Les problèmes des femmes, ou pourquoi le médecin vous demande de manger plus. Intoxication médicamenteuse - traitement avec des médicaments contenant du folinate disodique

Folinate disodique – substance active, antidote aux antagonistes acide folique, utilisé pour traiter les intoxications par certains médicaments, par exemple, le méthotrexate.

Action pharmacologique

L'acide folique est extrêmement substance importante, régulant les processus d'un nombre important de processus biochimiques qui portent des rôle métabolique. Il participe notamment aux réactions de biosynthèse des bases puriques, des nucléotides pyrimidiques et d'autres composants biologiquement actifs, sans lesquels il est impossible d'imaginer travail normal la grande majorité des organismes vivants.

Les antagonistes de l'acide folique sont souvent à la base effets thérapeutiques par patient en présence de maladies telles que la leucémie aiguë, les tumeurs malignes des organes système digestif, le cancer de l'utérus et certaines autres maladies.

Le folinate disodique, étant un dérivé de l'acide folique, peut réduire les effets des antagonistes sur l'organisme. de cette substance, favorisant la restauration des réactions de synthèse acides nucléiques, comblant la carence de ce biologiquement composant actif, supprimant les effets toxiques de certains composés médicinaux.

À administration intraveineuse, sous l'influence de certaines enzymes, le folinate disodique se transforme en acide 5-méthyltétrahydrofolique, qui est un métabolite actif.

Dans d'autres réactions, l'acide 5-méthyltétrahydrofolique est transformé en acide folique, qui est inclus dans le pool correspondant et envoyé pour répondre aux besoins actuels de l'organisme.

Au cours du processus de conversion du folinate disodique, d'autres métabolites sont synthétisés qui n'ont pas d'activité biochimique prononcée, qui sont excrétés par les organes du système excréteur.

Le folinate disodique pénètre rapidement dans la plupart des barrières tissulaires. La présence de cette substance est déterminée dans lait maternel, liquide amniotique et hématoencéphalique. Cette circonstance impose de sérieuses restrictions sur l'utilisation de médicaments contenant ce composant.

La substance médicamenteuse n'est pas sujette au cumul (accumulation). Pour cette raison, aucun cas de surdosage en folinate disodique n'a été enregistré. De plus, il n’existe aucune donnée sur la présence d’effets toxiques sur l’organisme du patient.

Indications d'utilisation

Les médicaments sont prescrits dans les cas suivants :

Traitement de l'intoxication corporelle par le méthotrexate, la pyriméthamine et d'autres antagonistes de l'acide folique ;
Prévention de l'intoxication du corps par les antagonistes de l'acide folique ;
Dans le cadre traitement complexe maladies oncologiques individuelles.

L'utilisation de médicaments contenant du folinate disodique n'est possible qu'après un examen complet du patient. L'utilisation de tels produits ne doit être effectuée qu'avec la participation d'un spécialiste expérimenté.

Contre-indications d'utilisation

La prescription de produits pharmaceutiques est inacceptable en présence des conditions suivantes :

Conditions anémiques basées sur une carence en cyanocobalamine ;
Grossesse et allaitement.

De plus, le médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance individuelle.

Application et posologie

Les médicaments sont disponibles sous forme de solutions et doivent être administrés par voie intraveineuse en bolus ou en perfusion. La posologie doit être calculée en fonction des indications d'utilisation et de la gravité de l'état du patient. En règle générale, il convient d’utiliser à cette fin des tableaux spéciaux tenant compte de la teneur en méthotrexate du plasma sanguin du patient.

Généralement, la dose recommandée est de 100 à 500 milligrammes de médicament pour 1 mètre carré peau. Dans les cas extrêmement graves, la dose peut aller jusqu'à 15 grammes. La durée du traitement est déterminée par le médecin.

Effets secondaires

En raison de leur manque de toxicité, les préparations de folinate disodique n'ont pratiquement aucun effet secondaire. Dans tout à fait dans de rares cas développement possible réactions allergiques sous la forme éruption cutanée, manifestations anaphylactiques, etc.

Se produisent encore moins fréquemment troubles dyspeptiques sous forme de diarrhée, de nausées, de vomissements, de ballonnements, de grondements dans l'abdomen et de douleurs diffuses.

Instructions spéciales

La prescription des médicaments doit être effectuée le plus tôt possible après le diagnostic d'intoxication par les antagonistes de l'acide folique. En cas d'effets toxiques prolongés du méthotrexate, l'efficacité des médicaments est considérablement réduite.

Chez les patients recevant un traitement antiépileptique, la fréquence des crises peut augmenter. Cela est dû à une diminution de la concentration anticonvulsivants dans le sang. Si nécessaire, le médecin traitant doit mettre à jour la posologie des médicaments concernés.

L'administration du médicament doit être associée à l'hydratation du patient. En règle générale, il est recommandé d'administrer trois litres de liquide par jour, ce qui devrait aider à éliminer l'acidification de l'urine et à accélérer l'élimination des antagonistes de l'acide folique.

Préparations contenant du folinate disodique

Cette substance se trouve dans les éléments suivants agents pharmacologiques: Acide folinique, .

Conclusion

Nous avons expliqué comment et comment l'intoxication médicamenteuse est traitée - traitement avec des médicaments contenant du folinate disodique. Le traitement de l'intoxication au méthotrexate, comme mentionné précédemment, doit être effectué le plus tôt possible. Seulement dans ce cas effets toxiques sera peu exprimé et dans la plupart des cas, il sera possible d'éviter conséquences graves intoxication.

Soyez en bonne santé !

Tatiana, www.site
Google

- Chers lecteurs ! Veuillez mettre en évidence la faute de frappe que vous avez trouvée et appuyer sur Ctrl+Entrée. Écrivez-nous ce qui ne va pas.
- Veuillez laisser votre commentaire ci-dessous ! Nous vous le demandons ! Il est important pour nous de connaître votre avis ! Merci! Merci!

Méthotrexate(Méthotrexate) – un analogue de l'acide folique ; inhibe de manière irréversible la dihydrofolate réductase et perturbe ainsi la conversion de l'acide dihydrofolique en acide tétrahydrofolique. À cet égard, la formation de bases puriques et de thymidylate et, par conséquent, la synthèse de l'ADN et la division cellulaire sont perturbées. Le méthotrexate possède des propriétés antitumorales, immunosuppressives et anti-inflammatoires.

Le méthotrexate est prescrit par voie orale, intraveineuse et intramusculaire pour le cancer vessie, chorionépithéliome utérin, leucémie lymphoblastique aiguë. En relativement faibles doses le méthotrexate est utilisé pour polyarthrite rhumatoïde comme agent anti-inflammatoire et immunosuppresseur.

Effets secondaires méthotrexate :

– stomatite ulcéreuse;

– gastrite ;

- diarrhée;

– aplasie médullaire (leucopénie, thrombocytopénie) ;

– néphrotoxicité.

Pour réduire les effets secondaires du méthotrexate, il est prescrit folinate de calcium(Folinate de calcium ; leucovorine calcique ; facteur citrovorum ; acide folinique ; Ν-5-formyltétrahydrofolate) est un antidote contre les antagonistes de l'acide folique qui, en présence de méthotrexate, peut être converti en coenzymes sans convertir l'acide dihydrofolique en tétrahydrofolate. Étant donné que les cellules normales, contrairement aux cellules tumorales, sont capables de concentrer l'acide folinique, le but du folinate de calcium est d'empêcher la mort des cellules non tumorales. effet toxique le méthotrexate; prévient l'effet inhibiteur sur moelle. Dans le contexte du folinate de calcium, il est possible d'augmenter la dose de méthotrexate. Le folinate de calcium est utilisé par voie intramusculaire ou intraveineuse.

Analogues de purines

Mercaptopurine(Mercaptopurine ; 6-mercaptopurine) est un thioanalogue de l'hypoxanthine, qui est un précurseur de l'adénine et de la guanine. En compétition avec l'hypoxanthine et la guanine pour l'hypoxadénine guanine phosphoribosyltransférase et perturbe ainsi la synthèse des nucléotides. Le médicament est prescrit par voie orale pour leucémie aiguë, leucémie myéloïde chronique, chorionépithéliome utérin.

Thioguanine(Tioguanine) – antimétabolite purique ; sa structure et son mécanisme d'action sont similaires à ceux de la mercaptopurine. A un effet sélectif sur les cellules de la moelle osseuse. Prescrit par voie orale pour la leucémie aiguë, l'érythrémie.

Effet secondaire mercaptopurine et thioguanine – suppression de la moelle osseuse.

Fludarabine(Fludarabine) inhibe l'ADN polymérase et perturbe la synthèse de l'ADN. Inhibe l'ARN polymérase et perturbe la synthèse des protéines. Administré par voie intraveineuse pour la leucémie lymphoïde chronique.

Analogues de la pyrimidine

Fluorouracile(Ftoruracil ; 5-fluorouracile) est converti dans les cellules tumorales en 5-fluorodésoxyuridine monophosphate, qui inhibe la thymidylate synthétase et perturbe ainsi la synthèse de l'ADN. Le fluorouracile est administré par voie intraveineuse pour le cancer de l'œsophage, de l'estomac, du pancréas, du côlon, du rectum et du col de l'utérus.

Effets secondaires : suppression de la moelle osseuse, ulcération de la muqueuse buccale et du tractus gastro-intestinal.

Tégafur(Tegafur ; ftorafur) – promédicament ; dans l'organisme, il est converti en 5-fluorouracile, qui inhibe la thymidylate synthétase et l'uracile synthétase impliquées dans la synthèse des acides nucléiques. Le médicament est prescrit par voie orale pour le cancer de l'estomac, du côlon et du rectum.

Capécitabine(Capécitabine) dans le tissu tumoral sous l'influence de la thymidine phosphorylase est convertie en 5-fluorouracile dont l'activité dans la tumeur est 4 fois supérieure à celle dans les tissus sains. Prescrit par voie orale pour le cancer du sein et du côlon.

Cytarabine(Cytarabine) – cytosine arabinoside. Inhibe l'ADN polymérase. Il a un effet prononcé sur les leucocytes (la phosphorylation de la cytarabine se produit le plus intensément dans les myéloblastes, les lymphoblastes et les lymphocytes). Administré par voie intraveineuse pour la leucémie aiguë et la lymphogranulomatose.

L’effet secondaire est une suppression de la moelle osseuse.

Gemcitabine(Gemcitabine) est un analogue de la cytarabine. Les métabolites de la gemcitabine sont incorporés à l'ADN et perturbent sa synthèse. Le médicament est administré par voie intraveineuse pour le cancer du pancréas (médicament de choix), le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer de la vessie. .

Altrétamine(Altretamin; hexalène) est un médicament dont les métabolites forment liaisons covalentes avec l'ADN. Prescrit par voie orale pour le cancer de l'ovaire.

Substances origine végétale et leurs dérivés synthétiques

Les substances d'origine végétale comprennent :

1) Alcaloïdes de Vinca rosea– vinblastine, vincristine, vinorelbine ;

2) Alcaloïdes thyroïdiens de Podophyllum– podophyllotoxine, étoposide, téniposide ;

3) taxanes(obtenus à partir des produits de la transformation des aiguilles d'if) – paclitaxel, docétaxel ;

4) camptotheceps (dérivés alcaloïdes de Campotheca acuminata)– topotécan, irinotécan.

Alcaloïdes de Vinca rosea

Alcaloïdes de Vinca rosea(Alcaloïdes de Vinca) – vinblastine, vincristine, vinorelbine – empêchent la polymérisation de la tubuline et favorisent sa dépolymérisation ; à cet égard, ils perturbent la formation et les fonctions des microtubules dans les cellules tumorales et empêchent ainsi la division cellulaire.

Vinblastine(Vinblastine; rosevin) est administré par voie intraveineuse pour les lymphomes, le cancer des testicules, ainsi que pour la lymphogranulomatose, leucémie chronique, cancer du poumon, du rein, de la vessie, de l'ovaire, chorionépithéliome utérin, sarcome de Kaposi.

Effets secondaires : myélosuppression, paresthésies.

Vinorelbine(Vinorelbine ; navelbine) est un dérivé semi-synthétique de la vinblastine. Administré par voie intraveineuse pour le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer du sein.

Vincristine(Vincristine) est administré par voie intraveineuse pour le cancer du poumon, de la vessie, de l'ovaire, du chorionépithéliome utérin, de la leucémie aiguë et du lymphome.

Effets secondaires : neuropathies périphériques (fonctions altérées des microtubules des fibres nerveuses périphériques).

Alcaloïdes de la podophylle thyroïde

Les alcaloïdes thyroïdiens podophylles et leurs dérivés inhibent la topisomérase-II (ADN gyrase) et interfèrent ainsi avec la réplication de l'ADN et la mitose.

Podophyllotoxine(Podophyllotoxine) est un alcaloïde podophylle. Utilisé pour l'extérieur verrues génitales. La solution médicamenteuse est appliquée sur les condylomes.

Étoposide(Étoposide) est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine. Le médicament est administré par voie intraveineuse pour le cancer du poumon, de l'estomac, de l'ovaire et des testicules ; lymphogranulomatose.

Effet secondaire:

– une suppression médullaire ;

– l'alopécie ;

– des réactions allergiques.

Téniposide(Téniposide) est un dérivé de la podophyllotoxine. Administré par voie intraveineuse pour le cancer du poumon et de la vessie ; lymphogranulomatose, leucémie aiguë.

Taxanes

Paclitaxel(Paclitaxel; taxol) est obtenu à partir de l'écorce de l'if du Pacifique (Taxus baccata). Stimule l'assemblage de microtubules défectueux à partir de dimères de tubuline, empêche la dépolymérisation de la tubuline (stabilise la structure des microtubules) et prévient ainsi la mitose.

Le paclitaxel est administré par voie intraveineuse pour le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de l'ovaire, le cancer du sein et le sarcome de Kaposi chez les patients atteints du SIDA.

Effet secondaire : neutropénie.

Docétaxel(Docétaxel; taxotere) est un dérivé semi-synthétique d'un composé obtenu à partir des aiguilles de l'if d'Europe. La structure et l'action sont similaires à celles du paclitaxel.

Le docétaxel est administré par voie intraveineuse pour le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer de l'ovaire.

Effets secondaires :

– une suppression médullaire ;

– neurotoxicité ;

– des réactions d'hypersensibilité.

Camptothécines

La camptothécine est un alcaloïde de l'arbre Campotheca acuminata ; inhibiteur de la topisomérase-1 (une enzyme impliquée dans le superenroulement de l'ADN).

Topotécan(Topotécan) est un analogue semi-synthétique de la camptothécine. Le médicament est administré par voie intraveineuse pour le cancer du poumon à petites cellules et le cancer de l'ovaire.

Irinotécan(Irinotecan; campto) est un dérivé semi-synthétique de la camptothécine. Administré par voie intraveineuse pour le cancer de l'estomac, du pancréas, du côlon et du rectum.

Effets secondaires des captothécines :

– une suppression médullaire ;

Les antimétabolites sont des substances similaires structure chimique aux produits métaboliques endogènes et inhibiteurs, du fait des relations de compétition, de certains processus biochimiques, qui s'accompagne d'une altération de la fonction cellulaire et d'une inhibition de la croissance cellulaire.

L’activité antitumorale des antimétabolites a été découverte au début des années 1960. Il s'est avéré que le méthotrexate, qui est un antimétabolite de l'acide folique, est efficace contre certaines tumeurs humaines, notamment le choriocarcinome chez la femme et leucémie aiguë. Plus tard dans pratique médicale D'autres antimétabolites sont apparus - des analogues de la purine et de la pyrimidine.

Aux antimétabolites utilisés comme médicaments antitumoraux, comprennent les analogues structuraux de l'acide folique (méthotrexate), des purines (mercaptopurine, thioguanine, etc.), des pyrimidines (fluorouracile, tégafur, cytarabine, etc.).

L'effet cytostatique de tous ces composés est associé à une violation de la synthèse des acides nucléiques (ADN et ARN). Les antimétabolites sont des médicaments spécifiques à chaque phase : ils agissent principalement dans la phase S. cycle cellulaire.

Antagoniste du folate est le méthotrexate. Il se lie au centre catalytique actif et inhibe l'activité de l'enzyme dihydrofolate réductase, qui réduit le dihydrofolate en sa forme active - le tétrahydrofolate, qui est une coenzyme et joue le rôle de porteur de groupes à un carbone (méthyle, méthylène, méthényle, etc.) dans de nombreuses réactions enzymatiques. Un manque de tétrahydrofolate entraîne une perturbation de la synthèse des acides aminés thymidylate, pyrimidine, sérine et méthionine, entraînant une inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines. Étant donné que le méthotrexate agit dans la phase S du cycle cellulaire, il est plus actif contre les tissus à taux de prolifération cellulaire élevé, tels que les tissus tumoraux, la moelle osseuse, les cellules de la muqueuse gastro-intestinale, la vessie, etc. Le méthotrexate a un large spectre. d'activité antitumorale. Les principales indications de son utilisation sont la leucémie, le lymphome, le chorionépithéliome utérin, le cancer du sein, le cancer du poumon, le cancer des ovaires, le cancer de la vessie, etc.

Analogues de purines(mercaptopurine, thioguanine, etc.) perturbent la biosynthèse des nucléotides puriques qui font partie des acides nucléiques - adénosine-5"-monophosphate (AMP) et guanosine-5"-monophosphate (GMP).

La mercaptopurine est la première thiopurine à présenter une activité antitumorale. La structure de la 6-mercaptopurine est proche de l'adénine, de l'hypoxanthine et de la guanine.

L'activité cytotoxique se manifeste après activation dans les tissus et est due à la compétition avec l'hypoxanthine et la guanine pour l'enzyme hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase. Il se transforme en mercaptopurine phosphoribosyl, qui sous l'influence de la thiopurine méthyltransférase se transforme en méthylmercaptopurine. Tous deux inhibent la glutamine-5-phosphoribosylpyrophosphate amidotransférase, la première enzyme de la synthèse de novo des ribonucléotides puriques. En conséquence, la synthèse des acides nucléiques est perturbée (l'inhibition de la synthèse de l'ADN est plus prononcée que la synthèse de l'ARN) et le cycle mitotique (phase S) est perturbé, en particulier dans les cellules tumorales et de moelle osseuse à prolifération rapide.

Un autre antimétabolite du groupe des analogues de la purine, la thioguanine, a une structure et un mécanisme d'action proches de ceux de la mercaptopurine. La plupart des applications Des antagonistes des purines ont été trouvés dans la leucémie.

La fludarabine est un analogue de l'adénine fluorée (un analogue nucléotidique fluoré de l'agent antiviral vidarabine). Dans l’organisme, il est rapidement déphosphorylé en 2-fluoro-arabinofuranosyladénine, qui est absorbée par les cellules. À l’intérieur de la cellule, il est phosphorylé par la désoxycytidine kinase en triphosphate actif. Ce métabolite inhibe la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase (alpha, delta et epsilon), l'ADN primase, l'ADN ligase et bloque la synthèse de l'ADN. De plus, l'effet antitumoral est en partie dû à la liaison de l'ARN polymérase II et à l'inhibition de la synthèse des protéines. Largement utilisé pour le traitement des maladies lymphoprolifératives (y compris les lymphocytes B leucémie lymphoïde chronique, lymphomes non hodgkiniens de bas grade).

Analogues structurels de la pyrimidine(fluorouracile, tégafur, cytarabine, etc.) sont des antimétabolites des bases pyrimidiques (cytosine, thymine, uracile) qui font partie des nucléotides.

L'effet antitumoral des analogues de la pyrimidine est dû à leur transformation dans les cellules tumorales en inhibiteurs actifs d'enzymes - thymidylate synthétase (fluorouracile et ses analogues, raltitrexide, etc.), ADN polymérase (cytarabine), ribonucléotide réductase (hydroxyurée, etc.) impliquées dans la synthèse des acides nucléiques.

Le fluorouracile (un antimétabolite de l'uracile) a été créé en 1962. L'activité du fluorouracile est due à sa biotransformation dans les tissus en formes actives. Au cours du processus de transformations intracellulaires du 5-fluorouracile (5-FU), des métabolites cytostatiquement actifs (5-fluoro−2"-désoxyuridine monophosphate et 5-fluorouridine triphosphate) se forment. Il existe deux mécanismes possibles de dommages cellulaires sous l'influence de Premièrement, le monophosphate de 5-fluoro-2"-désoxyuridine et le cofacteur folate N 5-10 méthylènetétrahydrofolate se lient de manière covalente à la thymidylate synthétase pour former un complexe unique, ce qui conduit à la suppression de la formation de thymidylate, un précurseur du. thymidine triphosphate, nécessaire à la synthèse de l'ADN. Deuxièmement, lors de la synthèse de l'ARN, les enzymes de transcription nucléaires peuvent inclure par erreur du 5-fluorouridine triphosphate au lieu de l'uridine triphosphate, ce qui entraîne une perturbation du traitement de l'ARN et de la synthèse des protéines.

Le fluorouracile est administré par voie intraveineuse, car il est mal absorbé par le tractus gastro-intestinal. Il présente une toxicité élevée, se manifestant par une myélosuppression, lésion ulcéreuse les muqueuses tube digestif(y compris stomatite ulcéreuse, entérite, etc.). En termes de spectre d'action antitumorale, le fluorouracile diffère des analogues de l'acide folique (méthotrexate) et des purines (mercaptopurine, etc.) et présente la plus grande activité dans le traitement du cancer colorectal, tumeurs malignes glande mammaire, estomac, pancréas, etc.

Le tégafur (promédicament), un dérivé fluoré de la pyrimidine, qui est hydrolysé dans l'organisme pour former du fluorouracile, possède des propriétés similaires à celles du fluorouracile. Comparé au fluorouracile, le tégafur est un composé moins toxique.

Une nouvelle modification du fluorouracile est un autre dérivé de la fluoropyrimidine - la capécitabine, qui, contrairement au fluorouracile, est utilisé comme cytostatique oral. Dans l'organisme, sous l'influence de la thymidine phosphorylase, la capécitabine est transformée en 5-fluorouracile (5-FU). La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU crée des concentrations plus élevées dans les tissus tumoraux que dans les tissus sains environnants.

Le mécanisme de l'action antitumorale du tégafur et de la capécitabine est ainsi déterminé par la formation de fluorouracile et sa biotransformation ultérieure.

La cytarabine, après activation dans les tissus, forme la cytarabine 5"-triphosphate, qui inhibe de manière compétitive l'ADN polymérase (une enzyme qui catalyse la réaction de synthèse de l'ADN à partir des précurseurs - le désoxyribonucléoside 5"-triphosphates), ce qui conduit à l'inhibition de la synthèse de l'ADN. De plus, la cytarabine a un léger effet sur la synthèse de l’ARN (elle peut être incorporée dans l’ADN et l’ARN). La cytarabine a une activité anti-leucémique. Il est particulièrement actif contre les myéloblastes, les lymphoblastes, les lymphocytes et, dans une moindre mesure, les granulocytes, les érythrocytes et les plaquettes.

L'hydroxycarbamide a été synthétisé en 1869, mais son activité antitumorale études cliniques n’a été prouvé que dans les années 1980. L'effet cytotoxique de l'hydroxyurée est dû à l'inhibition de l'enzyme ribonucléotide réductase, ce qui entraîne une perturbation de la synthèse de l'ADN sans effet sur la synthèse de l'ARN et des protéines.

Aux nouveaux analogues structurels Les antimétabolites obtenus par synthèse chimique dirigée comprennent la gemcitabine et le raltitrexide.

La gemcitabine est un analogue nucléosidique (désoxycytidine). Il a une action spécifique à chaque phase : il arrête l'activité vitale des cellules en phase S et bloque la progression tumorale des cellules en phase G 1 /S. La gemcitabine subit un métabolisme intracellulaire sous l'action de nucléoside kinases avec formation de nucléosides di- et triphosphates actifs. L'effet cytotoxique est dû à l'influence combinée de ces métabolites actifs. Les nucléosides diphosphates inhibent la ribonucléotide réductase, qui catalyse la formation de désoxynucléoside triphosphates nécessaires à la synthèse de l'ADN. Les nucléosides triphosphates entrent activement en compétition avec le triphosphate de désoxycytidine pour leur incorporation dans les molécules d'acide nucléique. Une fois les métabolites intracellulaires de la gemcitabine incorporés dans la chaîne d'ADN, un nucléotide supplémentaire est ajouté à ses brins en croissance, ce qui conduit à une inhibition complète de la synthèse ultérieure de l'ADN et rend impossible la réparation de l'ADN. La gemcitabine est efficace contre le cancer du pancréas, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la vessie, etc.

Le raltitrexide inhibe spécifiquement la thymidylate synthétase, une enzyme clé dans la synthèse du thymidine triphosphate (nécessaire à la synthèse de l'ADN), provoquant la fragmentation de l'ADN et la mort cellulaire. Utilisé pour le cancer du côlon.

En général, les antimétabolites ont un effet antitumoral prononcé et sont efficaces dans un certain nombre de cas. tumeurs malignes. Certains d’entre eux possèdent des propriétés immunosuppressives (méthotrexate, cytarabine…). En cours de confirmation mécanismes cellulaires les actions des antimétabolites connus et une recherche ciblée de nouveaux composés de ce groupe est en cours.

Drogues

Drogues - 1134 ; Noms commerciaux - 101 ; Ingrédients actifs - 19

Ingrédient actif	Noms commerciaux

Des antagonistes de la biosynthèse et de l'utilisation de l'acide folique sont connus. À propos de l'histoire de la découverte des sulfamides antibactériens - représentants typiques antagonistes de sa biosynthèse, déjà mentionnés dans la section. 2.1 et 6.3.1.

En 1940, Woods montra que l’effet antibactérien du streptocide est déterminé par sa compétition avec son métabolite naturel, l’acide para-aminobenzoïque (PAB) (9,7). Il a ensuite été découvert que ce processus se produit sur le site de l'enzyme dihydrofolate synthétase, qui utilise le PAB pour construire la molécule d'acide dihydrofolique (2.14).

L’enzyme confond le streptocide avec son substrat normal en raison de la grande similitude de leur structure électronique et spatiale. PAB a pKa = 4,9 et n'est pas

un ion bipolaire amphotère, comme la glycine ; apparemment biologiquement forme active- son anion (9.7). Le streptocide est un acide nettement plus faible (pKa = 10,3) et est donc mal ionisé à valeurs physiologiques pH. Les groupes aminés primaires des deux substances sont faiblement basiques (pKa 2,5 et 2,6, respectivement) et ne sont pas ionisés au niveau physiologique. valeurs actives pH. Les tailles de l'anion PAB (2.12) et de la molécule streptocide non ionisée (2.13) sont presque les mêmes. Les deux molécules sont plates dans les deux cas, le groupe amino primaire est en position para par rapport au groupe attracteur d'électrons. Ainsi, les faits ci-dessus indiquent haut degré la similitude de deux molécules et, par conséquent, la possibilité de manifestation d'une activité biologique par une molécule de l'analogue. Les tailles indiquées des substances en discussion changent peu au cours de l'ionisation.

Acide para-amiobenzoïque (PAB)

Après avoir introduit le streptocide (9.2) dans pratique clinique Des tentatives ont été faites pour modifier sa molécule afin de créer davantage analogues actifs. Il a été constaté que les plus appropriés à cet effet sont les sulfamides dans lesquels le radical R dans la molécule (9.8) est un hétérocycle. Bell et Roblin (1942) ont montré que cela augmente le degré d'ionisation acide et que les sulfamides, entièrement ionisés à pH 7, et donc très similaires au PAB, sont les agents antibactériens les plus puissants (section 10.5). Les sulfamides qui ne sont pas capables d'ionisation acide peuvent également avoir un effet antibactérien (par exemple, diphénylsulfone, sulgine), mais il est toujours beaucoup plus faible que celui des sulfamides facilement ionisés. Ainsi, la concentration minimale inhibitrice de sulfazine par rapport à E. coli est de 1,02 µmol/l, soit environ. 100 fois inférieur au streptocide. Ceci est cohérent avec la plus grande facilité d'ionisation de la sulfazine (pKa = 6,5), dont 75 % est convertie en anion à pH 7. Dans tous ces sulfamides N-substitués, le radical R associé à l'atome d'azote est éliminé. du plan du reste de la molécule et, par conséquent, il ne peut pas servir d'obstacle à son adsorption sur le récepteur, normalement occupé par l'anion PAB (9.7).

Sélectivité action antibactérienne les sulfamides sont dus au fait que les mammifères sont incapables de synthétiser l'acide dihydrofolique et de l'obtenir par la nourriture. En même temps bactéries pathogènes ne peut pas absorber l'acide dihydrofolique exogène et est donc vulnérable à l'action des sulfamides, qui inhibent sa synthèse.

La sulfapyridine, le premier sulfamide avec un substituant hétérocyclique, fut bientôt supplantée par le sulfathiazole, qui à son tour fut remplacé par trois sulfopyrimidines plus sélectives présentées dans le tableau. 2.5 (vol.1). Ces médicaments oraux sont devenus largement utilisés dans le traitement grand nombre infections bactériennes.

Actuellement, les sulfamides antibactériens sont généralement utilisés comme uroantiseptiques, par exemple pour les maladies causées par E. coli et Proteus mirabilis. Ils sont également prescrits pour la nocardiose des poumons ou des pieds, le trachome oculaire, la lymphogranulome vénérien et la dermatite herpétique. Leur importance pour la prévention est grande infections streptococciques chez les patients qui y sont prédisposés, ainsi que pour prévenir les rechutes d'inflammation rhumatismale.

Les sulfamides antibactériens peuvent être divisés en deux classes principales : (a) rapidement éliminés du corps et (b) circulant dans le sang pendant une longue période. Les composés de classe (a) les plus couramment utilisés : 1) la sulfazine, M"-(pyrimidin-2-yl)sulfonamide (9.9), est en fait le composé standard avec lequel tous les autres sont comparés (son champ d'application est élargi par sa capacité à pénétrer des concentrations thérapeutiques dans liquide céphalo-rachidien); 2) médicament sulfafurazole (9.10)-N"-(3,4-diméthylisoxazol-5-yl)sulfanilamide large gamme action, caractérisée par une concentration plus élevée dans l'urine par rapport à la sulfadiazine ; 3) le sulfaméthoxazole (9.11), qui a une demi-vie assez longue pour cette classe, est l'un des les meilleurs médicaments, en raison de sa synergie avec le triméthoprime (rubrique 9.6) ; 4) la sulfacytine (9.12) et 5) le sulfaméthizole (9.13) sont les plus préférés comme uroantiseptiques en raison de leur courte demi-vie dans la circulation sanguine et du manque de capacité d'accumulation spécifique.

Les sulfamides de classe (a), ainsi que leurs dérivés acétylés, dans lesquels ils sont toujours transformés au moins partiellement, doivent être rapidement éliminés de l'organisme et, par conséquent, avoir une solubilité élevée dans l'urine. L'utilisation de médicaments qui ne répondent pas à ces exigences peut constituer une menace pour la vie des patients. Ainsi, dans les années 40, de nombreux décès ont été rapportés en raison d'un blocage rénal provoqué par la prise de sulfathiazole. Des problèmes de ce genre ne se posent pas avec les sulfamides de classe (b), c'est-à-dire ceux concentration élevée qui restent si longtemps dans le sang qu’une seule dose suffit souvent pour obtenir un effet. Le principal inconvénient de ces médicaments est la durée des symptômes qu’ils provoquent. effets indésirables, parfois jusqu'à plusieurs jours. Les réactions négatives les plus dangereuses à ces médicaments sont le syndrome de Stevens-Jones et l'érythrémie multiple, qui, bien que rares, peuvent être mortelles. Le plus largement utilisé les médicaments suivants cette classe : 1) sulfapyridazine (9.14)-N"- (6-méthoxypyridazine-3-

yl) sulfanilamide; 2) sulfaméthoxydiazine, N"-(5-méthoxypyrimidin-2-yl) sulfanilamide ; 3) sulfaméthoxydiazine, N"-(3-méthoxypyrimidin-2-yl) sulfanilamide (9,15) ; 4) sulfadiméthoxine, 1M"-(3,6-diméthoxypyrimidin-4-yl) sulfonamide ; 5) sulfadoxine, N"-(5,6-diméthoxypyrimidin-4-yl) sulfonamide - l'un des sulfamides les moins toxiques, largement utilisés ensemble avec une diaminopyrimidine pour obtenir un blocage séquentiel (section 9.6). De plus, dans cas particuliers utilisé : sulfazine d'argent (en externe pour brûlures graves), sulfacétamide de sodium (9.16) ( infections oculaires), la sulfapyridine (dermatite herpétique), la sulfasalazine (colite) et le phtalylsulfathiazole (avant les opérations visant à supprimer la flore intestinale).

Les facteurs qui déterminent la distribution des médicaments sulfamides sont discutés dans la section. 10.5.

Il existe de nombreux analogues connus des PAB qui ne sont pas des sulfamides. Parmi ceux-ci, le plus largement utilisé est la diaphénylsulfone (9.17), le principal médicament utilisé pour le traitement de la lèpre. Certains médicaments de ce type ne contiennent pas d’atome de soufre, mais présentent la similitude spatiale et électronique nécessaire avec le PAB. Par exemple, l'introduction d'un atome de chlore en position 2 ou 3 du PAB entraîne la formation d'un antagoniste actif du PAB. Le diaminobenzyl (2.15) est un médicament antibactérien plusieurs fois plus actif que le streptocide, mais son effet est réversible sous l'influence du PAB. De plus, l'acide para-aminobenzolarsonique - atoxyle (6.2) a un effet sulfamide typique. Bien qu'en général les acides arséniques ne soient pas médicaments antibactériens, l'atoxyl fait exception, car il est assez proche du PAB tant en paramètres géométriques qu'électroniques et peut être son concurrent.

o=s=o

Déaphénylsulfone

Pour qu’une substance interagisse avec la dihydrofolate synthétase au lieu du PAB, deux conditions sont nécessaires. La première substance, très essentielle, doit contenir un groupe amino aromatique primaire. En position para, au lieu d'un groupe N, seuls ceux qui se désintégreront facilement dans le corps et libéreront le groupe amino primaire peuvent être introduits. Il est évident que les groupes azoïques ou les groupes azométhine, contrairement aux groupes acylamino ou alkylamino, sont clivés de cette manière, par exemple dans la sulfahrizoidine (3.30). La deuxième condition est que la molécule doit contenir un groupe chargé négativement situé en position para par rapport au groupe amino et à la même distance que dans PAB. L'importance de la distance entre le groupe amino et le groupe électronégatif pour la manifestation de propriétés antagonistes peut être illustrée par l'exemple du 4-amino-4"-sulfonamidodiphényle (9.18), qui ne possède pas ces propriétés.

Mafénide (4-aminométhylbenzènesulfonamide) (9.19), selon formule développée ressemblant au streptocide, est une substance hautement basique ayant une activité spécifique dans
en relation avec Clostridia (causant gangrène gazeuse). Le médicament n’est pas un antagoniste du PAB et ne semble jouer aucun rôle dans le métabolisme de l’acide folique.

La plupart des médicaments couramment utilisés contenant des groupes sulfamides ne sont pas classés comme agents antibactériens, car lors de leur création, ils n'ont pas recherché une analogie avec PAB ; certains d'entre eux sont des diurétiques (section 9.4.7), d'autres sont des agents antidiabétiques (section 12.4).

Des antagonistes de la biosynthèse et de l'utilisation de l'acide folique sont connus. L'histoire de la découverte des sulfamides antibactériens, représentants typiques des antagonistes de sa biosynthèse, a déjà été évoquée dans la section. 2.1 et 6.3.1.

En 1940, Woods montra que l’effet antibactérien du streptocide est déterminé par sa compétition avec son métabolite naturel, l’acide para-aminobenzoïque (PAB) (9,7). Il a ensuite été découvert que ce processus se produit sur le site de l'enzyme dihydrofolate synthétase, qui utilise le PAB pour construire la molécule d'acide dihydrofolique (2.14).

L’enzyme confond le streptocide avec son substrat normal en raison de la grande similitude de leur structure électronique et spatiale. Le PAB a un pK a = 4,9 et n'est pas un ion bipolaire amphotère, comme la glycine ; Apparemment, la forme biologiquement active est son anion (9.7). Le streptocide est un acide nettement plus faible (pK a = 10,3) et est donc mal ionisé aux valeurs de pH physiologiques. Les groupes aminés primaires des deux substances sont faiblement basiques (pKa 2,5 et 2,6, respectivement) et néoionisés à des valeurs de pH physiologiquement actives. Les tailles de l'anion PAB (2.12) et de la molécule streptocide non ionisée (2.13) sont presque les mêmes. Les deux molécules sont plates et dans les deux cas, le groupe amino primaire est en position para par rapport au groupe attracteur d'électrons. Ainsi, les faits énumérés indiquent un degré élevé de similitude entre les deux molécules et, par conséquent, la possibilité que la molécule analogue présente une activité biologique. Les tailles indiquées des substances en discussion changent peu au cours de l'ionisation.

Après l'introduction du streptocide (9.2) dans la pratique clinique, des tentatives ont été faites pour modifier sa molécule afin de créer des analogues plus actifs. Il a été constaté que les plus appropriés à cet effet sont les sulfamides dans lesquels le radical R dans la molécule (9.8) est un noyau hétérocyclique à 7 cycles. Bell et Roblin (1942) ont montré que cela augmente le degré d'ionisation acide et que les sulfamides, entièrement ionisés à pH 7, et donc très similaires au PAB, sont les agents antibactériens les plus puissants (section 10.5). Les sulfamides qui ne sont pas capables d'ionisation acide peuvent également avoir un effet antibactérien (par exemple, diphénylsulfone, sulgine), mais il est toujours beaucoup plus faible que celui des sulfamides facilement ionisés. Ainsi, la concentration minimale inhibitrice de sulfazine par rapport à E. coli est de 1,02 µmol/l, soit environ. 100 fois inférieur au streptocide. Ceci est cohérent avec la plus grande facilité d'ionisation de la sulfazine (pKa = 6,5), dont 75 % est convertie en anion à pH 7. Dans tous ces sulfamides N-substitués, le radical R associé à l'atome d'azote est évincé. du plan du reste de la molécule et, par conséquent, il ne peut pas servir d'obstacle à son adsorption sur le récepteur, normalement occupé par l'anion PAB (9.7).

La sélectivité de l'action antibactérienne des sulfamides est due au fait que les mammifères sont incapables de synthétiser l'acide dihydrofolique et de l'obtenir par l'alimentation. Dans le même temps, les bactéries pathogènes ne peuvent pas absorber l’acide dihydrofolique exogène et sont donc vulnérables à l’action des sulfamides, qui inhibent sa synthèse.

La sulfapyridine, le premier sulfamide avec un substituant hétérocyclique, fut bientôt supplantée par le sulfathiazole, qui à son tour fut remplacé par trois sulfopyrimidines plus sélectives présentées dans le tableau. 2.5 (vol.1). Ces médicaments oraux sont devenus largement utilisés dans le traitement d’un grand nombre d’infections bactériennes.

Actuellement, les sulfamides antibactériens sont couramment utilisés comme antiseptiques urinaires, par exemple pour les maladies causées par E. coli et Proteus mirabilis. Ils sont également prescrits pour la nocardiose des poumons ou des pieds, le trachome oculaire, la lymphogranulome vénérien et la dermatite herpétique. Leur importance est grande pour la prévention des infections streptococciques chez les patients qui y sont prédisposés, ainsi que pour la prévention des rechutes d'inflammation rhumatismale.

Les sulfamides antibactériens peuvent être divisés en deux classes principales : (a) rapidement éliminés du corps et (b) circulant dans le sang pendant une longue période. Les composés de classe (a) les plus couramment utilisés : 1) la sulfazine, le N"-(pyrimidin-2-yl)sulfonamide (9.9), est en fait le composé standard avec lequel tous les autres sont comparés (le champ d'application est élargi par sa capacité à pénétrer à des concentrations thérapeutiques dans le liquide céphalorachidien); 2) le sulfafurazole (9.10)-N"-(3,4-diméthylisoxazol-5-yl) sulfanilamide médicament à large spectre d'action, caractérisé par une concentration plus élevée dans le urine par rapport à la sulfadiazine ; 3) le sulfaméthoxazole (9.11), qui a une demi-vie assez longue pour cette classe, est l'un des meilleurs médicaments en raison de sa synergie avec le triméthoprime (section.

9.6); 4) la sulfacytine (9.12) et 5) le sulfaméthizole (9.13) sont les plus préférés comme uroantiseptiques en raison de leur courte demi-vie dans la circulation sanguine et du manque de capacité d'accumulation spécifique.

Streptocide (anion) (R=H)

dans la formule (9.8) :

Les sulfamides de classe (a), ainsi que leurs dérivés acétylés, dans lesquels ils sont toujours transformés au moins partiellement, doivent être rapidement éliminés de l'organisme et, par conséquent, avoir une solubilité élevée dans l'urine. L'utilisation de médicaments qui ne répondent pas à ces exigences peut constituer une menace pour la vie des patients. Ainsi, dans les années 40, de nombreux décès ont été rapportés dus à un blocage rénal provoqué par la prise de sulfathiazole. De tels problèmes ne se posent pas avec les sulfamides de la classe (b), c'est-à-dire avec ceux dont les concentrations élevées dans le sang persistent si longtemps qu'une seule dose suffit souvent pour obtenir un effet. Le principal inconvénient de ces médicaments est la durée des effets indésirables qu’ils provoquent, parfois jusqu’à plusieurs jours. Les réactions négatives les plus dangereuses à ces médicaments sont le syndrome de Stevens-Jones et l'érythrémie multiple, qui, bien que rares, peuvent être mortelles. Les médicaments les plus largement utilisés de cette classe sont : 1) la sulfapyridazine (9.14) - N"-(6-méthoxypyridazin-3-yl) sulfonamide ; 2) la sulfaméthoxy diazine, N"- (5-méthoxypyrimidin-2-yl) sulfonamide ; 3) sulfamétopyrazine, N"-(3-Me-thoxypyrazin-2-yl) sulfanilamide (9.15); 4) sulfadiméthoc

syn, N"-(3,6-diméthoxypyrimidin-4-yl) sulfonamide ; 5) sulfadoxine, N"-(5,6-diméthoxypyrimidin-4-yl) sulfonamide - l'un des sulfamides les moins toxiques, largement utilisé en conjonction avec diaminopyrimidine pour obtenir un blocage séquentiel (section 9.6). De plus, dans des cas particuliers, sont utilisés : la sulfazine d'argent (en externe pour les brûlures graves), le sulfacétamide de sodium (9.16) (infections oculaires), la sulfapyridine (dermatite herpétique), la sulfazalazine (colite) et le phtalylsulfathiazole (avant les opérations visant à supprimer la flore intestinale). ).

Les facteurs qui déterminent la distribution des médicaments sulfamides sont discutés dans la section. 10.5.

Il existe de nombreux analogues connus des PAB qui ne sont pas des sulfamides. Parmi ceux-ci, le plus largement utilisé est la diaphénylsulfone (9.17), le principal médicament utilisé pour le traitement de la lèpre. Certains médicaments de ce type ne contiennent pas d’atome de soufre, mais présentent la similitude spatiale et électronique nécessaire avec le PAB. Par exemple, l'introduction d'un atome de chlore en position 2 ou 3 du PAB entraîne la formation d'un antagoniste actif du PAB. Le diaminobenzyl (2.15) est un médicament antibactérien plusieurs fois plus actif que le streptocide, mais son effet est réversible sous l'influence du PAB. De plus, l'acide para-aminobenzolarsonique - atoxyle (6.2) a un effet sulfamide typique. Bien qu'en général les acides arséniques ne soient pas des médicaments antibactériens, l'atoxil constitue une exception, car il est assez proche du PAB tant en termes de paramètres géométriques qu'électroniques et peut être son concurrent.

Pour qu’une substance interagisse avec la dihydrofolate synthétase au lieu du PAB, deux conditions sont nécessaires. La première substance, très essentielle, doit contenir un groupe amino aromatique primaire. En position para, au lieu d'un groupe N, seuls ceux qui se désintégreront facilement dans le corps et libéreront le groupe amino primaire peuvent être introduits. Il est évident que les groupes azoïques ou les groupes azométhine, contrairement aux groupes acylamino ou alkylamino, sont clivés de cette manière, par exemple dans la sulfahrizoidine (3.30). La deuxième condition est que la molécule doit contenir un groupe chargé négativement situé en position para par rapport au groupe amino et à la même distance que dans PAB. L'importance de la distance entre le groupe amino et le groupe électronégatif pour la manifestation de propriétés antagonistes peut être illustrée par l'exemple du 4-amino-4"-sulfonamidodiphényle (9.18), qui ne possède pas ces propriétés.

Le mafénide (4-aminométhylbenzènesulfonamide) (9.19), dont la formule développée ressemble au streptocide, est une substance hautement basique ayant une activité spécifique dans

contre Clostridia (causant la gangrène gazeuse). Le médicament n’est pas un antagoniste du PAB et ne semble jouer aucun rôle dans le métabolisme de l’acide folique.

De nombreux médicaments largement utilisés contenant des groupes sulfamides ne sont pas des agents antibactériens, car lors de leur création, ils n'ont pas cherché à établir une analogie avec le PAB ; certains d'entre eux sont des diurétiques (section 9.4.7), d'autres sont des agents antidiabétiques (section 12.4).