Доксорубицин: инструкции за употреба на лекарството, прегледи. Състав, форма на освобождаване и условия на съхранение

Приготвяне: ДОКСОРУБИЦИН

Активно вещество: доксорубицин
ATX код: L01DB01
KFG: Антитуморен антибиотик
Кодове по ICD-10 (показания): C15, C16, C22.0, C25, C34, C37, C40, C45, C46, ​​​​C49.0, C50, C53, C54.1, C56, C61, C62, C64, C67, C73, C81, C82, C83, C90.0, C91.0, C91.1, C92.0
Рег. номер: ЛП-000364
Дата на регистрация: 24.02.11г
Собственик рег. кредит.: SPbNIIVS FMBA (Русия)

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА, СЪСТАВ И ОПАКОВКА

Помощни вещества: манитол 40 мг.

бутилки (10) - картонени кутии.

ФАРМАКОЛОГИЧНО ДЕЙСТВИЕ

Антитуморен антибиотик от антрациклиновата серия, изолиран от културата на Streptomyces peucetius var. цезий.

Има антимитотичен и антипролиферативен ефект. Механизмът на действие е да взаимодейства с ДНК, да инхибира топоизомераза II, ДНК и РНК полимерази и да образува свободни радикалии пряко влияниевърху клетъчните мембрани, което води до потискане на репликацията на ДНК и синтеза на нуклеинова киселина, както и директни цитотоксични ефекти. Клетките са чувствителни към лекарството в S и G2 фазите.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

След интравенозно приложение доксорубицинът демонстрира многофазно разпределение: през първите пет минути доксорубицин се поема бързо от тъканите и плазмените му концентрации намаляват; дълъг Т1/2 се дължи на втората фаза – фазата на бавно елиминиране от тъканите. Концентриран в черния дроб, бъбреците, миокарда, далака, белите дробове. Не прониква през кръвно-мозъчната бариера. Прониква през плацентата; се откроява с кърма. Свързването с плазмените протеини е около 75%. V d - от 20 до 30 l/kg. Клирънсът на лекарството от плазмата варира от 8 до 20 ml/min/kg.

Метаболизира се в черния дроб, за да образува активния метаболит доксорубицинол. Ензимната редукция на доксорубицин води до образуването на свободни радикали, което може да допринесе за кардиотоксичност. Терминалният полуживот на доксорубицинол е подобен на този на доксорубицин и е 20-48 часа.

Клирънсът на доксорубицин се осъществява главно чрез метаболизъм и екскреция в жлъчката. Приблизително 40% от дозата се екскретира в жлъчката в рамките на 5 дни. Само 5-12% от доксорубицин и неговите метаболити се откриват в урината за същия период от време. В рамките на 7 дни по-малко от 3% от дозата се екскретира като доксорубицинол в урината.

Системният клирънс на доксорубицин е значително намален при жени със затлъстяване, чието телесно тегло е повече от 130% от оптималното телесно тегло.

Фармакокинетика в специални групи

деца

Клирънсът на доксорубицин при деца на възраст над 2 години надвишава този при възрастни. Клирънсът при деца под 2-годишна възраст се доближава до стойностите на клирънса при възрастни.

възрастни хора

Не е необходимо коригиране на дозата въз основа на възрастта.

Средният клирънс на доксорубицин при мъжете е значително по-висок, отколкото при жените. Въпреки това, крайният полуживот на доксорубицин при мъжете е по-дълъг, отколкото при жените (съответно 54 и 35 часа).

състезание

Ефектът на расата върху фармакокинетиката на доксорубицин не е проучен.

Чернодробна дисфункция

При пациенти с увредена чернодробна функция клирънсът на доксорубицин и доксорубицинол е намален.

Бъбречна дисфункция

Ефектът на бъбречната функция върху фармакокинетиката на доксорубицин не е проучен.

ПОКАЗАНИЯ

Рак на гърдата, рак на белия дроб (дребноклетъчен), мезотелиом, рак на хранопровода, рак на стомаха, първичен хепатоцелуларен рак, инсулином, карциноид, рак на главата и шията, рак на щитовидната жлеза, злокачествен тимом, рак на яйчниците, тумори на зародишните клетки на тестисите, рак на простатата, рак на пикочния мехур (лечение и профилактика на рецидиви след хирургична интервенция), рак на ендометриума, рак на шийката на матката, сарком на матката, сарком на Юинг, рабдомиосарком, невробластом, тумор на Wilms, остеогенен сарком, сарком на меките тъкани, сарком на Капоши, остра лимфобластна левкемия, остра миелоидна левкемия, хронична лимфоцитна левкемия, болест на Ходжкин и неходжкинови лимфоми, мултиплен миелом.

РЕЖИМ НА ДОЗИРОВКА

IV, интравезикално или интраартериално.

Doxorubicin може да се използва както като монотерапия, така и в комбинация с други цитостатици в различни дози в зависимост от схемата на лечение. При индивидуален подбордозите трябва да се ръководят от данни от специализирана литература. Препоръчва се приготвеният разтвор на лекарството да се използва веднага след приготвянето му.

IV приложение

Като монотерапия препоръчителната доза на цикъл е 60-75 mg/m2 на всеки три седмици. Обикновено лекарството се прилага еднократно по време на цикъла; въпреки това, цикличната доза може да бъде разделена на няколко приема (например, прилагайте 25-30 mg/m2/ден за първите три последователни дни на всеки 4 седмици).

За намаляване на токсичния ефект на доксорубицин, особено на кардиотоксичността, се използва седмичен режим на дозиране от 10-20 mg/m2;

В комбинация с други противотуморни лекарства доксорубицин се предписва в циклична доза от 30-60 mg / m2 на всеки 3-4 седмици. Повторното приложение на лекарството е възможно само когато всички признаци на токсичност (особено стомашно-чревни и хематологични) са изчезнали.

Общата доза доксорубицин не трябва да надвишава 550 mg/m2.

При пациенти, които преди това са били подложени на облъчване, терапия в медиастиналната/перикардна област или които са приемали други кардиотоксични лекарства, ако е необходимо да се увеличи общата доза на доксорубицин до повече от 450 mg/m2, лекарството трябва да се прилага при стриктни мониториране на сърдечната функция.

Чернодробна дисфункция. При пациенти с хипербилирубинемия дозата на доксорубицин трябва да се намали в зависимост от концентрацията общ билирубин:

Ако нивото на серумния билирубин е 1,2-3 mg/dL, приложената доза на лекарството трябва да се намали с 50% от препоръчваната;

Ако нивото на билирубина в кръвния серум надвиши 3 mg/dl, тогава приложената доза на лекарството трябва да бъде намалена със 75% от препоръчителната.

други специални групипациенти. Препоръчва се предписване на по-ниски дози или увеличаване на интервалите между циклите при пациенти, които преди това са получили масивна антитуморна терапия, при деца, при пациенти в напреднала възраст, при пациенти със затлъстяване (ако телесното тегло е повече от 130% от идеалното, има намаление на системния клирънс на доксорубицин), както и при пациенти с туморна инфилтрация на костния мозък.

Приготвяне на разтвора и приложение

Доксорубицин лиофилизат се разтваря в 0,9% разтвор на натриев хлорид или вода за инжекции. Полученият разтвор с необходимо количестводоксорубицин се разрежда допълнително с 0,9% разтвор на натриев хлорид до концентрация не повече от 1 mg/1 ml. Лекарството се прилага интравенозно бавно (за 3-10 минути) в инжекционния порт на системата за интравенозна инфузия, по време на бърза инфузия на 5% разтвор на декстроза или 0,9% разтвор на натриев хлорид. Преди инжектиране трябва да се уверите, че иглата или катетърът са поставени точно във вената. Избягвайте инжектиране в малки вени и вени над ставите; Трябва да се внимава да не се извършва венепункция и последващо приложение на доксорубицин на крайниците, където има нарушения във венозния и лимфен отток.

Вмъкване в пикочния мехур

Инжектирането в пикочния мехур се използва за лечение на повърхностни тумори на пикочния мехур, както и за предотвратяване на рецидиви след трансуретрална резекция. Инжектирането в пикочния мехур не е подходящо за лечение на инвазивни тумори, които са проникнали в мускулната стена на пикочния мехур.

Препоръчителната доза за интравезикално приложение е 30-50 mg на инсталация, с интервали между приложенията от 1 седмица до 1 месец, в зависимост от целите на терапията - лечение или профилактика. Препоръчителната концентрация на разтвора е 1 mg/1 ml вода за инжекции или 0,9% разтвор на натриев хлорид. След като инсталацията приключи, за да се осигури равномерен ефект на лекарството върху лигавицата на пикочния мехур, пациентите трябва да се обръщат от една страна на друга на всеки петнадесет минути. По правило лекарството трябва да остане в пикочния мехур за 1-2 часа. В края на инсталацията пациентът трябва да изпразни пикочния мехур.

За да се предотврати прекомерното разреждане на лекарството с урината, пациентите трябва да бъдат предупредени, че трябва да се въздържат от приемане на течности в продължение на 12 часа преди инсталацията. Системната абсорбция на доксорубицин при приложение в пикочния мехур е много ниска.

В случай на прояви на локални токсични ефекти (химичен цистит, който може да се прояви като дизурия, полиурия, никтурия, болезнено уриниране, хематурия, дискомфорт в областта на пикочния мехур, некроза на стената на пикочния мехур), дозата, предназначена за инсталация, трябва да се разтвори в 50-100 ml 0,9% разтвор на натриев хлорид. Специално вниманиетрябва да се обърне внимание на проблемите, свързани с катетеризацията (напр. обструкция уретратапричинени от масивни интравезикални тумори).

Интраартериално приложение

При пациенти с хепатоцелуларен рак, за осигуряване на интензивна локална експозиция, като същевременно се намали общият токсичен ефект, доксорубицин може да се прилага интраартериално в общата чернодробна артерия в доза от 30-150 mg/m2 с интервал от 3 седмици до 3 месеца. повече високи дозитрябва да се използва само в случаите, когато едновременно се извършва екстракорпорална екскреция на лекарството. Тъй като този метод е потенциално опасен и може да възникне широко разпространена тъканна некроза, когато се използва, интраартериалното приложение трябва да се извършва само от лекари, които владеят тази техника.

СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ

От хемопоетичните органи:дозозависима, обратима левкопения и неутропения. Възможно е също да се развие тромбоцитопения и анемия. Левкопенията обикновено достига най-много ниска стойност 10-14 дни след прилагане на лекарството, възстановяването на кръвната картина обикновено се наблюдава на 21-ия ден.

Отвън сърдечно-съдовата система: проявата на ранна (остра) кардиотоксичност на доксорубицин е предимно синусова тахикардияи/или ЕКГ аномалии (неспецифични промени в ST-T сегмента). Тахиаритмии (вкл камерна тахикардия), камерна екстрасистола, както и брадикардия, атриовентрикуларен блок и пакетен блок. Появата на тези явления не винаги е прогностичен фактор за развитието на последваща забавена кардиотоксичност и не изисква прекратяване на терапията с доксорубицин. По-късно (отложено)увреждането на миокарда се проявява чрез намаляване на фракцията на изтласкване на лявата камера без клинични симптомии/или симптоми на застойна сърдечна недостатъчност (CHF) (задух, белодробен оток, периферен оток, кардиомегалия и хепатомегалия, олигурия, асцит, ексудативен плеврит, ритъм на галоп). Могат да възникнат и подостри ефекти (перикардит/миокардит). Най-тежката форма на индуцирана от антрациклин кардиомиопатия е животозастрашаваща ЗСН, която представлява кумулативна доза-ограничаваща токсичност. Флебит, тромбофлебит, тромбоемболични усложнения, включително емболия белодробна артерия(в някои случаи с фатален изход).

Отвън храносмилателна система: анорексия, гадене, повръщане, стоматит или езофагит (в тежки случаи може да се развие язва на лигавиците стомашно-чревния тракт), хиперпигментация на лигавицата устната кухина, коремна болка, кървене от стомашно-чревния тракт, диария, колит. Повишена концентрация на общ билирубин и активност на "чернодробните" трансаминази в кръвния серум.

От пикочната система:червено оцветяване на урината в рамките на 1-2 дни след прилагане на доксорубицин, хиперурикемия.

От страна на органа на зрението:конюнктивит/кератит, лакримация.

Отвън репродуктивна система: аменорея (в края на терапията овулацията се възстановява, но може да настъпи преждевременна менопауза); олигоспермия, азооспермия (в някои случаи броят на сперматозоидите се възстановява нормално ниво; това може да се случи няколко години след края на лечението).

От кожата и кожните придатъци:в повечето случаи се развива обратима пълна алопеция. Повторният растеж на косата обикновено започва 2-3 месеца след спиране на лекарството. Може също да се появи хиперпигментация на кожата и ноктите, фоточувствителност, уртикария, обрив и сърбеж. При някои пациенти, които преди това са били подложени на лъчева терапия след приложение на доксорубицин (обикновено след 4-7 дни), свръхчувствителност на раздразнена кожа, еритема с мехури, оток, силна болка, влажен епидермис на места, съответстващи на полетата на облъчване.

Отвън нервна система: периферна невротоксичност под формата на регионална сензорна и/или двигателни нарушениясе наблюдава при пациенти, получаващи интравенозен доксорубицин, главно в комбинация с цисплатин. Епилептични припадъции кома са съобщавани при пациенти, получаващи доксорубицин в комбинация с цисплатин и винкристин.

Алергични реакции: кожен обрив, дерматит, уртикария, хиперемия на кожата на дланите и ходилата, бронхоспазъм, анафилаксия (рядко).

Местни реакции:Често се откриват еритематозни ивици по вената, в която е направена инфузията, след което може да се появи локален флебит или тромбофлебит. Може също да се развие флебосклероза, особено ако доксорубицин се инжектира многократно в малка вена. Ако лекарството попадне в околните тъкани, може да се появи локална болезненост, тежко възпаление на подкожната тъкан и тъканна некроза.

Интраартериално приложениедоксорубицин може да причини, в допълнение към системната токсичност, да се наблюдават стомашни и дуоденални язви (вероятно поради рефлукс на лекарства в стомашната артерия); стесняване на жлъчните пътища поради медикаментозно индуциран склерозиращ холангит.

Вмъкване в пикочния мехурможе да доведе до симптоми на химически цистит (дизурия, полиурия, никтурия, болезнено уриниране, хематурия, дискомфорт в пикочния мехур, некроза на стената на пикочния мехур) и свиване на пикочния мехур.

Други:неразположение, астения, треска, втрисане, горещи вълни, хиперурикемия или нефропатия, свързани с напреднало образованиепикочна киселина, развитие на остра лимфоцитна или миелоцитна левкемия.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Свръхчувствителност към доксорубицин или други компоненти на лекарството, както и към други антрациклини и антрацендиони;

Бременност и кърмене;

- IV приложение е противопоказано при:тежка миелосупресия (брой на неутрофилите под 1500 клетки/mm 3), предишна терапия с други антрациклини или антрацендиони в максимални общи дози; изразени чернодробна недостатъчност, тежка сърдечна недостатъчност и аритмии, наскоро получи инфарктмиокард, остър вирусни инфекции(включително варицела, херпес зостер);

- Инжектирането в пикочния мехур е противопоказано при:за инфекции пикочните пътища, инвазивни тумори с проникване в стената на пикочния мехур, възпаление на пикочния мехур.

С повишено внимание.Пациенти с рискови фактори за развитие на кардиотоксичност; пациенти, които преди това са получили интензивна химиотерапия, деца, пациенти в старческа възраст, пациенти със затлъстяване, пациенти с туморна инфилтрация на костния мозък (може да се наложи намаляване на началните дози или увеличаване на интервалите между дозите); използване като част от комбинирана противотуморна терапия, както и в комбинация с радиация или др противотуморна терапия; пациенти с увредена чернодробна функция.

БРЕМЕННОСТ И КЪРМЕНЕ

Противопоказан при бременност и кърмене.

СПЕЦИАЛНИ ИНСТРУКЦИИ

Лечението с доксорубицин трябва да се провежда под наблюдението на лекари с опит в употребата на противоракови лекарства.

За да се намали рискът от токсично увреждане на сърцето, преди започване на терапията с доксорубицин се препоръчва редовно проследяване на неговата функция, включително оценка на фракцията на изтласкване на лявата камера според ехокардиография или многоканална радиоизотопна ангиография, както и ЕКГ мониториране. За Рано клинична диагнозасърдечната недостатъчност, причинена от употребата на лекарството, е много важна за неговата успешно лечение. Ако се открият признаци на хронична кардиотоксичност, лечението с доксорубицин се спира незабавно.

Острата кардиотоксичност в повечето случаи има преходен (обратим) характер и обикновено не се счита за индикация за прекратяване на терапията с доксорубицин. Късната (забавена) кардиотоксичност (кардиомиопатия) зависи от общата доза. Вероятността за развитие на миокардна дисфункция е приблизително 1-2% при обща доза от 300 mg/sq.m; вероятността за това бавно нараства с обща кумулативна доза от 450-550 mg/sq.m. Тогава рискът от развитие на застойна сърдечна недостатъчност рязко нараства, затова се препоръчва да не се превишава обща кумулативна доза от 550 mg/m2. Ако пациентът има допълнителен риск от кардиотоксичност (напр. анамнеза за сърдечно заболяване, предишна терапия с антрациклини или антрацендиони, предишна лъчева терапия на медиастиналната област, едновременна употреба на други потенциално кардиотоксични лекарства като циклофосфамид и флуороурацил), тогава токсичен ефектможе да възникне при по-ниски кумулативни дози и мониторирането на сърдечната функция трябва да бъде особено стриктно. Кардиотоксичността, причинена от доксорубицин, се развива главно по време на терапията или в рамките на два месеца след нейното завършване, но могат да се появят забавени странични ефекти (няколко месеца или дори години след края на терапията). По време на лечението с доксорубицин е необходимо да се оценят хематологичните параметри преди и по време на всеки цикъл на терапия, включително определяне на броя на левкоцитите, тромбоцитите, хемоглобина, профилирани елементикръв и черен дроб функционални тестове.

При първите признаци на екстравазация на доксорубицин (парене или болезненост на мястото на инжектиране), инфузията трябва да се спре незабавно и след това да се възобнови в друга вена, докато се приложи пълната доза. Вземете местни мерки за отстраняване на последствията от екстравазацията. Препоръчително е да използвате компреси с лед.

Ако е възможно, избягвайте приложение във вените над ставите или във вените на крайниците с нарушен венозен или лимфен дренаж.

При използване на доксорубицин може да възникне хиперурикемия поради бърз лизис на туморни клетки и поради това пациентите се съветват да определят концентрацията на пикочна киселина, калий, калций и креатинин по време на терапията. Събития като повишена хидратация, алкализиране на урината и профилактично приложение на алопуринол за предотвратяване на хиперурикемия може да сведе до минимум риска от усложнения, свързани със синдрома на туморен лизис. При лечение на хиперурикемия и подагра може да се наложи корекция на дозата на лекарствата против подагра в резултат на повишени концентрации на пикочна киселина по време на лекарственото лечение.

Пациентите, които развиват неутропения/левкопения, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци на инфекция.

Отказ от имунизация, ако тя не е одобрена от лекар в интервала от 3 месеца до 1 година след приема на лекарството; други членове на семейството на пациента, живеещи с него, трябва да откажат имунизация с перорална полиомиелитна ваксина; Избягвайте контакт с хора, които са получили ваксина срещу детски паралич или носете предпазна маска, която покрива носа и устата ви.

За мъже и жени детеродна възрастПо време на лечението с доксорубицин и най-малко 3 месеца след това трябва да се използват надеждни методи за контрацепция. Когато работите с доксорубицин, трябва да спазвате правилата за работа с цитотоксични вещества. Препоръчва се повърхността, замърсена с лекарството, да се третира с разреден разтвор на натриев хипохлорит (съдържащ 1% хлор). Ако лекарството попадне върху кожата, незабавно измийте кожата обилно с вода и сапун или разтвор на натриев бикарбонат; в случай на контакт с очите, отдръпнете клепачите и изплакнете окото(ите) голям бройвода за поне 15 минути.

ПРЕДОЗИРАНЕ

Острото предозиране на доксорубицин може да доведе до тежка миелосупресия (предимно левкопения и тромбоцитопения), токсични ефекти от страна на стомашно-чревния тракт, причина остри лезиисърца. Не е известен антидот на доксорубицин. При предозиране се препоръчва симптоматична терапияпридружено от хоспитализация и предписване на антибактериални лекарства.

ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Когато доксорубицин се използва в комбинация с други цитотоксични средства, може да възникне адитивна токсичност, особено по отношение на костния мозък/хемопоетичната система и стомашно-чревния тракт.

Когато се използва доксорубицин и други цитотоксични лекарства, които имат потенциална кардиотоксичност (например флуороурацил и/или циклофосфамид), е необходимо внимателно проследяване на сърдечната функция по време на курса на терапия.

По време на лечението с доксорубицин е възможно да се увеличат явленията на хеморагичен цистит, причинен от циклофосфамид и хепатотоксичността на меркаптопурин. Промените в чернодробната функция, причинени от съпътстваща терапия, могат да повлияят метаболизма, фармакокинетиката, терапевтичната ефикасност и/или токсичността на доксорубицин.

Стрептозоцин увеличава полуживота на доксорубицин.

Приложението на паклитаксел преди доксорубицин може да се увеличи плазмени концентрациидоксорубицин и/или неговите метаболити в плазмата. Този ефект е минимален, когато доксорубицин се прилага преди паклитаксел.

Доксорубицин не трябва да се смесва с други лекарства. Не трябва да се допуска контакт с алкални разтвори, тъй като това може да доведе до хидролиза на доксорубицин. Фармацевтично несъвместим с хепарин, дексаметазон, хидрокортизон, натриев сукцинат, аминофилин, цефалотин, флуороурацил и други противотуморни лекарства.

При едновременно приложениес живи вирусни ваксини е възможно да се интензифицира процесът на репликация на вируса на ваксината, да се увеличат неговите странични/неблагоприятни ефекти и/или да се намали производството на антитела в тялото на пациента в отговор на ваксината.

УСЛОВИЯ ЗА ВАКАНЦИЯ ОТ АПТЕКИ

Лекарството се предлага с рецепта.

УСЛОВИЯ И ПРОДЪЛЖИТЕЛНОСТ НА СЪХРАНЕНИЕ

Съхранявайте лекарството на сухо място, защитено от светлина, при температура не по-висока от 5 ° C. Да се ​​пази от деца.

Срок на годност - 2 години. Да не се използва след изтичане на срока на годност, отбелязан върху опаковката.