Hyperammoniémie, symptômes, causes, traitement. L'ammoniac est toxique pour le corps

La violation des réactions de neutralisation de l'ammoniac peut provoquer augmentation des niveaux d'ammoniaque dans le sang- l'hyperammoniémie, qui a un effet toxique sur l'organisme. Les causes de l’hyperammoniémie peuvent être soit un défaut génétique des enzymes du cycle de l’ornithine dans le foie, soit des lésions hépatiques secondaires résultant d’une cirrhose, d’une hépatite et d’autres maladies. Il existe cinq maladies héréditaires connues causées par un défaut de cinq enzymes du cycle de l'ornithine (tableau 9-4).

La littérature décrit des cas de toutes ces enzymopathies assez rares, parmi lesquels on note la plupart des cas d'hyperammoniémie de type II.

Une perturbation du cycle de l'ornithine est observée dans l'hépatite d'étiologies diverses et quelques autres maladies virales. Par exemple, il a été constaté que les virus de la grippe et d'autres infections virales respiratoires aiguës réduisent l'activité de la carbamoyl phosphate synthétase I. L'hyperammoniémie est également souvent observée dans la cirrhose et d'autres maladies du foie.

Une diminution de l'activité de toute enzyme de synthèse de l'urée entraîne l'accumulation du substrat de cette enzyme et de ses précurseurs dans le sang. Ainsi, avec un défaut en argininosuccinate synthétase, la teneur en citrulline augmente (citrullinémie) ; avec un défaut d'arginase - la concentration d'arginine, d'argininosuccinate, de citrulline, etc. Dans les hyperammoniémies de types I et II, dues à un défaut de l'ornithine carbamoyltransférase, le carbamoyl phosphate s'accumule dans les mitochondries et est libéré dans le cytosol. Cela provoque une augmentation du taux de synthèse des nucléotides pyrimidiques (due à l'activation de la carbamoylphosphate synthétase II), ce qui conduit à l'accumulation d'orotate, d'uridine et d'uracile et à leur excrétion dans les urines. La teneur en tous les métabolites augmente et l'état des patients se détériore avec une augmentation de la quantité de protéines dans les aliments. La gravité de la maladie dépend également du degré de diminution de l'activité enzymatique.

Tous les troubles du cycle de l'ornithine entraînent une augmentation significative de la concentration d'ammoniac, de glutamine et d'alanine dans le sang.

Hyperammoniémie accompagné des symptômes suivants :

• nausées, vomissements répétés ;
• vertiges, convulsions;
• perte de conscience, œdème cérébral (dans les cas graves) ;
• décalage développement mental(sous forme congénitale chronique).

Tableau 9-4. Troubles héréditaires du cycle ornithine et leurs principales manifestations

Maladie	Défaut enzymatique	Type d'héritage	Manifestations cliniques	Métabolites
sang	urine
Hyperammoniémie, type I	Carbamoyl phosphate synthétase I	Autosomique récessif	Dans les 24 à 48 heures après la naissance, le coma ou le décès	Gln Ala NH 3	Orroter
Hyperammoniémie, type II	Ornithine carbamoyl transférase	Lié à l'X	Hypotension, diminution de la tolérance aux protéines	Gln Ala NH 3	Orroter
Citrullinémie	Arginine succinate synthétase	Autosomique récessif	L'hyperammoniémie est grave chez les nouveau-nés. Chez l'adulte - après une charge protéique	Citrulline NH 3	Citrulline
Arginino-succina-turium	Arginine succinate lyase	Autosomique récessif	Hyperamonymie, ataxie, convulsions, chute de cheveux	Argininosuccinate NH 3	Nosuccinate d'arginine, Gln, Ala, Liz
Hyperargininémie	Arginase	Autosomique récessif	Hyperargininémie	Avril NH 3	Avril Liz Ornithine

Tous les symptômes de l'hyperammoniémie sont une manifestation de l'effet de l'ammoniac sur le système nerveux central (voir sous-section IV, B ci-dessus).

Pour diagnostiquer divers types d'hyperammoniémie, la teneur en ammoniac dans le sang, les métabolites du cycle de l'ornithine dans le sang et l'urine et l'activité enzymatique dans les biopsies hépatiques sont déterminés.

Le principal signe diagnostique est augmentation de la concentration d'ammoniac dans le sang. La teneur en ammoniac dans le sang peut atteindre 6 000 µmol/l (normalement 60 µmol/l). Cependant, dans la plupart des cas chroniques, les niveaux d'ammoniac peuvent augmenter seulement après une charge protéique ou lors de maladies aiguës compliquées.

Traitement chez les patients présentant divers défauts du cycle de l'ornithine, il vise principalement à réduire la concentration d'ammoniac dans le sang grâce à un régime pauvre en protéines, en introduisant des analogues cétoniques des acides aminés dans l'alimentation et en stimulant l'excrétion d'ammoniac, en contournant les réactions altérées. :

• en liant et en éliminant le NH 3 dans la composition de phénylacétylglutamine et d'acide gishgurique ;
• une augmentation de la concentration des métabolites intermédiaires du cycle (arginine, citrulline, glutamate) formés en dehors des réactions bloquées (Fig. 9-19).

Administré aux patients présentant un défaut de la carbamoyl-phosphate synthétase I comme additifs alimentaires le phénylacétate, du fait de sa conjugaison avec la glutamine, forme de la phénylacétylglutamine, qui est excrétée par les reins. L'état des patients s'améliore à mesure que la synthèse de glutamine est activée et que la concentration d'ammoniac dans le sang diminue (Fig. 9-19, A).

Action similaire a l'introduction de benzoate, qui lie la molécule de glycine. L'acide pspurique résultant est excrété dans l'urine (Fig. 9-19, B). Dans le cadre de l'hippurate, l'azote est libéré par le corps. Le manque de glycine est compensé soit par sa synthèse à partir de la sérine, soit par sa formation à partir de NH 3 et CO 2 dans une réaction catalysée par la glycine synthétase. Dans ce cas, la formation de glycine s'accompagne de la liaison d'une molécule d'ammoniac.

En cas d'hyperammoniémie de type II (défaut de l'ornithine carbamoyltransférase), administration de grandes

Riz. 9-19. Moyens d'élimination de l'ammoniac lorsque le glutamate et le phénylacétate (A), le benzoate (B), la citrulline et l'arginine (C) sont inclus dans l'alimentation.

La figure montre des blocs enzymatiques : 1 - défaut de la carbamoyl phosphate synthétase I ; 2-défaut de l'ornithine carbamoyltransférase ; 3 - défaut d'argininosuccinate lyase.

des doses de citrulline stimulent la synthèse d'urée à partir de l'aspartate (Fig. 9-19, B), ce qui conduit également à la libération d'azote du corps. L'administration de fortes doses d'arginine pour l'argininosuccinaturie (défaut de l'argininosuccinate lyase) stimule la régénération de l'ornithine et l'excrétion de l'azote dans la composition de la citrulline et de l'argininosuccinate.

Description:
L'hyperammoniémie est une maladie métabolique héréditaire qui se manifeste par une insuffisance du cycle enzymatique de l'urée, conduisant à un empoisonnement de l'organisme à l'ammoniac. L'ammoniac est un composé toxique présent dans le sang en concentrations relativement faibles (11,0 à 32,0 µmol/l). Les symptômes d'une intoxication à l'ammoniac apparaissent lorsque ces limites ne sont dépassées que 2 à 3 fois. Extrêmement niveau admissible ammoniac dans le sang 60 µmol/l. Lorsque la concentration d'ammoniac augmente (hyperammoniémie) jusqu'à valeurs limites

Le coma et la mort peuvent survenir. Avec l'hyperammoniémie chronique, il se développe.

Symptômes: L'hyperammoniémie transitoire est également une affection limite inhérente aux nouveau-nés pendant la période d'adaptation à la vie extra-utérine, se manifestant généralement entre le deuxième et le troisième jour de la vie. Ce type d'hyperammoniémie survient le plus souvent chez les prématurés présentant un retard développement intra-utérin , avec une fréquence allant jusqu'à cinquante pour cent des naissances, mais est parfois enregistrée chez les bébés nés à terme. Certains enfants ne présentent pas de symptômes du tableau clinique de l'hyperammoniémie : signes de dépression du système nerveux central (léthargie, diminution tonus musculaire

, crises d'apnée, affaiblissement de la réponse pupillaire à la lumière, refus de manger, stupeur et coma), ainsi que des troubles respiratoires, un ictère et une déshydratation. La cause de l’hyperammoniémie serait un manque d’oxygène, ou hypoxie, pendant la grossesse et l’accouchement.

Formes acquises
L'hyperammoniémie acquise (secondaire) se développe à la suite d'infections virales. Dans les cas extrêmement graves, elle se manifeste par des convulsions, des troubles de l'élocution, une vision floue et une coordination altérée des mouvements.

Formes héréditaires Les formes héréditaires d'hyperammoniémie sont causées par l'une des cinq enzymes de synthèse de l'urée. Selon l'enzyme, la maladie est divisée en cinq types. Les principaux signes d'hyperammoniémie sont la somnolence, le refus de manger, les vomissements, l'anxiété, les convulsions, les troubles de la coordination des mouvements, la tachypnée, la dépression respiratoire. Des hémorragies pulmonaires et intracrâniennes peuvent se développer.

La plus fréquente est l’hyperammoniémie de type II, associée à un déficit en ornithine carbamoyltransférase. La maladie est récessive, liée au chromosome X. La mère souffre également d’hyperammoniémie et d’aversion pour les aliments protéinés. En cas de défaut enzymatique complet, l'hyperammoniémie héréditaire a début anticipé(jusqu'à 48 heures après la naissance).

Un critère de laboratoire pour la maladie est l'accumulation de glutamine (20 fois ou plus) et d'ammoniac dans le sang, le liquide céphalo-rachidien et l'urine.

La base du traitement de l’hyperammoniémie se résume à limiter les protéines dans l’alimentation ; cela seul peut prévenir de nombreux troubles de l’activité cérébrale.

Causes :

La toxicité de l'ammoniac est due aux circonstances suivantes :

1. La liaison de l'ammoniac lors de la synthèse du glutamate provoque un écoulement de l'α-cétoglutarate du cycle de l'acide tricarboxylique, ce qui réduit la production d'énergie ATP et altère l'activité cellulaire.

2. Les ions ammonium NH4+ provoquent une alcalinisation du plasma sanguin. Dans le même temps, l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène augmente (effet Bohr), l'hémoglobine ne libère pas d'oxygène dans les capillaires, ce qui entraîne une hypoxie cellulaire.

3. L’accumulation d’ions NH4+ libres dans le cytosol affecte potentiel de membrane et le travail des enzymes intracellulaires - il entre en compétition avec les pompes ioniques pour Na+ et K+.

4. Le produit de la liaison de l'ammoniac à l'acide glutamique - la glutamine - est osmotiquement substance active. Cela entraîne une rétention d’eau dans les cellules et leur gonflement, ce qui provoque un gonflement des tissus. Au cas où tissu nerveux cela peut provoquer le coma et la mort.

5. L'utilisation d'α-cétoglutarate et de glutamate pour neutraliser l'ammoniac entraîne une diminution de la synthèse γ -acide aminobutyrique(GABA), un neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux.

Traitement:

Pour le traitement, les éléments suivants sont prescrits :

En règle générale, une telle affection ne nécessite aucun traitement spécifique. Cependant, dans certains cas graves, les nouveau-nés atteints d'hyperammoniémie pathologique subissent une dialyse de remplacement et se voient prescrire un traitement symptomatique.

Fin. Commençant au n° 80, continué au n° 81, continué au n° 82. Parmi diverses formes Les hyperammoniémies les plus courantes sont les suivantes (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999). Déficit en carbamyl phosphate synthétase (hyperammoniémie de type I) B

E. Ya Grechanina, MD, professeur, chef du Centre interrégional de diagnostic clinique et prénatal de Kharkov

Fin.
Commence au n ° 80
Suite au n ° 81
Suite au n°82.

Parmi les différentes formes d'hyperammoniémie, les plus courantes sont les suivantes (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999).

Déficit en carbamyl phosphate synthétase (hyperammoniémie de type I)

Dans la plupart des cas, le défaut survient de manière sporadique, mais un type de transmission autosomique récessif ne peut être exclu.

Les manifestations cliniques dépendent de la gravité du déficit enzymatique. En l'absence totale de l'enzyme, la maladie progresse rapidement et la mort peut survenir en 2 à 3 jours. Chez les nouveau-nés présentant un blocage incomplet de l'enzyme, l'évolution de la maladie est moins grave. Des formes tardives de déficit en carbamyl phosphate synthétase sont connues, se manifestant retard mental, crises de vomissements, léthargie.

La gravité des troubles neurologiques s'explique non seulement par l'intoxication, mais également par des lésions du cortex cérébral et du cervelet, des lésions neuronales, la prolifération d'astrocytes fibrillaires et des modifications sclérotiques.

Diagnostic de laboratoire:

• hyperammoniémie sans augmentation du taux d'acides aminés spécifiques dans le plasma ;
• augmentation secondaire de la glutamine et de l'alanine ;
• l'acide orotique dans l'urine est absent ou sa teneur est réduite.

Traitement. Régime avec faible contenu protéines - 0,6 g/kg/jour en produit naturel et 0,6 g/kg/jour sous forme d'acides aminés essentiels. En cas de déficit en N-acétylglutamate synthétase, l'administration orale de carbamyl glutamate est efficace.

Prévision. Les enfants qui survivent peuvent avoir des retards de développement.

Déficit en ornithine transcarbamylase (hyperammoniémie de type II)

L'enzyme catalyse la production de citrulline. Le défaut enzymatique est hérité de manière dominante liée à l’X.

Les hommes homozygotes sont plus gravement touchés que les femmes hétérozygotes. Les garçons nouveau-nés ont la même chose manifestations cliniques, comme dans le cas d’une hyperammoniémie sévère. Les formes effacées simulent le syndrome de Reye. Les modifications du système nerveux sont causées par des processus dégénératifs de la substance grise et blanche des hémisphères cérébraux. De nombreux astrocytes anormaux, noyaux pâles et modifications du cytoplasme des neurones sont détectés.

Diagnostic de laboratoire:

• augmentation des niveaux de glutamine et d'acide orotique, diminution de la citrulline ;
• chez les filles hétérozygotes, après une charge protéique, de l'ammoniac et de l'ornithine peuvent être détectés dans le plasma sanguin et la libération d'acide orotique dans les urines.

Le diagnostic peut être confirmé en déterminant l'activité d'une enzyme normalement présente uniquement dans le foie. Diagnostic prénatal réalisée à l’aide d’une biopsie du foie fœtal.

Traitement. Similaire au déficit en carbamyl phosphate synthétase, sauf que la citrulline peut être utilisée à la place de l'arginine.

Prévision. Si le déficit enzymatique est inférieur à 2 % de la norme chez les nouveau-nés, une amélioration se produit au cours de la première semaine ; avec une activité inférieure à 14 % et un régime alimentaire opportun, le développement mental et physique peut se dérouler de manière satisfaisante. Les porteurs asymptomatiques présentent un dysfonctionnement modéré du système nerveux central par rapport aux individus en bonne santé.

Citrullinémie (déficit de synthèse de l'acide arginine succinique)

La maladie repose sur un déficit en arginine succinate synthétase, qui se traduit par une forte augmentation de la citrulline plasmatique et une excrétion accrue de cet acide aminé dans les urines. La maladie est héritée de manière autosomique récessive.

Il existe un polymorphisme clinique et génétique important allant des formes asymptomatiques aux formes sévères et mortelles.

Toutes les formes sont caractérisées par un retard mental et des symptômes neurologiques. Avec un blocage complet de l'enzyme dès le premier jour de vie après l'alimentation lait maternel une léthargie, une hypotension, des convulsions et un coma surviennent. La mort peut survenir dès le premier jour de la vie. À étude morphologique Dans les cerveaux d'enfants décédés, une dégénérescence neuronale et des troubles de la myélinisation sont révélés. Les cellules gliales sont hypertrophiées et contiennent d'importantes inclusions lipidiques.

Diagnostic de laboratoire:

• augmentation de la concentration plasmatique de citrulline. Le diagnostic est confirmé par la détermination de l'activité enzymatique des leucocytes, des fibroblastes et des cellules hépatiques ;
• L'hyperammoniémie n'est pas toujours détectée chez les nouveau-nés atteints de citrullinémie. Les symptômes cliniques ne sont pas corrélés aux concentrations plasmatiques d'ammoniac ;
• le diagnostic prénatal repose sur la détermination de l'activité enzymatique en culture liquide amniotique.

Traitement. Régime pauvre en protéines (1,2 à 1,5 g/kg/jour) avec ajout d'arginine (0,4 à 0,7 g/kg).

Prévision. Les nouveau-nés présentant des symptômes cliniques sévères de la maladie ont un pronostic extrêmement défavorable. Avec les formes effacées, les patients réagissent généralement bien à un régime diététique avec restriction protéique.

Argininémie

La maladie a été décrite pour la première fois en 1969 par Terheggen et al.

Le type de transmission est autosomique récessif.

Le gène de l'arginase hépatique humaine a été cartographié sur le chromosome 6q23.

Le principal défaut biochimique est un déficit de l’enzyme arginase, qui catalyse la dégradation de l’arginine en ornithine et en urée.

Les symptômes apparaissent généralement après l'âge de 6 mois : vomissements, irritabilité, retard du développement psychomoteur. À symptômes fréquents chez les enfants plus âgés, ceux-ci comprennent une spasticité progressive avec jambes croisées, une diplégie spastique, une ataxie, une choréoathétose et des convulsions. Les manifestations cliniques sont causées par une intoxication chronique à l'ammoniac. L’effet toxique de l’accumulation d’arginine est important, conduisant à un retard mental après la 2ème année de vie.

Diagnostic de laboratoire:

• augmentation des taux plasmatiques d'arginine ;
• détermination de l'activité arginase dans les érythrocytes ;
• une teneur accrue en acide orotique est déterminée dans l'urine;
• le diagnostic intra-utérin est possible en déterminant l'activité enzymatique de l'arginase dans les globules rouges fœtaux.

Traitement. Régime sans arginine. Thérapie mixte acides aminés essentiels avec limitation admission généraleécureuil.

Acidurie arginine succinique

La maladie a été décrite pour la première fois en 1958 par S. Alan. Le type de transmission est autosomique récessif.

Le gène mutant est localisé sur le chromosome 7.

Le principal défaut biochimique est un déficit de l’enzyme arginine succinase, qui catalyse la formation d’arginine et de fumarate à partir de l’acide arginine succinique. La gravité des manifestations cliniques et des changements biochimiques varie considérablement. Dans la forme néonatale de la maladie, une hyperammoniémie sévère se développe au cours des premiers jours de la vie et le taux de mortalité est très élevé. Après un court période asymptomatique un refus de nourriture et une anorexie sont observés. Ensuite, les nouveau-nés deviennent somnolents, des signes de dépression du système nerveux central apparaissent et finalement le coma survient. On observe également troubles respiratoires, hypotonie musculaire, syndrome convulsif, hépatomégalie, vomissements. La cause du décès était une apnée et un arrêt cardiaque.

Pour les cas subaigus ou formes ultérieures Les premières manifestations cliniques de la maladie peuvent survenir dès la petite enfance. Les troubles neurologiques constituent un symptôme important : convulsions, ataxie passagère, retard du développement psychomoteur ou retard mental. Des signes tels que des vomissements, une hépatomégalie, une fragilité accrue et des cheveux secs sont observés.

Données de laboratoire:

• augmentation de la concentration d'acide arginine succinique dans l'urine, le sang et liquide céphalo-rachidien;
• augmentation modérée de l'activité des enzymes hépatiques ;
• acide arginine succinique dans quantité augmentéeégalement trouvé dans le liquide amniotique si le fœtus est malade.

Traitement: Basé sur une restriction protéique. Il est conseillé d’utiliser l’arginine dans le cadre d’un régime pauvre en protéines.

Parmi nos observations, les suivantes sont indicatives.

L'enfant G., âgé de 2 ans et 3 mois, a été envoyé à l'hôpital clinique et à la DP avec un diagnostic de paralysie cérébrale. Développement psychomoteur retardé.

Plaintes à l'admission : irritabilité, agressivité, forte odeur d'urine.

Proband dès la 1ère grossesse de la 1ère naissance. La grossesse s'est déroulée sous la menace d'une interruption à partir de 13 semaines. Une thérapie de conservation a été réalisée. Livraison à 38 semaines. Une fille est née, m=2900 g, L=49 cm, avec le cordon ombilical enroulé trois fois autour de son cou. Elle est sortie de la maternité le 8ème jour avec un diagnostic d'asphyxie du 1er degré, NGLD du 1er degré.

Était allumé alimentation naturelle jusqu'à 7 mois. Jusqu'à l'âge d'un an, elle était léthargique et somnolente. Il tient la tête dès 5 mois, s'assoit dès 9 mois, marche dès 1 an 2 mois. Dès 4 mois une forte odeur d’urine est apparue (« ammoniac"). Au cours de la première année de sa vie, elle a souffert bronchite aiguë. À partir de 11 mois, la fille a commencé à refuser de manger et à vomir périodiquement. L’enfant est devenu agressif, facilement excitable et n’a pas bien interagi. Elle a été examinée pour la première fois par un neurologue à l'âge de 1 an 8 mois et lui a diagnostiqué une paralysie cérébrale, forme atopique-ataxique. Un traitement a été effectué. Le traitement n'est pas efficace. Un trouble de la marche est constaté dès l'âge de 2 ans : il trébuche et tombe souvent. L'enfant ne joue pas avec les enfants, ne s'intéresse pas aux jouets et ne parle pas.

Caractéristiques phénotypiques

Enfant faible nutrition. Peau pâle, sec. Les cheveux sont fins et légers. Tour de tête 50 cm, front proéminent. Fissures palpébrales D>S, épicanthe, strabisme. Nez court. Ciel élevé. La poitrine est large. Hypermobilité articulaire membres supérieurs. Position varus des pieds. Syndactylie cutanée partielle des doigts II et III. Statut neurologique : S Recherche en laboratoire:

• Lors de l'étude du taux d'acides aminés sanguins à l'aide de la méthode PICO TAG, une augmentation de la lysine et de la thréonine a été détectée ;
• CCM des acides aminés dans les urines de 24 heures : augmentation de l'ornithine, de l'arginine, de la glycine, de l'acide aspartique ;
• niveau acide urique 2 fois plus élevé que la normale ;
• lors de l'examen par tomodensitométrie du cerveau, ils sont déterminés modérément signes prononcés hydrocéphalie sous la forme d'une légère expansion du système ventriculaire et de l'espace sous-arachnoïdien avec hypoplasie modérée du cortex cérébral ;
• Échographie du cœur : cardiopathie dysplasique ;
• Échographie du foie : foie + 3,5 cm de bord compacté, parenchyme granuleux, échogénicité significativement augmentée ;
• Pancréas : épaississement de la capsule, augmentation de l'échogénicité ;
• Échographie des reins : incrustation de sel ;
• lors d'un test d'urine - test d'azote = 1,3 (N - 1,1 g/l).

Après avoir prescrit un régime pauvre en protéines, l'état de l'enfant s'est considérablement amélioré.

Prise en compte des plaintes, de l'anamnèse, des données méthodes supplémentaires Au cours de l’étude, on a diagnostiqué chez l’enfant un déficit en ornithine transcarbamylase (hyperammoniémie) avec un type de transmission dominant lié à l’X. Taux retardé de développement psycho-vocal. Cardiopathie dysplasique. Néphropathie dysmétabolique.

Malgré le fait que l'anémie et l'hémolyse périodiques soient caractéristiques d'un certain nombre d'acidurie organique et d'hyperammoniémie, nous avons rencontré chez cinq patients des cas où ces symptômes étaient causés par des défauts enzymatiques dans les cellules du germe érythrocytaire - enzymopathies érythrocytaires héréditaires. Les plus systématisés d'entre eux sont les suivants.

• Déficit en glutathion réductase. Non associé à l'hémolyse. La plupart cause probable- un déficit en riboflavine.
• Déficit en glutathion peroxydase. Le lien avec l'hémolyse n'a pas été établi.
• Insuffisance en enzymes synthétiques glutathion. Un déficit érythrocytaire et tissulaire de ces enzymes (gamma-glutamyl-cystéine ​​synthétase et glutathion synthétase) est possible. Tableau clinique dépend du degré de réduction de l'activité enzymatique et de la question de savoir si le cycle de la gamma-glutamine dans les tissus non érythroïdes est affecté.
• L'insuffisance en gamma-glutamyl-cystéine ​​synthétase 2 se manifeste par une activité enzymatique résiduelle au niveau de 5% et s'accompagne d'un ictère périodique, d'une splénomégalie, d'une formation de calculs, troubles neurologiques et aminoacidurie généralisée.
• Insuffisance en 2 glutathion synthétase avec diminution de l'activité enzymatique uniquement dans les érythrocytes, on note des signes caractéristiques d'une hémolyse chronique ; lorsque l'enzyme tissulaire est impliquée, en plus de ces signes, des troubles neurologiques, un retard mental et une hyperproduction de 5-oxoproline avec oxoprolinurie sont observés. noté.
• Carence en enzymes glycolytiques. Général signes cliniques sont l'anémie chronique, la réticulocytose et l'hyperbilirubinémie intermittente. Les niveaux d'anémie augmentent avec infections virales. La plupart des enfants présentant un déficit en enzymes glycolytiques développent une hyperbilirubinémie significative au cours de la période néonatale, dont le niveau peut nécessiter une transfusion sanguine de remplacement. Il n'y a aucun signe pathognomonique de déficit en enzyme glycolytique. Des troubles héréditaires de ce groupe d'enzymes doivent être présumés lorsque l'anémie hémolytique chronique ne peut pas être expliquée par des raisons héréditaires- sphérocytose et hémoglobinopathie.
• Déficit en pyruvate kinase. La pyruvate kinase est codée par 2 gènes différents. L'un (cartographié sur le chromosome 1) est exprimé dans le foie et les érythrocytes ; l'autre (cartographié sur le chromosome 15) - dans les muscles et les leucocytes. Une hémolyse est observée chez les homozygotes pour un gène anormal situé sur le chromosome 1. L'hémolyse peut être très prononcée. Avec la splénectomie, on constate une diminution de l'intensité de l'hémolyse tout en maintenant un nombre élevé de réticulocytes.
• Déficit en glucose-phosphate isomérase. La deuxième enzymopathie héréditaire la plus courante. Le gène est localisé sur le chromosome 19. La principale manifestation de la maladie est l'hémolyse. L'anémie hémolytique due à un déficit de cette enzyme est considérée comme la cause de l'hydramnios néonatal. Chez l'adulte, la splénectomie est moyennement efficace.
• Déficit en hexokinase. Défaut héréditaire rare. Le gène est localisé sur le chromosome 10.
• Déficit en phosphoglycérate kinase. Défaut lié à l'X. Les femmes souffrent d'hémolyse de gravité variable. Chez les hommes, le défaut s'accompagne d'une hémolyse sévère, d'un retard mental, de troubles de la parole et d'autres troubles neurologiques.
• Déficit en phosphofructokinase. L'enzyme se compose de 2 types de sous-unités : le muscle (gène sur le chromosome 1) et le foie (gène sur le chromosome 21). L'hémolyse ne se produit que lorsque l'activité enzymatique est inférieure à 50 %. Cependant, déjà à 50 % de l'activité enzymatique, une hypotension musculaire prononcée est observée. De plus, il existe un autre type de défaut de cette enzyme avec une hémolyse mineure et aucune lésion musculaire.
• Déficit en triose phosphate isomérase. Accompagné de troubles neurologiques et d'un retard de développement psychomoteur, se développant après 6 mois.
• Perturbations du métabolisme des purines et des pyrimidines, accompagnées d'hémolyse.
• Déficit en pyrimidine 5'-nucléotidase. L'une des enzymopathies les plus courantes est associée à l'hémolyse. Noté anémie légère Et degré moyen lourdeur, splénomégalie, tendance à former des calculs pigmentaires dans vésicule biliaire. La splénectomie est inefficace.
• Excès d’adénosine déminase. Hérité de manière autosomique dominante. Pendant la période néonatale, une hyperbilirubinémie est observée. L'anémie survient à un âge avancé degré léger et réticulocytose.
• Déficit en adénylate kinase. Contact avec anémie hémolytique pas prouvé.

Le groupe des troubles métaboliques intermédiaires comprend les troubles métaboliques acides gras, les glucides et leur transport, les troubles mitochondriaux, les troubles associés à une carence en vitamines, les troubles du transport des acides aminés, les troubles du métabolisme minéral.

Le deuxième groupe comprend les troubles de la biosynthèse et de la dégradation molécules complexes- défauts du métabolisme des purines et des pyrimidines, maladies de surcharge lysosomale, troubles peroxysomaux du métabolisme des isoprénoïdes et des stérols, troubles métaboliques acides biliaires et hèmes, troubles congénitaux de la glycosylation, troubles du métabolisme des lipoprotéines.

Les changements dans ce groupe de maladies métaboliques, contrairement au précédent, apparaissent lentement cours progressif et sont mal reconnus par les études métaboliques conventionnelles. Pour les identifier, des études spécifiques sont nécessaires.

Le troisième groupe de troubles métaboliques - défauts des médiateurs et troubles associés - troubles du métabolisme des glycines et sérines, ptérines et amines biogènes, gamma-aminobutyrates. Nous espérons l’annoncer dans un avenir proche.

Nous essayons de briser l'idée standard selon laquelle troubles métaboliques ne peut être compris que par les biochimistes.

Si dans votre vie il y avait de grands professeurs de biochimie comme le professeur Aron Abramovich Utevsky et des collègues comme le professeur biochimiste Ivan Fedorovich Paskevich, alors la conviction que les maladies métaboliques peuvent être comprises par un clinicien sera toujours avec vous. Vous avez juste besoin d'essayer de tout dire clairement.

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Les souris alcooliques aideront les gens

Scientifiques de l'Institut Pushchinsky de biophysique théorique et expérimentale centre scientifique L'Académie des sciences de Russie a découvert un moyen de réduire rapidement et efficacement le niveau d'ammoniac dans le sang en cas d'hyperammoniémie, une maladie mortelle rarement guérie. Les réalisations des scientifiques de Pouchtchino n'intéressent-elles vraiment pas ceux qui allouent de l'argent à la recherche dans notre pays ?

Elena Kosenko avec son étudiante diplômée Lyudmila Tikhonova.

« L'enfant a 4 jours, un diagnostic préliminaire a été posé - hyperammoniémie + aminoacidopathie + acidurie organique. Le garçon est dans l’unité de soins intensifs depuis le premier jour. Il n'absorbe pas les protéines, exclu allaitement maternel. On lui donne des acides aminés et du glucose, son estomac et ses intestins sont lavés, mais la concentration d'ammoniac augmente et une perte de poids se produit. Les deux premières grossesses se sont terminées par des accouchements normaux, mais les deux garçons sont décédés au 5-6ème jour de leur vie à cause d'un œdème cérébral. Aucune étude génétique n’a été menée dans les deux premiers cas. Quel pourrait être le pronostic du développement du bébé s’il reste en vie ? Merci d'avance pour votre réponse." Ceci est un message d'Elena Kosenko, médecin sciences biologiques, principal chercheur Le Laboratoire de Modélisation Métabolique et Bioinformatique ITEB RAS, a trouvé un serveur médical russe sur le forum de consultations médicales du club de discussion du serveur médical russe. La réponse indiquait que « le diagnostic le plus probable dans votre cas est un déficit en ornithine transcarbamylase, c'est l'un des troubles du cycle de l'urée. A Moscou, le diagnostic de cette maladie est effectué au Centre de recherche en génétique médicale.»

Il sera extrêmement difficile, voire impossible, de sauver un tel enfant, estime Elena Kosenko, car du temps a été perdu. Lorsqu'ils arriveront à Moscou, ils procéderont à un diagnostic.

L'hyperammoniémie est un trouble dans lequel le niveau d'ammoniac dans le sang augmente fortement, 2 à 3 fois. Et c'est une neurotoxine puissante, c'est-à-dire qu'elle agit sur le cerveau comme un poison, provoquant des convulsions, puis le coma, un gonflement du cerveau et la mort. L’horloge compte littéralement à rebours si vous n’agissez pas immédiatement.

En principe, l'ammoniac lui-même, en faibles concentrations, est constamment présent dans le corps humain et remplit de nombreuses fonctions vitales. fonctions importantes, et son excès est neutralisé dans le cycle de l'urée exclusivement dans le foie. L'ammoniac restant qui n'entre pas dans le cycle est éliminé par une enzyme spéciale - la glutamine synthétase. Si le foie est malade, l'ammoniac s'accumule dans le sang et empoisonne le corps. L'hyperammoniémie peut également survenir après une transplantation d'organe ; elle survient chez les végétariens lors de l'utilisation de compléments alimentaires, chez les coureurs de fond, chez les personnes âgées lorsque mauvaise alimentation, chez les enfants et les adultes suite à un surdosage de certains médicaments, par exemple le paracétamol. Chaque année, dans les pays européens, environ cinq cent mille personnes meurent d'hyperammoniémie. Mais le plus cas dangereux- déficit congénital en enzymes du cycle de l'urée. Sur cent mille nouveau-nés, 3 à 4 enfants naissent avec cette maladie. Rares sont ceux qui peuvent être sauvés.

Le taux de mortalité élevé est dû au fait que l'hyperammoniémie survient de manière inattendue. C'est difficile à reconnaître. Tout cas de guérison est considéré comme un grand succès et est immédiatement connu de la communauté scientifique. En Occident, il existe un test sanguin rapide pour déterminer les niveaux d'ammoniac, mais il n'existe aucun médicament fiable capable de réduire directement et à long terme le poison dans les tissus et le sang. Nous ne faisons pas encore de test sanguin biochimique pour déterminer les niveaux d’ammoniac. Il n’existe aucun diagnostic de la maladie, ni aucune statistique. L'hyperammoniémie ne peut être reconnue et traitée qu'à Moscou.

Les souris ne deviennent pas des ivrognes

Le fait que l'ammoniac en grande quantité soit toxique a été prouvé il y a cent ans par notre célèbre compatriote Ivan Pavlov. Il a expérimenté avec des chiens et a découvert que nourriture protéinée- et cette viande, ce poisson, ces œufs, ce lait, s'ils ne sont pas transformés par le foie, empoisonnent littéralement le corps. Et l'agent toxique est l'ammoniac, qui se forme lors de la décomposition des protéines. Pouvez-vous deviner pourquoi, à un âge avancé, alors que le foie est déjà en difficulté, les nutritionnistes recommandent de manger moins d'aliments protéinés ?

Elena Kosenko a abordé le sujet de la toxicité de l'ammoniac il y a longtemps, alors même qu'elle travaillait sur sa thèse de doctorat. Elle a ensuite mené des expériences sur des souris : elle leur a donné de l'alcool et les a regardées devenir alcooliques. Puis, après avoir vérifié les résultats des expériences, elle a remarqué que les souris alcooliques avaient des taux élevés d’ammoniaque dans le sang. Privées de cette boisson enivrante, les souris sont rapidement revenues à la normale et le taux d’ammoniac dans leur sang a diminué. Les animaux ne s’habituent pas éternellement à l’alcool, contrairement aux humains.

Au cours des années suivantes, la chercheuse et ses collègues ont étudié différentes formes empoisonnement à l'ammoniac des souris. Ils ont simulé non seulement l'alcoolisme chez la souris, mais également l'état après la transplantation, lorsque les niveaux d'ammoniac augmentent fortement et que le corps meurt en 15 minutes. Les expériences de Pavlov ont été répétées, libérant de l'ammoniac dans les tissus en contournant le foie. Modélisé intoxication chronique ammoniac comme chez les patients hépatite virale. Les scientifiques ont établi les causes de la mort cérébrale dans ces conditions. Il s'est avéré qu'une teneur élevée en ammoniac empêche la formation de glucose dans le foie, mais le glucose est une source d'énergie pour le cerveau. Ce n'est pas pour rien qu'on aime les sucreries, et avant les examens on se laisse aller aux chocolats. S'il n'y a pas de glucose, le foie vient à nouveau en aide au cerveau affamé. Elle sort des « enze » – des corps cétoniques. Vous ne pouvez pas tenir longtemps avec eux, mais au moins gagner du temps. Mais l’ammoniac empêche le foie de synthétiser les corps cétoniques. Par conséquent, en cas d'hyperammoniémie aiguë, le cerveau meurt rapidement. Le fait que l'ammoniac agisse comme un poison pour le cerveau est connu depuis l'époque de Pavlov, et le fait qu'il empoisonne également le foie a été découvert à notre époque à l'ITEB RAS.

Globules rouges-facteurs

Elena Kosenko a publié le premier article sur l'hyperammoniémie au début des années 2000. Après cela, elle a été immédiatement invitée à travailler au centre espagnol de recherche en cytologie à Valence, construit grâce aux fonds privés du prince, et maintenant du roi Philippe VI. L'un des groupes scientifiques qui ont étudié la toxicité de l'ammoniac y a travaillé. Ce problème a été résolu au Canada et aux États-Unis. En Russie, l'hyperammoniémie n'a été étudiée qu'à Pushchino. A cette époque, il avait été proposé diverses options combattre la maladie, mais il était clair qu'il fallait un remède qui réduirait directement le niveau de poison dans le sang.

J'ai eu l'idée que l'enzyme glutamine synthétase, qui neutralise l'ammoniac, devait être ajoutée à une capsule et libérée dans le sang », explique Elena Alexandrovna. - Et puis un travail très ancien a attiré mon attention, où les auteurs ont réussi à ajouter une sorte d'enzyme aux globules rouges.

Les globules rouges sont rouges cellules sanguines qui saturent le corps en oxygène. Et si de la glutamine synthétase y était introduite ? La chercheuse a commencé ses expériences. Au début, elle travaillait avec des échantillons sang humain, mais le sang humain a un effet néfaste sur les souris auxquelles il a été infusé avec une enzyme, nous avons donc dû passer complètement au sang de rongeur. Bientôt, il fut possible d'introduire l'enzyme dans les globules rouges, mais ces cellules ne furent pas retenues dans le sang. Ils ont été rapidement reconnus et détruits par les macrophages - des cellules immunitaires qui font le travail de concierges, ils nettoient le sang de toutes sortes de corps étrangers. Pendant trois années entières, Kosenko a cherché un moyen de tromper les macrophages et de maintenir les globules rouges altérés dans la circulation sanguine. Finalement, elle a réussi. Pendant tout ce temps, la recherche a été soutenue par l'ITEB, les Espagnols, où le chercheur venait périodiquement travailler, et des subventions de fondations étrangères. Elle a publié son dernier ouvrage scientifique décrivant la découverte en 2008. Elle n'a pas pu trouver de financement supplémentaire. En Espagne, une crise éclate, l'institut de Valence est sur le point de fermer. Mais en Russie, ce sujet n’est pas populaire.

Aujourd’hui, tout le monde est fasciné par les nanoparticules en tant que vecteurs de délivrance de médicaments. Mais ils sont toxiques », explique Elena Kosenko.

L'un des derniers articles scientifiques sur ce sujet indique que les nanoparticules restent dans les tissus pendant six mois. Comment interagissent-ils avec le corps ? Quelles conséquences entraînent-elles ? Personne ne le sait, tout cela nécessite une recherche minutieuse.

Les globules rouges sont bien plus sûrs, assure le chercheur. Bien que cette méthode nécessite également des tests et de nombreuses études précliniques. On ne sait pas exactement comment les globules rouges remplis de l’enzyme se comporteront dans le sang ni comment le corps réagira à un tel traitement. Pour étudier tout cela, il faut rééquiper le laboratoire : créer des conditions stériles, acheter un appareil pour préparer des échantillons de sang et bien plus encore, y compris des réactifs.

Le temps passera et les scientifiques comprendront que les nanoparticules ne sont pas excrétées par l'organisme. Il est possible de réaliser des diagnostics avec leur aide, mais ils ne conviennent pas comme moyen d'administration de médicaments, estime le chercheur.

Elle estime que la méthode qu'elle a inventée pour lutter contre l'hyperammoniémie est prometteuse et trouvera ses successeurs.

On connaît des troubles métaboliques provoqués par un déficit de chacune des 5 enzymes qui catalysent la réaction de synthèse de l'urée dans le foie (Fig. 30.13). Les étapes limitantes sont probablement des réactions catalysées par la carbamoyl phosphate synthase (réaction 1), l'ornithine carbamoyltransférase (réaction 2) et l'arginase (réaction 5). Étant donné que le cycle de l'urée convertit l'ammoniac en urée non toxique, toute perturbation de la synthèse de l'urée provoque un empoisonnement à l'ammoniac. Cette dernière est plus prononcée lorsque la réaction 1 ou 2 est bloquée, puisque lors de la synthèse de la citrulline, l'ammoniac est déjà lié de manière covalente à l'atome de carbone. Les symptômes cliniques communs à tous les troubles du cycle de l'urée sont les vomissements (chez les enfants), l'aversion pour les aliments riches en protéines, l'incoordination, l'irritabilité, la somnolence et le retard mental.

Les manifestations cliniques et les méthodes de traitement de toutes les maladies évoquées ci-dessous sont très similaires. Une amélioration significative est observée avec la restriction des protéines dans l’alimentation, et de nombreux troubles cérébraux peuvent être évités. Les aliments doivent être pris souvent, en petites portions, afin d'éviter une augmentation rapide des taux d'ammoniac dans le sang.

Hyperammoniémie de type I

Un cas de maladie associée à un déficit en carbamonyl phosphate synthase est décrit (réaction 1, Fig. 30.13). Cette maladie est probablement héréditaire.

Hyperammoniémie de type II

De nombreux cas de maladies associées à un déficit en ornithine carbamoyltransférase ont été rapportés (réaction 2, Fig. 30.13). Cette maladie est génétiquement liée au chromosome X. La mère souffre également d’hyperammoniémie et d’aversion pour les aliments riches en protéines. Le seul indicateur constant en laboratoire et clinique est une augmentation de la teneur en glutamine dans le sang, le liquide céphalo-rachidien et l'urine. Cela semble refléter une augmentation de la synthèse de glutamine par la glutamine synthase (Fig. 30.8), provoquée par une augmentation des niveaux d'ammoniac dans les tissus.

Citrullinémie

Ce maladie rare est probablement hérité de manière récessive. Elle se caractérise par une excrétion urinaire grande quantité citrulline (1-2 g-jour1) ; la teneur en citrulline du plasma et du liquide céphalo-rachidien a été significativement augmentée. Un des patients avait absence totale activité argininosuccinate synthase (réaction 3, Fig. 30.13). Un autre patient présentait une modification de cette enzyme. Dans la culture des fibroblastes de ce patient, l'activité de l'argininosuccinate synthase était caractérisée par une valeur de citrulline 25 fois supérieure à la normale. Il y a probablement eu une mutation qui a provoqué une modification significative, mais non « mortelle », de la structure du centre catalytique de l’enzyme.

La citrulline (ainsi que l'argininosuccinate, voir ci-dessous) peut servir de support d'azote résiduaire car elle contient de l'azote « dédié » à la synthèse de l'urée. La consommation d'arginine augmente l'excrétion de citrulline chez les patients atteints de ce trouble. De même, la consommation de benzoate « canalise » l’azote ammoniacal en hippurate (via la glycine) (voir Figure 32.2).

Acidurie à l'argininosuccinate

Cette maladie rare, héritée de manière récessive, se caractérise par contenu accru argininosuccinate dans le sang, le liquide céphalo-rachidien et l'urine ; elle s'accompagne souvent d'une croissance altérée des cheveux. Bien qu'il existe des cas d'apparition précoce et tardive de la maladie, elle se développe généralement vers l'âge de deux ans et est mortelle à un âge précoce.

Cette maladie est associée à l'absence d'argininosuccinase (réaction 4, Fig. 30.13). En culture de fibroblastes cutanés personne en bonne santé l'activité de cette enzyme peut être enregistrée et elle est absente chez les patients présentant une acidurie à l'argininosuccinate. Chez les patients, l'argininosuccinase est également absente du cerveau, du foie, des reins et des globules rouges. Le diagnostic s’établit assez facilement : l’urine du patient est examinée par chromatographie bidimensionnelle sur papier et l’argininosuccinate est détecté. Si vous analysez l'urine non pas immédiatement, mais après un certain temps, des taches supplémentaires apparaissent sur le chromatogramme appartenant aux anhydrides cycliques formés à partir de l'argininosuccinate. Pour confirmer le diagnostic, la teneur en argininosuccinase des globules rouges est mesurée. Pour un diagnostic précoce, le sang prélevé sur le cordon ombilical peut être analysé. L'argininosuccinase étant également présente dans les cellules du liquide amniotique, le diagnostic peut être posé par amniocentèse (ponction sac amniotique). Pour les mêmes raisons que celles évoquées lors de l'examen de la citrullinémie, lorsque l'arginine et le benzoate sont consommés chez les patients considérés, l'excrétion de métabolites azotés augmente.

Hyperargininémie

Ce trouble de la synthèse de l'urée se caractérise par une augmentation des taux d'arginine dans le sang et le liquide céphalo-rachidien, de faibles taux d'arginase dans les globules rouges (réaction 5, Fig. 30.13) et une augmentation de la teneur en un certain nombre d'acides aminés dans l'urine. , comme c'est le cas avec la cystinurie à la lysine. Cela pourrait refléter une compétition entre l'arginine, d'une part, et la lysine et la cystine, d'autre part, lors de la réabsorption dans les tubules rénaux. Si le patient est transféré à un régime pauvre en protéines, il y a une diminution du taux d'ammoniac dans le plasma sanguin et de la teneur en un certain nombre d'acides aminés dans l'urine.

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