Y a-t-il un sens d'arbidol. Études de l'efficacité d'Arbidol chez l'adulte
Parmi les médicaments les plus populaires en Russie vendus dans les pharmacies sans ordonnance, vous pouvez trouver non seulement absolument inutile, mais aussi potentiellement nocif.
ARBIDOL
- Immunomodulateur, utilisé pour prévenir et traiter le rhume et la grippe.
- Du début 2010 au début de l'été, 35 542 959 packs ont été vendus pour un montant de 7 630 639 566 roubles.
- Fabricant : "Pharmstandard".
Dans les années 1970 et 1980, le médicament a reçu la reconnaissance officielle de son effet thérapeutique par contre aigu maladies respiratoires virus de la grippe de types A et B, mais les résultats de essais cliniques Arbidol, menée en URSS (des milliers de personnes, études comparatives en double aveugle contrôlées par placebo), n'ont pas été publiées.
Depuis 1964, la base de données médicale internationale Medline contient 4 publications consacrées aux essais de l'arbidol. Deux d'entre eux (2008) décrivent les études de L.V. Kolobukhina en trois groupes de 100 personnes, selon lequel l'immunomodulateur viferon était plus efficace que l'arbidol. Une autre étude de T.A. Semenenko en 2005 sur 125 patients, a constaté que dans le groupe prenant de l'arbidol, les titres d'anticorps contre la grippe augmentent plus rapidement, mais de manière significative effets cliniques n'ont pas été décrites. Selon la troisième étude menée en 2004 en Chine, 232 patients atteints de symptômes du rhume arbidol n'a pas aidé. A titre de comparaison: selon le médicament antiviral récemment populaire rimantadine pour Dernièrement 26 essais cliniques randomisés ont été menés.
"Arbidol reste un médicament peu étudié", déclare le professeur Vasily Vlasov, épidémiologiste et président de la Société des spécialistes médecine factuelle. - Les études sur l'arbidol ne permettent pas de le considérer comme un médicament ayant une efficacité thérapeutique prouvée dans les essais rhumes, dont la grippe.
Organisation mondiale les soins de santé ne le considèrent pas comme un médicament antiviral prometteur et la Food and Drug Administration américaine a refusé d'enregistrer l'arbidol en tant que médicament aux États-Unis. Néanmoins, en Russie, l'arbidol occupe depuis longtemps la première place du classement des ventes. médicaments. Il est devenu le leader incontesté en 2006, lorsque Pharmstandard a acheté le droit exclusif de fabriquer et de vendre le médicament.
À peu près à la même époque, Roman Abramovich, dont les structures contrôlaient Pharmstandard, a transféré le contrôle de l'entreprise à ses associés Viktor Kharitonin et Yegor Kulkov. Selon l'hebdomadaire "Sobesednik" et un certain nombre d'autres médias, Kharitonin est en bons termes avec le chef de Roszdravnadzor Nikolai Yurgel, ainsi qu'avec le ministre de l'Industrie et du Commerce Viktor Khristenko et son épouse, la ministre de la Santé et du Développement social Tatyana Golikova .
Démystifier un mythe populaire équivaut souvent à se battre Moulins à vent. Mais et s'il y avait vraiment médicament efficace qui peut aider de nombreux patients. Comment le sauver ? La réponse est évidente : fournir des faits sur l'efficacité du médicament.
Certes, le problème d'Arbidol, et de nombreux autres médicaments, est que des études cliniques ont été effectuées en L'heure soviétique. Les rapports de recherche ont été conservés, mais il y a peu de publications, car cela n'a pas été accepté à cette époque. De plus, les normes internationales modernes de la médecine factuelle sont déjà différentes. Par conséquent, le fabricant de "Arbidol" a franchi une étape sans précédent dans histoire récente Industrie pharmaceutique russe. Il a décidé de mener des essais cliniques post-commercialisation. En plus du fait qu'il s'agit d'un projet très coûteux, s'il est réalisé selon toutes les règles, l'entreprise n'a pas eu peur de prendre des risques, car la recherche n'a pas pu montrer les résultats escomptés.
Pas pan et pas parti
Souvent, la recherche clinique est vraiment un jeu de roulette. Cependant, nous devons d'abord expliquer ce que c'est. La vie d'un médicament commence dans un tube à essai. Lorsque les développeurs reçoivent une nouvelle molécule prometteuse, des essais précliniques sont d'abord effectués, où la toxicité et la sécurité d'un nouveau médicament sont testées, une personne n'y participe pas. Les gens sont attirés à l'étape suivante − recherche clinique quand il s'avère à quel point le médicament est efficace, les dosages sont fixés, etc.
À n'importe quelle étape du processus ci-dessus, un échec peut survenir et, pour une raison quelconque (effet secondaire, manque d'efficacité), un nouveau médicament peut être rejeté.
Si nous parlons d'un médicament qui est déjà sur le marché, alors, bien sûr, toutes les étapes de la recherche ne sont pas en cours. L'objectif des essais cliniques de "Arbidol" était l'efficacité. D'ailleurs, les firmes pharmaceutiques donnent souvent des noms à la recherche, ici c'est l'ARBITRE, ça sonne très symbolique. L'ARBITRE doit mettre fin une fois pour toutes au conflit lié à la drogue.
Pour cela, les essais cliniques doivent respecter les normes internationales normes. Cela signifie qu'ils doivent être multicentriques, en double aveugle, randomisés, contrôlés par placebo.
L'affaire prend une tournure intéressante.
La caractérisation de la recherche semble sérieuse. Cependant, ils sont vraiment faciles à comprendre. En fait, il s'agit de plusieurs degrés de protection contre les personnes qui voudraient subitement influencer le cours de la recherche ou le feraient par ignorance. Toutes les entreprises pharmaceutiques sérieuses suivent cette voie pour ne pas être accusées de partialité.
Donc, premièrement, la qualité de la recherche dépend du nombre établissements médicaux ils sont détenus. « Multicentrique » signifie qu'il existe plusieurs institutions de ce type. L'ARBITRE va directement au 29 organisations médicales dans différentes régions du pays, plus de 800 personnes y participent.
Deuxièmement, le patient n'a pas à savoir s'il prend une sucette (appelée placebo) ou le médicament à l'étude. Dans ce cas, l'étude peut être qualifiée de contrôlée par placebo, c'est-à-dire que l'efficacité du médicament sera prouvée. Troisièmement, le médecin ne doit pas savoir quelle pilule le patient prend, c'est-à-dire que l'étude est en double aveugle. Ainsi, le médecin peut objectivement voir l'évolution de la maladie. Et enfin, quatrièmement, la répartition des patients en groupes (ceux qui prennent un placebo et ceux qui prennent le médicament) est aléatoire. Ce sont des essais randomisés.
Malheureusement, tous les fabricants de produits pharmaceutiques russes ne mènent pas des études aussi sérieuses, même lors de l'enregistrement de médicaments. Et ceux qui le font après l'enregistrement du médicament, et pas du tout. En Russie, ce niveau de recherche coûte plus de dizaines de millions de roubles, à l'étranger, il coûte plus d'un million de dollars. La recherche coûte cher en raison de ce qui est inclus grand nombre les malades, sont recherche en laboratoire, tarif pour l'expédition rapide de matériel biologique pour analyse, etc. Est-il possible dans ce cas de reprocher au fabricant "d'Arbidol" de ne faire que ce qui fait la promotion de la marque ?
Hélas, les soi-disant détracteurs de la drogue ne sont souvent prêts qu'à fermer les yeux et les oreilles et à crier : "La drogue est mauvaise - et c'est tout !" Ils sont trop paresseux pour se rendre sur le portail officiel du ministère de la Santé grls.rosminzdrav.ru et voir quand et quelles études ont été réalisées. Ce sera probablement une tâche très difficile à examiner système international enregistrement des essais cliniques ClinicalTrials.gov, où des informations sur l'ARBITER sont également présentes.
Un esprit curieux peut toujours trouver des publications sur les résultats d'essais cliniques. Pour ceux qui n'ont pas le temps, on peut signaler : au cours de l'étude, des différences significatives ont été obtenues entre le groupe prenant Arbidol et le groupe placebo. Le médicament a montré un effet significatif sur la gravité de la grippe et une réduction de la durée période aiguë. En outre, "Arbidol" a réduit la période d'élimination du virus de la grippe du corps. Il s'agit d'un indicateur considéré dans le monde entier comme une mesure objective de la action antivirale. À la fin de toute l'étude, il y aura des publications sur les patients atteints du SRAS. Un rideau.
Quelle est l'efficacité du remède populaire contre la grippe?
Le remède populaire contre la grippe Arbidol aide-t-il, pourquoi même les essais de médicaments chez l'homme peuvent être inefficaces et combien de preuves plus fiables de l'efficacité du médicament doivent attendre, lisez dans Indicator.Ru.
Le temps se dégrade, même dans voie du milieu les premiers froids et les pluies d'automne arrivent, quelqu'un commence à tomber malade. Les gens s'intéressent de plus en plus aux médicaments antiviraux. Par conséquent, aujourd'hui, le héros de notre colonne est Arbidol, dont les défenseurs et les adversaires ont de nombreux arguments et même des accusations les uns contre les autres. Mettons de côté les émotions et vérifions les preuves de force.
Dans les listes (pas) apparu
Comparez ces recommandations avec les lignes directrices rédigées par l'Organisation mondiale de la santé ( Le monde Health Organization, WHO), que les fabricants d'Arbidol ont décidé de ne pas mentionner sur le site. Il évalue la base de preuves différents médicaments de la grippe. Examen optimiste recherche existante Les auteurs d'Arbidol sont incomplets et recommandent "d'interpréter ses résultats avec prudence" car peu d'informations sont fournies sur la conception de l'étude.
Beaucoup plus d'informations pourraient être fournies par l'essai multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo ARBITR, qui a été lancé le 22 septembre 2011. Au total (en comptant les personnes de contact), 448 patients y ont été inclus, 293 patients ont été inclus dans le groupe thérapeutique, mais à la publication des résultats intermédiaires en 2015, il n'y avait que 119 patients. signes extérieurs, ce qui peut également donner des résultats inexacts. La moitié d'entre eux sont traités avec un placebo, l'autre moitié avec Arbidol.
Continuation sur le site Indicator.Ru.
Depuis plusieurs années, l'Arbidol est l'un des médicaments antiviraux les plus vendus en Russie. Il est encore plus populaire que les moyens d'augmenter la puissance. Si vous croyez les instructions pour le médicament, en 2012, les citoyens de notre pays ont acheté ses emballages pour 5 milliards de roubles.
Son principe actif, l'umifénovir, a été synthétisé par des pharmacologues soviétiques deInstitut de recherche chimique et pharmaceutique de toute l'Union. Sergo Ordzhonikidze (maintenant JSC "TsHLS-VNIHFI" à Moscou) et plusieurs autres instituts scientifiques V en 1974. Il a été vendu comme médicament en 1988. Malgré un âge aussi vénérable du médicament, son efficacité n'a été testée qu'en URSS et en Chine.
Notre pays est différent des autres à bien des égards. Malheureusement, ces significations ne sont pas toujours positives. Dans le cas des médicaments, le fait est que nous avons peu de contrôle sur les médicaments qui entrent sur le marché. Si aux États-Unis la FDA produits alimentaires et des médicaments (la Food and Drug Administration) surveille attentivement les médicaments qui entrent sur le marché, alors même nos experts ne peuvent pas déterminer quelles règles sont utilisées pour enregistrer les médicaments. En Russie, contrairement à d'autres pays, la plupart des médicaments sont vendus sans ordonnance. Et voici grande quantité médicaments dont l'efficacité n'a pas été bien testée. Ces médicaments comprennent Arbidol.
Selon les règles actuelles du développement de médicaments, il faut d'abord comprendre comment une molécule de potentiel ingrédient actif se comporte "dans un tube à essai", avec lequel il réagit et avec lequel il ne réagit pas. Ensuite, vous devez tester son effet sur des cultures cellulaires. La prochaine étape concerne les animaux. En règle générale, les souris et les rats sont utilisés en premier, suivis des singes non humains, tels que les macaques. Les animaux sont testés pour dose maximale un médicament potentiel peut être toléré par le corps, est-il toxique à petites doses, et quel Effets secondaires donne.
Si une substance passe les essais précliniques, les essais cliniques l'attendent, cette fois chez l'homme. Des volontaires en bonne santé utilisent le médicament potentiel pendant un certain temps pour le tester à nouveau pour d'éventuels effets secondaires. De plus, la substance est administrée à des centaines de patients et ils examinent à quel point il fait face plus efficacement à la maladie par rapport à un «factice» - un placebo. Si un médicament potentiel s'avère suffisamment efficace et sûr pour les gens, ses développeurs peuvent compter sur leur idée pour apparaître dans les pharmacies. Et même après le début des ventes de médicaments, ils continuent de le vérifier dans les soi-disant études post-commercialisation. Les personnes qui ont pris un nouveau médicament peuvent signaler ses effets - bons et mauvais - au fabricant.
Dans le cas d'Arbidol, tout se passe, en fait, dans l'ordre inverse. Bien que dans le grand pays le plus vendu au monde médicament antiviral Rien de concret sur l'efficacité de cet outil n'est connu. Sur la page principale du site dédiée à Arbidol, il est écrit en grosses lettres : "L'Organisation mondiale de la santé a inclus Arbidol dans la liste des médicaments à effet antiviral direct."
Sous cette inscription, il y a un lien vers le site Web de l'OMS, où il est prétendument indiqué. En fait, il s'avère que le sens de l'action de l'OMS était quelque peu différent. Umifénovirattribué un code distinct V classification internationale des médicaments ATX . Ce système existe pour faciliter la collecte des informations d'utilisation diverses drogues. Si une substance a un code ATX, cela ne signifie pas que son efficacité ou sa sécurité ont été prouvées. Essentiellement, l'inscription d'un médicament sur l'ATX est une reconnaissance qu'il existe et qu'il est utilisé, rien de plus.
Eh bien, recherchez des articles sur les essais cliniques de l'umifénovir dans la plus grande base de données d'articles scientifiques sur la médecine PubMedproduit des résultats inintelligibles. En fait, en moins de 30 ans de vente de "Arbidol", il n'a été "vérifié pour les poux" que deux fois, de plus une fois - en Chine. Article à ce sujetpublié en chinois . La deuxième étude est actuellement en cours en Russie et ses résultats définitifs ne sont pas encore connus. A propos de lui - un peu plus bas.
Mais au cours des deux dernières années, plusieurs publications de scientifiques étrangers sont apparues qui révèlent enfin le mécanisme d'action potentiel de l'umifénovir. D'une manière générale, il fallait commencer par de telles recherches, et non pas quelque part à l'étranger, mais ici, car nos compatriotes ce médicament et développé.
Résolution perdue
Il n'y a pas si longtemps, les médias et réseaux sociaux russophones faisaient du bruitMémorandum sur la pseudo-science de l'homéopathie , qui a été développéCommission de lutte contre la pseudoscience et la falsification de la recherche scientifique sous le Présidium de l'Académie des sciences de Russie . Ses auteurs demandent au ministère de la Santé »reconsidérer, à la lumière des données scientifiques actuelles, des décisions prises il y a plus de 20 ans sans motif suffisant pour introduire l'homéopathie dans le système Soins de santé russes" et " sortie préparations homéopathiques depuis usage médical dans l'État et la municipalité établissements médicaux" . La polémique sur Facebook a révélé de nombreux amoureux secrets de l'homéopathie et s'est disputée avec de nombreux bons amis.
Pourtant, peu de gens se souviennent qu'il y a dix ans, en mars 2007,document similaire compilé à l'Académie Sciences médicales(RAMN). La résolution de la réunion du Présidium du Comité du Formulaire RAMS en date du 16 mars 2007 stipulait : « Le Comité du Formulaire RAMS, soutenant la nécessité mesures d'urgence entrepris par le gouvernement Fédération Russe normaliser la situation avec l'approvisionnement en drogue de la population du pays et réaliser leur implication dans le problème approvisionnement en médicaments, des offres:
Se retirer immédiatement de la liste des médicaments pour lesquels des médicaments sont fournis dans le cadre du programme DLO(Disposition supplémentaire sur les médicaments. - Environ. éd.), médicaments obsolètes avec efficacité non prouvée - Cérébrolysine, trimétazidine, sulfate de chondroïtine, vinpocétine, piracétam, fénotropil, arbidol, rimantadine, validol, inosine, valocordine, etc., y compris ceux vendus sans ordonnance.
En plus de ce paragraphe, la résolution en contenait plusieurs autres, mais celui cité ci-dessus est particulièrement important pour nous. Il a déclaré que les médecins avaient proposé de cesser de délivrer Arbidol, ainsi que des nootropiques et certains médicaments pour les troubles cardiaques, dans le cadre d'un programme qui fournit des médicaments aux bénéficiaires. Cela ne signifiait pas que tous les médicaments répertoriés devaient être retirés des pharmacies, mais cela indiquait quelque chose, à savoir le manque d'informations sur l'efficacité de tous ces médicaments. Et les médicaments qui ne fonctionnent pas s'apparentent à l'homéopathie, en pire : ils sont reconnus médecine officielle, ils ne sont pas désignés comme pseudoscience. C'est-à-dire que pour le "consommateur régulier" qui vient chez le médecin, ces médicaments ne suscitent aucun soupçon, contrairement aux boules de sucre.
DANS listes des fonds pour l'approvisionnement supplémentaire en médicaments pour 2016 il y a le piracétam, la vinpocétine, l'inosine et la cérébrolysine - un moyen d'améliorer la fonction cérébrale. (Au fait, Life a écrit sur l'inefficacité des nootropiques dans l'article "). La résolution n'a donc pas produit de révolution pharmaceutique en Russie.
Umifenovir n'est pas allé nulle part non plus. Son maintien sur la liste des médicaments pour les bénéficiaires a récemment été justifié : les résultats d'une étude multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placeborecherche ARBITER. Docteur en sciences médicales,Professeur Pavel Vorobyov, vice-président du comité du formulaire de l'Académie russe des sciences médicales - celui-là même qui a proposé la résolution -en 2015, dans une interview avec Moskovsky Komsomolets, il a noté : "Antiviraux sont également différents. Pour certains médicaments, il existe base de preuves. Par exemple, l'étude russe ARBITR est apparue, qui démontre l'efficacité d'Arbidol dans un certain nombre de cas. "Il est temps de déterminer de quel type d'étude il s'agit et ce qu'elle a montré par rapport à l'umifénovir, et si elle a montré du tout.
L'ARBITRE jugera-t-il ?
Découvrons ce que signifient les mots "étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo". Par « multicentrique », on entend qu'à la fois dans plusieurs instituts de recherche les patients viennent, dans notre cas, des patients grippés. L'"étude en double aveugle" suggère que personne ne sait à qui est administré le vrai médicament, ni les patients ni les médecins. Après tout, sinon tout le monde pensera que le médicament à l'étude sera plus efficace que le "mannequin", mais en réalité cela ne se produit pas toujours.
Ainsi, un essai clinique sur l'efficacité de "Arbidol" avec le nom ambigu ARBITR a commencé en 2011.Informations sur lui figure même dans le registre américain des essais cliniques sur le site Web clinicaltrials.gov. Cependant, il n'a pas été mis à jour depuis 2013. Sur le site russe du registre des médicaments plus de données . Il indique que l'ARBITER est toujours en cours et ne prendra fin que le 30 juin 2017. En conséquence, il faudra attendre environ un an de plus jusqu'à ce que les résultats de l'étude soient traités et que des rapports soient publiés à leur sujet et articles scientifiques. Ensuite, il sera possible de comprendre si Arbidol est aussi efficace que les fabricants l'écrivent.
Mais, d'une manière générale, les résultats préliminaires de l'ARBITRE sont déjà connus. Leur publié en 2015 dans la revue Therapeutic Archive. Au total, 293 patients grippés ont alors réussi à y participer, mais les données des essais cliniques n'ont pas été analysées pour tous, mais seulement pour 119. Parmi ceux-ci, seuls 45 ont été confirmés infectés par le virus de la grippe. tests de laboratoire, tandis que les 74 autres ont conclu sur la base de symptômes. Donc, dans leur cas, il ne pouvait pas s'agir du tout de la grippe, mais d'une sorte de SRAS abstrait.
Les résultats semblent être bons : "Après 60 heures après le début du traitement, la résolution de tous les symptômes de la grippe confirmée en laboratoire a été notée chez 23,8 % des patients traités par l'umifénovir, ce qui était 5,7 fois plus élevé que dans le groupe placebo, qui était égal à 4,2 % (p<0,05). Установлено достоверное влияние умифеновира на скорость элиминации вируса гриппа, что, в частности, проявлялось уменьшением числа пациентов, у которых выявление РНК вируса сохранялось на четвёртые сутки и более (25% в основной группе против 53% пациентов в контрольной группе; p<0,05)".
En général, si vous prenez de l'umifénovir, la durée de la maladie semble être réduite. Mais ce ne sont que des résultats préliminaires, les sujets auraient dû être au moins deux fois plus nombreux. Et à la méthodologie de la recherche avec des médecins professionnels avoir des questions . Et cerise sur le gâteau : la plupart des auteurs d'ARBITR sont des salariés d'entreprises productrices d'Arbidol et de ses analogues. Et cela donne lieu de douter de son impartialité.
Mécanisme d'action
Pour comprendre l'efficacité d'une substance, vous devez savoir exactement avec quoi elle réagit, sur quoi elle agit exactement.
Selon les développeurs, l'umifénovir est unique en ce sens qu'il se combine avec l'hémagglutinine, une protéine à la surface de l'enveloppe du virus de la grippe qui garantit que la particule virale se fixe aux membranes à l'intérieur de la cellule victime. Autrement dit, en théorie, "Arbidol" devrait empêcher les virus de se fixer aux membranes internes des cellules et de libérer leur matériel génétique afin que les "machines moléculaires" des cellules commencent, sans le savoir, à produire des protéines virales.
Les gènes de l'hémagglutinine sont en constante mutation, c'est pourquoi les vaccins contre la grippe ne sont pas efficaces à 100 % et doivent être changés régulièrement. Ils confèrent une immunité contre certaines souches de grippe - celles dont la structure de l'hémagglutinine est connue. Et pourtant, il change constamment. Apparemment, pour que l'umifénovir fonctionne, il doit être connecté à la partie de la molécule d'hémagglutinine qui change le moins souvent à la suite de mutations dans le gène correspondant (différentes parties de la protéine et du gène qui lui correspond changent à des fréquences différentes) .
Pour vérifier comment l'umifénovir interagit avec la surface du virus et s'il interagit avec lui, vous devez obtenir un cristal dans lequel le composant principal d'Arbidol et l'hémagglutinine sont ensemble, comme le disent les chimistes, dans un complexe. Et à la fin de 2016, il a été reçu, comme indiqué dans article scientifique dans une revue Actes de l'Académie nationale des sciences. L'umifénovir était associé à deux hémagglutinines - d'une souchepandémie H3N2 de 1968 et de la souche pandémique de 2013. Dans les deux cas, il a fait "geler" les protéines du virus dans un état où elles ne pouvaient assurer l'adhésion des particules virales aux membranes des cellules victimes.
Sur la base des données obtenues, les auteurs ont conclu que le déchiffrement de la structure cristalline du complexe d'umifénovir avec l'hémagglutinine permettra de comprendre comment développer de nouvelles substances antivirales et, en particulier, des médicaments qui empêchent les virus de la grippe de se multiplier dans les cellules humaines et animales. .
Fait intéressant, l'étude n'a pas été menée en Russie ni en Chine, mais aux États-Unis. Le titre de l'article contient le nom commercial du médicament et non sa substance active. Cependant, à la connaissance de la revue, les auteurs de l'étude n'ont été financés par aucune société pharmaceutique. L'argent pour les expériences a été donné par des agences gouvernementales aux États-Unis et en Suisse.
Dans un autre ouvrage , réalisée en Espagne, a étudié comment les molécules d'umifénovir dans différents états s'approchent des membranes cellulaires internes et comment elles sont disposées - parallèlement à celles-ci ou perpendiculairement. Cette information n'est pas si importante pour l'acheteur du médicament, mais elle suggère que sa substance active agit réellement sur quelque chose dans le corps. Plusieurs autres exemples similaires peuvent être donnés. Mais le fait est que l'effet de la substance "in vitro" et dans le corps du patient peut être très différent. Par conséquent, la priorité en termes de valeur appartient bien sûr à l'ARBITER, puisque les conditions de sa détention sont aussi proches que possible de la vie.
Il est bien sûr dommage qu'au début, le médicament soit distribué aux pharmacies et recommandé aux patients, et ce n'est qu'alors qu'ils se demandent s'il fonctionne.
Efficacité clinique de l'arbidol
L'efficacité de l'arbidol dans la prévention de la grippe et du SRAS chez l'adulte
L'autorisation d'usage médical du médicament a été précédée d'études cliniques d'enregistrement menées dans la période 1983-1986. dans les principaux centres scientifiques et cliniques de notre pays: le département clinique de l'Institut de recherche en virologie. Ivanovsky (Moscou), Institut de recherche en épidémiologie et microbiologie. Pasteur (Leningrad), Institut de recherche en épidémiologie et maladies infectieuses. Gromashevsky (Kyiv).
L'étude de l'efficacité préventive d'Arbidol dans les foyers d'infection (famille, service hospitalier, etc.) a été réalisée par l'Institut de recherche en virologie. Ivanovsky pendant 2 saisons épidémiques: en 1984, il y avait 130 patients contacts avec la grippe B (par rapport au placebo), en 1985 - 141 patients contact avec la grippe A (H3N2) (par rapport au placebo et à la rimantadine). L'analyse des données obtenues nous a permis de tirer des conclusions sur la grande efficacité préventive d'une dose de 200 mg par jour pendant 10-14 jours au contact de patients atteints de la grippe A et B, par rapport au placebo (Effectiveness Index (IE)* 6.7-7.5) et la rimantadine (IE 4.5) (Fig. 11).
L'efficacité d'Arbidol dans la prophylaxie post-exposition de la grippe lors d'épidémies de grippe B (1984) et de grippe A (H3N2)
Dans une étude randomisée contrôlée par placebo menée par l'Institut de recherche en épidémiologie et microbiologie. Pasteur lors d'épidémies mixtes de grippe A (H1N1) et B en 1989 et de grippe A (H3N2) en 1990. 4206 travailleurs d'une grande entreprise industrielle de Leningrad étaient sous observation. Dans le groupe de patients recevant Arbidol, il y avait 2667 personnes, dans le groupe placebo - 1539 personnes. La prise d'Arbidol pendant 20 jours dans les mêmes groupes lors d'épidémies de grippe a entraîné une augmentation de l'IE de 1,3 à 3,8. L'IE le plus élevé, égal à 3,12, a été observé lors de l'utilisation d'Arbidol 2 fois par semaine. Le cours prophylactique dans ces études était le plus efficace chez les personnes qui n'avaient pas été vaccinées contre la grippe (IE = 2,5) par rapport à celles précédemment vaccinées (IE = 1,3). Les essais cliniques de l'action préventive d'Arbidol ont révélé la durée de son effet protecteur. Le fait de prolonger l'action prophylactique d'Arbidol dans les 4 à 5 mois suivant les cours prophylactiques a été établi, lorsqu'une diminution de l'incidence des infections respiratoires aiguës de 1,4 à 3,6 fois a été notée, selon les groupes d'étude (17, 40- 41).
Dans une étude clinique menée par le ministère de la Santé de Zelenograd au cours de la période automne-hiver 2001-2002. parmi 2055 patients, il a été démontré que l'utilisation prophylactique d'Arbidol (200 mg 2 fois par semaine pendant 3 semaines) entraîne une diminution marquée de l'incidence de la grippe et du SRAS chez les personnes traitées avec le médicament, par rapport au groupe témoin. L'IE dans le groupe traité par Arbidol était de 3,2 avec un indice de protection correspondant de 68,7 %. Des études sérologiques ont confirmé l'efficacité préventive d'Arbidol contre les autres virus respiratoires (adénovirus, virus respiratoire syncytial, virus parainfluenza types 1 et 3) circulant pendant la période d'étude (43).
Les études sur l'efficacité d'Arbidol chez les individus du groupe dit à risque, qui comprend la population valide avec des degrés divers d'exposition à des facteurs de production nocifs (travailleurs d'usines, usines, moissonneuses-batteuses), entraînant des perturbations dans le système immunitaire. Une étude menée pendant la hausse saisonnière de l'incidence de la grippe et du SRAS en 2004-2005. parmi un tel groupe de travailleurs et d'employés de l'usine sidérurgique de Novo-Lipetsk (593 personnes) a montré que l'utilisation prophylactique d'Arbidol entraînait une diminution de l'incidence de 2,2 à 3 fois par rapport au groupe témoin. L'utilisation combinée d'Arbidol (200 g 2 fois par semaine pendant 3 semaines) avec le vaccin antigrippal Influvac (Arbidol a été pris avant et après la vaccination) réduit l'incidence de 2,5 à 3 fois, entraînant une augmentation de la fréquence de séroconversion et une augmentation des titres d'anticorps spécifiques aux virus grippaux, y compris au niveau protecteur (44).
En raison du risque élevé de flambées épidémiques d'infections virales respiratoires aiguës dans des groupes organisés, l'efficacité préventive et anti-épidémique d'Arbidol a été étudiée dans une équipe de militaires. Une étude comparative ouverte menée au cours de la saison épidémique 2003-2004 a inclus 4 175 militaires âgés de 18 à 22 ans. Parallèlement aux mesures anti-épidémiques généralement acceptées dans le groupe principal (2005 personnes), Arbidol 200 mg a été utilisé 2 fois par semaine pendant 3 semaines. La période d'observation était de 3 mois à partir du début du médicament. Il a été constaté que dans le contexte de l'administration prophylactique d'Arbidol, l'incidence des infections virales respiratoires aiguës a diminué de 2,2 fois et le nombre de cas de pneumonie dans le contexte d'une infection virale respiratoire a diminué de 1,7 fois. De plus, tout au long de la saison (indépendamment de l'incidence dans le groupe témoin) dans le groupe de militaires qui ont pris Arbidol, le seuil minimum d'incidence de la grippe et du SRAS (pas plus de 10 à 15%) est resté (45).
L'efficacité de l'arbidol dans le traitement de la grippe et du SRAS chez l'adulte
Les résultats des essais cliniques ont montré un effet élevé d'Arbidol dans le traitement des patients atteints de grippe A et B. L'utilisation d'Arbidol à une dose de 0,2 g 3 fois par jour pendant 3 jours a entraîné une réduction de la durée moyenne de la maladie. de 1,7 à 2,65 jours (Fig. 12) et le moment de la manifestation de symptômes tels que maux de tête, toux, frissons, écoulement nasal, faiblesse - en moyenne de 1,3 à 2,3 jours (Tableau 8).
. Influence d'Arbidol sur la durée de la maladie dans les grippes A et B
Tableau 8. Durée des symptômes cliniques chez les patients grippaux traités par Arbidol (groupe I), rimantadine (groupe II) et placebo (groupe III)
Lors de l'utilisation d'Arbidol, l'absence de complications chez les patients atteints de maladies chroniques concomitantes a également été notée. De bons résultats ont été obtenus dans le traitement des patients atteints de grippe B sérologiquement confirmée avec Arbidol. . Dans le même temps, dans le groupe de patients recevant Arbidol, il n'y avait pratiquement aucune complication de la grippe, à l'exception d'un cas d'exacerbation de laryngite chronique (17, 40, 41) (Fig. 13).
. La fréquence de développement d'une évolution compliquée de la grippe dans le contexte de l'utilisation d'Arbidol (17, 40)
Étude pharmacoépidémiologique de l'efficacité de la thérapie antivirale chez les patients atteints de grippe et de SRAS
Les médicaments antiviraux et antibactériens font assez souvent l'objet d'études pharmaco-épidémiologiques. Pharmacoépidémiologie - l'utilisation de méthodes et d'approches épidémiologiques pour étudier les effets des médicaments dans une population (M. Porta et A. Hartzema).
Tâches de recherche pharmacoépidémiologique (A. Hartzema):
- caractérisation, contrôle et prédiction des effets de la pharmacothérapie,
- l'identification de nouveaux effets jusque-là inconnus des médicaments,
- évaluation du risque/fréquence de développement des effets identifiés des médicaments dans la population,
- étude de l'utilisation simultanée de plusieurs régimes thérapeutiques,
- étude du coût de la pharmacothérapie
Il existe un grand nombre de publications consacrées à l'étude clinique et épidémiologique de l'évolution de la grippe pandémique A (H1N1) -2009, et il n'y a pratiquement pas de publications sur la saison 2010/11 qui a suivi la pandémie. Par conséquent, une étude rétrospective à grande échelle a été menée, dont le but était une évaluation clinique et épidémiologique de l'évolution de la grippe et d'autres infections virales respiratoires aiguës au cours de la première saison post-pandémique de 2010/11. et l'efficacité des médicaments antiviraux dans le traitement de la grippe et du SRAS chez les patients hospitalisés.
L'étude comprenait des données de 1462 patients qui ont demandé une aide médicale et ont subi un traitement hospitalier avec des diagnostics de SRAS et de grippe dans des établissements médicaux de 26 régions de la Fédération de Russie de juillet 2010 à mai 2011. Parmi les médicaments utilisés pour la thérapie antivirale , Arbidol était le plus souvent prescrit: au stade préhospitalier - 10,1%, au stade hospitalier - 55,1%, en monothérapie - et 60,4% - en tenant compte de l'utilisation combinée avec d'autres médicaments antiviraux. En outre, selon la fréquence des rendez-vous au stade hospitalier, Tamiflu était: 17,4% - en monothérapie et 21,2% - en tenant compte du rendez-vous combiné. L'efficacité clinique du traitement antigrippal (tableau 9) a été évaluée chez des patients dont le diagnostic a été confirmé en laboratoire et qui ont reçu un traitement antiviral étiotropique au plus tard 2 jours après l'apparition des symptômes de la maladie. La thérapie étiotropique comprenait des médicaments dotés d'un mécanisme d'action antivirale éprouvé: Arbidol, Tamiflu, Relenza, Rimantadine. Le groupe de comparaison était composé de patients avec un début de traitement retardé qui ont reçu ce type de traitement plus de 48 heures après le début de la maladie. Il a été établi qu'avec le début précoce du traitement étiotrope, la durée totale de la maladie était réduite de manière statistiquement significative d'une période d'environ 3 jours et les principaux symptômes - d'une période de 2 à plus de 3 jours.
Tableau 9. L'efficacité de la thérapie étiotrope pour la grippe
| Critère, jours | Début de la thérapie dans les 48 premières heures (n=126) | tardif Commencer thérapie, >2 jours (n=252) | P |
| Délai entre le début de la maladie et la nomination d'un traitement étiotrope, jours (DAKOTA DU SUD) | 0,79 (0,41)* | 3,37 (2,06) | <0,001 |
| Durée d'hospitalisation, jours (DAKOTA DU SUD) | 8,09 (2,79) | 8,63 (3,84) (n=249) | 0,694 |
| Durée totale de la maladie, jours (DAKOTA DU SUD) | 8,88 (2,82)* | 11,7 2 (4,51) (n=251) | <0,001 |
| Durée de la fièvre, jours (DAKOTA DU SUD) | 3,49 (1,47)* | 5,67 (3,13) | <0,001 |
| Durée de l'intoxication, jours (DAKOTA DU SUD) | 4,56 (1,76)* | 7,21 (3,94) | <0,001 |
| Durée des symptômes catarrhaux, jours (DAKOTA DU SUD) | 5,51 (3,18)* | 8,77 (5,08) | <0,001 |
Pour étudier l'efficacité comparative du traitement antigrippal étiotrope (tableau 10), des patients ayant une évolution modérée de la grippe (89,7 %, 393/438) ont été sélectionnés, qui ont reçu un traitement étiotrope complet au stade hospitalier (86 %, 338/393), dans les 48 premières heures après le début de la maladie (32,5%, 110/338), Arbidol (50%, 55/110) ou Tamiflu (50%, 55/110). Le groupe témoin était constitué d'un groupe comparatif de patients atteints de grippe modérée qui n'avaient pas reçu de traitement antiviral (12,2 %, 48/393).
Tableau 10. Efficacité comparée de la thérapie étiotropique pour la grippe
| Critère, jours | Arbidol (n=55) | Tamiflu (n=55) | Absence p / en thérapie (n=48) | P1 | R2 | P3 |
| Délai entre le début de la maladie et la nomination d'un traitement étiotrope, jours (SD) | 0,82(0,39) | 0,75 (0,44) | - | - | - | 0,358 |
| Durée totale de la maladie, cyT(SD) | 8,47(1,83)* | 8,35(2,47)* | 11,31 (4,36) | 0,003 | <0,001 | 0,125 |
| Durée de la fièvre, jours (SD) | 3,67(1,59)* | 3,05(1,22)* | 4,96(2,31) | 0,019 | <0,001 | 0,023 |
| Durée de l'intoxication, jours (DS) | 4,51 (1,46)* | 4,27(1,72)* | 6,73 (3,79) (n=41) | 0,001 | <0,001 | 0,5 |
| Durée des symptômes catarrhaux, jours (DS) | 5,25(2,31)* | 4,4(1,72)* | 7,75 (3,77) | 0,001 | <0,001 | 0,012 |
Il a été établi qu'à la suite de l'utilisation de médicaments étiotropes, Arbidol ou Tamiflu, au stade précoce de la grippe, la fièvre a été raccourcie de 1 à 2 jours, l'intoxication - de 2 jours, les symptômes catarrhaux - de 2 à 3 jours, et la récupération est enregistrée 3 jours plus tôt qu'en l'absence de traitement antiviral et l'utilisation d'agents symptomatiques uniquement.
Le principal effet clinique d'un médicament antiviral étiotrope est la protection contre le développement de complications bactériennes secondaires. Dans l'étude, il a été constaté que l'utilisation d'Arbidol ou de Tamiflu dans les 48 premières heures suivant le début de la maladie réduisait considérablement l'incidence des complications des voies respiratoires inférieures, par rapport au groupe de patients qui n'avaient pas reçu de médicaments antiviraux ( figure 14).
. La fréquence de développement d'une évolution compliquée de la grippe dans le contexte de l'utilisation de médicaments antiviraux étiotropes (Arbidol, Tamiflu)
Ainsi, selon les résultats de nombreuses études cliniques sur l'efficacité préventive et thérapeutique d'Arbidol, l'importance clinique, épidémiologique et sociale de la nomination d'Arbidol pour la grippe et d'autres infections virales respiratoires aiguës chez l'adulte a été prouvée. L'utilisation prophylactique du médicament réduit non seulement le risque d'infection dans la population, mais contribue également, dans le cas du développement de la maladie, à son évolution plus facile avec une récupération plus rapide et réduit le risque de complications. L'utilisation d'Arbidol pour le traitement de la grippe et du SRAS est plus efficace avec une prescription précoce du médicament (dans les 48 premières heures). Une telle utilisation d'Arbidol peut réduire considérablement la durée de la maladie, la gravité de son évolution, la durée des principaux symptômes et, surtout, réduire le risque de développer une évolution compliquée.
Expérience d'utilisation prophylactique et thérapeutique cohérente de l'arbidol dans la grippe et le SRAS chez l'adulte
800 patients ont participé au programme d'observation clinique de l'utilisation d'Arbidol en groupes organisés, réalisé dans le cadre des indications enregistrées du Centre principal du Service sanitaire et épidémiologique d'État du Ministère de la défense de la Fédération de Russie, à Moscou et la région de Moscou, 800 patients y ont participé. L'efficacité des régimes thérapeutiques, prophylactiques et d'une combinaison de régimes prophylactiques et thérapeutiques (en cas de maladie) pour la prise d'Arbidol a été étudiée. Il a été constaté que lors de la prise d'Arbidol à des fins médicales (0,2 g 3 fois par jour pendant 3 jours), la durée de la fièvre, des malaises, des frissons, des maux de tête chez le personnel militaire du groupe expérimental était réduite de 1,3 à 1,8 fois par rapport au groupe témoin, la durée de séjour dans le centre médical a diminué de 1,4 fois. Lors de la prise d'Arbidol (0,2 g 2 fois par semaine pendant 3 semaines), un taux d'incidence plus faible a été noté dans le groupe prenant le médicament par rapport au groupe témoin. L'IE de l'application Arbidol était de 3,8. En cas de maladie, l'utilisation prophylactique d'Arbidol a réduit la durée des ARVI et le nombre de cas d'ARVI compliqués (Tableau 11). Lors de la prise d'Arbidol à des fins thérapeutiques et prophylactiques (0,2 g 2 fois par semaine pendant 3 semaines, puis en cas de maladie 0,2 g 3 fois par jour pendant 3 jours) chez les personnes malades par rapport au groupe témoin, le groupe a réduit la durée des symptômes d'intoxication de 1,8 à 3 fois, la durée du séjour au centre médical - de 1,6 fois (Fig. 15).
Tableau 11. L'efficacité de l'utilisation prophylactique d'Arbidol chez l'adulte
*Indice d'efficacité - le nombre de cas pour 100 personnes ayant pris le placebo / le nombre de cas pour 100 personnes ayant pris le médicament ;
*- Traitement : Arbidol 0,2 g - 3 fois par jour pendant 3 jours,
** - Prévention et traitement : Arbidol 0,2 g - 2 fois par semaine pendant 3 semaines, en cas de maladie - 0,2 g - 3 fois par jour pendant 3 jours.
. Durée du séjour à l'hôpital dans le contexte de l'utilisation d'Arbidol (44)
Traitement et prévention de la grippe et du SRAS chez les enfants
Les enfants sont exposés à un risque élevé de grippe et de SRAS, qui représentent jusqu'à 65 % de toutes les maladies enregistrées chez les enfants (45, 46). Les experts estiment que l'incidence annuelle de la grippe chez les enfants est de 1,5 à 4 fois plus élevée que chez les adultes (47). Un rôle important des ARVI d'étiologie non grippale dans la structure de la morbidité chez les enfants, ainsi que parmi les principales causes d'hospitalisation, a été établi. Ainsi, dans une étude étrangère, une évaluation a été faite de la structure et de la saisonnalité des virus les plus pathogènes qui provoquent des conditions nécessitant une hospitalisation. Chez les enfants de moins de 15 ans hospitalisés entre décembre 2008 et décembre 2009, des virus respiratoires ont été détectés avec une fréquence élevée : virus respiratoire syncytial (RS) dans 34,1 % des cas, bocavirus - 6,8 %, métapneumovirus - 5 %. Dans le même temps, la grippe confirmée en laboratoire ne représentait pas plus de 5% des cas (grippe saisonnière A - dans 5% et grippe saisonnière B - 0%). Pour les virus respiratoires, une certaine saisonnalité a également été notée dans la fréquence de leur détection : pic d'infection à RS en janvier, bocavirus - en février, métapneumovirus - en avril. La grippe saisonnière A n'a été diagnostiquée qu'entre janvier et avril 2009, tandis que la grippe A (H1N1)2009, apparue en avril 2009 (11,6 % des prélèvements), a culminé en novembre. La grippe pandémique 2009 a été plus fréquemment diagnostiquée chez les enfants plus âgés (P<0,001), и был связан с более высокой, более длительной лихорадкой по сравнению с другими вирусными инфекциями (P<0,05) (52).
Pour une prévention et un traitement efficaces des infections virales respiratoires aiguës, il convient de distinguer les groupes d'enfants d'âge préscolaire et scolaire, car les deux groupes sont vulnérables aux infections virales respiratoires aiguës pour diverses raisons.
Le système immunitaire des enfants d'âge préscolaire subit des processus de maturation, ce qui explique la plus grande sensibilité aux infections et la réponse moins différenciée du système immunitaire à l'infection. Ainsi, parmi les enfants de moins de 7 ans, on distingue les « enfants fréquemment malades », constituant 25 à 40 % de la population enfantine, qui représentent 70 à 85 % de toutes les infections respiratoires enregistrées (48–51).
Les enfants d'âge scolaire constituent un contingent épidémiologiquement important en raison du fait qu'ils se trouvent dans des conditions de surpeuplement dans de petits espaces clos, grâce auxquels le virus se propage rapidement, puis l'infection est transmise et diffusée au sein de la famille.
Ainsi, le risque élevé de développer des infections respiratoires compliquées et sévères chez l'enfant (avec lésions des voies respiratoires basses et insuffisance respiratoire), ainsi que la prédominance des virus non grippaux dans l'étiologie des infections respiratoires, pose un problème urgent à choisir un agent antiviral à large spectre efficace avec un effet prouvé de réduction des risques de complications du SRAS chez les enfants.
L'efficacité de l'arbidol dans la prévention de la grippe et du SRAS chez les enfants
Le domaine d'application d'Arbidol à des fins préventives dans la grippe et les ARVI est assez large: pour la prophylaxie post-exposition, en particulier chez les patients immunodéprimés; dans les 2 premières semaines de la période post-vaccinale pour prévenir la grippe; comme alternative à la vaccination lorsqu'il n'y a pas de réponse immunitaire à la vaccination antigrippale, en cas d'allergie aux composants du vaccin ou de contre-indications temporaires à la vaccination; pendant l'épidémie, augmentation de l'incidence des infections virales respiratoires aiguës ; comme moyen de prophylaxie non spécifique lors de l'apparition d'une nouvelle souche du virus de la grippe.
À la suite d'études cliniques, il a été constaté que l'utilisation d'Arbidol pendant la période d'augmentation épidémique de l'incidence des ARVI réduit l'incidence des infections virales respiratoires aiguës de 1,2 à 4 fois, selon l'âge des enfants (41) . Selon une étude menée à l'Institut. Pasteur, l'utilisation prophylactique d'Arbidol chez les enfants d'âge préscolaire (3 à 7 ans) réduit de 4,4 fois l'incidence des infections virales respiratoires aiguës (53). Selon plusieurs études, l'utilisation d'une dose prophylactique d'Arbidol chez les écoliers (6-15 ans) réduit l'incidence des infections virales respiratoires aiguës de 1,4 à 2,6 fois par rapport au groupe témoin (54-56). Dans le même temps, il existe des données selon lesquelles l'effet protecteur du médicament peut être maintenu pendant 3 mois après la fin du traitement prophylactique (57).
Les enfants qui tombent malades malgré l'utilisation prophylactique d'Arbidol ont une évolution plus modérée des ARVI : sans fièvre, avec des manifestations cliniques limitées, principalement une rhinite et une hyperémie muqueuse, et une diminution de la durée de la maladie de 1,8 à 3,5 jours en moyenne (41 , 54).
L'efficacité de l'arbidol dans le traitement de la grippe et du SRAS chez les enfants
On sait que jusqu'à 95 % de toutes les infections respiratoires chez les enfants sont de nature virale (58, 59). Malheureusement, l'établissement de l'étiologie du SRAS prend non seulement un certain temps (en moyenne 5 jours) (60, 61), mais n'est même pas toujours réalisable : par exemple, dans des études étrangères, la détection de virus par PCR se produit en 51- 58 % des cas (52, 62 ), dans les autres cas, l'étiologie du SRAS reste inconnue. Par conséquent, la polyvalence et l'efficacité d'Arbidol dans le traitement empirique, jusqu'à ce que l'étiologie de l'infection soit établie, présentent des avantages significatifs par rapport aux autres agents antiviraux avec un spectre limité d'effets sur les virus.
Des études visant à évaluer l'efficacité thérapeutique d'Arbidol dans les ARVI ont montré que l'administration rapide du médicament (dans les 48 premières heures) permet non seulement de réduire la durée de la période aiguë et la durée totale de la maladie, mais empêche également le développement d'une évolution sévère et compliquée des ARVI.
Dans des études cliniques, il a été constaté que l'utilisation du médicament Arbidol aide à réduire la durée de la période aiguë d'ARVI de 3,1 à 3,8 jours (41,74), la durée totale de la maladie - de 1,7 à 4,7 jours (41, 65 ).
Une analyse des symptômes cliniques individuels a également montré une efficacité significative d'Arbidol pour soulager les manifestations d'infections virales respiratoires aiguës. Ainsi, pendant le traitement par Arbidol, la durée de la fièvre, les symptômes catarrhaux ont été réduits de 1,4 fois et les autres manifestations du syndrome d'intoxication (malaise, perte d'appétit, faiblesse, somnolence, diminution de l'activité physique) - de 2 fois en moyenne ( 57). Selon d'autres études, il y a également eu une réduction significative des symptômes de l'infection grippale tels que fièvre, intoxication, toux, écoulement nasal, laryngotrachéite en moyenne de 1,1 à 3,6 jours (17, 55, 56, 67-69).
On sait que le SRAS se présente souvent sous la forme d'une infection mixte. Dans les observations de l'Institut de recherche sur la grippe pour 3 saisons épidémiques, la fréquence de la monoinfection par le virus de la grippe et de l'infection mixte était presque la même (24,1 à 29,2 % et 12,4 à 24,2 %, respectivement). Ainsi, il a été révélé qu'une infection mixte survenait chez presque un enfant sur 4 (71). La fréquence de détection des infections mixtes diminue déjà le 2ème jour de la prise du médicament de 2,6 fois et seulement de 1,6 fois dans le contexte d'un traitement symptomatique (66). Selon l'institut de recherche, dès le 2ème jour de la maladie, on constate une diminution significative de la détection des infections mixtes dans les prélèvements nasaux (≥2) (de 24% à 0% contre 25% à 20% chez les patients en le groupe de contrôle). Des différences statistiquement significatives persistent les jours 4 à 5 (0 % et 18,5 % dans les groupes comparés, respectivement) (71). Avec la grippe causée par divers sérotypes du virus, ainsi que lorsqu'ils sont associés à des agents pathogènes ARVI d'étiologie non grippale, l'efficacité d'une cure de 5 jours d'Arbidol (0,01 g / kg en 4 doses) chez les enfants d'âge préscolaire et l'âge scolaire était de 84,8 % (68) .
Dans les ARVI d'étiologies diverses, causées principalement par le virus parainfluenza et le virus respiratoire syncytial et survenant avec une laryngite obstructive ou un syndrome broncho-obstructif, en l'absence d'augmentation épidémique de l'incidence de la grippe, l'utilisation d'Arbidol chez 90 enfants âgés de 2 à 6 ans ont entraîné une réduction de la durée des syndromes d'intoxication et catarrhale, un soulagement plus rapide du syndrome du croup et du syndrome broncho-obstructif. Aucun cas de réinfection n'a été identifié (54).
Ces résultats sont dus à l'activité prouvée du médicament non seulement contre les virus saisonniers et hautement pathogènes de la grippe A et B, mais également contre un certain nombre d'autres infections virales respiratoires aiguës (adénovirus, virus RS, coronavirus, parainfluenza de type 3, rhinovirus) ( 18, 24, 25, 72, 73).
Arbidol inhibe efficacement le développement des infections nosocomiales du fait qu'il affecte directement la réplication du virus et le système immunitaire. Selon les résultats de 2 études chez des enfants recevant Arbidol, pas un seul cas d'infection nosocomiale n'a été détecté (54, 56). Indirectement, la prévention de l'infection nosocomiale avec l'utilisation d'Arbidol contribue à une diminution de la durée de la période aiguë et à un soulagement plus précoce des symptômes cliniques, ce qui entraîne une réduction de la durée d'hospitalisation. Dans le même temps, il a été constaté qu'en cas de développement d'infections nosocomiales à l'hôpital ou après la sortie du groupe d'enfants ayant reçu Arbidol, par rapport au groupe témoin, le taux d'incidence est significativement plus faible (5,2% par rapport à le groupe témoin - 14,2 %) (75) , la durée de la surinfection (respectivement 5,1 ± 0,74 jours et 7,1 ± 1,43 jours) et une évolution plus bénigne sans complications (71). L'efficacité d'Arbidol en ce qui concerne la prévention des infections nosocomiales revêt un intérêt particulier, car les enfants, en particulier les enfants d'âge préscolaire, sont hospitalisés plus souvent que les adultes et, par conséquent, représentent un groupe à risque d'infections nosocomiales. Un aspect important de l'utilisation d'Arbidol dans le traitement de la grippe et des ARVI chez les enfants est l'effet sur la durée d'isolement du virus du nasopharynx, ce qui contribue à limiter la propagation du virus (tableau 12) (68). De plus, la persistance prolongée du virus se traduit par une diminution de l'immunité et une réinfection.
Tableau 12. Durée de conservation des antigènes viraux dans le nasopharynx (68)
*- ci-après dans le tableau, le premier chiffre est le nombre absolu de patients, le second est le %Par exemple, dans une étude menée à l'Institut de recherche sur la grippe, l'utilisation du médicament Arbidol a permis de réduire le nombre de résultats positifs d'antigènes viraux déjà le 2ème jour de 73,5% à 28,6% par rapport aux patients du groupe témoin, où les différences n'étaient pas significatives (71) .
Réduire la durée de la période aiguë, la durée totale de la maladie, stopper les symptômes cliniques, limiter le développement des complications, des infections nosocomiales, Arbidol permet de réduire la durée de séjour à l'hôpital, le coût des médicaments. Les résultats d'une étude de coût menée par le personnel de l'Université médicale d'État de Russie pour le traitement et l'utilisation prophylactique d'Arbidol chez les enfants indiquent l'avantage pharmacoéconomique du médicament domestique. L'analyse a montré une réduction de 1,5 fois des coûts totaux des soins ambulatoires, de l'hospitalisation en général et des médicaments utilisés pour traiter la grippe et d'autres infections virales respiratoires aiguës et leurs complications, ce qui, avec l'efficacité clinique et la sécurité d'Arbidol, confirme la faisabilité de son utilisation dans la vie quotidienne en pratique pédiatrique (77).
L'efficacité de l'arbidol dans les infections virales respiratoires avec symptômes gastro-intestinaux et dans les infections intestinales aiguës d'étiologie virale
Environ 20 à 30% des cas de grippe, parainfluenza, infection à adénovirus, le tractus gastro-intestinal est affecté. De plus, avec les infections à rotavirus, rhinovirus, coronavirus, il existe une lésion combinée des voies respiratoires et gastro-intestinales. Dans une étude clinique contrôlée, l'efficacité thérapeutique et l'innocuité de l'inclusion d'Arbidol dans la thérapie complexe des enfants atteints de lésions combinées des voies respiratoires et gastro-intestinales ont été étayées et prouvées. L'inclusion d'Arbidol dans les premiers stades de la maladie (1-2 jours) dans la thérapie complexe des enfants présentant des lésions combinées des voies respiratoires et gastro-intestinales a contribué à la réduction (contrairement aux patients du groupe de comparaison) de la durée de l'intoxication, fièvre, phénomènes catarrhal dans le nasopharynx, ainsi que des symptômes gastro-intestinaux dysfonctionnement intestinal : vomissements et selles molles. De plus, l'efficacité d'Arbidol dans la prévention des infections nosocomiales a été démontrée, se manifestant par une diminution du nombre de cas de surinfection nosocomiale chez les enfants (5,2 et 14,2%, respectivement, dans les groupes principal et témoin). Chez les enfants traités par Arbidol, une normalisation des paramètres immunologiques a également été observée, notamment une augmentation de la capacité des leucocytes à induire la production d'interférons.
Compte tenu de l'expérience positive de l'utilisation d'Arbidol dans le traitement des infections virales respiratoires aiguës et de la similitude de l'interaction entre la réplication des virus de la grippe et du rotavirus dans les cellules épithéliales, l'efficacité d'Arbidol dans l'infection à rotavirus a été étudiée.
Une étude de l'efficacité clinique et assainissante d'Arbidol chez des enfants âgés de 2 à 10 ans présentant une monoinfection à rotavirus et une co-infection à rotavirus bactérienne a montré que l'inclusion d'une cure de 5 jours d'Arbidol dans une thérapie complexe permettait de réduire la durée de la période aiguë de la maladie avec monoinfection (de 4,85 ± 0, 25 jours jusqu'à 2,7 ± 0,12 ; p<0,001) и при вирусно-бактериальной инфекции (с 4,93±0,23 дней до 4,07±0,64; р<0,05), а также сократить сроки элиминации ротавируса с испражнениями больных (соответственно, с 6,52±0,64 до 3,22±0,27 дней) (табл. 13) (74). При исследовании эффективности Арбидола в составе комплексной терапии ротавирусной инфекции у детей 3–7 лет было показано уменьшение длительности диарейного (на 1,1 суток, р<0,05), интоксикационного (на 1,2 суток, р<0,05) синдромов, снижение персистенции вируса при среднетяжёлой форме в 3 раза чаще, при тяжёлой форме - в 1,3 раза чаще, чем в группе контроля (70, 76).
Tableau 13. Efficacité clinique d'Arbidol dans les infections respiratoires aiguës + infections intestinales aiguës chez l'enfant (74)
L'efficacité de l'arbidol pour les patients à risque d'évolution compliquée de la grippe et du SRAS
Enfants fréquemment et chroniquement malades
Il y a un certain contingent d'enfants qui risquent d'avoir une évolution compliquée du SRAS. Le groupe à risque pour l'évolution compliquée de la grippe et des ARVI comprend les enfants fréquemment malades (FIC), les enfants atteints de pathologie respiratoire (fibrose kystique, malformations des organes ORL), les états d'immunodéficience, les maladies allergiques (allergodermatose, rhinite allergique, asthme bronchique). Dans 20 à 30 % des cas, les ARVI se compliquent d'une pneumonie ou d'une exacerbation de maladies chroniques des poumons, du système cardiovasculaire et des reins (78).
Les complications les plus courantes qui surviennent chez un enfant sur trois sont la bronchite, l'otite moyenne, la pneumonie, la sinusite, le syndrome du croup et l'obstruction bronchique.
Les enfants sont orientés vers le groupe CIF dans les cas où l'augmentation de l'incidence des infections respiratoires virales et bactériennes n'est pas associée à des pathologies congénitales et héréditaires persistantes, mais est due à des anomalies fonctionnelles transitoires des systèmes de défense de l'organisme : il s'agit d'enfants avec une forte incidence des infections respiratoires aiguës dues à des causes épidémiques; les enfants atteints d'états d'immunodéficience (IDS); patients atteints d'infections opportunistes chroniques: herpèsvirus, mycoplasmes, chlamydia et autres étiologies conditionnellement pathogènes. Il est actuellement admis qu'un enfant fréquemment malade réinfecte les voies respiratoires plus souvent 6 à 8 fois par an (alors que 4 à 6 épisodes d'infection des voies respiratoires par an sont considérés comme la norme dans l'enfance), ou pendant la période épidémique (octobre -Mars) plus d'une fois par mois (79).
Les infections respiratoires aiguës fréquentes et particulièrement graves, qui se succèdent, ont un impact négatif sur le corps de l'enfant. En raison de l'immaturité du système immunitaire, il n'y a pas de restauration adéquate des caractéristiques fonctionnelles du système immunitaire dans les infections respiratoires aiguës récurrentes, tandis qu'un déficit prononcé du système interféron (IFN) détermine la gravité de la maladie, sa durée et contribue au développement de complications bronchopulmonaires et autres (80).
À la suite d'ARVI, un arrière-plan est formé pour le développement d'hypersensibilité et de conditions allergiques. Et chez les enfants ayant une prédisposition aux allergies ou à l'atopie, les ARVI s'accompagnent souvent d'une obstruction des voies respiratoires (croup, bronchite obstructive). Un problème probable chez les enfants atteints de maladies chroniques et chroniques est la persistance d'une infection virale chronique ou latente (81). Il a été établi que la grippe, le parainfluenza, les adénovirus et le virus RS peuvent persister longtemps après une infection aiguë (82). Le portage asymptomatique des virus n'a pas seulement une importance épidémique dans la propagation du SRAS. On sait qu'à la suite de l'interaction des virus de l'herpès avec les macrophages, des facteurs immunosuppresseurs sont sécrétés, entraînant la formation d'une immunodéficience persistante (83). De plus, les virus exercent un effet multifactoriel sur tous les liens de protection de l'interféron : sur l'IFN lui-même, ses récepteurs, les cellules productrices d'IFN (y compris les cellules dendritiques), les voies de signalisation de l'IFN à l'intérieur des cellules, les facteurs de transcription qui assurent l'activation des gènes de l'IFN et ces gènes qui codent pour les protéines. , induits par l'IFN et fournissant des moyens spécifiques de protéger les cellules contre l'infection virale (80, 84).
Ainsi, les virus persistants, utilisant les mécanismes d'évasion de l'immunité, conduisent à un déséquilibre immunitaire et créent des conditions favorables à la fixation d'une infection bactérienne et d'autres agents viraux. De plus, l'impact des facteurs pathogènes augmente avec le développement de maladies respiratoires infectieuses à répétition (85, 86).
Il a été démontré que chez 76,7 à 90,0 % des patients examinés présentant une pathologie sous-jacente, y compris des enfants fréquemment malades présentant une anamnèse allergique défavorable et/ou des foyers d'infection chroniques, il y a une diminution de l'activité de tous les indicateurs du statut IFN ( 87) . Les enfants appartenant au groupe des enfants malades fréquemment et à long terme se caractérisent par un déficit immunitaire de gravité variable, l'utilisation fréquente d'antibiotiques, la persistance de bactéries ou de virus.
Sur la base de l'Université médicale d'État russe, un essai d'utilisation prophylactique d'Arbidol a été mené auprès de 496 enfants âgés de 6 à 16 ans. Les enfants ont été stratifiés en 4 groupes selon l'incidence annuelle des formes simples ou compliquées d'ARVI. Parmi ceux-ci, 362 (73%) enfants ont été classés comme fréquemment malades. En conséquence, il a été constaté qu'Arbidol réduit l'incidence dans tous les groupes de 1,2 à 3,7 fois par rapport au groupe témoin (tableau 14). De plus, l'effet le plus important a été obtenu dans le groupe souffrant de maladies chroniques des voies respiratoires supérieures/inférieures (57).
. L'efficacité d'Arbidol dans la prévention et le traitement des infections virales respiratoires aiguës chez les enfants fréquemment malades (57)
Dans l'étude d'Osidak L. V. et al. la part des IAF parmi le contingent à fond prémorbide alourdi, sujet à évolution sévère et compliquée des ARVI, était de 24,6 % (88). Étant donné que les infections virales respiratoires aiguës chez les enfants malades fréquemment et à long terme se produisent souvent avec le développement de complications, y compris celles nécessitant une hospitalisation, la propriété la plus pertinente d'Arbidol est la prévention du développement de formes graves de la maladie et de complications (55). Dans une étude de V. F. Uchaikin et al. (69) l'utilisation du médicament Arbidol a contribué à une récupération plus rapide des patients, quel que soit le contexte prémorbide (tableau 15).
Tableau 15. Réduire le nombre de complications après la grippe et le SRAS chez les enfants (69)
*- nombre de patientsL'administration rapide d'Arbidol (au cours des 2 premiers jours de la maladie) peut réduire l'incidence des complications bactériennes (65) et, par conséquent, la fréquence de prescription de médicaments antibactériens, ce qui est particulièrement important dans la CIF en raison d'une charge médicamenteuse élevée (89) .
De plus, Arbidol réduit le nombre d'infections respiratoires aiguës répétées de 4,6 à 5 fois par rapport au groupe placebo (tableau 16) (56). Et ces données sont cohérentes avec d'autres études, selon lesquelles l'effet protecteur du médicament peut persister plusieurs mois après la fin du traitement prophylactique (57, 63, 64).
Tableau 16. Indicateurs d'efficacité d'Arbidol dans la prévention de la grippe et du SRAS chez les enfants (64) (*p<0,05)
Patients âgés
On sait que le groupe à haut risque de grippe et d'ARVI comprend les patients souffrant d'un système immunitaire affaibli, ainsi que les personnes âgées, dont la proportion dans la structure par âge de la population ne cesse d'augmenter. La plupart des décès après la grippe chez les personnes de plus de 65 ans sont causés par une pneumonie ou des exacerbations de maladies cardiopulmonaires préexistantes. Dans le monde entier, la vaccination par vaccin est actuellement recommandée comme principal moyen de combattre la grippe afin de réduire la propagation de l'infection. Cependant, la vaccination n'est pas toujours efficace chez les personnes âgées et chez les patients présentant une altération des fonctions du système immunitaire associée à la formation d'anticorps protecteurs. L'étude de l'effet de l'utilisation combinée d'Arbidol et du vaccin antigrippal Vaxigripp (Aventis Pasteur, France) chez les personnes âgées (125 personnes) a montré que l'introduction d'Arbidol dans le schéma vaccinal entraînait une augmentation de l'augmentation de l'augmentation de des anticorps antigrippaux spécifiques de 4 à 6 fois en moyenne (84).
Dans la recherche NIIEM eux. Pasteur a constaté que l'utilisation d'Arbidol pour le traitement des personnes âgées réduit la fréquence des exacerbations de leurs maladies chroniques, notamment cardiovasculaires et broncho-pulmonaires (17).
enceinte
On sait que les femmes enceintes et les femmes en période post-partum courent un risque accru d'infections respiratoires aiguës (IRA) et de grippe.
Pour la grippe pendant la grossesse (90):
- Plus de 4 fois le risque de grippe sévère
- Plus de 7 fois le risque d'hospitalisation d'une femme enceinte
- Plus de 30 % d'augmentation des naissances prématurées
- Augmentation de plus de 40% de la fréquence des accouchements par césarienne
Lors de la pandémie de grippe A (H1N1) de 2009-2010. dans le territoire transbaïkal, une expérience unique a été obtenue dans l'utilisation d'Arbidol chez les femmes enceintes pour le traitement et la prévention de la grippe A hautement pathogène (H1N1).
Les principaux problèmes rencontrés par les médecins dans la prise en charge des femmes enceintes durant cette période étaient :
- Absence de méthodes standardisées de prévention pharmacologique et de traitement de la grippe chez les femmes enceintes
- La réglementation et les lignes directrices provisoires limitent l'utilisation des antiviraux chez les femmes enceintes
- Les principales mesures de prévention recommandées pour les femmes enceintes au centre de la pandémie sont le port de masques et la pratique de l'étiquette contre la toux.
Au plus fort de l'épidémie de grippe A (H1N1)09, lorsque la mortalité des femmes enceintes dans le territoire transbaïkal atteignait 0,36%, le "Protocole clinique pour le traitement et la prévention de la grippe et de ses complications chez les femmes enceintes" a été élaboré , approuvé le 6 novembre 2009 par le Ministère de la Santé du Territoire Trans-Baïkal. Selon ce protocole, la prophylaxie pharmacologique chez la femme enceinte lors d'une épidémie de grippe comprenait : Arbidol® 200 mg 2 fois par semaine pendant 3 semaines ; interféron alfa-2b (Grippferon) par voie intranasale, 3 gouttes dans chaque passage nasal 5 à 6 fois par jour pendant 2 semaines ; Viferon en suppositoires 150 000 UI 2 fois par jour pendant 5 jours. L'étude comprenait des entretiens à l'aide d'un questionnaire spécialement conçu, ainsi qu'une analyse des dossiers médicaux de 682 femmes enceintes qui étaient inscrites dans des cliniques prénatales à Chita et qui avaient la grippe pendant la pandémie de l'automne 2009. Le groupe témoin était composé de 400 femmes enceintes qui étaient sous observation dans les cliniques prénatales de Chita, comparables en termes de parité et d'âge, qui n'ont pas souffert de grippe pandémique et ont été sélectionnées par une méthode continue. La prophylaxie contre la grippe a été pratiquée par 47,5% des femmes enceintes malades, tandis que dans le groupe témoin - 68%. N'a utilisé aucun agent prophylactique - 52,5% des femmes, dans le groupe témoin - 32%. Afin de prévenir la grippe chez les femmes enceintes qui sont tombées malades, Arbidol ® a été utilisé à une dose de 200 mg deux fois par semaine pendant 3 semaines - 4,4% (30/682), dans le groupe témoin - 27,0% (108/400). Les résultats obtenus indiquent que dans le contexte de la prophylaxie avec Arbidol ®, l'incidence de la grippe était 6 fois plus faible (Fig. 16). Toutes les femmes enceintes qui ont utilisé Arbidol ® à des fins prophylactiques et sont tombées malades de la grippe (8,65 % (30/347)) ont souffert d'une maladie bénigne (pX2=0,000). Dans les groupes atteints de formes modérées et sévères de grippe, aucune des femmes enceintes n'a utilisé de prophylaxie avec Arbidol ® (Fig. 17).
* -pX²<0,01; ** - pX²<0,05.
. Efficacité de diverses méthodes de prévention de la grippe utilisées chez les femmes enceintes lors de la pandémie de grippe de 2009 (91)
* -pX²<0,05; ** - pX²=0,00.
. L'effet de divers médicaments utilisés pour prévenir la grippe chez les femmes enceintes. Influence de la prophylaxie sur la sévérité de la grippe (en cas de maladie) (91, 92).
Plus tard, chez certaines patientes, le déroulement de la grossesse a également été étudié. Il convient de noter en particulier que dans aucun des cas étudiés chez les femmes enceintes ayant reçu une prophylaxie pharmacologique de la grippe avec Arbidol (n = 138), il n'y a pas eu d'avortement spontané et par la suite aucune anomalie dans le développement de l'embryon et du fœtus n'a été détectée. La période de suivi des nouveau-nés était de 2 ans.
Effets immunomodulateurs, inducteurs d'interféron et antioxydants de l'arbidol dans la grippe et le SRAS dans les essais cliniques
De nombreuses études ont montré qu'en plus d'un effet antiviral spécifique, Arbidol stimule les systèmes de défense de l'organisme. Le mécanisme d'action le plus important d'Arbidol dans les infections virales est sa capacité à induire l'interféron. Une prise unique d'Arbidol par des volontaires à une dose de 0,1 g (1 comprimé) à l'intérieur provoque l'induction d'interféron sérique à des titres de 40 à 80 UI / ml. Une consommation triple de 0,1 g de médicament pendant la journée entraîne une augmentation du titre d'interféron à 1600 UI / ml. L'utilisation d'Arbidol pour la prévention de la grippe et des infections virales respiratoires aiguës s'est accompagnée de la production d'interféron endogène chez 70% des individus examinés avec une augmentation de 5,3 fois du titre, significativement plus élevée que dans le groupe témoin. Lors de l'utilisation d'Arbidol à une dose de 0,01 g / kg / jour, le médicament a provoqué l'induction d'interféron dans des titres de 16 à 32 unités. chez 60 % des enfants qui ont participé à l'essai (17, 41).
La capacité d'Arbidol à corriger le statut immunitaire d'une personne en cas de grippe et d'ARVI par l'effet du médicament sur l'immunité cellulaire et humorale a été établie. Sous l'influence d'Arbidol, le lien phagocytaire de l'immunité est stimulé, ce qui assure une augmentation de la résistance du macro-organisme à l'infection (17, 41, 93).
L'étude de l'effet de la prise d'Arbidol sur le statut immunitaire chez le personnel médical (76 personnes) a montré qu'Arbidol a un effet immunomodulateur, entraînant une augmentation du nombre total de lymphocytes T et d'auxiliaires T. Dans ce cas, les indicateurs se normalisent chez les individus avec un nombre initialement réduit de cellules CD3 et CD4, tandis qu'Arbidol n'affecte pas le nombre total de lymphocytes T et d'auxiliaires T chez les travailleurs médicaux examinés avec un fonctionnement normal de l'immunité cellulaire. . L'utilisation du médicament n'a pas entraîné de modifications significatives du nombre absolu de cellules T-suppresseurs dans les groupes expérimentaux et témoins, ce qui indique que l'activité stimulante d'Arbidol n'est pas associée à l'inhibition de la fonction des cellules suppressives. Dans ces études, l'effet stimulant d'Arbidol sur la phagocytose a été confirmé - le processus d'absorption et de digestion des micro-organismes par les leucocytes, se tenant au tournant de la défense primaire non spécifique contre les agents infectieux et caractérisant la résistance globale de l'organisme. La prise d'Arbidol a augmenté de manière statistiquement significative l'indice phagocytaire chez les personnes qui ont reçu le médicament. De plus, des études sérologiques ont montré que lors de la prise d'Arbidol, la production d'anticorps spécifiques n'était pas inhibée lorsque des individus du groupe expérimental étaient infectés par des agents pathogènes ARVI (93).
Les essais cliniques d'Arbidol chez les enfants ont également confirmé l'effet immunomodulateur d'Arbidol. Chez les enfants dont l'immunité des lymphocytes T était initialement réduite, une normalisation des paramètres quantitatifs du système des lymphocytes T a été notée et, avec un contenu initialement normal en lymphocytes T, les caractéristiques fonctionnelles de la population T ont été normalisées sans augmentation de la contenu de la population T elle-même. Dans le groupe d'enfants ayant reçu un traitement prophylactique d'Arbidol, la teneur en immunoglobulines sériques a également augmenté plus fréquemment et dans une plus grande mesure que dans le groupe de comparaison. Il a été constaté que chez les enfants prenant Arbidol, il y avait un déplacement significatif des lymphocytes T vers les auxiliaires T par rapport au groupe témoin d'enfants (57,1 % contre 33,3 %, respectivement). Chez les enfants malades, l'effet d'Arbidol sur l'activité phagocytaire des macrophages a également été mis en évidence (Tableau 17) (17, 40, 41).
Tableau 17. Influence d'Arbidol sur l'activité des macrophages chez les enfants atteints de grippe et d'autres infections virales respiratoires aiguës
* - données de NIIEM im. Pasteur (Saint-Pétersbourg),**- avant traitement, ***- après traitement
Il n'y avait pas d'effet inhibiteur d'Arbidol sur les paramètres de l'immunité humorale, sur la production d'anticorps antiviraux et leur taux dans le sang.
Des études biochimiques ont montré qu'Arbidol a un effet antioxydant, étant un piège pour les substances pouvant avoir un effet néfaste sur l'organisme (radicaux libres, composés toxiques et peroxydes, radionucléides, etc.). La présence de propriétés antioxydantes a été confirmée dans des expériences sur des animaux de laboratoire, dans lesquelles, avec une utilisation de deux ans d'Arbidol, une augmentation de l'espérance de vie a été observée par rapport au groupe qui n'a pas reçu le médicament (95).
*IE - le nombre de cas pour 100 personnes ayant pris le placebo / le nombre de cas pour 100 personnes ayant pris le médicament).
