Traitement immunosuppresseur après transplantation rénale. Sclérose en plaques

Pour traiter les maladies rhumatismales, des médicaments cytostatiques sont parfois utilisés, notamment l'azathioprine, le méthotrexate, le cyclophosphamide. Ces médicaments ont un effet cytostatique relativement rapide et non spécifique, particulièrement prononcé en ce qui concerne les cellules à prolifération rapide, y compris les cellules lymphoïdes.

Les éléments suivants ont été acceptés règles de base du traitement immunosuppresseur:

• fiabilité du diagnostic;
• présence de preuves;
• aucune contre-indication ;
• qualifications appropriées du médecin;
• consentement du patient ;
• surveillance systématique du patient pendant le traitement.

Les immunosuppresseurs sont considérés comme des « médicaments de réserve » et sont traditionnellement utilisés en dernier parmi les agents thérapeutiques pathogénétiques. Les raisons de leur utilisation sont généralement les mêmes que pour les glucocorticoïdes chez les patients polyarthrite rhumatoïde, maladies diffuses tissu conjonctif et vascularite systémique.

Les indications spécifiques du traitement immunosuppresseur de ces maladies sont : leur lourd mettant la vie en danger ou une évolution invalidante, notamment en cas de lésions des reins et du système nerveux central, ainsi qu'en cas de résistance à la corticothérapie à long terme, de dépendance aux stéroïdes avec nécessité de prendre constamment des doses d'entretien trop élevées de glucocorticostéroïdes, de contre-indications à leur utilisation ou d'une mauvaise tolérance. des médicaments.

Le traitement immunosuppresseur permet réduisez la dose quotidienne de glucocorticoïdes à 10-15 mg de prednisolone ou même arrêtez de les utiliser. Les doses d'immunosuppresseurs doivent être faibles ou modérées et le traitement doit être continu et à long terme. Lorsque la rémission de la maladie est obtenue, le patient continue de prendre le médicament à une dose d'entretien minimale pendant une longue période (jusqu'à 2 ans).

Les contre-indications à l’utilisation d’immunosuppresseurs comprennent : infection concomitante, y compris infection focale latente et chronique, grossesse, allaitement, troubles hématopoïétiques (hémocytopénie).

Parmi les effets secondaires indésirables, commun à tous les immunosuppresseurs, inclure dépression fonctionnelle moelle, développement d'infections, tératogénicité, cancérogénicité. En fonction de la gravité des effets secondaires, la séquence d'utilisation suivante des immunosuppresseurs est recommandée : azathioprine, méthotrexate, cyclophosphamide.

Azathioprine est un analogue de la purine et appartient aux antimétabolites. Le médicament est prescrit par voie orale à la dose de 2 mg pour 1 kg de poids corporel par jour. L'effet thérapeutique apparaît 3 à 4 semaines après le début du traitement. Une fois qu'une nette amélioration est obtenue, la dose du médicament est réduite à une dose d'entretien de 25 à 75 mg/jour. Parmi les produits spécifiques à l'azathioprine effets indésirables les plus courantes sont l'hépatite, la stomatite, la dyspepsie et la dermatite.

Méthotrexate- un antagoniste de l'acide folique, compris, comme l'azathioprine, dans le groupe des antimétabolites. Le médicament est prescrit par voie orale ou parentérale à une dose de 5 à 15 mg par semaine (divisée en trois doses). Un effet positif est observé 3 à 6 semaines après le début du traitement. Pour éviter des lésions rénales, il est déconseillé d’associer le méthotrexate à des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Une amélioration clinique peut être obtenue en utilisant de faibles doses de méthotrexate, qui ne causent presque aucun effet. complications graves, qui est considéré comme la base de sa prescription aux patients non seulement atteints de rhumatoïde, mais aussi arthrite psoriasique dans les formes sévères et progressives de la maladie, résistantes au traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens et médicaments basiques. Les effets secondaires caractéristiques du méthotrexate comprennent la stomatite ulcéreuse, la dépigmentation cutanée, la calvitie, la fibrose hépatique et l'alvéolite.

Cyclophosphamide fait référence aux agents alkylants et constitue un médicament très efficace, mais le plus dangereux parmi les immunosuppresseurs. Ce médicament indiqué principalement pour le traitement formes graves vascularite systémique, en particulier granulomatose de Wegener et périartérite noueuse en cas d'inefficacité des glucocorticoïdes et autres médicaments. Généralement, le cyclophosphamide est prescrit par voie orale à raison de 2 mg pour 1 kg de poids corporel par jour, mais pendant les premiers jours, il peut être administré par voie intraveineuse à raison de 3 à 4 mg pour 1 kg de poids corporel. Les signes de l'effet thérapeutique sont observés après 3-4 semaines. Après stabilisation du tableau clinique, la dose quotidienne est progressivement réduite jusqu'à une dose d'entretien de 25 à 50 mg/jour. À effets secondaires, caractéristiques du cyclophosphamide, comprennent la calvitie réversible, les irrégularités menstruelles, l'azoospermie, la cystite hémorragique, le cancer de la vessie. Pour éviter d'endommager la vessie, il est recommandé, en l'absence d'indications, de prendre jusqu'à 3 à 4 litres de liquide à titre prophylactique chaque jour. En cas d'insuffisance rénale, la dose quotidienne de cyclophosphamide est réduite.

Pour devis : Shilov E.M., Krasnova T.N. THÉRAPIE IMMUNOSUPPRESSIVE DE LA GLOMERULONÉPHRITE // Cancer du sein. 1997. N° 23. Article 4

ET histoire thérapie immunosuppressive La glomérulonéphrite (GN) remonte à la fin des années 40 et au début des années 50, avec la première utilisation par Baldwin de moutarde azotée et de cortisol de Luetscher. La base théorique de ce traitement était l'hypothèse selon laquelle l'inflammation des glomérules rénaux est le résultat d'une réponse immunitaire à un antigène étranger ; cette idée a été avancée au début de notre siècle par Pirquet en étudiant la maladie sérique. Par conséquent, la suppression de la réactivité immunitaire semblait une mesure logique visant à interrompre le développement de GN.
Introduit en 1951 comme étant sans danger pour les humains procédure de diagnostic- biopsie rénale percutanée suivie d'un examen histologique et immunohistochimique de la biopsie, ainsi que les avancées dans l'étude des modèles expérimentaux de GN chez l'animal ont permis d'identifier les principaux mécanismes immunopathologiques de la GN, de décrire en détail les différents types morphologiques de GN , et approfondir notre compréhension de ces questions. Malgré l'augmentation considérable à ce jour Alors que la quantité de connaissances théoriques sur les mécanismes d'apparition et de progression de la GN, l'étiologie et la pathogenèse de la GN chez un patient particulier restent dans la plupart des cas inconnues, et les mesures thérapeutiques sont donc encore purement empiriques.
Cet avis, dédié au traitement immunosuppresseur de la GN, est précédé de résumé stratégie générale de traitement, nous considérons ensuite les principaux maillons de la chaîne pathogénétique de la GN, qui peuvent être affectés par les principaux groupes médicaments pharmacologiques, qui ont une activité immunosuppressive et anti-inflammatoire, après quoi les méthodes de traitement modernes sont discutées formulaires séparés GN. Notre précédente revue était consacrée aux mécanismes d'action des médicaments immunosuppresseurs et aux tactiques générales de leur utilisation.

Stratégie générale pour le traitement du GN

À l’exception de la GN à évolution rapide (RPGN), qui nécessite un traitement immunosuppresseur immédiat une fois le diagnostic confirmé, les points suivants doivent être évalués pour les autres formes de GN.
1. Existe-t-il une possibilité de traitement étiologique ?
2. Le risque de progression dépasse-t-il le risque de complications du traitement immunosuppresseur ?
3. Est-il possible d'attendre une rémission spontanée ?
4. Peut-on utiliser des traitements non immunitaires ?
5. La gravité des modifications sclérotiques permet-elle d'espérer une amélioration significative après suppression de la composante inflammatoire à l'aide d'immunosuppresseurs ?

Existe-t-il une possibilité de traitement étiologique ?

Il est extrêmement important de tenter d'identifier le lien étiologique de la GN avec certains facteurs externes ou internes, car des mesures spécifiques prises à temps (arrêt du traitement, ablation d'une tumeur ou thérapie antimicrobienne) peut conduire à guérison complète jade.
Les preuves épidémiologiques suggèrent que la lutte efficace contre le paludisme, la schistosomiase et l'hépatite B dans les pays du tiers monde pourrait avoir contribué au déclin de l'incidence des maladies glomérulaires. Mais dans les pays développés, la plupart des cas de GN restent idiopathiques.

Le risque de progression dépasse-t-il le risque de complications du traitement immunosuppresseur ?

Le traitement immunosuppresseur doit être prescrit principalement aux patients présentant un risque élevé de progression de la GN et de développement d'une insuffisance rénale chronique (IRC).
1. La progression de la GN est plus probable chez les hommes et les personnes âgées.
2. La progression du GN est plus probable en présence de hypertension artérielle. DANS dernières années Il a été prouvé que dans les maladies rénales qui surviennent avec une protéinurie (par exemple avec GN, néphropathie diabétique), la présence d'hypertension ou même une augmentation de la pression artérielle (TA) à un niveau considéré comme normal (jusqu'à 140/90 mm Hg.), accélère le développement du CRF. Ceci s'explique par le fait qu'au cours de la GN, les artérioles afférentes se dilatent, de sorte que l'augmentation de la pression dans la circulation systémique est directement transmise aux capillaires glomérulaires, provoquant une hypertension intraglomérulaire.
3. Le risque de progression de la GN dépend également de la gravité de la protéinurie. Si auparavant une ligne pronostique était tracée entre une protéinurie non néphrotique (moins de 3,5 g/1,73 m2 ) et niveau néphrotique (plus de 3,5 g/1,73 m 2 ), alors selon les conceptions modernes, le pronostic de la néphrite est aggravé par une protéinurie au long cours supérieure à 1 g/jour, et même dans dans une plus grande mesure- plus de 5 g/jour. Il est important d’en tenir compte lorsque l’on discute de la nécessité d’un traitement et du pronostic de la GN. De plus, en cas de protéinurie importante, peu importe qu'elle soit présente ou absente syndrome néphrotique(N.-É.). La protéinurie représente non seulement un « marqueur » de mauvais pronostic, mais elle contribue elle-même activement à la détérioration de la fonction rénale en activant les cellules épithéliales tubulaires avec la libération de cytokines (facteurs de croissance) et la fibrose interstitielle qui en résulte.

Est-il possible d'attendre une rémission spontanée ?

La possibilité de rémission spontanée de NS dans certaines formes de GN est faible ou absente (glomérulosclérose segmentaire focale - FSGS, GN mésangioproliférative - MPGN, GN mésangiocapillaire - MCGN), mais dans d'autres, elle peut être assez élevée : une rémission tôt ou tard peut se développer dans presque tous les patients présentant des modifications minimes des glomérules (IM) et chez 30 % des patients atteints de néphropathie membraneuse (MN). Cependant, le risque élevé de complications dangereuses associées aux SN sévères à long terme (infections, choc hypovolémique, thrombose, athérosclérose précoce avec accidents vasculaires) justifie les tentatives de rémission médicamenteuse.

Peut-on utiliser des traitements non immunitaires ?

Un certain nombre de traitements non immunitaires (non spécifiques) peuvent être essayés chez les patients atteints de GN ; certains d'entre eux peuvent influencer l'évolution de la maladie.
Il est prouvé qu'un contrôle strict de la pression artérielle ralentit la progression de l'insuffisance rénale, quel que soit le type de maladie glomérulaire (diverses formes de GN, néphropathie diabétique). Par conséquent, chez les patients atteints de GN, la pression artérielle pendant la journée doit être maintenue à un niveau ne dépassant pas 130/80-85 mm Hg. Art., et chez les patients présentant une protéinurie supérieure à 1 g/jour - au niveau de 120-125 / 70-75 mm Hg. Art., s'il n'y a pas de contre-indications à une telle réduction (par exemple, la présence d'athérosclérose cérébrale). Il est préférable d'utiliser des inhibiteurs de l'ECA de l'angiotension, bien que les données s'accumulent sur le même effet bénéfique des inhibiteurs. canaux calciques(certains groupes). Un objectif thérapeutique important est de réduire la protéinurie à l’aide d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotension (ECA).
Les patients atteints de NS doivent se voir prescrire un régime comprenant faible contenu sel (5-7 g NaCl) et montant normal protéines (1 g pour 1 kg de poids corporel par jour + quantité de protéines égale à la perte quotidienne dans les urines). Il faut d'abord exclure le syndrome de malabsorption et s'assurer d'un contenu calorique suffisant des aliments pour éviter des effets négatifs. équilibre protéique(surveiller la masse musculaire, les taux de protéines totales et d’albumine sérique).
Un œdème sévère peut être contrôlé avec des diurétiques (les diurétiques de l'anse puissants sont préférables ; des diurétiques épargneurs de potassium peuvent être ajoutés au furosémide, mais ils ne sont pas assez efficaces à eux seuls). Il faut faire preuve de prudence pour ne pas provoquer d'hypovolémie avec développement d'une insuffisance rénale aiguë.
L'obésité elle-même conduit au développement d'une protéinurie et d'une glomérulosclérose focale. Par conséquent, les patients obèses atteints de GN doivent réduire embonpoint corps.
Le tabagisme (notamment dans la néphropathie diabétique) est un facteur de risque de développement d'une protéinurie et d'une détérioration rapide de la fonction rénale. Un arrêt immédiat du tabac est donc recommandé.
Chez les patients atteints de NS, la présence d'une hypercholestérolémie (dyslipidémie) augmente fortement le risque de maladie coronarienne. Par conséquent, si la NS ne peut être éliminée par d'autres méthodes pharmacologiques, un traitement hypolipidémiant est indiqué, de préférence avec des inhibiteurs de la GMK-CoA réductase (lovastatine, simvastatine…). Lors d'expériences, ces médicaments ont influence positive sur la protéinurie et la fonction rénale, leur efficacité clinique pas bien défini, bien qu’il existe quelques rapports encourageants.
En cas de protéinurie majeure (NS), le risque de thrombose est élevé, c'est pourquoi de petites doses de médicaments inhibant l'agrégation plaquettaire (aspirine 100 mg/jour) sont nécessaires, et en cas d'antécédents de thrombose et d'embolie - usage prophylactique anticoagulants indirects.
NS à long terme augmente le risque d'infections ( déficit immunitaire secondaire), ce qui justifie l'antibiothérapie prophylactique, l'identification et le traitement lésions chroniques infections (dents cariées, amygdalite, sinusite).

La gravité des modifications sclérotiques permet-elle d'espérer une amélioration significative après suppression de la composante inflammatoire à l'aide d'immunosuppresseurs ?

Des taux de créatinine élevés sont le signe de troubles fonctionnels graves causés à la fois par un processus inflammatoire actif en cours, potentiellement réversible, et par des modifications sclérotiques irréversibles. Prédire dans quelle mesure une augmentation des taux de créatinine sera réversible, en se basant uniquement sur informations cliniques, sans connaître la gravité réelle et le rapport des changements actifs et chroniques, en règle générale, c'est difficile. Seule une biopsie rénale peut répondre à cette question. S'il est impossible de réaliser une biopsie rénale, chez les patients atteints de GN idiopathique, la prescription d'immunosuppresseurs est généralement justifiée si le taux de créatinine n'est pas supérieur à 2 - 2,5 mg %. Chez les patients atteints de maladies systémiques la question est résolue différemment : dans le RPGN chez un patient atteint de lupus érythémateux disséminé (LED) ou de vascularite systémique, un traitement immunosuppresseur actif peut être efficace même avec des taux de créatinine nécessitant une hémodialyse.

Liens de la chaîne pathogénétique des GN pouvant être affectés par les médicaments pharmacologiques

Trois liens principaux peuvent être distingués.
Réponse immunitaire lors de l'exposition à un antigène, conduit à la formation de mécanismes effecteurs - la production d'anticorps avec formation complexes immuns, ou l'activation de réponses immunitaires cellulaires (effecteurs de réactions d'hypersensibilité de type retardé ou cellules T cytotoxiques), ou les deux mécanismes simultanément.
L'approche cardinale est l'élimination des stimulations antigéniques, exogènes (éradication des infections ou de leur traitement opportun antibiotiques, arrêt du flux de médicaments) ou endogènes (ablation d'une tumeur ou d'un tissu lésé, etc.). Cette approche est possible dans un très petit pourcentage de cas ; la majorité des patients sont prescrits ; thérapie pathogénétique, c'est-à-dire recourir à une suppression non spécifique de la réponse immunitaire à l'aide d'immunosuppresseurs (glucocorticostéroïdes - GC, cytostatiques, cyclosporine A).
Inflammation immunitaire- une conséquence d'une atteinte par des réactions effectrices de l'immunité humorale ou cellulaire, se manifestant par l'activation des systèmes inflammatoires humoraux (complément, coagulation, kinine) et l'attraction de cellules inflammatoires (monocytes-macrophages, neutrophiles, plaquettes, etc.) vers le site de dommages aux glomérules. Les cellules activées libèrent des facteurs nocifs (radicaux réactifs de l'oxygène, molécules procoagulantes, protéases, etc.), ainsi que des cytokines (interleukine-1, facteur de nécrose tumorale, facteur de croissance dérivé des plaquettes, etc.), qui stimulent la prolifération du système glomérulaire rénal. cellules (mésangiales, endothéliales, épithéliales).
Cette phase est la cible des effets des anti-inflammatoires (GC et cytostatiques), des agents antiplaquettaires qui suppriment l'activation plaquettaire (chimes), des anticoagulants qui empêchent la coagulation intraglomérulaire (héparine, phényline).
Processus sclérotiques. Les cellules activées des glomérules rénaux (mésangiaux et podocytes), simultanément à leur prolifération, augmentent la synthèse de la matrice extracellulaire, accumulation excessive dont - la sclérose - est le substrat morphologique de la perte progressive de la fonction rénale et du développement de l'insuffisance rénale chronique.
Actuellement, il n'existe aucun médicament pharmacologique pouvant affecter radicalement le développement de la sclérose. Il est possible que les cytostatiques, en particulier les médicaments alkylants qui suppriment la prolifération des fibroblastes et la synthèse du collagène et d'autres protéines matricielles, ainsi que les carillons, puissent avoir cet effet dans une certaine mesure.

Méthodes de traitement pour certaines formes de GN

GN rapidement progressif

Le RPGN est un syndrome clinique qui comprend une néphrite active et une détérioration rapide de la fonction rénale (diminution de 50 % du débit de filtration glomérulaire au cours des derniers mois). Le RPGN est considéré comme une situation néphrologique urgente qui nécessite des mesures diagnostiques et thérapeutiques rapides pour préserver la fonction rénale. Dans les cas typiques, la microscopie optique d'une biopsie rénale révèle une GN avec des croissants (couches extracapillaires de cellules et de tissu conjonctif) qui occupent plus de 50 % des glomérules.
Seules les formes post-infectieuses de RPGN ont un pronostic relativement bon : sans mesures thérapeutiques supplémentaires, environ 50 % des patients se rétablissent spontanément, partiellement - 18 %, mais 32 % développent une insuffisance rénale chronique. Le RPGN peut survenir en association avec d'autres types de GN primaire (par exemple, néphropathie à IgA, GN membraneux), en association avec des maladies systémiques (LED, vascularite hémorragique, cryoglobulinémie) ou en tant que RPGN primaire ou idiopathique. Sur la base des résultats d'une étude d'immunofluorescence d'un échantillon de biopsie, dans la dernière catégorie de RPGN figurent : la néphrite avec anticorps dirigés contre la membrane basale glomérulaire - la néphrite anti-BMK (fluorescence linéaire le long de la membrane basale glomérulaire - BMK ; implication simultanée de les poumons forment le syndrome de Goodpasture) ; GN "pauci-immunitaire" - néphrite avec absence de réactifs immunitaires (il n'y a pas de dépôts importants de dépôts immunitaires dans les glomérules, il s'agit généralement d'une manifestation de vascularite) et GN complexe immunologique (luminescence granulaire de dépôts dans les glomérules).

Néphrite anti-BMK

Maladie rénale assez rare (1 à 2 % de toutes les biopsies) qui provoque des lésions rénales rapides et irréversibles. Le choix de la méthode de traitement dépend principalement de l'état de la fonction rénale au moment du diagnostic de la maladie. Chez les patients présentant une oligurie et un taux de créatinine sérique supérieur à 600 μmol/L qui nécessitent une hémodialyse, un traitement immunosuppresseur agressif à ce stade n'apporte généralement aucun bénéfice et son utilisation n'est justifiée que si le patient souffre d'une maladie pulmonaire grave. Chez les patients sans oligurie, l'instauration urgente d'un traitement par GC, cyclophosphamide (CPA) et plasmaphérèse est importante. Il s'agit du seul type de GN dans lequel il a été démontré dans des études contrôlées que la plasmaphérèse, lorsqu'elle est utilisée en complément d'un traitement médicamenteux, fournit effet positif, car il accélère nettement l'élimination des anticorps anti-BMK de la circulation.
La plasmaphérèse est réalisée pendant 2 semaines, et la CPA est prise pendant 8 semaines afin d'éviter un « rebond » dans la synthèse des anticorps anti-BMK. L'administration de GC est souvent débutée par une thérapie pulsée avec de la méthylprednisolone intraveineuse (0,5 à 1,0 g/jour pendant 3 jours consécutifs ou tous les deux jours) suivie de prednisolone orale (1 mg/kg par jour). En fonction de la réponse clinique, la dose de GC est progressivement réduite. La dose de CFA est de 2 à 3 mg/kg par jour et est sélectionnée pour maintenir le niveau de leucocytes sanguins entre 3 000 et 4 000 pour 1 μl. Après 8 semaines, le CPA peut être remplacé par de l'azathioprine (2 mg/kg par jour) pour prévenir le développement d'effets indésirables graves. Les rechutes étant possibles, une surveillance attentive de l'évolution clinique de la maladie ainsi que du taux d'anticorps anti-BMK dans le sang est nécessaire.

Autres types de RPGN idiopathiques

En raison de similaires cours clinique Le GN « pauci-immun » et le GN complexe immun peuvent être envisagés ensemble. Au cours des décennies précédentes, les patients traités avec des GC conventionnels et des cytostatiques oraux avaient un mauvais pronostic. L'introduction de la thérapie par impulsions stéroïdiennes par W. Couser et K. Boulton a considérablement amélioré le pronostic. Cependant, la plasmaphérèse n’a apporté aucun bénéfice supplémentaire dans deux études contrôlées. Contrairement à la néphrite anti-BMK, le traitement de ce type de RPGN est justifié même chez les patients atteints d'oligurie ou nécessitant une hémodialyse, puisqu'une évolution favorable avec restauration de la fonction rénale est possible. Le protocole proposé par W. Couser comprend une thérapie pulsée par méthylprednisolone intraveineuse (20 à 30 mg/kg par jour, 3 fois tous les deux jours) suivie d'une GC orale avec une réduction de dose sur plusieurs mois. En cas de signes de vascularite systémique, l’ajout de cytostatiques est justifié.

Maladie à changement minime dans les glomérules (IM)

L'IM peut se développer à tout âge : chez les enfants, ils couvrent jusqu'à 85 % de tous les cas de NS (FSGS - 10 %, MPGN - 5 %), chez les adultes - jusqu'à 20 % des cas de NS. Bien que la plupart des patients atteints de NS et d’IM puissent connaître des rémissions spontanées, leur développement prend souvent plusieurs années. Ainsi, compte tenu du risque de complications de la NS (infections, surhydratation ou, à l'inverse, hypovolémie avec développement d'un collapsus, d'une thrombose, etc.), un traitement immunosuppresseur est généralement accepté pour accélérer le développement des rémissions.
La thérapie de choix est la GC orale. Habituellement, dans les 8 semaines suivant le début du traitement, une rémission complète peut être obtenue chez 90 à 95 % des enfants et 80 % des adultes. Cependant, comme le montrent les études menées à la clinique du Prof. J. Cameron, les patients adultes répondent aux stéroïdes plus lentement que les enfants, de sorte qu'une conclusion sur la résistance au traitement par GC chez les adultes ne peut être tirée qu'après 16 semaines de traitement, tandis que chez les enfants - après 8 semaines. La dose initiale de prednisolone chez les enfants est de 2 à 3 mg/kg par jour ou 60 mg/m2 par jour, chez les adultes, les doses varient davantage - de 0,33 à 2 mg/kg par jour. Il existe actuellement une tendance vers des durées plus longues traitement initial de fortes doses de GC afin de prévenir le développement de rechutes.
Après avoir obtenu une rémission des stéroïdes, environ 50 % des patients développent des rechutes de NS. Dans de tels cas, le traitement par GC est généralement répété. Pour les patients présentant des rechutes fréquentes ou dépendants des stéroïdes, un traitement à long terme est recommandé après le début de la rémission. traitement préventif GK tous les deux jours et aux doses les plus faibles possibles. Les patients présentant des complications graves du traitement par GC, les patients âgés ou ceux résistants au GC se voient généralement prescrire des cytostatiques - CFA (2-3 mg/kg par jour) ou chlorobutine (0,2 mg/kg par jour), dernièrement La cyclosporine est de plus en plus utilisée. Chez les patients résistants au GC, il peut être très efficace et moins toxique (que les médicaments alkylants). traitement à long terme azathioprine. Chez l'enfant, thérapie pulsée par méthylprednisolone (20 mg/kg par jour) suivie de faibles doses prednisolone par voie orale (0,5 mg/kg par jour ou 20 mg/m 2 ) pendant 4 semaines s'est caractérisé par une bonne tolérance et une réponse rapide, alors que chez l'adulte, ce type de traitement n'était pas aussi efficace.
Malgré rechutes fréquentes Et cours long, le pronostic des patients atteints d'IM est généralement bon. Si une résistance au traitement immunosuppresseur est détectée et qu'une protéinurie élevée persiste pendant une longue période, le patient est très susceptible de souffrir de FSGS.

Glomérulosclérose focale et segmentaire (FSGS)

On pense que NS avec ce tableau morphologique représente une variante plus sévère de l'IM. FSGS se produit dans tous groupes d'âge, mais relativement plus souvent chez les enfants de moins de 10 ans souffrant de NS. On pensait auparavant que la majorité des patients atteints de FSGS étaient résistants aux GC et que dans 50 % des cas, la maladie évoluait vers une insuffisance rénale terminale (IRT). Cependant, l'analyse des données de ces dernières années a montré qu'en réalité 25 à 30 % des enfants répondent au traitement par GC, en nouvelle maladie suit une évolution récurrente et peut réagir aux médicaments alkylants. Chez l'adulte, la sensibilité au GN est plus faible : seuls 17 % connaissent une rémission complète du NS, tandis que 60 % n'ont aucun effet.
J. Cameron recommande 8 semaines de traitement CFA pour les enfants atteints de FSGS résistant au GC.

Glomérulonéphrite membraneuse (MGN)

Chez l'adulte, le MGN est à l'origine de 25 à 50 % des cas de NS ; chez l'enfant, il est rare. L'évolution de cette variante de GN est extrêmement variable : environ 1/3 des patients développent une rémission spontanée, 1/3 ont une rémission partielle et le reste développe une IRT dans les 10 à 20 ans (un très petit nombre de patients présentent développement rapide ESRD pendant 1 à 3 ans). Malgré 30 ans d’expérience dans l’utilisation des GC et des cytostatiques, il n’existe toujours pas de consensus sur le rôle du traitement immunosuppresseur dans cette maladie. À ce jour, plusieurs grandes études contrôlées ont été menées pour évaluer les possibilités thérapie active. Certains d'entre eux ont trouvé un effet bénéfique de la GC (ou de la GC en association avec des cytostatiques) sur l'évolution du MGN, dans d'autres études, les résultats ont été négatifs ; Il est difficile de comparer ces résultats en raison des différences de protocoles (modes d'application et doses de GC, durée du traitement, utilisation de cytostatiques) et d'une comparabilité incomplète des groupes de patients.
L’approche la plus courante aujourd’hui n’est pas de traiter les patients atteints de MGUS présentant une protéinurie légère, mais d’envisager la possibilité d’un effet bénéfique des médicaments immunosuppresseurs chez les patients atteints de NS. J. Cameron recommande de surveiller les patients atteints de NS pendant 1 à 2 ans pour identifier ceux qui développeront une rémission spontanée. Les autres patients présentant une protéinurie persistante et surtout en cas de déclin fonctionnel lent, il est recommandé de prescrire de fortes doses de prednisolone (notamment sous forme de thérapie alternée pendant 2 mois), et en cas d'absence d'effet, la « thérapie cyclique » proposée par C. Ponticelli, consistant en trois cycles de deux mois : au 1er mois de chaque cycle, pendant les 3 premiers jours, une thérapie pulsée avec méthylprednisolone 1000 mg par voie intraveineuse est réalisée, dans les 27 jours suivants - prednisolone orale, 0,5 mg/kg, au 2ème mois - chlorbutine, 0,2 mg/kg) .

GN mésangioprolifératif (MPGN)

MPGN est un groupe cliniquement et morphologiquement hétérogène. En cas de NS, il est possible de tenter un traitement par GC en utilisant les mêmes doses qu'en cas de maladie avec IM : s'il n'y a pas d'hématurie sévère et d'hématurie sévère. changements morphologiques dans les glomérules, une rémission complète se développe souvent et le pronostic à long terme dans de tels cas est bon.
Les études utilisant des cytostatiques n’ont pas abouti à une conclusion claire. Une étude utilisant l'azathioprine, le cyclophosphamide, la prednisolone et les carillons n'a révélé aucune différence entre les groupes traités et les groupes témoins ; une autre a révélé que le traitement par le cyclophosphamide, les carillons et la warfarine entraînait une diminution de la protéinurie et une progression plus lente de la maladie par rapport aux témoins.

GN mésangiocapillaire (MCGN)

Il existe au moins deux types de cette maladie. Dans le type I, on observe un doublement du BMC, des dépôts de complexes immuns sous l'endothélium et une prolifération prononcée des cellules mésangiales. Dans le type II, des dépôts de dépôts denses aux électrons sont présents à l'intérieur du BMK (« Dense Deposit Disease »).
Tapez I En présence de NS, le pronostic est sombre : la moitié des patients développent une IRT dans les 10 ans. En l’absence de NS, le pronostic est meilleur. L'utilisation de GC et de cytostatiques dans plusieurs études contrôlées n'a pas fourni de preuves convaincantes de leur efficacité. Dans le même temps, chez les enfants, des doses élevées de GC tous les deux jours ont entraîné une amélioration de la survie rénale par rapport aux témoins. Il convient de noter les données d'une étude contrôlée sur une réduction de l'incidence de l'insuffisance rénale chronique lors d'un traitement par aspirine et carillons.
Type II. Les résultats de quelques études seulement sur ce GN plutôt rare ont été publiés. Le pronostic est significativement pire en présence de NS ; aucun effet significatif du traitement immunosuppresseur sur l'évolution de la maladie n'a été constaté.

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Le traitement immunosuppresseur (immunosuppresseur) vise à supprimer les réactions immunitaires du corps, dans lesquelles, contrairement à états d'immunodéficience La suppression réversible de la réponse immunitaire est obtenue rapidement et pendant un certain temps. Les indications du traitement immunosuppresseur sont limitées en raison de danger possible utilisation des substances, ainsi que leurs limites de dose et de durée. Parmi les méthodes non spécifiques de suppression de l'immunité, les immunosuppresseurs (immunosuppresseurs) de différentes classes, à la fois chimiques et origine naturelle(glucocorticoïdes, médicaments cytostatiques tels que les antimétabolites, composés alkylants, antibiotiques, alcaloïdes ; enzymes et anti-inflammatoires non stéroïdiens). Leur effet biologique se manifeste par divers degrés d'inhibition et de blocage de la prolifération des cellules immunocompétentes en affectant la synthèse de l'ARN, de l'ADN et des protéines ou sur les membranes cellulaires.
Parallèlement, les réactions système immunitaire peut être modifié dans deux directions principales : renforcer ou affaiblir les réactions immunitaires. La défense immunitaire normale est le résultat de la coordination des actions des T-helpers et des T-suppresseurs, qui peuvent inhiber les réactions immunitaires. Par conséquent, la perturbation des processus immunitaires repose sur une modification de l’interaction biologique des cellules T auxiliaires et des cellules T suppressives. Si l'équilibre immunologique est perturbé, des médicaments immunosuppresseurs ou des mesures stimulant des réactions protectrices sont prescrits. Médicaments de chimiothérapie immunosuppresseurs, par ex. les cytostatiques sont indiqués pour les maladies d'origine immunitaire (immunopathies), couramment appelées maladies auto-immunes ou auto-agressives, ainsi que pour les greffes de tissus et d'organes. Maladies auto-immunes sont des maladies dans lesquelles les processus immunitaires qui endommagent les cellules revêtent une importance évidente et significative, et nous parlons de sur les réactions immunitaires humorales ou cellulaires contre des antigènes cellulaires ou tissulaires.
L'immunosuppression s'entend comme une inhibition réversible des réactions immunitaires, obtenue rapidement et pendant un certain temps.
ni l'un ni l'autre. Effet thérapeutique peut produire des substances qui inhibent les réactions cellulaires ou humorales ou l’immunité. De nombreux agents immunosuppresseurs ont été étudiés à ce jour. Cependant application pratique Peu reçus (Tableau 4) : glucocorticoïdes, certains médicaments cytostatiques (antimétabolites, composés alcooliques, alcaloïdes, préparations d'or).

Nom	Kommer logique Nom	Doses (mg/kg)		Méthode vve Dénia	Krat ness	Mécanisme actes
		chiens	chats
Aurothioglu- chèvre	Solganal	2-Yu \	2	V/m	1 fois par semaine	Prolonge voyagé immuno suppression
Azathioprine	Imuran	2	0,1	Par	Après 24-48 heures	Profond immuno suppression
Chlorambucil	Leukéran	0,1	0,1	Par	Après 48 heures
Cimétidine	Tagamet	5-10	5	Par IV	Après 6 à 12 heures	blocs H2- récepteurs
Cyclophos- familière	Cytoxane	2	2	Par IV	1 fois par jour	Profond immuno suppression
Cyclosporine UN	Sandim Muné	5-10		Par	Après 24 heures	Immuno suppression Cellules T auxiliaires
Danazol	Danocrine	5		Par	Après 12 heures	Blocs Rs- récepteurs
Dapsone	Avlosulfone	1		Par	Après 8 heures	réduit fonction neutrophie pêche
Dexaméthasone	Azium	0,3-0,9	0,3- 0,9	Par IV	Après 12 à 48 heures	Profond immuno suppression, déclin phagocytose

Tableau 4

Suite du tableau 4

Nom	Kommer logique Nom	Doses (mg/kg)		Méthode vve Dénia	Krat ness	Mécanisme actes
		chiens	chats
Acétate de méthylp rednisolone	Dépôt- médrol	1	2-4	V/m	1 à 2 fois par an
Misoprostol	Cytotec	4-8		Par	Après 6 heures	Protection les muqueuses coquilles, anti-sec cornue action
Prednisolone	Predniso seul	1-2	1-3	Par	Après 12 heures	Immuno suppression, déclin phagocytose
Vincristine	Oncovin	0,02	0,03	IV	À travers 7-14 jours	Profond immuno suppression

IV - par voie intraveineuse, i/m - par voie intramusculaire, p/o - par voie orale.

GLUCOCORTICOSTÉROÏDES
Les glucocorticoïdes constituent l'un des principaux groupes d'immunosuppresseurs de l'immunité cellulaire et humorale avec un mécanisme d'action assez étudié. L'effet immunosuppresseur des glucocorticostéroïdes n'est pas associé à la destruction et à la lyse des lymphocytes, comme c'est le cas avec l'utilisation de médicaments cytotoxiques. Très probablement, cela est associé à des modifications de la migration des leucocytes et de leur capacité fonctionnelle en tant que cellules effectrices, ainsi qu'à l'inhibition de la production ou de la libération de médiateurs inflammatoires solubles. Modifications fonctionnelles dans les lymphocytes associés à l'utilisation de glucocorticostéroïdes comprennent une diminution de la différenciation et de la prolifération, une diminution du nombre de récepteurs de surface, une suppression de la production d'interleukine-2 par les lymphocytes T, une diminution de l'activité auxiliaire et une augmentation de l'activité suppressive.
Les glucocorticostéroïdes affectent de nombreuses phases de la réponse immunitaire. La phase inductive peut être inhibée en bloquant la surface des lymphocytes. L'effet immunosuppresseur optimal est observé lors de leur utilisation à court terme. Une utilisation à long terme provoque des symptômes effet secondaire. Tous les dérivés de ce groupe de substances donnent fondamentalement le même effet, seuls les dosages et la gravité des effets secondaires sont différents. La prednisolone, la trimcinolone et la dexaméthasone sont particulièrement couramment utilisées.

L'un des traits caractéristiques la prise en charge des patients après une transplantation rénale est la prescription d'un traitement immunosuppresseur dont la bonne mise en œuvre est la clé du succès de l'allotransplantation rénale. Actuellement, les cliniciens en transplantation disposent d'un certain nombre de moyens pour supprimer l'immunité liée à la transplantation, notamment des méthodes physiques - irradiation locale de la zone du rein transplanté, irradiation du sang circulant dans le shunt artério-veineux, chimiothérapie - corticostéroïdes (prednisolone, méthylprednisolone), cytostatiques (imuran ou azathioprine, cyclophosphamide, actinomycine D ou dactinomycine) et méthodes biologiques- globuline antilymphocytaire, drainage du canal lymphatique thoracique.

De plus, le complexe de traitement immunosuppresseur comprend également des anticoagulants (héparine), des agents antiplaquettaires (dipyridamole, carillons) et certains antihistaminiques (suprastine).

Lors de la transplantation d'un rein provenant d'un donneur apparenté vivant, le traitement immunosuppresseur débute 2 jours avant l'intervention chirurgicale et consiste en de l'azathioprine (3 à 4 mg pour 1 kg de poids du patient) et de la prednisolone (1 mg/kg). Lors d’une transplantation rénale cadavérique, l’immunosuppression commence pendant l’intervention chirurgicale. Les patients reçoivent par voie intraveineuse de l'Imuran (2-3 mg/kg) et de la méthylprednisolone (10-15 mg/kg).

La question de la nécessité et de l'opportunité de l'administration peropératoire de prednisolone est controversée, car des études menées par certains auteurs ont montré que la fréquence des crises de rejet ultérieures dans le groupe de patients ayant reçu de la prednisolone pendant l'intervention chirurgicale et dans le groupe de patients n'ayant pas reçu cette la drogue était presque la même. Néanmoins, l'administration de prednisolone pendant une intervention chirurgicale doit être considérée comme recommandée, car le risque de développement peropératoire d'un rejet hyperaigu est réduit.

Dès le premier jour après l’intervention chirurgicale, les corticostéroïdes sont prescrits par voie orale à la dose de 1,5 à 2 mg pour 1 kg de poids corporel du patient. En l'absence de crises de rejet et sans complication de la période postopératoire, la dose de prednisolone est progressivement réduite à la fin du premier mois jusqu'à 0,5 mg/kg.

L'azathioprine est prescrite à la dose de 2 à 4 mg/kg le premier jour après l'intervention chirurgicale ; la dose est ensuite ajustée en fonction du nombre de leucocytes du sang périphérique. La dose d'azathioprine doit être choisie de manière à ce que le nombre de leucocytes sanguins reste compris entre 4 000 et 6 000 pour 1 mm³. L'utilisation de l'azathioprine doit être abordée avec une extrême prudence chez les patients présentant une anurie postopératoire. Étant donné que ce médicament est éliminé principalement par les reins, le manque de fonction rénale contribue à l’accumulation d’azathioprine dans l’organisme et à la suppression de l’activité de la moelle osseuse. Le développement d'une telle complication est une indication d'arrêt du médicament et de prescription de médicaments stimulant la leucopoïèse (leucogène, nucléinate de sodium).

Dans des cas particuliers, lorsque le nombre de leucocytes du sang périphérique est inférieur à 1 000, une transfusion de leucocytes doit être effectuée.

Une autre complication pouvant survenir avec l'azathioprine est hépatite toxique, dont le traitement consiste essentiellement à arrêter l'azathioprine et à prescrire un traitement hépatotrope (sirepar, acide ascorbique, lipamide). Actuellement, il est possible dans de telles situations de remplacer l'azathioprine par du batridène (synthétisé en Union soviétique), qui possède une propriété cytostatique prononcée, mais n'est pas hépatotoxique.

L’éventail des complications de la corticothérapie est beaucoup plus large et comprend complications infectieuses, formation d'ulcères tractus gastro-intestinal et hémorragies gastro-intestinales, diabète stéroïdien, pancréatite, syndrome cushingoïde, hypertension, ostéonécrose aseptique, infarctus du myocarde. Le danger de ces complications est particulièrement grand au début de la période postopératoire, lorsque les patients reçoivent de fortes doses de prednisolone. A cet égard, il faut se méfier de l'apparition de troubles dyspeptiques, surveiller en permanence le taux de sucre et de diastase dans le sang et les urines, et vérifier régulièrement la présence de sang occulte dans les selles.

L’hypertension, souvent observée dans la période post-greffe, peut être due à de nombreuses causes. Dans les cas où d'autres mécanismes ont été exclus et où la genèse des stéroïdes a été établie, la dose de prednisolone doit être réduite de manière plus intensive.

Les complications d'origine stéroïdienne sont un stimulus constant pour la recherche de nouveaux schémas thérapeutiques à base de prednisolone, et actuellement tout le monde découvre une plus grande application la méthode dite alternée. Son essence réside dans le fait que le but du médicament change progressivement : les patients reçoivent de la prednisolone tous les deux jours sous la forme d'une dose unique le matin.

La libération d'hormones par le système surrénalien fluctue tout au long de la journée, atteignant un maximum le matin. Il est donc conseillé de prescrire des hormones exogènes de manière à ce que les fluctuations de leur concentration coïncident avec les fluctuations des hormones endogènes. En règle générale, les patients sont transférés vers un régime similaire à base de prednisolone 4 à 6 mois après la chirurgie, lorsque la fonction du greffon est stable et que la dose quotidienne du médicament ne dépasse pas 15 à 24 mg/jour.

Par la suite, si la période postopératoire est sans crise, la dose de corticoïdes est laissée à 10 mg/jour pendant toute la période d'observation.

Néphrologie clinique

édité par E.M. Tareva

Pour le traitement immunosuppresseur, la plupart des centres de transplantation d'organes utilisent une triple association de médicaments (cyclosporine A ou tacrolimus (FK-506), prednisolone, azathioprine), qui ont différents mécanismes d'action sur le système immunitaire. Les médicaments immunosuppresseurs tacrolimus (FK-506) et la cyclosporine, dont le mécanisme d'action est similaire, ont un fort effet néphrotoxique et nécessitent donc une sélection minutieuse de la posologie. L'association de plusieurs médicaments permet de réduire la posologie et l'effet toxique de chacun d'eux.

Thérapie immunosuppressive : médicaments et méthodes

Le traitement immunosuppresseur, en supprimant les mécanismes de défense immunitaire du receveur, peut contribuer à l'apparition d'effets indésirables - une diminution des défenses immunitaires contre les infections (notamment virales, fongiques), augmentation possible risque maladies cancéreuses, l'apparition du syndrome d'Itsenko-Cushing et d'autres complications de la corticothérapie (ulcère de l'estomac et duodénum, saignements, perforation d'ulcères, hypertension, pancréatite, cataractes, etc.).

Anticorps monoclonaux dans le traitement immunosuppresseur contre 1L-2 ou contre les cytokines, ils n’affectent que certaines parties de la réaction de rejet et, dans une moindre mesure, inhibent le système immunitaire et les défenses de l’organisme contre les infections et autres complications du traitement immunosuppresseur.

Corticostéroïdesépuiser les réserves de lymphocytes dans le sang en circulation en les détruisant. Action similaire le tacrolimus (FK-506), un sérum antilymphatique, fournit un traitement immunosuppresseur. La cyclosporine A bloque la différenciation spécifique de l'antigène des lymphocytes T et leur activation en tant que cellules effectrices. Le médicament FK-506 a un effet similaire. Ces médicaments interrompent l’activation précoce des lymphocytes T et la production de cytokines essentielles à la cascade ultérieure de réponses immunitaires qui conduisent finalement au rejet d’une greffe d’organe.

Inhibiteurs du métabolisme(par exemple, l'azathioprine) dans le traitement immunosuppresseur inhibe la prolifération des lymphocytes. Ces dernières années, un traitement immunosuppresseur a été utilisé anticorps monoclonaux contre les cytokines, en particulier contre 1L-2. La fonction des lymphocytes périphériques ou des lymphocytes T est également supprimée par les globulines antilymphocytaires et antithymocytaires.

Les crises de rejet sont généralement supprimées en augmentant la dose d'hormones stéroïdes à 100-1 000 mg par jour ou par l'administration supplémentaire de globulines antilymphocytaires et antithymocytaires, d'anticorps anti-IL-2 et d'anticorps anti-cytokines.

Thérapie immunosuppressive alternative

La réponse du système immunitaire varie non seulement d’un individu à l’autre, mais également au sein d’un même individu. Lors d’une transplantation rénale, certains patients ne ressentent aucune réponse protectrice, tandis que d’autres rejettent deux ou plusieurs organes consécutifs, malgré les tentatives visant à supprimer la réaction de rejet. La raison de ce phénomène reste encore floue à ce jour. On sait également que des transfusions sanguines répétées (provenant de trois donneurs ou plus) avant une transplantation rénale améliorent la prise de greffe. Le pronostic de la prise de greffe est moins favorable chez les personnes qui n'ont pas été exposées à des antigènes par transfusion sanguine ou grossesse. Ainsi, les receveurs potentiels d’une greffe de rein reçoivent systématiquement des transfusions sanguines dans certains centres. Le nombre de transfusions et le moment de leur mise en œuvre sont différents. Il n’y a pas encore d’explication à ce phénomène.

Médicaments pour le traitement immunosuppresseur

Préparation

Mécanisme d'action dans le traitement immunosuppresseur

Cyclosporine (CSA) Tacrolimus (FK-506) Azathioprine Microphénolate mofétil Sirolimus (rapamycine) Glucocorticoïdes (pré-nisone, méthylprednisolone) Brikvinar 15-Désoxyspergualine (DSG) Globuline antithymocytaire (ATG) Monumub (OKTZ) Anticorps monoclonaux anti-IL-2 Anticorps monoclonaux anti-cytokines

Inhibe la production d'IL-2 via les cellules T auxiliaires Inhibe la synthèse de l'ADN et la prolifération des lymphocytes Inhibe la fonction IL-2 Inhibe la production d'ADN et d'ARN ; position marginale des lymphocytes, réduit la chimiotaxie et la fonction des neutrophiles polymorphonucléaires et des macrophages Inhibe la synthèse de l'ADN Inhibe la maturation et la fonction des lymphocytes Se lie à la surface des lymphocytes T, inhibe la prolifération et la fonction des lymphocytes T Bloquer la fonction IL-2 Bloquer la fonction des cytokines

La greffe d'une greffe allogénique (organe) pendant un traitement immunosuppresseur peut être considérablement améliorée par l'utilisation de médicaments qui suppriment la réaction immunitaire de rejet d'organe, appelés immunosuppresseurs.