Les carbapénèmes sont contre-indiqués. Céphalosporines et carbapénèmes

Carbapénèmes se composent d’un cycle B-lactame relié à un cycle pénème contenant du carbone à 5 chaînons. Après les deux premiers carbapénèmes, l'imipénème et le méropénème, l'ertapénème a été introduit aux États-Unis en 2002.
Carbapénèmes- ce sont des bêta-lactamines qui ont des propriétés bactéricides du fait de la suppression de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne.

De tous les antibiotiques disponibles, ils ont le plus large spectre d’action et de résistance à la plupart des antibiotiques B-. Ils sont actifs contre les streptocoques, les staphylocoques, les Enterohacteriaceae, P. aeruginosa, les espèces Haemophilus et les bactéries anaérobies, dont B. fragilis. Les carbapénèmes agissent également sur de nombreuses souches d'Enterococcus faecalis, mais pas sur d'autres espèces d'Enterococcus. Comme les céphalosporines, les carbapénèmes n'ont aucune activité contre L. monocytogenes ou les staphylocoques résistants à la méthicilline.

Imipénème métabolisé dans les reins par une B-lactamase humaine, appelée déshydropeptidase-1, pour former un métabolite neurotoxique - un inhibiteur spécifique de la B-lactamase rénale. Ce problème est atténué par la cilastatine (un inhibiteur de la peptidase), administrée avec l'imipénème dans un certain rapport.

Méropénem et l'ertapénème ne sont pas décomposés par la déshydropeptidase rénale, l'utilisation concomitante de cilastatine n'est donc pas nécessaire. De tous les carbapénèmes, l'ertapénème a le T1/2 le plus long ; L'ertapénem est administré une fois par jour, tandis que l'imipénème est administré toutes les 6 heures et le méropénème est administré toutes les 8 heures. En cas d'insuffisance rénale, la dose de carbapénèmes est réduite, car ils sont excrétés par les reins.

Toxicité carbapénèmes correspond à celui des autres B-lactamines. Les carbapénèmes provoquent des nausées, des vomissements et des réactions d'hypersensibilité avec un risque de réactions croisées avec d'autres B-lactamines. L'imipénème peut provoquer des convulsions (incidence 0,9 %) chez les patients sensibles, en particulier ceux souffrant d'insuffisance rénale. Le méropénème (mais pas l'imipénème) peut être utilisé pour traiter la méningite bactérienne.

Carbapénèmes efficace contre la pneumonie, les infections intra-abdominales, l'endocardite, la bactériémie et l'ostéomyélite. Ils sont particulièrement utiles dans le traitement des infections causées par des bactéries résistantes à d’autres antibiotiques. Le spectre d’action extrêmement large des carbapénèmes permet de les utiliser pour traiter les infections polymicrobiennes au lieu d’utiliser deux ou plusieurs autres antibiotiques.

Monobactames - aztréonam

Le terme " monobactame"est utilisé comme symbole pour un antibiotique monocyclique du groupe des B-lactamines. Les monolactames sont constitués d'une structure cyclique unique, le cycle B-lactame, attachée à un acide sulfonique.
Aztréons- le seul monobactame utilisé.

Aztréons actif uniquement contre les bactéries aérobies à Gram négatif, y compris P. aeruginosa. Contrairement aux autres B-lactamines, l'aztréonam n'agit pas sur les bactéries à Gram positif ; il est inactif contre les anaérobies. L'aztréonam ne peut être administré que par voie parentérale.

Une propriété particulière de l'aztréonam est qu'il est essentiellement non allergène et peut être utilisé chez les patients allergiques aux pénicillines et/ou aux céphalosporines.

Les carbapénèmes (imipénème-cilastatpine, méropénème) constituent une classe relativement nouvelle d'antibiotiques, structurellement apparentée aux antibiotiques bêta-lactamines, mais possédant le plus large spectre d'action antimicrobienne, comprenant de nombreux aérobies et anaérobies à Gram positif et à Gram négatif.

Le mécanisme d'action des carbapénèmes repose sur leur liaison à des protéines bêta-lactamotropes spécifiques de la paroi cellulaire et sur l'inhibition de la synthèse des peptidoglycanes, conduisant à une lyse bactérienne. Le premier médicament de ce groupe était l’imipénème, un antibiotique semi-synthétique. Il a un effet bactéricide contre les micro-organismes à Gram négatif et à Gram positif, les anaérobies, les entérobactéries (entérobactéries), inhibant la synthèse des parois cellulaires bactériennes en se liant à PBP2 et PBP1, ce qui entraîne une perturbation des processus d'élongation. En même temps, il nous-

Il est résistant à l'action des bêta-lactamases, mais est détruit par les déshydropeptidases des tubules rénaux, ce qui entraîne une diminution de sa concentration dans l'urine. Il est donc généralement administré avec des inhibiteurs de la déshydropeptidase rénale - cilastatine sous forme commerciale. médicament "pritaxine".

L'imipénème pénètre bien dans les liquides et les tissus, y compris le liquide céphalo-rachidien. Il est généralement administré à raison de 0,5 à 1,0 g par voie intraveineuse toutes les 6 heures. La demi-vie du médicament est de 1 heure.

Le rôle thérapeutique de l’imipénème n’a pas été entièrement déterminé. Le médicament est utilisé avec succès pour les infections causées par des micro-organismes sensibles résistants à d'autres médicaments. Il est particulièrement efficace pour le traitement des infections mixtes aérobies-anaérobies, mais Pseudomonas aeruginosa peut rapidement y devenir résistant.

Dans ce cas, un antibiotique du groupe des aminosides et de l'imipénème sont administrés simultanément.

Les effets secondaires provoqués par l'imipénème comprennent des nausées, des vomissements, des réactions cutanées et de la diarrhée. Les patients présentant des réactions allergiques à la pénicilline peuvent être allergiques à l'imipénème.

Ce groupe comprend l'antibiotique méropénème, qui n'est presque pas détruit par les déshydropeptidases rénales, et est donc plus efficace contre Pseudomonas aeruginosa et agit sur les souches résistantes à l'imipénème.

Le mécanisme, la nature et le spectre de l'action antimicrobienne sont similaires à ceux de l'imipénème. L'activité antimicrobienne se manifeste contre les aérobies et anaérobies Gram-positifs et Gram-négatifs. Dans son activité antibactérienne, le méropénème est presque 5 à 10 fois supérieur à l'imipénème, en particulier contre les coques et les streptocoques à Gram positif. Par rapport aux staphylocoques et aux entérocoques, le méropénème est important

significativement plus active que les céphalosporines de 3ème génération.

Le méropénème a un effet bactéricide à des concentrations proches du bactériostatique. Il est stable à l’action des bêta-lactamases bactériennes et est donc actif contre de nombreux micro-organismes résistants à d’autres médicaments. Puisqu’il pénètre bien les barrières tissulaires, il est conseillé de l’utiliser en cas d’infections graves telles que la pneumonie, la péritonite, la méningite et la septicémie.

Le méropénem est l'antibiotique de choix en monothérapie pour les infections nosocomiales.

Le plus souvent comme médicaments de réserve, mais en cas d'infections potentiellement mortelles, ils peuvent être considérés comme un traitement empirique de première priorité.

Mécanisme d'action

Les carbapénèmes ont un puissant effet bactéricide en raison de la perturbation de la formation de la paroi cellulaire bactérienne. Comparés à d'autres β-lactamines, les carbapénèmes sont capables de pénétrer plus rapidement dans la membrane externe des bactéries à Gram négatif et ont en outre un PAE prononcé contre elles.

Spectre d'activité

Les carbapénèmes agissent sur de nombreux micro-organismes Gram-positifs, Gram-négatifs et anaérobies.

Staphylocoques (sauf SARM), streptocoques, y compris S. pneumoniae(les carbapénèmes sont inférieurs à la vancomycine dans leur activité contre l'ARP), les gonocoques, les méningocoques. L'imipénem agit sur E. faecalis.

Les carbapénèmes sont très actifs contre la plupart des bactéries Gram-négatives de la famille Entérobactéries(Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Acinetobacter, Morganella), y compris les souches résistantes aux céphalosporines de génération III-IV et aux pénicillines protégées par des inhibiteurs. Activité légèrement inférieure contre Proteus, dentelure, H.influenzae. La plupart des souches P. aeruginosa initialement sensible, mais lors de l'utilisation de carbapénèmes, une augmentation de la résistance est observée. Ainsi, selon une étude épidémiologique multicentrique menée en Russie en 1998-1999, la résistance à l'imipénème chez les souches nosocomiales P. aeruginosa en soins intensifs était de 18,8 %.

Les carbapénèmes ont un effet relativement faible sur B.cepacia, est stable S.maltophilie.

Les carbapénèmes sont très actifs contre les sporulants (sauf C.difficile) et non sporulés (y compris B. fragile) anaérobies.

Résistance secondaire des micro-organismes (sauf P. aeruginosa) se développe rarement en carbapénèmes. Pour les agents pathogènes résistants (sauf P. aeruginosa) se caractérise par une résistance croisée à l'imipénème et au méropénème.

Pharmacocinétique

Les carbapénèmes sont utilisés uniquement par voie parentérale. Ils sont bien distribués dans l’organisme, créant des concentrations thérapeutiques dans de nombreux tissus et sécrétions. Lors de l'inflammation des méninges, ils pénètrent dans la BHE, créant des concentrations dans le LCR égales à 15 à 20 % du niveau plasmatique. Les carbapénèmes ne sont pas métabolisés et sont excrétés principalement par les reins sous forme inchangée. Par conséquent, en cas d'insuffisance rénale, leur élimination peut être considérablement retardée.

Étant donné que l'imipénème est inactivé dans les tubules rénaux par l'enzyme déshydropeptidase I et ne crée pas de concentrations thérapeutiques dans l'urine, il est utilisé en association avec la cilastatine, qui est un inhibiteur sélectif de la déshydropeptidase I.

Pendant l'hémodialyse, les carbapénèmes et la cilastatine sont rapidement éliminés du sang.

Effets indésirables

Réactions allergiques :éruption cutanée, urticaire, œdème de Quincke, fièvre, bronchospasme, choc anaphylactique.

Réactions locales : phlébite, thrombophlébite.

Tractus gastro-intestinal : glossite, hypersalivation, nausées, vomissements, dans de rares cas, diarrhée associée aux antibiotiques, colite pseudomembraneuse. Mesures de soulagement : en cas de nausées ou de vomissements, le débit d'administration doit être réduit ; si une diarrhée se développe, utilisez des médicaments antidiarrhéiques contenant du kaolin ou de l'attapulgite ; si une colite pseudomembraneuse est suspectée, arrêter les carbapénèmes, rétablir l'équilibre hydrique et électrolytique et, si nécessaire, prescrire du métronidazole ou de la vancomycine par voie orale.

SNC : vertiges, troubles de la conscience, tremblements, convulsions (généralement uniquement lors de l'utilisation de l'imipénème). Mesures utiles : en cas d'apparition de tremblements ou de convulsions sévères, il est nécessaire de réduire la dose d'imipénème ou de l'arrêter ; les benzodiazépines (diazépam) doivent être utilisées comme anticonvulsivants.

Autre: hypotension (plus souvent avec une administration intraveineuse rapide).

Indications

Infections sévères, principalement nosocomiales, causées par une microflore multirésistante et mixte :

Infections bactériennes chez les patients atteints de neutropénie.

Neurotoxicité. L'imipénem (mais pas le méropénème) présente un antagonisme compétitif avec le GABA et peut donc avoir un effet stimulant dose-dépendant sur le système nerveux central, entraînant des tremblements ou des convulsions. Le risque de convulsions augmente chez les patients présentant un traumatisme crânien, un accident vasculaire cérébral, l'épilepsie, une insuffisance rénale et les personnes âgées. L'imipénem n'est pas utilisé pour traiter la méningite.

Dysfonctionnement hépatique. Les doses de carbapénèmes ne nécessitent pas d'ajustement chez les patients présentant une pathologie hépatique, mais une surveillance clinique et biologique appropriée est requise.

Modifications des paramètres de laboratoire. Lors de l'utilisation de carbapénèmes, il peut y avoir une augmentation temporaire de l'activité des transaminases, de la phosphatase alcaline et de la lactate déshydrogénase, ainsi qu'une augmentation de la teneur en bilirubine, urée, créatinine dans le sérum sanguin et, à l'inverse, une diminution de la niveau d'hémoglobine et d'hématocrite.

Administration intraveineuse. L'administration IV d'imipénem doit être effectuée en perfusion lente. Des doses de 0,125 à 0,5 g doivent être administrées dans les 20 à 30 minutes, 0,75 à 1,0 g dans les 40 à 60 minutes. Avec une administration plus rapide, le risque de développer des nausées, des vomissements, une hypotension, une phlébite et une thrombophlébite augmente. En cas de nausées, le débit d'administration doit être réduit. Le méropénem peut être administré soit en perfusion, soit en bolus (sur 5 minutes).

Interactions médicamenteuses

Les carbapénèmes ne doivent pas être utilisés en association avec d’autres β-lactamines (pénicillines, céphalosporines ou monobactames) en raison de leur antagonisme. Il n'est pas recommandé de mélanger les carbapénèmes dans la même seringue ou le même set de perfusion avec d'autres médicaments.

Informations sur les patients

Pendant le traitement, il est nécessaire d'informer le médecin de l'évolution du bien-être ou de l'apparition de nouveaux symptômes.

Tableau. Médicaments du groupe des carbapénèmes.
Principales caractéristiques et fonctionnalités de l'application

AUBERGE	Lekforma LS	T ½, h *	Schéma posologique	Caractéristiques des médicaments
Imipénème/cilastatine	Por. d/inf. 0,5g dans la bouteille Port.d/v/m po. 0,5 g par bouteille.	1	IV Adultes : 0,5 à 1,0 g toutes les 6 à 8 heures (mais pas plus de 4,0 g/jour) Enfants: jusqu'à 3 mois : voir rubrique « Utilisation des AMP chez l'enfant » ; plus de 3 mois avec un poids corporel : moins de 40 kg - 15-25 mg/kg toutes les 6 heures ; plus de 40 kg - comme chez les adultes (mais pas plus de 2,0 g/jour) V/m Adultes : 0,5 à 0,75 g toutes les 12 heures	Comparé au méropénème, il est plus actif contre les coques à Gram positif, mais moins actif contre les bâtonnets à Gram négatif. Il a des indications plus larges, mais n'est pas utilisé pour la méningite.
Méropénem	Por. d/inf. 0,5 g ; 1,0 g dans la bouteille	1	IV Adultes : 0,5 à 1,0 g toutes les 8 heures ; pour la méningite 2,0 g toutes les 8 heures Enfants de plus de 3 mois : 10-20 mg/kg toutes les 8 heures ; pour la méningite, la mucoviscidose - 40 mg/kg toutes les 8 heures (mais pas plus de 6 g/jour)	Différences avec l'imipénème : - plus actif contre les bactéries Gram-négatives ; - moins actif contre les staphylocoques et les streptocoques ; - n'est pas inactivé au niveau des reins ; - n'a pas d'activité convulsive ; - moins susceptible de provoquer des nausées et des vomissements ; - non utilisé pour les infections des os et des articulations, l'endocardite bactérienne ; - non utilisé chez les enfants de moins de 3 mois - peut être administré en bolus pendant 5 minutes - pas de forme posologique IM

* Avec une fonction rénale normale

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Les carbapénèmes dans la pratique clinique moderne

CV

La résistance bactérienne représente un problème sérieux dans le traitement antibactérien et, à cet égard, peut avoir de graves conséquences sociales. Selon Reuters, environ 70 000 patients atteints d'infections nosocomiales sont morts aux États-Unis en 2004, et la moitié d'entre eux étaient causés par une flore résistante aux antibiotiques couramment utilisés pour traiter de telles infections. Des données ont été publiées montrant un taux de mortalité plus élevé chez les patients atteints d'infections causées par une flore résistante. Des informations font état de coûts supplémentaires pour le système de santé associés à la résistance de la flore nosocomiale, qui, selon certaines estimations, s'élèvent entre 100 millions et 30 milliards de dollars par an.

Les principaux mécanismes de résistance des micro-organismes sont la production d'enzymes qui inactivent les antibiotiques ; perturbation ou modification de la structure des récepteurs avec lesquels les antibiotiques doivent entrer en contact pour supprimer la croissance bactérienne ; une diminution de la concentration d'antibiotiques à l'intérieur des bactéries, associée à l'impossibilité de leur entrée dans les cellules bactériennes en raison d'une perméabilité altérée de la membrane externe ou d'une élimination active à l'aide de pompes spéciales.

La résistance aux antibiotiques est observée partout et connaît une tendance défavorable à la hausse. À ce jour, en plus de la résistance à un médicament ou à un groupe de médicaments spécifique, des bactéries multirésistantes ont été isolées, c'est-à-dire résistant aux principaux groupes de médicaments antibactériens (β-lactamines, aminosides, fluoroquinolones) et pan-résistant, contre lesquels, selon des études microbiologiques, il n'existe pas d'antibiotiques actifs.

L'histoire de la création de médicaments antibactériens était directement liée à la solution de certains problèmes cliniques : la recherche de médicaments à haute activité naturelle pour supprimer les streptocoques (pénicilline, ampicilline), les staphylocoques (oxacilline), la flore à Gram négatif (aminosides) ; surmonter les effets secondaires (allergie aux pénicillines naturelles); pénétration accrue des antibiotiques dans les tissus et les cellules (macrolides, fluoroquinolones). Cependant, l’utilisation d’antibiotiques a conduit à l’activation des processus de protection de la microflore contre eux. Par conséquent, lors du développement de médicaments actuellement largement utilisés en clinique, la tâche consistant à vaincre la résistance naturelle et acquise de la flore nosocomiale est devenue urgente. Les représentants les plus éminents de cette génération relativement nouvelle de médicaments sont les carbapénèmes.

Développement de carbapénèmes et de leurs caractéristiques structurelles et fonctionnelles

Comme les pénicillines et les céphalosporines, les carbapénèmes sont présents naturellement. Le premier carbapénème, la thiénamycine, est un produit de Streptomyces Cattleya. La structure de base de la thiénamycine et des carbapénèmes ultérieurs, comme les pénicillines, est un cycle β-lactame à cinq chaînons. La caractéristique chimique des carbapénèmes qui les distingue des pénicillines est le remplacement du carbone par de l'azote en 1ère position et la présence de doubles liaisons entre 2 et 3 atomes de carbone, une haute résistance à l'hydrolyse du cycle β-lactame en 6ème position et le présence d'un groupe thio en 2ème position du cycle à cinq chaînons. On pense que la dernière de ces différences est associée à l’activité antipseudomonas accrue des carbapénèmes.

Le premier carbapénème, l’imipénème, est apparu en pratique clinique en 1986. Pour augmenter la stabilité de ce médicament contre la dihydropeptidase-1 rénale, l'imipénème a été associé à un inhibiteur de cette enzyme, la cilastatine, ce qui a amélioré de manière significative sa pharmacocinétique dans les reins.

Le méropénem est apparu en pratique clinique en 1996. La principale différence chimique par rapport à l'imipénème était la présence d'un groupe transhydroxyéthyle en 6ème position, qui déterminait la stabilité du médicament face à l'action de diverses β-lactamases et ses caractéristiques microbiologiques et pharmacologiques uniques. L'apparition d'un groupe latéral diméthylcarbamylpyrrolidinthio en 2ème position du cycle à cinq chaînons a fortement augmenté l'activité du médicament contre Pseudomonas aeruginosa et d'autres bactéries Gram-négatives importantes. Le groupe méthyle en 1ère position a créé une stabilité du médicament contre l'action de la dihydropeptidase-1 rénale, ce qui a permis d'utiliser le médicament sans cilastatine.

L'ertapénem est devenu le troisième médicament de la famille des carbapénèmes en 2001. Comme le méropénème, il est stable vis-à-vis de la dihydropeptidase-1 rénale et de diverses β-lactamases. La différence chimique de ce médicament était le remplacement du groupe méthyle par un résidu d'acide benzoïque en 2e position du cycle à cinq chaînons, ce qui augmentait fortement sa liaison aux protéines plasmatiques. Ce chiffre atteint 95 %, pour l'imipénem - 20 % et 2 % pour le méropénem. En conséquence, la demi-vie du médicament plasmatique a augmenté et il est devenu possible de l'administrer une fois par jour. La modification de la structure chimique a eu un impact négatif sur son activité contre les bactéries à Gram négatif non fermentaires telles que Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii. Chez Psedomonas aeruginosa, il est proposé qu'un changement significatif de charge, une augmentation du poids moléculaire et une lipophilie aient altéré la pénétration de l'ertapénème à travers le canal porique membranaire (OprD), qui est une porte critique pour la pénétration des carbapénèmes.

En 2010, un nouveau carbapénème est apparu : le doripénème. Sa structure chimique ressemble au méropénème et à l'ertapénème, se différenciant par la présence d'un groupe sulfammonylaminométhylpyrrolidinethio en 2ème position du cycle à cinq chaînons. Ce changement a entraîné une activité accrue contre Staphylococcus aureus, tandis que l'activité contre la flore Gram-positive n'a pas été modifiée de manière significative par rapport au méropénem.

Mécanisme d'action et importance des protéines liant la pénicilline

Les carbapénèmes, comme d'autres antibiotiques β-lactamines, sont des inhibiteurs bactéricides de la synthèse de la paroi cellulaire en raison de leur liaison aux protéines de liaison à la pénicilline (PBP). Les PBP sont des protéines cytoplasmiques de la paroi cellulaire qui complètent la synthèse du peptidoglycane, le squelette de la paroi cellulaire. Les carbapénèmes se lient à tous les principaux PBP des bactéries à Gram négatif. La principale différence entre la liaison des carbapénèmes et d'autres β-lactamines au PBP réside dans la forte affinité pour les PBP-1a et -1b de Pseudomonas aeruginosa et d'E. coli, qui conduit à une destruction rapide des bactéries et augmente le nombre de bactéries mortes. Parmi les carbapénèmes, il existe à son tour des différences d’affinité pour les bactéries à Gram négatif PSB-2 et -3. L'imipénem a une plus grande affinité pour le PSB-2 que pour le PSB-3. Cela amène les bactéries à acquérir une forme sphérique ou ellipsoïdale avant que la lyse ne se produise. Cependant, l'affinité pour Pseudomonas aeruginosa PSB-2 et -3 est la même. L'affinité du méropénème et de l'ertapénème pour les E. coli PSB-2 et -3 est significativement supérieure à celle de l'imipénème. De même, l'affinité pour Pseudomonas aeruginosa PSB-2 est plus élevée pour le méropénème que pour l'imipénème, mais pour le PSB-3, elle est 3 à 10 fois plus élevée. Le méropénème et le doripénème ont la même affinité pour le PSB-2, -3. Dans le même temps, il existe des différences individuelles entre les souches microbiennes quant à l'affinité du PBP pour divers carbapénèmes.

Caractéristiques pharmacodynamiques des carbapénèmes

Ils dépendent davantage de la fréquence d'administration des médicaments que de la concentration dans le sang, ce qui les distingue des aminosides et des fluoroquinolones dont l'efficacité est directement liée à la concentration du médicament dans le plasma. L'effet bactéricide maximal des carbapénèmes est observé lorsque les concentrations plasmatiques dépassent de 4 fois la concentration minimale inhibitrice (CMI). Contrairement aux carbapénèmes, l'efficacité des aminosides et des fluoroquinolones augmente proportionnellement à leur concentration plasmatique et ne peut être limitée que par la dose unique maximale autorisée du médicament.

L'indicateur pharmacodynamique le plus important des carbapénèmes est le rapport entre le temps pendant lequel la concentration du médicament dépasse la CMI et le temps entre les administrations du médicament. Cet indicateur est exprimé en pourcentage (T > MIC%). Théoriquement, il serait idéal de maintenir les concentrations de carbapénème pendant 100 % de l’intervalle de dosage. Cependant, cela n’est pas nécessaire pour obtenir des résultats cliniques optimaux. De plus, cet intervalle varie selon les différents antibiotiques β-lactamines. Pour obtenir l'effet bactériostatique d'un antibiotique, un indicateur de 30 à 40 % est nécessaire pour les pénicillines et les céphalosporines et de 20 % pour les carbapénèmes. Pour obtenir l'effet bactéricide maximal, il est nécessaire d'atteindre 60 à 70 % pour les céphalosporines, 50 % pour les pénicillines et 40 % pour les carbapénèmes. Bien que les pénicillines, les céphalosporines et les carbapénèmes tuent les bactéries par le même mécanisme, les différences entre T > CMI reflètent les différences dans le taux de destruction, qui est le plus lent pour les céphalosporines et le plus rapide pour les carbapénèmes. Les raisons moléculaires de la différence dans ce processus entre les céphalosporines et les carbapénèmes peuvent être les différentes affinités de ces médicaments pour les PBP-1a et -1b.

Une autre caractéristique importante de ces médicaments est la durée de l’effet post-antibiotique (PAE). Le PAE est l’effet d’un médicament qui persiste après son retrait du système. Parmi les β-lactamines, le PAE est le plus souvent observé dans les carbapénèmes. La PAE de l'imipénème contre certains microbes, dont P. aeruginosa, dure 1 à 4,6 heures. Il convient de noter que cet indicateur peut varier considérablement selon les souches appartenant au même genre. Le méropénem a un PAE similaire à celui de l’imipénème. La durée du PAE de l'ertapénème contre les bactéries à Gram positif est de 1,4 à 2,6 heures. Dans le doripénème, un PAE contre S.aureus, K.pneumoniae, E.coli et P.aeruginosa a été observé pendant environ 2 heures, et uniquement contre des souches de S.aureus et P.aeruginosa.

Spectre d’activité et efficacité clinique

Les carbapénèmes ont le spectre d'activité le plus large parmi tous les médicaments antibactériens. Ils sont actifs contre les microbes Gram-positifs et Gram-négatifs, y compris les aérobies et les anaérobies. L'indicateur MIC50 permet d'évaluer leur activité naturelle et leur résistance ; dans cet indicateur, ils sont similaires aux fluoroquinolones et aux aminosides. Certaines bactéries manquent de sensibilité naturelle aux carbapénèmes, comme S. maltophila, B. cepacia, E. faecium et les staphylocoques résistants à la méthicilline. Il existe certaines différences entre les carbapénèmes en termes d'activité naturelle, qui peuvent être dues à une pénétration altérée des médicaments à travers la membrane cellulaire et à l'activité des pompes à efflux. Les données sur l’activité comparative des quatre médicaments contre les mêmes souches cliniques de microbes sont très limitées. Cependant, il existe des données expérimentales issues d'études comparatives mondiales sur l'activité de ces médicaments, qui ne sont pas non plus exhaustives. Par exemple, dans l'un d'entre eux, il n'y a pas d'évaluation comparative de certaines valeurs CMI : la concentration minimale pour le doripénème et le méropénème était de 0,008 μg/ml, pour l'ertapénème - 0,06 μg/ml et pour l'imipénème - 0,5 μg/ml, soit 3023 souches. La comparaison de la CMI90 avec E. coli n'a été possible qu'avec les indicateurs ci-dessus. Cependant, il existe une comparaison directe des CMI du doripénème, du méropénème et de l'imipénème par rapport aux Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Haemophylus influenza et Bordetella pertussis, qui indiquent leur activité naturelle similaire en termes de CMI50, qui était similaire ou différait d'une à deux fois la dilution. Uniquement contre Proteus mirabilis, l'activité du méropénème était 4 fois supérieure à celle du doripénème, et les deux médicaments se sont révélés significativement plus actifs que l'imipénème, les mêmes tendances ont persisté en ce qui concerne la CMI90 ; Les trois médicaments étaient également actifs contre S. pneumoniae sensible et résistant à la pénicilline. La résistance associée à la modification des protéines liant la pénicilline a eu un effet significatif sur l’activité des carbapénèmes : la CMI50 et la CMI90 des souches résistantes à la pénicilline étaient 32 à 64 fois supérieures à celles des souches sensibles, tandis que la CMI90 restait inférieure à 1 μg/ml. Le doripénème avait une activité similaire à l'imipénème contre S. aureus et E. faecalis. Contre les entérobactéries sensibles à la ceftazidime qui ne produisent pas de β-lactamases à spectre étendu (BLSE), l'activité de l'ertapénème, du méropénème et du doripénème était égale ou supérieure à celle de l'imipénème. Cependant, l'activité de l'ertapénème était significativement plus faible contre la flore Gram négative non fermentante (P.aeruginosa, A.baumannii). Contre S. pneumoniae, S. aureus, S. epidermidis et E. faecalis, l'activité des carbapénèmes était similaire, y compris l'ertapénème. Contre les anaérobies Gram-positifs et Gram-négatifs, l’activité des carbapénèmes était également la même avec une CMI50 de 1 μg/ml et moins.

Carbapénèmes et mécanismes de résistance

La résistance aux β-lactamines est présente chez les micro-organismes Gram-négatifs et Gram-positifs. Les bactéries à Gram positif ne possèdent pas de mécanismes de résistance associés à des modifications des propriétés de la membrane externe, ni d'enzymes capables de détruire les carbapénèmes. L'émergence de résistances chez les bactéries Gram-positives est associée à des modifications des protéines liant la pénicilline (PBP), telles que l'émergence de PBP-2a avec une faible affinité pour toutes les β-lactamines chez S. aureus résistant à la méthicilline (SARM). Chez les bactéries à Gram négatif, la présence d'une membrane externe et de diverses β-lactamases a conduit à l'émergence de résistances associées à la production d'enzymes inactivatrices (β-lactamases), à une perturbation de la structure de la PBP et à une diminution de l'accumulation du médicament dans le espace périplasique en raison d'une diminution de la perméabilité des protéines porines de la membrane externe ou des pompes à efflux , éliminant divers antibiotiques des cellules microbiennes. Parmi ceux-ci, la production de β-lactamases et une diminution de la perméabilité cellulaire sont de la plus haute importance.

Bêta-lactamases à spectre étendu et classe AmpC

La production de β-lactamases est le mécanisme de résistance le plus courant chez les bactéries Gram-négatives. La localisation du groupe hydroéthyle en position 6 détermine la grande stabilité des carbapénèmes par rapport aux céphalosporines et aux pénicillines à l'hydrolyse par les β-lactamases, notamment les céphalosporinases (BLSE et AmpC). Par conséquent, la véritable différence entre les carbapénèmes et les autres antibiotiques β-lactamines réside dans leur stabilité face à l’action des BLSE et de l’AmpC.

Les AmpC sont des céphalosporinases à large spectre d'activité qui détruisent les pénicillines (y compris celles protégées) et la plupart des céphalosporines. Une condition nécessaire à la destruction des antibiotiques est un niveau élevé de production de cette enzyme par le microbe. Chez P.aeruginosa et de nombreuses entérobactéries (E.coli, K.pneumoniae), les chromosomes contiennent des informations sur la synthèse d'AmpC, mais la synthèse commence dans certaines conditions - au contact d'un antibiotique. Cette nature de la formation et de la libération de l'enzyme est dite inductible. Cependant, s'il existe une prédisposition congénitale à l'hyperproduction de l'enzyme, sa dépression peut survenir à la suite d'une mutation. Les céphalosporinases AmpC sont présentes sur les plasmides de certaines entérobactéries, le plus souvent chez K. pneumoniae et E. coli. Certains AmpC plasmidiques peuvent avoir un phénotype inductible. Que l'AmpC soit chromosomique ou plasmidique, sa surproduction chez les Enterobacteriaceae et P. aeruginosa conduit à une résistance à presque toutes les β-lactamines. Cependant, de nombreuses Enterobacteriaceae - hyperproducteurs d'AmpC restent sensibles au céfépime et aux carbapénèmes, et la plupart des P.aeruginosa - hyperproducteurs d'AmpC sont sensibles à l'imipénème, au méropénème et au doripénème.

La production de BLSE est un deuxième mécanisme de résistance aux β-lactamines. La production de ces enzymes conduit à une résistance aux pénicillines et aux céphalosporines. La source de ces enzymes pour les entérobactéries s'est avérée être Kluyvera spp. . Il convient de noter que ce type de β-lactamases peut être supprimé par les inhibiteurs de β-lactamase (sulbactam, tazobactam, acide clavulanique), de sorte que les pénicillines et les céphalosporines protégées peuvent conserver leur activité contre les producteurs de BLSE. Cependant, les carbapénèmes sont considérés comme les médicaments de choix pour le traitement des infections causées par les entérobactéries productrices de BLSE. Il a été démontré que E. coli et K. pneumoniae restent sensibles à tous les carbapénèmes, à l'exception de l'ertapénème, et que la CMI90 ne change pas de manière significative. La CMI90 de l'ertapénème chez les producteurs de BLSE est environ 4 fois supérieure à celle des souches sauvages.

Carbapénémases

En plus des BLSE et de l'AmpC, certaines bactéries possèdent des enzymes (carbapénémases), dont les informations sont codées sur le chromosome ou les plasmides. De telles enzymes peuvent être produites par certaines entérobactéries, P.aeruginosa et Acinetobacter spp. Les carbapénémases posent un défi pour le traitement des infections graves aux carbapénèmes, mais une corrélation directe entre la production de carbapénémases et la résistance aux carbapénèmes n'a pas été identifiée. Une explication de ce fait est la différence dans l'activité hydrolytique des carbapénémases envers différents substrats, qui sont diverses préparations de carbapénèmes. D'autres raisons peuvent être une diminution simultanée de la pénétration à travers la paroi bactérienne (modifications de la structure des protéines porines) ou l'inaccessibilité des protéines cibles liant la pénicilline (présence de carbapénémases dans l'espace périplasique). Si la production de carbapénémase est présente dans des situations cliniques, les carbapénèmes ne doivent pas être utilisés pour traiter les infections causées par ces microbes.

Résistance associée à la porine

La pénétration réduite dans la cellule bactérienne est l'un des mécanismes de résistance aux carbapénèmes chez les entérobactéries. La résistance la mieux étudiée chez P. aeruginosa est associée à des modifications de la structure de la porine OprD, qui capture passivement les acides aminés basiques et les peptides courts, mais sert également de canal aux carbapénèmes. C’est ce mécanisme de résistance qui est caractéristique des carbapénèmes et n’affecte pas la sensibilité aux autres AB β-lactamines. Chez P. aeruginosa, ce mécanisme est associé à un certain nombre de mécanismes génétiques et conduit à une augmentation de la CMI de l'imipénème de 4 à 16 fois, du méropénème de 4 à 32 fois et du doripénème de 8 à 32 fois. Malgré le bénéfice apparent de l'imipénème, sa CMI s'élève au-dessus du niveau considéré comme sensible (4 μg/ml), tandis que les CMI du doripénème et du méropénème restent inférieures à 4 μg/ml.

Résistance à P. aeruginosa associée à l'efflux

P. aeruginosa potentiellement résistante possède des gènes sur son chromosome qui codent des informations sur plusieurs pompes d'efflux qui éliminent divers antibiotiques de la cellule. Les plus étudiés sont Mex-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN et MexXY. Ces pompes sont capables d’extraire divers médicaments du cytoplasme et de l’espace périplasique de la cellule. Grâce à l'étude de ces pompes, des perspectives se sont ouvertes pour le développement de nouveaux médicaments antibactériens capables de contrôler le processus de leur fonctionnement. Compte tenu de cela, il est devenu clair qu'il était nécessaire de considérer séparément leur rôle dans la résistance à l'imipénème, au méropénème et au doripénème chez P. aeruginosa.

Les pompes qui éliminent l'imipénème ne sont pas exactement installées. Cependant, il a été démontré qu'avec une expression élevée de deux pompes d'efflux (MexCD-OprJ et MexEF-OprN), il existe une diminution significative de la sensibilité de P.aeruginosa à l'imipénème. Il a été démontré que ce mécanisme n’implique pas une combinaison des activités β-lactamase d’AmpC et d’OprD. Dans le même temps, une expression élevée de MexCD-OprJ et MexEF-OprN entraîne une diminution significative de la sensibilité à l'imipénème en raison d'une diminution de l'expression d'OprD.

Contrairement à l'imipénème, le méropénème est un substrat approprié pour les pompes à efflux : il a été démontré qu'il est éliminé des cellules par MexAB-OprM, MexCD-OprJ et MexEF-OprN. Selon d'autres études, seule la surproduction de MexAB-OprM détermine la résistance au méropénème. L'influence de ce mécanisme explique la différence de résistance à l'imipénème et au méropénème chez les souches de P. aeruginosa possédant de telles pompes. Il est important de noter qu'une production accrue de MexAB-OprM n'entraîne pas nécessairement une augmentation de la DMO au-dessus du niveau de sensibilité, mais indique une interaction probable de ce mécanisme avec d'autres (par exemple, la résistance associée à OprD) et est donc d'une importance importante. signification clinique. En ce qui concerne le doripénème, il a été démontré qu'il s'agit d'un substrat pour les pompes d'efflux MexAB-OprM, MexCD-OprJ et MexEF-OprN. Des informations plus détaillées ne sont pas disponibles dans la littérature ; Ainsi, l’interaction des mécanismes liés à la clairance, à la déficience de la perméabilité, à l’activité de la β-lactamase et à la disponibilité de la PBP conduit à une résistance cliniquement significative aux carbapénèmes.

Posologie et pharmacocinétique clinique

Tous les carbapénèmes sont des substances hydrosolubles et sont administrés par voie intraveineuse ou intramusculaire en raison de leur faible absorption par le tractus gastro-intestinal. Les principales posologies des médicaments sont présentées dans le tableau. 1.

La quantité de liaison aux protéines est un indicateur important de la pharmacocinétique et de l’activité antibactérienne des médicaments. L'analyse pharmacodynamique des médicaments antibactériens nécessite de prendre en compte la liaison aux protéines et de discuter de la cinétique du médicament « libre ». Comme indiqué dans le tableau. 1, la liaison aux protéines de l'imipénème (20 %), du doripénème (8 %) et du méropénème (3 %) varie considérablement. La modification de la structure de l'ertapénème a augmenté de manière significative la liaison protéique dose-dépendante : jusqu'à 95 % à des concentrations plasmatiques inférieures à 100 mg/l et 85 % au-dessus de 300 mg/l. Une liaison élevée aux protéines entraîne une élimination plus longue : la demi-vie de l'ertapénème est de 4 heures, contre 1 heure pour les autres carbapénèmes. Le profil pharmacocinétique du médicament « libre » après administration d'une dose de 500 mg montre son équivalence avec l'imipénème, le méropénème et l'ertapénème. Dans ce cas, une clairance principalement rénale du médicament est observée dans l'imipénème, le méropénème et le doripénème.

En raison de sa longue demi-vie, l'ertapénème est le seul carbapénème administré une fois par jour (500 mg ou 1 g). Le méropénème est administré à 500 mg ou 1 g après 8 heures et l'imipénème à 500 mg ou 1 g après 6 à 8 heures. Une diminution de la clairance rénale nécessite une réduction de la posologie du médicament. Cependant, lors de l'utilisation de l'ertapénème, cette clairance doit être inférieure à 30 ml/min, lors de l'utilisation du méropénème, elle doit être inférieure à 51 ml/min. Le potentiel convulsif de l'imipénème nécessite une attention particulière lors du choix de la posologie du médicament, en tenant compte de la fonction rénale et du poids corporel. La réduction de la posologie de l'imipénem doit commencer après que la clairance soit inférieure à 70 ml/min et chez les patients pesant moins de 70 kg.

Comme indiqué précédemment, l'efficacité des carbapénèmes dépend de la durée des intervalles entre les administrations du médicament lorsque sa concentration est supérieure à la CMI. L'optimisation des paramètres pharmacodynamiques peut être obtenue en administrant une dose plus élevée, en raccourcissant l'intervalle entre les doses et en augmentant la durée de perfusion du médicament. La méthode la plus intéressante consiste à augmenter la durée de perfusion, car... cela permet d'optimiser les paramètres pharmacodynamiques sans augmenter significativement les coûts économiques. Cependant, la durée de la perfusion est limitée par la stabilité du médicament en solution : le méropénème et l'imipénème à température ambiante doivent être administrés dans les 3 heures ; La stabilité du doripénème atteint 12 heures. Actuellement, une perfusion continue de carbapénèmes peut être envisagée pour le méropénème et le doripénème. Cependant, la dose maximale autorisée pour le méropénem est de 6 g de médicament par jour et pour le doripénem de 1,5 g/jour. Pour optimiser les paramètres pharmacodynamiques, il est nécessaire d'utiliser la dose maximale et une perfusion prolongée du médicament. La modélisation pharmacodynamique a montré que l'utilisation du méropénem à la dose de 6 g par jour et en perfusion de 3 heures crée des conditions propices à la suppression de la flore, qui est interprétée dans les tests microbiologiques comme résistante (jusqu'à 64 μg/ml). La possibilité d'utiliser le doripénem dans de telles situations est limitée par sa faible dose quotidienne autorisée (1,5 g).

Carbapénèmes et convulsions

Toutes les β-lactamines sont susceptibles de provoquer des convulsions, en particulier si elles sont mal dosées dans des contextes présentant une insuffisance rénale ou un faible poids corporel, certaines pathologies chroniques ou une activité accrue des convulsions. Une augmentation de l'activité épileptique a été identifiée au cours de l'essai clinique de phase III sur l'imipénème, et plus tard sur le méropénème et l'ertapénème. Divers mécanismes peuvent conduire à des convulsions, mais pour les carbapénèmes, le principal mécanisme est l'inhibition des récepteurs GABAa. Il a été démontré que la chaîne latérale située en position 2 de l'anneau à 5 chaînons des carbapénèmes est responsable de cette complication. De plus, à la concentration la plus élevée (10 mmol/l), l'imipénème supprime 95 % des récepteurs GABA qui se lient au 3H-muscimol, le méropénème en supprime 49 % et le doripénème en supprime 10 %. Ce mécanisme explique la survenue de convulsions chez 1,5 à 6 % des patients recevant de l'imipénème. Dans une étude rétrospective dose-réponse, un faible poids corporel, une diminution de la fonction rénale, des antécédents de convulsions, la présence d'autres pathologies du système nerveux central et des doses élevées d'imipénem/cilastatine se sont révélés être considérés comme des facteurs de risque de convulsions. Une dose excessive d'imipénem/cilastatine est une dose qui dépasse de 25 % la dose quotidienne recommandée et la dose habituelle chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une pathologie concomitante du SNC. Un contrôle minutieux de la posologie du médicament a permis de réduire l'incidence des convulsions au niveau observé avec l'utilisation du méropénème et de l'ertapénème (~ 0,5 %).

Conclusion

Les carbapénèmes restent actuellement les médicaments les plus fiables pour le traitement des infections nosocomiales chez les patients sévères, notamment en cas d'infections provoquées par une flore résistante. Compte tenu des tendances actuelles de croissance et de propagation de la résistance de la flore nosocomiale, les carbapénèmes sont les principaux médicaments pour le traitement des infections causées par des microbes à Gram négatif résistants (entérobactéries, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Les doses journalières autorisées et la possibilité d'une perfusion prolongée permettent de considérer le méropénem comme le seul médicament dont la pharmacodynamique peut être optimisée pour supprimer la flore qui, d'un point de vue microbiologique, est déterminée comme étant résistante au méropénème et aux autres carbapénèmes.

Références

1. Chow J.W. et coll. //Anne. Interne. Méd. - 1999. - 115. - 585-590.
2. Holmberg S.D. et coll. // Rév. Infecter. Dis. - 1987. - 9. - 1065-1078.
3. Phelps CE //Méd. Soins. - 1989. - 27. - 193-203.
4. Firtsche T.R. et coll. // Clin. Microbiol. Infecter. - 2005. - 11. - 974-984.
5. Ge Y. et al. // Antimicrobien. Agents Chemother. - 2004. - 48. - 1384-1396.
6. Jones RN et coll. // J. Antimicrobe. Chimère. - 2004. - 54. - 144-154.
7. Hammond M.L. // J. Antimicrobe. Chemother. - 2004. - 53 (Suppl.2). — ii7-ii9.
8. Kohler T.J. et coll. // Antimicrobien. Agents Chemother. - 1999. - 43. - 424-427.
9. Iso Y. et al. // J.Antibiot. - 1996. - 49. - 199-209.
10. Davis T.A. et coll. //ICAAC. — 2006 (Résumé C1-0039).
11. Fujimura T. et.al. //Jpn. J. Chemo-ther 2005. - 53 (Suppl.1). - 56-69.
12. Craig W. // Diagn. Microbiol. Infecter Dis. - 1995. - 22. - 89-96.
13. Craig W. // Clin. Infecter. Dis. - 1998. - 26. - 1-12.
14. Craig W. // Scand. J. Infecter. Dis. - 1991. - 74. - 63-70.
15. Wogelman D. et coll. // J. Infecter. Dis. - 1985. - 152. - 373-378.
16. Roosendaal R. et coll. // J. Infecter. Dis. - 1985. - 152. - 373-378
17. DeRyke C.A. et coll. //Médicament. — 2006. — 66. — 1-14.
18. Hanberger H. et al. //Eur. J. Clin Microbiol. Infecter. Dis. - 1991. - 10. - 927-934.
19. Bustamante C.I. et coll. // Antimicrobien. Agents Chtmère. - 1984. - 26. - 678-683.
20. Gudmundsson S. et coll. // J. Antimicrobe. Chimère. - 1986. - 18. - 67-73.
21. Nadler H.L. et coll. // J. Antimicrobe. Chimère. - 1989. - 24 (Suppl. 1). - 225-231.
22. Odenholt I. // Avis d'expert. Enquête. Drogues. - 2001. - 10. - 1157-1166.
23. Totsuka K., Kikuchi K. // Japon. J. Chemother. - 2005. - 53 (Suppl.1). - 51-55.
24. Livermore D.M. et coll. // J. Antimicrobe. Chimère. - 2003. - 52. - 331-344.
25. Pryka R.D., Haig G.M. //Anne. Pharmacother. - 1994. - 28. - 1045-1054.
26. Jones R.N. // Suis J. Med. - 1985. - 78 (Suppl. 6A). - 22-32.
27. Brown S.D., Traczewski M.M. // J. Antimicrobe. Chimère. - 2005. - 55. - 944-949.
28. Tsuji et coll. // Antimicrobien. Agents chimère. - 1998. - 42. - 94-99.
29. Cassidy P.J. //Dév. Indiana Microbiol. - 19881. - 22. - 181-209.
30. Miyashita K. et coll. // Bioorg. Méd. Chimique. Lett. - 1996. - 6. - 319-322.
31. Hanson N.D., Sanders C.C. //Actuel. Pharma. Des. - 1999. - 5. - 881-894.
32. Hanson N.D. // J Antimicrobe. Chemother. - 2003. - 52. - 2-4.
33. Perez F., Hanson ND. // J. Antimicrobe. Chemother. - 2002. - 40. - 2153-2162.
34. Jacoby G.A. // Antimicrobien. Agents chimère. - 2006. - 50. - 1123-1129.
35. Bradford P.A. // Clin Microbiol. Tour. - 2001. - 14. - 933-951.
36. Jacoby G.A. // Eur J. Clin. Microbiol. Infecter. Dis. - 1994. - 13 (Suppl. 1). — 2-11.
37. Bonnet R. // Antimicrobe. Agents Chemother. - 2004. - 48. - 1-14.
38. Bradford P.A. et coll. // Clin. Infecter. Dis. - 2004. - 39. - 55-60.
39. Jones R.N. et coll. // Diag. Microbiol. Infecter. Dis. - 2005. - 52. - 71-74.
40. Bonfigio G. et coll. // Avis d'expert. Enquête. Drogues. - 2002. - 11. - 529-544.
41. Livermore D.M. et coll. // Antimicrobien. Agents Chemother. - 2001. - 45. - 2831-2837.
42. Mushtag S. et coll. // Antimicrobien. Agents Chemother. - 2004. - 48. - 1313-1319.
43. Koh T.N. et coll. // Antimicrobien. Agents Chemother. - 2001. - 45. - 1939-1940.
44. Jacoby G.A. et coll. // Antimicrobien. Agents Chemother. - 2004. - 48. - 3203-3206.
45. Mertinez-Martinez L. et al. // Antimicrobien. Agents Chemother. - 1999. - 43. - 1669-1673.
46. ​​​​​​Trias J., Nikaido H. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1990. - 34. - 52-57.
47. Trias J., Nikaido H.J. // Biol. Chimique. - 1990. - 265. - 15680-15684.
48. Wolter D.J. et coll. // FEMS Microbiol. Lett. - 2004. - 236. - 137-143.
49. Yoneyama H., Nakae T. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1993. - 37. - 2385-2390.
50. Ochs M.M. et coll. // Antimicrobien. Agents Chemother. - 1999. - 43. - 1085-1090.
51. Sakyo S. et coll. // J. Antibiol. - 2006. - 59. - 220-228.
52. Lister P. // Antimicrobe. Agents Chemother. - 2005. - 49. - 4763-4766.
53. Fukuda H. et coll. // Antimicrobien. Agents Chemother. - 1995. - 39. - 790-792.
54. Lister P., Wilter D.J. // Clin/ Infecter. Dis. - 2005. - 40. - S105-S114.
55. Masuda N. et coll. // Antimicrobien. Agents Chemother. - 1995. - 39. - 645-649.
56. Masuda N. et coll. // Antimicrobien. Agents chimère. - 2000. - 44. - 3322-3327.
57. Référence du bureau des médecins. —Thomson, 2005.
58. Mattoes H.M. et coll. // Clin Ther. - 2004. - 26. - 1187-1198.
59. Psathas P. et coll. // Société américaine des pharmaciens du système de santé. - San Francisco, 2007. - Abst 57E.
60. Calandra G.B. et coll. // Suis J. Med. - 1988. - 84. - 911-918
61. De Sarro A. et al. // Neuropharmacologie. - 1989. - 28. - 359-365.
62. Williams P.D. et coll. // Antimicrobien. Agents chimère. - 1988. - 32. - 758-760.
63. Barrons R.W. et coll. //Anne. Pharmacother. - 1992. - 26. - 26-29.
64. Lucasti C. et coll. // Europe. Cong. Clin. Microbiol. Infecter. Dis. — 2007. — Résumé. P834
65. Jour L.P. et coll. // Toxicol. Lett. - 1995. - 76. - 239-243.
66. Shimuda J. et coll. // Exp. de drogue. Clin. Rés. - 1992. - 18. - 377-381.
67. Horiuchi M. et al. // Toxicologie. - 2006. - 222. - 114-124.
68. Job M.I., Dretler R.H. //Anne. Pharmacother. - 1990. - 24. - 467-469.
69. Pestotnik S.L. et coll. //Anne. Pharmacother. - 1993. - 27. - 497-501.
70. Rodloff A.C. et coll. // J. Antimicrobe. Chemother. - 2006. - 58. - 916-929.
71. Kearing G.M., Perry C.M. // Drogues. - 2005. - 65. - 2151-2178.

Préféranskaïa Nina Germanovna
Professeur agrégé, Département de pharmacologie, Faculté de pharmacie, Première université médicale d'État de Moscou. EUX. Sechenova, Ph.D.

Le groupe des céphalosporines comprend les médicaments à base d'acide 7-aminocéphalosporanique. Toutes les céphalosporines, comme les autresantibiotiques β-lactamines,caractérisé par un mécanisme d’action unique. Les représentants individuels diffèrent considérablement en termes de pharmacocinétique, de gravité de l'action antimicrobienne et de stabilité aux bêta-lactamases (Céfazoline, Céfotaxime, Ceftazidime, Céfépime, etc.). Les céphalosporines sont utilisées en pratique clinique depuis le début des années 1960 ; elles sont actuellement divisées en quatre générations et, selon leur utilisation, en médicaments pour administration parentérale et orale.

Médicaments de 1ère génération le plus actif contre les bactéries à Gram positif, non résistant aux bêta-lactamases - Céphalexine ( Keflex), Céfazoline(Kefzol), Céfaclor, Céfadroxil(Biodroxil).

Médicaments de 2e génération présentent une activité élevée contre les agents pathogènes à Gram négatif, conservent leur activité contre les bactéries à Gram positif et augmentent la résistance aux bêtalactamases - Céfamandole, Céfaclor(Céclor), Céfuroxime(Aksétine, Zinacef), Céfuroxime axétil (Zinnat).

Médicaments de 3ème génération très actif contre un large éventail de micro-organismes à Gram négatif, non inactivé par de nombreuses bêta-lactamases (hors spectre étendu et chromosomiques) - Céfotaxime(Klaforan), Céfopérazone(Céphobide), Céftriaxone(Azaran, Rocéphine), Ceftazidime(Fortum), Ceftibuten(Tsedex), Céfixime(Suprax).

Médicaments de 4ème génération avoir un niveau élevé d'activité antimicrobienne contre les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, résistantes à l'hydrolyse par les bêta-lactamases chromosomiques - Céfépime(Maxipim, Maxicef), Céfpirom(Katene).

Céphalosporines combinées aider à augmenter et à maintenir la concentration efficace de l’antibiotique et à améliorer l’activité antimicrobienne du médicament : Céfopérazone + Sulbactam(Sulperazon, Sulperacef).

Céphalosporines présentant une résistance plus prononcée aux bêta-lactamases (céfazoline, céfotaxime, ceftriaxone, ceftazidime, céfépime, etc.). Les céphalosporines orales (céfuroxime axétil, céfaclor, céfixime, ceftibuten) sont actives contre les micro-organismes producteurs de bêta-lactamases.

Approches générales de l'utilisation des céphalosporines :

• les infections causées par des agents pathogènes qui ne sont pas sensibles aux pénicillines, par exemple Klebsiella et Enterobacteriaceae ;
• en cas de réactions allergiques à la pénicilline, les céphalosporines sont les antibiotiques de réserve de première intention, mais 5 à 10 % des patients présentent une sensibilité allergique croisée ;
• en cas d'infections graves, utiliser en association avec des pénicillines semi-synthétiques, notamment les acylureidopénicillines (azlocilline, mezlocilline, pipéracilline) ;
• peuvent être utilisés pendant la grossesse et n’ont pas de propriétés tératogènes ou embryotoxiques.

Les indications d'utilisation comprennent les infections communautaires de la peau et des tissus mous, les infections des voies urinaires, les infections des voies respiratoires inférieures et supérieures et des organes pelviens. Les céphalosporines sont utilisées pour les infections causées par les gonocoques ; la ceftriaxone, le céfotaxime et le céfixime sont utilisés pour traiter la gonorrhée. Dans le traitement de la méningite, des médicaments qui pénètrent dans la barrière hémato-encéphalique (céfuroxime, ceftriaxone, céfotaxime) sont utilisés. Les céphalosporines de 4e génération sont utilisées pour traiter les infections associées à des déficits immunitaires. Pendant l'utilisation de la céfopérazone et pendant deux jours après le traitement par cet antibiotique, vous devez éviter de boire des boissons alcoolisées pour éviterdéveloppement d'une réaction de type disulfirame. L'intolérance à l'alcool est due au blocage de l'enzyme aldéhyde déshydrogénase, à l'accumulation d'acétaldéhyde toxique et à une sensation de peur, de frissons ou de fièvre, la respiration devient difficile et le rythme cardiaque augmente. Il y a une sensation de manque d'air, une baisse de la tension artérielle et le patient souffre de vomissements incontrôlables.

Carbapénèmes

Les carbapénèmes sont utilisés en pratique clinique depuis 1985 ; les médicaments de ce groupe ont un large spectre d'activité antimicrobienne ; les bactéries « gr+ » et « gr- » y sont sensibles, y compris Pseudomonas aeruginosa. Les principaux représentants sont Imipénem, ​​méropénème et médicament combiné Tiénam(Imipénem + Cilastatine). L'imépénème est détruit dans les tubules rénaux par l'enzyme déshydropeptidase. je , il est donc associé à la cilastatine, qui inhibe l'activité de cette enzyme. Les médicaments sont résistants aux bêta-lactamases et pénètrent bien dans les tissus et les fluides corporels. Ils sont utilisés pour les infections graves causées par une microflore polyrésistante et mixte, les infections compliquées du système urinaire et des organes pelviens, de la peau et des tissus mous, des os et des articulations. Méropénem utilisé pour traiter la méningite. Les carbapénèmes ne peuvent pas être associés à d'autres Antibiotiques β-lactamines en raison de leur antagonisme, et également mélangés dans la même seringue ou système de perfusion avec d'autres médicaments !

Interaction des antibiotiques β-lactamines avec d'autres médicaments

β-lactamine antibiotiques	Médicament en interaction	Résultat de l'interaction
Pénicillines	Anticoagulants	Risque accru de saignement
	Vitamines B1 ; B6 ; B12	Diminution de l'activité des vitamines
	Solutions pour perfusion avec hydrocortisone, glucose, aminophylline	Inactivation des pénicillines
	Gentamicine (dans une seringue)	Inactivation de la gentamicine
	Relaxants musculaires antidépolarisants	Effet relaxant musculaire accru
	Cholestyramine et autres chélateurs des acides biliaires	Biodisponibilité réduite lors de la prise de pénicillines par voie orale
	Sulfonamides	Réduire l'effet bactéricide des pénicillines
	Tétracyclines, phénicols	Diminution de l'efficacité des pénicillines, augmentation de la dysbiose
		Diminution de l'effet conduisant à une grossesse non planifiée
Amoxicilline	Aminoglycosides	Activité antimicrobienne améliorée
	Méthotrexate	Diminution de la clairance du méthotrexate
Ampicilline	Allopurinol	Risque d'éruption cutanée
	Chloroquine	Diminution de l'absorption de l'ampicilline
	Streptomycine, Gentamicine	Une combinaison rationnelle pour les infections urinaires, l'effet sur les streptocoques et les salmonelles est renforcé
Amoxiclav (Augmentine)	Laxatifs	Diminution de l'absorption des pénicillines
Sel de potassium de benzylpénicilline	Diurétiques (épargneurs de potassium), médicaments contenant du potassium	Hyperkaliémie
Céphalosporines	Aminoglycosides, glycopeptides	Risque accru de néphrotoxicité
	Antiacides	Lorsque les céphalosporines sont prises par voie orale, leur absorption diminue
		Effet anticoagulant accru (hypoprothrombinémie)
	Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire	Risque d'hémorragie gastro-intestinale
	Contraceptifs oraux	Diminution de l'efficacité contraceptive
Céphaloridine	Aminoglycosides	Risque accru de néphrotoxicité
Céfopérazone		Réaction de type disulfirame
Céfotaxime	Azlocilline	Toxicité accrue en cas d'insuffisance rénale
Carbapénèmes	Pénicillines à spectre étendu, céphalosporines	Lorsqu'il est utilisé ensemble - antagonisme
Imipénème	Aztréons	Antagonisme lorsqu'il est utilisé ensemble
Antibiotiques β-lactamines	Furosémide	Augmentation de la demi-vie des antibiotiques (concurrence pour le transport tubulaire)
Aztréons	Anticoagulants indirects (coumarines)	Renforcer l'effet anticoagulant