Хиперамонемия, симптоми, причини, лечение. Амонякът е токсичен за тялото

Нарушаването на реакциите на неутрализация на амоняка може да причини повишени нива на амоняк в кръвта- хиперамонемия, която има токсичен ефект върху тялото. Причините за хиперамонемията могат да бъдат или генетичен дефект в ензимите на орнитиновия цикъл в черния дроб, или вторично чернодробно увреждане в резултат на цироза, хепатит и други заболявания. Има пет известни наследствени заболявания, причинени от дефект в пет ензима от орнитиновия цикъл (Таблица 9-4).

В литературата са описани случаи на всички тези доста редки ензимопатии, сред които са отбелязани повечето случаи на хиперамонемия тип II.

При хепатит се наблюдава нарушение на орнитиновия цикъл с различна етиологияи някои други вирусни заболявания. Например, установено е, че грипните вируси и други остри респираторни вирусни инфекции намаляват активността на карбамоил фосфат синтетаза I. Хиперамонемия също често се наблюдава при цироза и други чернодробни заболявания.

Намаляването на активността на всеки ензим за синтез на урея води до натрупване на субстрата на този ензим и неговите прекурсори в кръвта. По този начин, с дефект в аргининосукцинат синтетазата, съдържанието на цитрулин се увеличава (цитрулинемия); с аргиназен дефект - концентрацията на аргинин, аргининосукцинат, цитрулин и др. При хиперамонемия тип I и II, поради дефект в орнитин карбамоилтрансферазата, карбамоил фосфатът се натрупва в митохондриите и се освобождава в цитозола. Това води до увеличаване на скоростта на синтеза на пиримидинови нуклеотиди (поради активиране на карбамоилфосфат синтетаза II), което води до натрупване на оротат, уридин и урацил и тяхното отделяне в урината. Съдържанието на всички метаболити се увеличава и състоянието на пациентите се влошава с увеличаване на количеството протеин в храната. Тежестта на заболяването също зависи от степента на намаляване на ензимната активност.

Всички нарушения на орнитиновия цикъл водят до значително повишаване на концентрацията на амоняк, глутамин и аланин в кръвта.

Хиперамонемияпридружени от следните симптоми:

• гадене, многократно повръщане;
• замаяност, конвулсии;
• загуба на съзнание, мозъчен оток (в тежки случаи);
• изоставане умствено развитие(в хронична вродена форма).

Таблица 9-4. Наследствени нарушения на орнитиновия цикъл и техните основни прояви

болест	Ензимен дефект	Тип наследяване	Клинични прояви	Метаболити
кръв	урина
Хиперамонемия, тип I	Карбамоил фосфат синтетаза I	Автозомно рецесивен	В рамките на 24-48 часа след раждане, кома, смърт	Gln Ala NH 3	Оротат
Хиперамонемия, тип II	Орнитин карбамоил трансфераза	Х-свързан	Хипотония, намален протеинов толеранс	Gln Ala NH 3	Оротат
Цитрулинемия	Аргинин сукцинат синтетаза	Автозомно рецесивен	Хиперамонемията е тежка при новородени. При възрастни - след протеиново натоварване	Цитрулин NH 3	Цитрулин
Аргинино-сукцина-туриум	Аргинин сукцинат лиаза	Автозомно рецесивен	Хиперамонимия, атаксия, гърчове, косопад	Аргининосукцинат NH3	Аргинин носукцинат, Gln, Ala, Liz
Хипераргининемия	Аргиназа	Автозомно рецесивен	Хипераргининемия	април NH 3	апр Лиз Орнитин

Всички симптоми на хиперамонемия са проява на ефекта на амоняка върху централната нервна система (вижте подраздел IV, B по-горе).

За диагностициране на различни видове хиперамонемия се определя съдържанието на амоняк в кръвта, метаболитите на орнитиновия цикъл в кръвта и урината и ензимната активност в чернодробните биопсии.

Основният диагностичен признак еповишена концентрация на амоняк в кръвта. Съдържанието на амоняк в кръвта може да достигне 6000 µmol/l (нормално 60 µmol/l). Въпреки това, в повечето хронични случаи нивата на амоняк могат да се повишат само след протеиново натоварване или по време на остри усложнени заболявания.

Лечениепри пациенти с различни дефекти на орнитиновия цикъл, той е насочен главно към намаляване на концентрацията на амоняк в кръвта чрез диета с ниско съдържание на протеини, въвеждане на кето аналози на аминокиселини в диетата и стимулиране на отделянето на амоняк, заобикаляйки нарушените реакции :

• чрез свързване и отстраняване на NH3 в състава на фенилацетилглутамин и гишгуринова киселина;
• повишаване на концентрацията на междинните метаболити на цикъла (аргинин, цитрулин, глутамат), образувани извън блокираните реакции (фиг. 9-19).

Прилага се при пациенти с дефект на карбамоил-фосфат синтетаза I като хранителни добавкифенилацетат, в резултат на конюгирането му с глутамин, образува фенилацетилглутамин, който се екскретира от бъбреците. Състоянието на пациентите се подобрява, тъй като се активира синтеза на глутамин и концентрацията на амоняк в кръвта намалява (фиг. 9-19, А).

Подобно действиеима въвеждането на бензоат, който свързва молекулата на глицин. Получената ппуринова киселина се екскретира в урината (фиг. 9-19, Б). Като част от хипурат, азотът се освобождава от тялото. Липсата на глицин се компенсира или чрез синтеза му от серин, или чрез образуването му от NH3 и CO2 в реакция, катализирана от глицин синтетаза. В този случай образуването на глицин се придружава от свързването на една молекула амоняк.

За тип II хиперамонемия (дефект на орнитин карбамоилтрансфераза), прилагане на големи

ориз. 9-19. Начини за елиминиране на амоняка, когато глутамат и фенилацетат (A), бензоат (B), цитрулин и аргинин (C) са включени в диетата.

Фигурата показва ензимни блокове: 1 - дефект на карбамоил фосфат синтетаза I; 2-дефект на орнитин карбамоилтрансфераза; 3 - аргининосукцинат лиазен дефект.

дози цитрулин стимулират синтеза на урея от аспартат (фиг. 9-19, B), което също води до освобождаване на азот от тялото. Прилагането на големи дози аргинин при аргининосукцинатурия (аргининосукцинат лиазен дефект) стимулира регенерацията на орнитин и отделянето на азот в състава на цитрулин и аргининосукцинат.

Описание:
Хиперамонемията е наследствено метаболитно заболяване, което се проявява в недостатъчност на ензимния цикъл на урея, което води до амонячно отравяне на организма. Амонякът е токсично съединение, намиращо се в кръвта в относително ниски концентрации (11,0-32,0 µmol/l). Симптомите на отравяне с амоняк се появяват, когато тези граници се превишат само 2-3 пъти. Изключителнодопустимо ниво амоняк в кръвта 60 µmol/l. Когато концентрацията на амоняк се повиши (хиперамонемия) догранични стойности

Може да настъпи кома и смърт. При хронична хиперамонемия се развива.

Симптоми: Преходната хиперамонемия също е гранично състояние, присъщо на новородените по време на периода на адаптация към извънматочния живот, обикновено се проявява на втория до третия ден от живота. Този тип хиперамонемия се среща най-често при недоносени със забавено развитиевътрематочно развитие , с честота до петдесет процента от ражданията, но понякога се записва при доносени бебета. Някои деца не показват симптоми на клиничната картина на хиперамонемия: признаци на депресия на централната нервна система (летаргия, намаленамускулен тонус

, пристъпи на апнея, отслабена реакция на зеницата към светлина, отказ от хранене, ступор и кома), както и респираторни нарушения, жълтеница и дехидратация. Твърди се, че причината за хиперамонемията е кислороден дефицит или хипоксия по време на бременност и раждане.

Придобити форми
Придобитата (вторична) хиперамонемия се развива в резултат на вирусни инфекции. В изключително тежки случаи се проявява като конвулсии, неясен говор, замъглено зрение и нарушена координация на движенията.

Наследствени форми Наследствените форми на хиперамонемия се причиняват отнякой от петте ензима за синтез на урея. Според ензима заболяването се разделя на пет вида. Основните признаци на хиперамонемия са сънливост, отказ от храна, повръщане, тревожност, конвулсии, нарушена координация на движенията, тахипнея, респираторна депресия. Могат да се развият белодробни и вътречерепни кръвоизливи.

Най-честата е хиперамонемия тип II, свързана с дефицит на орнитин карбамоилтрансфераза. Заболяването е рецесивно, свързано с Х хромозомата. Майката също има хиперамонемия и отвращение към протеинови храни. При пълен ензимен дефект има наследствена хиперамонемия ранен старт(до 48 часа след раждането).

Лабораторен критерий за заболяването е натрупването на глутамин (20 и повече пъти) и амоняк в кръвта, цереброспиналната течност и урината.

Основата на лечението на хиперамонемията се свежда до ограничаване на протеините в диетата, което само по себе си може да предотврати много нарушения на мозъчната дейност.

Причини:

Токсичността на амоняка се дължи на следните обстоятелства:

1. Свързването на амоняка по време на синтеза на глутамат предизвиква изтичане на α-кетоглутарат от цикъла на трикарбоксилната киселина, което намалява производството на ATP енергия и нарушава клетъчната активност.

2. Амониеви йони NH4+ предизвикват алкализиране на кръвната плазма. В същото време афинитетът на хемоглобина към кислорода се увеличава (ефект на Бор), хемоглобинът не освобождава кислород в капилярите, което води до клетъчна хипоксия.

3. Натрупването на свободен NH4+ йон в цитозола влияе мембранен потенциали работата на вътреклетъчните ензими – конкурира се с йонните помпи за Na+ и K+.

4. Продуктът от свързването на амоняка с глутаминовата киселина - глутаминът - е осмотично активно вещество. Това води до задържане на вода в клетките и тяхното подуване, което причинява подуване на тъканите. В случай нервна тъканможе да причини кома и смърт.

5. Използването на α-кетоглутарат и глутамат за неутрализиране на амоняка води до намаляване на синтеза на γ -аминомаслена киселина(GABA), инхибиторен невротрансмитер на нервната система.

Лечение:

За лечение се предписва следното:

По правило такова състояние не изисква специфично лечение, но в някои тежки случаи новородените с патологична хиперамонемия се подлагат на заместваща диализна процедура и се предписва симптоматична терапия.

Край. Начало в № 80 Продължение в № 81 Продължение в № 82. Сред различни формиНай-честите хиперамонемии са следните (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999). Дефицит на карбамил фосфат синтетаза (хиперамонемия тип I) Б

Е. Я. Гречанина, д-р, професор, ръководител на Харковския междурегионален център за клинична и пренатална диагностика

Край.
Започва от номер 80
Продължава в № 81
Продължава в № 82.

Сред различните форми на хиперамонемия най-честите са следните (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999).

Дефицит на карбамил фосфат синтетаза (хиперамонемия тип I)

В повечето случаи дефектът се проявява спорадично, но не може да се изключи автозомно-рецесивен тип предаване.

Клиничните прояви зависят от тежестта на ензимния дефицит. При пълно отсъствие на ензима заболяването прогресира бързо и смъртта може да настъпи в рамките на 2-3 дни. При новородени с непълен блок на ензима протичането на заболяването е по-леко. Известни са късни форми на дефицит на карбамил фосфат синтетаза, които се проявяват умствена изостаналост, пристъпи на повръщане, летаргия.

Тежестта на неврологичните разстройства се обяснява не само с интоксикация, но и с увреждане на мозъчната кора и малкия мозък, увреждане на невроните, пролиферация на фибриларни астроцити и склеротични промени.

Лабораторна диагностика:

• хиперамонемия без повишаване на нивото на специфични аминокиселини в плазмата;
• вторично повишаване на глутамин и аланин;
• оротова киселина в урината отсъства или съдържанието й е намалено.

Лечение. Диета с ниско съдържаниепротеин - 0,6 g/kg/ден в натурален продукт и 0,6 g/kg/ден под формата на незаменими аминокиселини. При дефицит на N-ацетилглутамат синтетаза пероралното приложение на карбамил глутамат е ефективно.

Прогноза. Децата, които оцелеят, може да имат забавяне в развитието.

Дефицит на орнитин транскарбамилаза (хиперамонемия тип II)

Ензимът катализира производството на цитрулин. Ензимният дефект се унаследява по Х-свързан доминантен начин.

Хомозиготните мъжки са по-тежко засегнати от хетерозиготните женски. Новородените момчета имат същото клинични прояви, както при тежка хиперамонемия. Изтритите форми симулират синдрома на Reye. Промените в нервната система са причинени от дегенеративни процеси в сивото и бялото вещество на мозъчните хемисфери. Откриват се много анормални астроцити, бледи ядра и промени в цитоплазмата на невроните.

Лабораторна диагностика:

• повишени нива на глутамин и оротова киселина, намален цитрулин;
• при хетерозиготни момичета, след протеиново натоварване, амоняк и орнитин могат да бъдат открити в кръвната плазма и освобождаване на оротова киселина в урината.

Диагнозата може да бъде потвърдена чрез определяне на активността на ензим, който обикновено се намира само в черния дроб. Пренатална диагностикаизвършва се с помощта на чернодробна биопсия на плода.

Лечение. Подобно на дефицита на карбамил фосфат синтетаза, с изключение на това, че цитрулин може да се използва вместо аргинин.

Прогноза. Ако ензимният дефицит е по-малък от 2% от нормата при новородени, подобрението настъпва през първата седмица; при активност под 14% и навременна диета умственото и физическото развитие може да протича задоволително. Асимптомните носители имат умерена дисфункция на централната нервна система в сравнение със здрави индивиди.

Цитрулинемия (дефицит на синтеза на аргинин янтарна киселина)

Заболяването се основава на дефицит на аргинин сукцинат синтетаза, което води до рязко повишаване на плазмения цитрулин и повишена екскреция на тази аминокиселина в урината. Заболяването се унаследява по автозомно-рецесивен начин.

Има значителен клиничен и генетичен полиморфизъм от безсимптомни форми до тежки и фатални форми.

Всички форми се характеризират с умствена изостаналост и неврологични симптоми. С пълен блок на ензима още на първия ден от живота след хранене кърмапоявяват се летаргия, хипотония, конвулсии и кома. Смъртта може да настъпи през първия ден от живота. При морфологично изследванеВ мозъците на починали деца се откриват неврална дегенерация и нарушения в миелинизацията. Глиалните клетки са уголемени и съдържат значителни липидни включвания.

Лабораторна диагностика:

• повишаване на плазмената концентрация на цитрулин. Диагнозата се потвърждава чрез определяне на ензимната активност в левкоцитите, фибробластите и чернодробните клетки;
• Хиперамонемията не винаги се открива при новородени с цитрулинемия. Клиничните симптоми не корелират с плазмените концентрации на амоняк;
• пренаталната диагноза се основава на определяне на ензимната активност в културата амниотична течност.

Лечение. Диета с ниско съдържание на протеини (1,2 до 1,5 g/kg/ден) с добавяне на аргинин (0,4-0,7 g/kg).

Прогноза. Новородените с тежки клинични симптоми на заболяването имат изключително неблагоприятна прогноза. При изтрити форми пациентите обикновено реагират добре на диетична терапия с ограничаване на протеините.

Аргининемия

Заболяването е описано за първи път през 1969 г. от Terheggen et al.

Типът на наследяване е автозомно рецесивен.

Генът на човешката чернодробна аргиназа е картографиран на хромозома 6q23.

Първичният биохимичен дефект е дефицит на ензима аргиназа, който катализира разграждането на аргинина до орнитин и урея.

Симптомите обикновено се появяват след 6-месечна възраст: повръщане, раздразнителност, забавено психомоторно развитие. ДО чести симптомипри по-големи деца те включват прогресивна спастичност с кръстосани крака, спастична диплегия, атаксия, хореоатетоза и гърчове. Клиничните прояви са причинени от хронична амонячна интоксикация. Важен е токсичният ефект от натрупването на аргинин, който води до умствена изостаналост след 2-та година от живота.

Лабораторна диагностика:

• повишени плазмени нива на аргинин;
• определяне на аргиназна активност в еритроцитите;
• в урината се определя повишено съдържание на оротова киселина;
• вътрематочната диагноза е възможна чрез определяне на ензимната активност на аргиназата в червените кръвни клетки на плода.

Лечение. Диета без аргинин. Смесена терапия незаменими аминокиселинис ограничение общ приемкатерица.

Аргинин янтарна ацидурия

Заболяването е описано за първи път през 1958 г. от S. Alan. Типът на наследяване е автозомно рецесивен.

Мутантният ген е локализиран на хромозома 7.

Първичният биохимичен дефект е дефицит на ензима аргинин сукциназа, който катализира образуването на аргинин и фумарат от аргинин янтарна киселина. Тежестта на клиничните прояви и биохимичните промени варира значително. При неонаталната форма на заболяването се развива тежка хиперамонемия през първите няколко дни от живота и смъртността е много висока. След кратко безсимптомен периодсе наблюдават отказ от храна и анорексия. След това новородените стават сънливи, има признаци на депресия на централната нервна система и в крайна сметка настъпва кома. Също така се наблюдава респираторни нарушениямускулна хипотония, конвулсивен синдром, хепатомегалия, повръщане. Причината за смъртта е апнея и сърдечен арест.

За подостър или по-късни формиПървите клинични прояви на заболяването могат да се появят в ранна детска възраст. Важен симптом са неврологичните разстройства: гърчове, преходна атаксия, забавено психомоторно развитие или умствена изостаналост. Наблюдават се признаци като повръщане, хепатомегалия, повишена чупливост и суха коса.

Лабораторни данни:

• повишаване на концентрацията на аргинин янтарна киселина в урината, кръвта и цереброспинална течност;
• умерено повишаване на активността на чернодробните ензими;
• аргинин янтарна киселина в увеличено количествонамира се и в амниотичната течност, ако плодът е болен.

Лечение: Въз основа на ограничението на протеините. Счита се за препоръчително да се използва аргинин при диета с ниско съдържание на протеини.

Сред нашите наблюдения показателни са следните.

Детето Г. на 2 години и 3 месеца е изпратено в КБС и ПБ с диагноза детска церебрална парализа. Забавено психомоторно развитие.

Оплаквания при постъпване: раздразнителност, агресивност, силна миризма на урина.

Пробанд от 1-ва бременност на 1-во раждане. Бременността продължи със заплаха от прекъсване от 13 седмици. Проведена е консервативна терапия. Раждане на 38 седмица. Роди се момиченце m=2900 g, L=49 cm, с трикратно увита пъпна връв около врата. Тя е изписана от родилния дом на 8-ия ден с диагноза асфиксия от 1-ва степен, NGLD от 1-ва степен.

Беше включен естествено храненедо 7 месеца. До годинка беше отпусната и сънлива. Държи главата си от 5 месеца, сяда от 9 месеца, ходи от 1 година 2 месеца. От 4 месеца се появи силна миризма на урина (“ амоняк"). През 1-вата година от живота тя страда остър бронхит. От 11-месечна възраст момичето започва да отказва храна и започва периодично да повръща. Детето станало агресивно, лесно възбудимо и не общувало добре. За първи път е прегледана от невролог на 1 година и 8 месеца и е диагностицирана с детска церебрална парализа, атопично-атаксична форма. Проведено е лечение. Лечението не е ефективно. От 2-годишна възраст се забелязва нарушение на походката: той се спъва и често пада. Детето не играе с деца, не се интересува от играчки и не говори.

Характеристики на фенотипа

дете ниско хранене. кожаблед, сух. Косата е тънка и светла. Обиколка на главата 50 см, изпъкнало чело. Палпебрални фисури D>S, епикантус, страбизъм. Къс нос. Високо небе. Гърдите са широки. Ставна хипермобилност горни крайници. Варусно положение на краката. Частична кожна синдактилия на пръстите II и III. Неврологичен статус: С Лабораторни изследвания:

• При изследване на нивото на кръвните аминокиселини с помощта на метода PICO TAG се открива увеличение на лизин и треонин;
• ТСХ на аминокиселини в 24-часова урина: повишен орнитин, аргинин, глицин, аспарагинова киселина;
• ниво пикочна киселина 2 пъти по-високо от нормалното;
• по време на компютърно томографско изследване на мозъка се определят умерено изразени признацихидроцефалия под формата на леко разширение на вентрикуларната система и субарахноидалното пространство с умерена хипоплазия на мозъчната кора;
• Ултразвук на сърцето: диспластична кардиопатия;
• Ехография на черен дроб: черен дроб + 3,5 cm ръб е уплътнен, гранулиран паренхим, значително повишена ехогенност;
• Панкреас: удебеляване на капсулата, повишена ехогенност;
• Ехография на бъбреци: солна инкрустация;
• при провеждане на изследване на урината - азотен тест = 1,3 (N - 1,1 g/l).

След предписване на протеинова диета състоянието на детето се подобрява значително.

Като се вземат предвид оплаквания, анамнеза, данни допълнителни методиПо време на изследването детето е диагностицирано с дефицит на орнитин транскарбамилаза (хиперамонемия) с Х-свързан доминантен тип унаследяване. Забавена скорост на психо-речево развитие. Диспластична кардиопатия. Дисметаболитна нефропатия.

Въпреки факта, че периодичната анемия и хемолиза са характерни за редица органични ацидурия и хиперамонемия, ние срещнахме при пет пациенти случаи, когато тези симптоми са причинени от ензимни дефекти в клетките на еритроцитния зародиш - наследствени еритроцитни ензимопатии. Най-систематизираните от тях са следните.

• Дефицит на глутатион редуктаза. Не е свързано с хемолиза. Повечето вероятна причина- дефицит на рибофлавин.
• Дефицит на глутатион пероксидаза. Връзката с хемолизата не е установена.
• Недостатъчност на синтетичните ензими глутатион. Възможен е както еритроцитен, така и тъканен дефицит на тези ензими (гама-глутамил-цистеин синтетаза и глутатион синтетаза). Клинична картиназависи от степента на намаляване на ензимната активност и дали гама-глутаминовият цикъл в нееритроидната тъкан е засегнат.
• Недостатъчността на гама-глутамил-цистеин синтетаза 2 се проявява с остатъчна ензимна активност на ниво от 5% и се придружава от периодична жълтеница, спленомегалия, образуване на камъни, неврологични разстройстваи генерализирана аминоацидурия.
• Недостатъчност на 2-глутатион синтетазата с намаляване на ензимната активност само в еритроцитите, признаци, характерни за хронична хемолиза, се отбелязват при участие на тъканния ензим, в допълнение към тези признаци се наблюдават неврологични разстройства, умствена изостаналост и хиперпродукция на 5-оксопролин с оксопролинурия; отбеляза.
• Дефицит на гликолитични ензими. генерал клинични признациса хронична анемия, ретикулоцитоза и интермитентна хипербилирубинемия. Нивата на анемия се повишават с вирусни инфекции. Повечето деца с дефицит на гликолитичен ензим развиват значителна хипербилирубинемия в неонаталния период, чието ниво може да изисква заместващо кръвопреливане. Няма патогномонични признаци на дефицит на гликолитичен ензим. Наследствени нарушения на тази група ензими трябва да се предполага, когато хроничната хемолитична анемия не може да се обясни с по-чести наследствени причини- сфероцитоза и хемоглобинопатия.
• Дефицит на пируват киназа. Пируват киназата се кодира от 2 различни гена. Единият (картографиран на хромозома 1) се експресира в черния дроб и еритроцитите; другият (картиран на хромозома 15) - в мускулите и левкоцитите. Хемолиза се наблюдава при хомозиготи за анормален ген, разположен на хромозома 1. Хемолизата може да бъде силно изразена. При спленектомия се наблюдава намаляване на интензивността на хемолизата при запазване на голям брой ретикулоцити.
• Дефицит на глюкозо-фосфат изомераза. Втората по честота наследствена ензимопатия. Генът е локализиран на хромозома 19. Основната проява на заболяването е хемолизата. Хемолитичната анемия, дължаща се на дефицит на този ензим, се счита за причина за неонатален полихидрамнион. При възрастни спленектомията е умерено ефективна.
• Дефицит на хексокиназа. Рядък наследствен дефект. Генът е локализиран на хромозома 10.
• Дефицит на фосфоглицерат киназа. Х-свързан дефект. Жените страдат от хемолиза с различна тежест. При мъжете дефектът е придружен от тежка хемолиза, умствена изостаналост, нарушение на речта и други неврологични разстройства.
• Дефицит на фосфофруктокиназа. Ензимът се състои от 2 вида субединици - мускулни (ген на хромозома 1) и черен дроб (ген на хромозома 21). Хемолиза възниква само когато ензимната активност е по-малка от 50%. Въпреки това, вече при 50% от ензимната активност се наблюдава изразена мускулна хипотония. Освен това има друг вид дефект на този ензим с лека хемолиза и липса на мускулно увреждане.
• Дефицит на триозофосфат изомераза. Придружен от неврологични разстройства и забавено психомоторно развитие, развиващи се след 6 месеца.
• Нарушения в метаболизма на пурини и пиримидини, придружени от хемолиза.
• Дефицит на пиримидин 5'-нуклеотидаза. Една от най-често срещаните ензимопатии е свързана с хемолиза. Отбелязано лека анемияи средна степентежест, спленомегалия, склонност към образуване на пигментни камъни в жлъчен мехур. Спленектомията е неефективна.
• Излишък на аденозин деминаза. Унаследява се по автозомно-доминантен начин. В неонаталния период се наблюдава хипербилирубинемия. Анемията се среща в по-напреднала възраст лека степени ретикулоцитоза.
• Дефицит на аденилат киназа. Контакт с хемолитична анемияне е доказано.

Към групата на междинните метаболитни нарушения спадат метаболитните нарушения мастни киселини, въглехидрати и техния транспорт, митохондриални нарушения, нарушения, свързани с дефицит на витамини, нарушения на транспорта на аминокиселини, нарушения на минералния метаболизъм.

Втората група се състои от нарушения на биосинтезата и разпадането сложни молекули- дефекти в метаболизма на пурини и пиримидини, лизозомни заболявания на натрупването, пероксизомни нарушения на метаболизма на изопреноиди и стероли, метаболитни нарушения жлъчни киселинии хеми, вродени нарушения на гликозилирането, нарушения на метаболизма на липопротеините.

Промените в тази група метаболитни заболявания, за разлика от предишната, се появяват бавно прогресивен курси са слабо разпознати от конвенционалните метаболитни изследвания. За да ги идентифицирате, са необходими специални изследвания.

Третата група метаболитни нарушения - дефекти в медиаторите и свързани с тях нарушения - нарушения на метаболизма на глицини и серини, птерини и биогенни амини, гама-аминобутирати. Надяваме се да обявим това в близко бъдеще.

Опитваме се да разрушим стандартната идея, че метаболитни нарушенияможе да се разбере само от биохимици.

Ако в живота ви е имало такива велики учители по биохимия като професор Арон Абрамович Утевски и такива колеги като биохимика професор Иван Федорович Паскевич, тогава убеждението, че метаболитните заболявания могат да бъдат разбрани от клинициста, винаги ще бъде с вас. Просто трябва да се опитате да кажете всичко ясно.

Литература

1. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологична химия. М., Медицина, 1990, 528 с.
2. Berman R.E., Vaughan V.K. Ръководство по педиатрия. М., Медицина, 1991, том 2, 540 стр.
3. Бочков Н.П. Клинична генетика. М., Медицина, 2001, 388 с.
4. Bradbury M. Концепцията за кръвно-мозъчната бариера: Trans. от английски М., Медицина, 1983, 421 с.
5. Велтищев Ю.Е., Бочков Н.П. Наследствена патологиячовек. М., Академия на медицинските науки на СССР, 1992, том 2, 246 с.
6. Герасимова N.S., Steklova I.V., Tuuminen T. Методи за определяне на фенилаланин в плазма и кръвни петна, изсушени върху хартия // Лабораторна работа, 1995, № 3, стр. 38-41.
7. Горбунова В.Н., Баранова Б.С. Въведение в молекулярна диагностикаи генна терапия на наследствени заболявания. Санкт Петербург, Специална литература, 1997, 287 с.
8. Западнюк В.И., Купраш Л.П., Зайка М.У., Безверхая И.С. Аминокиселини в медицината. К., Здраве, 1982, 199 с.
9. Копилова Н.В., Банков А.Д. Как да живеем с фенилкетонурия? - Републикански центърнеонатален скрининг, Москва, 1990 г., 223 с.
10. Lambot P. Идентифициране на заболявания в неонаталния период и неговите критерии // Rew. Med. Liedge, 1984, № 10, с. 410-412.
11. Mac Murray W. Метаболизъм при хората. Основни учения за връзката на биохимията с физиологията и патологията. М., Мир, 1980, 368 с.
12. Маршал Уилям Дж. Клинична биохимия: Транс. от английски/Ред. д-р мед. науки N.I. Новикова. Санкт Петербург, Наука РАН, 2000, 367 с.
13. Мъри Р., Грьонер Д., Майес П., Родуел. Биохимия на човека: Прев. от английски / Ед. Л.М. Гинодман. М., Мир, 1993, том 2, 414 с.
14. Новикова И.В., Песочина Е.А., Тикоцкая А.Г. Резултати от 10-годишен масов скрининг на новородени за фенилкетонурия // Ултразвукова перинатална диагностика. Харков - Лвов, 1997, № 8, с. 197-208.
15. Rokitsky P.F. Биологична статистика. Минск: VSh, 1967, 327 с.
16. Наследствени нарушения на нервно-психическото развитие на децата. Изд. П.А. Темина, Л.3. Казанцева. М., Медицина, 1998, 518 с.
17. Клинична енциклопедия лабораторни изследвания. Изд. Р. Тица: Прев. от английски Изд. проф. В.В. Меншиков. М., Labinform, 1997, 942 с.
18. Кирстен К. Аринг. Нашият опит с таблетките PreKUnil. Невропедиатричното отделение, Институт Джон Ф. Кенеди, Глостмп, Дания. 2002.-1-12 с.
19. I G Jennings, R G H Cotton, B Kobe. Структурна интерпретация на мутации във фенилаланин хидроксилазен протеин помага при идентифициране на корелации генотип-фенотип при фенилкетонурия // Генетика. - 2000, - № 8. - С. 683-696.
20. Giovannini M, Fiori L. PKU при лекувани и нелекувани възрастни.// 5-та среща на международното общество за неонатален скрининг. - Университет на Милано, Италия. 2002. -30 търкайте.
21. Харви Л. Леви. Неонатален скрининг От място до диагностика и лечение.// 5-та среща на международното общество за неонатален скрининг. Бостън, Масачузетс, САЩ. - 2002. - 22-24 с.
22. Рекс Моутс. Концентрация на фенилаланин в мозъка: Уместност към промяната на диетата при PKU.// Серия преглед на вродени грешки № 11. - Детска болница Лос Анджелис, САЩ. 2001. - 8 с.
23. Елизабет Дж., Куакенбуш и Харви Леви. Проследяване на атипичен дефицит на биоптерин синтаза, открит чрез неонатален скрининг // Трета среща на международното общество за неонатален скрининг и 12-ти национален симпозиум за неонатален скрининг. - Бостън, Масачузетс, САЩ. -1996. - 57 стр.

Алкохолните мишки ще помогнат на хората

Учени от Института по теоретична и експериментална биофизика Пушчински научен центърРуската академия на науките откри начин за бързо и ефективно намаляване на нивото на амоняк в кръвта в случай на хиперамонемия, смъртоносна болест, която рядко се лекува. Наистина ли постиженията на учените от Пущино не представляват интерес за тези, които отделят пари за изследвания у нас?

Елена Косенко с аспирантката си Людмила Тихонова.

„Детето е на 4 дни, поставена е предварителна диагноза - хиперамонемия + аминоацидопатия + органична ацидурия. От първия ден момчето е в реанимация. Той не абсорбира протеини, изключени кърмене. Дават му се аминокиселини и глюкоза, промиват се стомаха и червата, но концентрацията на амоняк се увеличава и настъпва загуба на тегло. Първите две бременности завършиха с нормални раждания, но смъртта на двете момчета на 5-6-ия ден от живота от мозъчен оток. В първите два случая не са провеждани генетични изследвания. Каква може да е прогнозата за развитието на бебето, ако то остане живо? Благодаря ви предварително за отговора." Това е съобщение от Елена Косенко, лекар биологични науки, основен изследователЛабораторията по метаболитно моделиране и биоинформатика ITEB RAS откри руски медицински сървър на форума за медицински консултации на дискусионния клуб на руския медицински сървър. В отговора се казва, че „най-вероятната диагноза във вашия случай е дефицит на орнитин транскарбамилаза, това е едно от нарушенията на цикъла на урея. В Москва диагностиката на това заболяване се извършва в Центъра за медико-генетични изследвания.

Ще бъде изключително трудно, ако не и невъзможно, да спасим такова дете, казва Елена Косенко, защото времето е загубено. Докато стигнат до Москва, ще направят диагностика.

Хиперамонемията е нарушение, при което нивото на амоняк в кръвта се повишава рязко, 2-3 пъти. И това е мощен невротоксин, тоест действа върху мозъка като отрова, причинявайки конвулсии, след това кома, оток на мозъка и смърт. Часовникът буквално отброява, ако не предприемете незабавни действия.

По принцип самият амоняк в ниски концентрации постоянно присъства в човешкото тяло, изпълнявайки много жизненоважни функции. важни функции, а излишъкът му се неутрализира в цикъла на урея изключително в черния дроб. Останалият амоняк, който не влиза в цикъла, се отстранява от специален ензим - глутамин синтетаза. Ако черният дроб е болен, тогава амонякът се натрупва в кръвта и отравя тялото. Хиперамонемия може да възникне и след трансплантация на органи; възниква при вегетарианци, когато използват хранителни добавки, при бегачи на дълги разстояния, при възрастни хора, когато лошо хранене, при деца и възрастни от предозиране на определени лекарства, например парацетамол. Всяка година в европейските страни около петстотин хиляди души умират от хиперамонемия. Но най-много опасен случай- вроден дефицит на ензими от цикъла на урея. От сто хиляди новородени 3-4 деца се раждат с това заболяване. Малцина могат да бъдат спасени.

Високата смъртност се дължи на факта, че хиперамонемията възниква неочаквано. Трудно е да се разпознае. Всеки случай на излекуване се счита за голям успех и веднага става известен на научната общност. На запад има бърз кръвен тест за нивата на амоняк, но няма надеждно лекарство, което директно и дългосрочно да намали отровата в тъканите и кръвта. Все още не правим биохимичен кръвен тест за нива на амоняк. Няма диагностика на заболяването, няма статистика. Хиперамонемията може да бъде разпозната и лекувана само в Москва.

Мишките не стават пияници

Фактът, че амонякът в големи количества е отровен, е доказал още преди сто години известният наш сънародник Иван Павлов. Той експериментира с кучета и откри това протеинова храна- а това месо, риба, яйца, мляко, ако не се преработи от черния дроб, буквално тровят тялото. А токсичният агент е амонякът, който се образува при разграждането на протеините. Можете ли да познаете защо в напреднала възраст, когато черният дроб вече работи, диетолозите препоръчват да се ядат по-малко протеинови храни?

Елена Косенко се зае с темата за амонячната токсичност отдавна, още докато работеше върху докторската си дисертация. След това тя провежда експерименти с мишки: дава им алкохол и ги наблюдава как стават алкохолици. След това, след като провери резултатите от експериментите, тя забеляза, че алкохолните мишки имат високи нива на амоняк в кръвта си. При лишаване от опияняващата напитка мишките бързо се нормализирали, а нивото на амоняк в кръвта им намаляло. Животните не са свикнали с алкохола завинаги, за разлика от хората.

През следващите години изследователят и нейните колеги изучават различни формиамонячно отравяне на мишки. Те симулираха не само алкохолизма при мишки, но и състоянието след трансплантация, когато нивата на амоняка се повишават рязко и тялото умира в рамките на 15 минути. Експериментите на Павлов бяха повторени, освобождавайки амоняк в тъканта, заобикаляйки черния дроб. Моделиран хронично отравянеамоняк като при пациенти вирусен хепатит. Учените са установили причините за мозъчната смърт при тези състояния. Оказа се, че високото съдържание на амоняк пречи на образуването на глюкоза в черния дроб, но глюкозата е източник на енергия за мозъка. Не напразно обичаме сладкиши, а преди изпити си позволяваме шоколадови бонбони. Ако няма глюкоза, черният дроб отново идва на помощ на гладуващия мозък. Тя изважда "ензе" - кетонни тела. Не можете да издържите дълго с тях, но поне печелете време. Но амонякът пречи на черния дроб да синтезира кетонови тела. Следователно, при остра хиперамонемия, мозъкът бързо умира. Фактът, че амонякът служи като отрова за мозъка, е известен още от времето на Павлов, а фактът, че той отравя и черния дроб, е открит в наше време в ИТЭБ РАН.

Червени кръвни клетки-пощальони

Елена Косенко публикува първата статия за хиперамонемията в началото на 2000-те години. След това веднага е поканена да работи в испанския цитологичен изследователски център във Валенсия, построен с частни средства от принца, а сега крал Филип VI. Там е работила една от научните групи, които са изследвали токсичността на амоняка. Този проблем е разгледан в Канада и САЩ. В Русия хиперамонемията е изследвана само в Пущино. По това време беше предложено различни опцииборба с болестта, но беше ясно, че е необходимо лекарство, което директно да намали нивото на отровата в кръвта.

Имах идея, че ензимът глутамин синтетаза, който неутрализира амоняка, трябва да се добави към някаква капсула и да се пусне в кръвта“, казва Елена Александровна. - И тогава една много стара работа привлече вниманието ми, където авторите успяха да добавят някакъв ензим към червените кръвни клетки.

Червените кръвни клетки са червени кръвни клеткикоито насищат тялото с кислород. Ами ако в тях се въведе глутамин синтетаза? Изследователката започна своите експерименти. Отначало тя работи с мостри човешка кръв, но човешката кръв влияе зле на мишките, на които беше влят ензим, така че трябваше напълно да преминем към кръв от гризачи. Скоро е възможно въвеждането на ензима в червените кръвни клетки, но такива клетки не се задържат в кръвта. Те бързо бяха разпознати и унищожени от макрофагите - имунни клетки, които изпълняват работата на чистачи, те почистват кръвта от всякакви видове чужди тела. Цели три години Косенко търсеше начин да измами макрофагите и да задържи променените червени кръвни клетки в кръвния поток. В крайна сметка тя успя. През цялото това време изследването беше подкрепено от ITEB, испанците, където изследователят периодично идваше да работи, и грантове от чуждестранни фондации. Тя публикува последната си научна работа, описваща откритието през 2008 г. Тя не успя да намери допълнително финансиране. В Испания започна криза, институтът във Валенсия беше пред закриване. Но в Русия тази тема не е популярна.

Сега всички са очаровани от наночастиците като превозни средства за доставяне на лекарства. Но те са токсични“, обяснява Елена Косенко.

Една от последните научни статии по тази тема казва, че наночастиците остават в тъканите шест месеца. Как те взаимодействат с тялото? До какви последствия водят? Никой не знае, всичко това изисква внимателно проучване.

Червените кръвни клетки са много по-безопасни, уверява изследователят. Въпреки че този метод също се нуждае от тестване и множество предклинични изследвания. Не е напълно ясно как червените кръвни клетки, пълни с ензима, ще се държат в кръвта или как тялото ще реагира на такова лечение. За да проучите всичко това, трябва да преоборудвате лабораторията: да създадете стерилни условия, да закупите устройство за приготвяне на кръвни проби и много други, включително реактиви.

Ще мине време и учените ще разберат, че наночастиците не се изхвърлят от тялото. С тяхна помощ е възможно да се прави диагностика, но те не са подходящи като средство за доставка на лекарства, смята изследователят.

Тя смята, че изобретеният от нея метод за борба с хиперамонемията е обещаващ и ще намери своите наследници.

Известни са метаболитни нарушения, причинени от дефицит на всеки от 5-те ензима, които катализират реакцията на синтез на урея в черния дроб (фиг. 30.13). Етапите, ограничаващи скоростта, вероятно са реакции, катализирани от карбамоил фосфат синтаза (реакция 1), орнитин карбамоилтрансфераза (реакция 2) и аргиназа (реакция 5). Тъй като цикълът на урея превръща амоняка в нетоксична урея, всички смущения в синтеза на урея причиняват отравяне с амоняк. Последното е по-изразено, когато реакция 1 или 2 е блокирана, тъй като по време на синтеза на цитрулин амонякът вече е ковалентно свързан с въглеродния атом. Клиничните симптоми, общи за всички нарушения на цикъла на урея, са повръщане (при деца), отвращение към храни, богати на протеини, нарушена координация, раздразнителност, сънливост и умствена изостаналост.

Клиничните прояви и методите на лечение на всички заболявания, разгледани по-долу, са много сходни. Значително подобрение се наблюдава при ограничаване на протеините в диетата и много мозъчни нарушения могат да бъдат предотвратени. Храната трябва да се приема често, на малки порции, за да се избегне бързо повишаване на нивата на амоняк в кръвта.

Хиперамонемия тип I

Описан е случай на заболяване, свързано с дефицит на карбамонил фосфат синтаза (реакция 1, фиг. 30.13). Това заболяване вероятно е наследствено.

Хиперамонемия тип II

Докладвани са множество случаи на заболяване, свързано с дефицит на орнитин карбамоилтрансфераза (реакция 2, фиг. 30.13). Това заболяване е генетично свързано с Х-хромозомата. Майката също има хиперамонемия и отвращение към храни, богати на протеини. Единственият постоянен лабораторен и клиничен показател е повишаване на съдържанието на глутамин в кръвта, цереброспиналната течност и урината. Това изглежда отразява увеличаването на синтеза на глутамин от глутамин синтазата (фиг. 30.8), причинено от повишаване на нивата на амоняк в тъканите.

Цитрулинемия

това рядко заболяваневероятно се унаследява по рецесивен начин. Характеризира се с отделяне на урина голямо количествоцитрулин (1-2 g-ден1); съдържанието на цитрулин в плазмата и цереброспиналната течност е значително повишено. Един от пациентите имаше пълно отсъствиеаргининосукцинат синтазна активност (реакция 3, фиг. 30.13). При друг пациент е установено, че има модификация на този ензим. В културата на фибробласти от този пациент активността на аргининосукцинат синтазата се характеризира със стойност за цитрулин, която е 25 пъти по-висока от обичайната. Вероятно е имало мутация, която е причинила значителна, но не "смъртоносна" модификация на структурата на каталитичния център на ензима.

Цитрулин (както и аргининосукцинат, виж по-долу) може да служи като носител на отпадъчен азот, тъй като съдържа азот, „посветен“ на синтеза на урея. Приемът на аргинин увеличава екскрецията на цитрулин при пациенти с това заболяване. По същия начин консумацията на бензоат „насочва“ амониевия азот в хипурат (чрез глицин) (виж Фигура 32.2).

Аргининосукцинатна ацидурия

Това рядко заболяване, унаследено по рецесивен начин, се характеризира с повишено съдържаниеаргининосукцинат в кръвта, цереброспиналната течност и урината; често е придружено от нарушен растеж на косата. Въпреки че има случаи както на ранно, така и на късно начало на заболяването, то обикновено се развива около двегодишна възраст и е фатално в ранна възраст.

Това заболяване е свързано с липсата на аргининосукциназа (реакция 4, фиг. 30.13). В кожна фибробластна култура здрав човекактивността на този ензим може да бъде регистрирана и липсва при пациенти с аргининосукцинатна ацидурия. При пациенти аргининосукциназата също липсва в мозъка, черния дроб, бъбреците и червените кръвни клетки. Диагнозата се установява доста лесно: урината на пациента се изследва с помощта на двуизмерна хартиена хроматография и се открива аргининосукцинат. Ако анализирате урината не веднага, но след известно време, на хроматограмата се появяват допълнителни петна, принадлежащи на циклични анхидриди, които се образуват от аргининосукцинат. За потвърждаване на диагнозата се измерва съдържанието на аргининосукциназа в червените кръвни клетки. За ранна диагностика може да се анализира кръв, взета от пъпната връв. Тъй като аргининосукциназата се намира и в клетките на амниотичната течност, диагнозата може да се постави чрез амниоцентеза (пункция амниотичен сак). Поради същите причини, които бяха посочени при разглеждането на цитрулинемия, когато се консумират аргинин и бензоат при разглежданите пациенти, екскрецията на азотсъдържащи метаболити се увеличава.

Хипераргининемия

Това нарушение на синтеза на урея се характеризира с повишени нива на аргинин в кръвта и цереброспиналната течност, ниски нива на аргиназа в червените кръвни клетки (реакция 5, фиг. 30.13) и повишаване на съдържанието на редица аминокиселини в урината , какъвто е случаят с лизиновата цистинурия. Това може да отразява конкуренцията между аргинин, от една страна, и лизин и цистин, от друга, по време на реабсорбция в бъбречните тубули. Ако пациентът се прехвърли на диета с ниско съдържание на протеини, се наблюдава намаляване на нивото на амоняк в кръвната плазма и съдържанието на редица аминокиселини в урината.

ЛИТЕРАТУРА

Адамс Е., Франк Л. Метаболизъм на пролин и хидроксипро-линиите, Annu. Rev. Biochem., 1980, 49, 1005.

Batshaw M. L. et al Лечение на вродени грешки на синтеза на урея. Активиране на алтернативни пътища на синтез и експресия на отпадъчен азот, N. Engl. J. Med., 1982, 306, 1387. Felig P. Аминокиселинен метаболизъм при човека, Annu. Rev. Biochem., 1975, 44, 933.

Msall M. и др. Неврологичен изход при деца с вродени грешки на синтеза на урея. Резултат от ензимопатии на цикъла на урея, N. Engl. J. Med., 1984, 310, 1500.

Nyhan W. L. Наследствени нарушения на метаболизма на аминокиселините. Модели на клинична експресия и генетична вариация, Wiley, 1974.

Ratner S. Ензими на синтеза на аргинин и урея, Adv. Enzy-mol., 1973, 39, 1.

Ratner S. Дълъг поглед върху азотния метаболизъм, Annu. Rev.

Biochem., 1977, 46, 1.

Rosenberg L.E., Scriver C.R. Нарушения на метаболизма на аминокиселините, Глава 11. В: Метаболитен контрол и болести, Bondy P.K., Rosenberg L.E. (eds), Saunders, 1980.

Stanbury J.B. et al. Метаболната основа на наследствените заболявания, 5-то издание, McGraw-Hill, 1983 г.

Torchinsky Y. M. Transamination: Неговото откритие, биологични и клинични аспекти (1937-1987), Irends Biochem. Sci., 1987, 12, 115.

Tyler B. Регулиране на асимилацията на азотни съединения, Annu. Rev. Biochem., 1978, 47, 1127.

Wellner D., Weister A. Проучване на вродени грешки на метаболизма и транспорта на аминокиселините при човека, Annu. Rev. Biochem., 1981, 50, 911.