Лекарственные вещества принадлежащие к группе алкалоидов. Производные пурина, индола и вещества содержащие экзоциклический азот. Лекарственные вещества из группы углеводов и гликозидов.

Алкалоиды производные пурина
Пуриновые алкалоиды являются производными ксантина - 2,6-дигидроксипурина, который может существовать в виде енольной и кетонной формы:

В медицинской практике применяются:

Кофеин (Coffeinum ) Теофиллин (Theophyllinum )

1,3,7-триметилксантин 1,3 - диметилксантин

Теобромин (Theobrominum )

Свойства
Кофеин - белые игольчатые кристаллы, горьковатого вкуса. На воздухе выветривается, при нагревании - возгоняется. Медленно р-рим в воде, легко р-рим в горячей воде и хлороформе, трудно р-рим в спирте и эфире.
Теобромин - белый кристаллический порошок, горького вкуса. Очень мало растворим в воде, мало растворим в горячей воде, очень мало растворим в спирте, легко растворим в разведенных кислотах и щелочах.
Теофиллин - белый кристаллический порошок. Мало растворим в воде, спирте и хлороформе, легко растворим в горячей воде, растворим в разведенных кислотах и щелочах.
Кофеин - очень слабое основание , образует с кислотами нестойкие соли за счет азота в 9 положении.
Теобромин и теофиллин - амфотерные соединения с преобладанием кислотных свойств (за счет подвижного атома водорода при азоте в положении 1 или 7).
Природные источники этих алкалоидов - листья чая, бобы какао, зерна кофе. В настоящее время их получают синтетическим путем из мочевой кислоты .

Идентификация

Групповая фармакопейная реакция - реакция на ксантины (мурексидная проба) : лекарственное вещество в фарфоровой чашке обрабатывают раствором пероксида водорода концентрированным, разведенной НС1 и выпаривают на водяной бане до получения сухого желтовато-красного окрашивания. При смачивании остатка 1-2 каплями раствора аммиака появляется красно-фиолетовое окрашивание:

Кофеин :
1. Определяют Тпл. (234° - 239°С), ИК-спектральные характеристики.
2. Реакция с ацетилацетоном и диметиламинобензальдегидом . Раствор субстанции в смеси ацетилацетона и раствора натрия гидроксида разведенного нагревают на водяной бане, охлаждают и прибавляют раствор диметиламинобензальдегида и еще раз нагревают. Охлаждают и прибавляют воду - появляется интенсивное синее окрашивание:

3. Реакция с раствором калия йодида йодированным в присутствии кислоты хлористоводородной разведенной - появляется коричневый осадок, который растворяется при добавлении раствора натрия гидроксида.
4. Потеря в массе при высушивании не должна превышать 0,5 % - в отличие от кофеина моногидрата.
5. Реакция на ксантины (мурексидная проба ).
6. С раствором танина образуется белый осадок , растворимый в избытке реактива.

Теобромин :
1. Реакция его натриевой соли, полученной при взаимодействии щелочи с избытком теобромина (используется фильтрат) с раствором C о Cl 2 - появляется быстро исчезающее интенсивное фиолетовое окрашивание и образуется осадок серовато - голубого цвета:

2. Реакция натриевой соли теобромина с раствором AgN О3 - образуется густая желатинообразная масса (серебрянная соль), которая разжижается при нагревании до 80° С и снова застывает при охлаждении.

Теофиллии :
1. Реакция натриевой соли теофиллина с раствором C о Cl 2 - образуется белый с розовым оттенком осадок кобальтовой соли (см. теобромин).
2. Со щелочным раствором нитропруссида натрия - образуется зеленое окрашивание, исчезающее при добавлении избытка кислоты.

Количественное определение
Кофеин :
1. Ацидиметрия в неводной среде. Точку эквивалентности определяют потенциометрически:

Теобромин и теофиллин определяют методом заместительного титрования. Метод основан на образовании солей серебра и выделении эквивалентных количеств азотной кислоты, которую оттитровывают 0,1 М раствором натрия гидроксида (индикатор - феноловый красный):

HNO3 + NaOH > NaN О 3 + H2O
Применение . Кофеин используется как стимулятор ЦНС, кардиотоничный препарат, при спазмах сосудов; теобромин и теофилин спазмолтические (сосудо-, бронхорасширяющие) и диуретические препараты.
Хранение .В хорошо укупоренной таре.

В медицине применяются также кофеин-бензоат натрия и эуфилин , которые отличаются лучшей растворимостью в воде, чем соответствующие им алкалоиды.

Кофеин-бензоат натрия (Coffeinum - natrii benzoas )

Свойства
Белый порошок без запаха, слабогорького вкуса, легко растворим в воде, трудно - в спирте.
Получают смешиванием водных растворов, содержащих эквимоле-кулярные количества кофеина и натрия бензоата с последующим выпариванием досуха.

Идентификация .
1. Кофеин :
а) по Тпл. (234°-237°С) после осаждения и извлечения хлороформом;
б) реакцией на ксантины (мурексидная проба);
в) реакцией с раствором танина;
г) реакцией с раствором йода.
2. Бензоат натрия :
а) по реакции с FeCl 3 - осадок розовато-желтого цвета (бензоат);
б) по желтой окраске пламени горелки - Na+.

Количественное определение
1. Кофеин определяют йодометрически (см. кофеин). Кофеина в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 38,0% и не более 40,0%.
2. Бензоат натрия определяют ацидиметрически в присутствии смешанного индикатора (раствор метилового оранжевого и метиленового синего в соотношении (1:1) и эфира (для извлечения выделяющейся бензойной кислоты). Бензоата натрия в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 58,0% и не более 62,0%.

Кофеин-бензоат натрия в лекарственных формах чаще всего определяют по бензоату натрия, который оттитровывают ацидиметрически.
Применение . Cтимулятор ЦНС, кардиотоничный препарат.
Хранение . В хорошо укупоренной таре.

Теофиллин с 1,2-этилендиамином

Свойства
Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым аммиачным запахом. На воздухе поглощает углекислоту, при этом уменьшается растворимость. Растворим в воде, водные растворы имеют щелочную реакцию.
Идентификация
1.Теофиллин :
а) реакция на ксантины (мурексидная проба );
б) по Тпл . теофиллина, после подкисления НС1 до рН 4-5 (269°-274° С).

2. Этилендиамин : реакция с раствором сульфата меди - образуется ярко-фиолетовое окрашивание:

Количественное определение

Этилендиамин определяют ацидиметрически , индикатор метиловый оранжевый:

Этилендиамина в эуфиллине должно быть 14-18% или в эуфиллине для инъекций - 18-22 %.
2.Теофиллин определяют так же как в лекарственном веществе после высушивания навески в сушильном шкафу при 125-130° С до исчезновения запаха аминов.
Содержание безводного теофиллина в эуфиллине должно быть 80,0-85,0%; в эуфиллине для инъекций - 75-82%.
В лекарственных формах эуфиллин чаще всего определяют по этилендиамину, при этом содержание эуфиллина рассчитывают по этилендиамину с учетом его процентного содержания в эуфиллине.
Применение. Кофеин и кофеин-бензоат натрия - стимуляторы центральной нервной системы и кардиотонические средства.
Теобромин и теофиллин - спазмолитические (сосудорасширяющие, бронхорасширяющие) и диуретические средства.
Эуфиллин - спазмолитическое (сосудорасширяющее, бронхорасширяющее) средство.
Хранение . Лекарственные средства пуриновых алкалоидов хранят в сухом, защищенном от света.

Близкими к теофиллину по действию и структуре являются синтетические вещества:
Дипрофиллин (Diprophyllinum )

7-(2",3"-Диоксипропил)-теофиллин
Применение. Менее токсичен чем теофиллин, применяют при спазмах коронарных сосудов, сердечной и бронхиальной астме, гипертонической болезни.

Ксантинола никотинат (Xantinoli nicotinas )

7--теофиллинаникотинат
Применение. Улучшает перефирическое и церебральное кровообращение.

Алкалоиды производные индола

Основными представителями индольных алкалоидов являются:
1. Акалоиды калабарских бобов - физостигмин .
2. Алкалоиды рвотного ореха-стрихнин .
3. Алкалоиды раувольфии - резерпин .
4. Алкалоиды спорыньи - эргоалкалоиды .

Физостигмина салицилат (Fhysostigmini salicylas)

Синтетический заменитель по действию Прозерин (Proserinum )

Применение. Антихолинэстеразные, миотические средства - при глаукоме. Прозерин применяют также при миастении, двигательных нарушениях, невритах.

Алкалоиды производные имидазола

Пилокарпина гидрохлорид (Pilocarpini hydrochloridum )

a -Этил-?-(1 -метилимидазолил-5 -метил)-?-бутиролактона гидрохлорид
Активностью обладает природный правовращающий цис-изомер.

Свойства
Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок. Гигроскопичен. Очень легко расворим в воде, легко расворим в спирте.

Идентификация
1.Реакция на С l - .
2. Реакция образования надхромовых кислот (Н2О2 + H2SO4 + К2Сг2О7), которые в присутствии пилокарпина извлекаются бензолом и окрашивают бензол в сине-фиолетовый цвет. В отсуствие пилокарпина окрашенный продукт бензолом не экстрагируется. Удельное вращение от +88,5° до +91° (2% водный расвор).
4. С нитропруссидом натрия в щелочной среде - вишневое окрашивание, не исчезающее при добавлении избытка НСl. Гидроксамовая проба (на лактонное кольцо)/

Количественное определение
1. Ацидиметрия в неводной среде.
2. Алкалиметрия в спиртовой среде.
Применение . Холинолитическое средство.
Хранение . В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги.

Алкалоиды , содержащие экзоциклический азот

Эфедрина гидрохлорид (Ephedrini hydrochloridum)

(-)1-Фенил-2-метиламинопропанола-1 гидрохлорид

Эфедрин и его изомер псевдоэфедрин в настоящее время получают синтетически. Природный алкалоид является левовращающим эритро-изомером эфедрина.

Свойства
Бесцветны е игольчатые кристаллы или белый кристаллический
порошок без запаха, горького вкуса. Легко растворим в воде, растворим в спирте.
Основание эфедрина растворимо в воде, поэтому при действии растворов едких щелочей на раствор соли осадок не выпадает. Этим эфедрина гидрохлорид отличается от многих других солей алкалоидов.

Идентификация
1. Реакция на С1- .
2. При добавлении к раствору лекарственного вещества CuSO 4 в присутствии гидроксида натрия образуется комплексное соединение синего цвета:

При взбалтывании этого раствора с эфиром - эфирный слой окрашивается в фиолетово-красный цвет, водный - сохраняет синее окрашивание.
3. При нагревании с кристалликом феррицианида калия - запах бензальдегида (горького миндаля):

4. Удельное вращение от -33° до -36° (5% водный раствор).

Количественное определение
1. Ацидиметрия в неводной среде.
2. Алкалиметрия по связанной НС1.
3. Аргентометрия по связанной НС1.
Применение . Симпатомиметическое (сосудосуживающее, бронхорасширяющее) средство.
Хранение . В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Лекарственные вещества из группы углеводов и гликозидов

Лекарственные вещества из группы углеводов
Углеводы (глициды) - группа органических соединений, состоящая из углерода, водорода и кислорода. Большинство углеводов соответствуют общей формуле Cm(H2O)n. По химическим свойствам углеводы - полигидроксильные соединения, содержащие или образующие при гидролизе альдегидную или кето-группу.

Углеводы классифицируют:
1. По количеству углеродных атомов в молекуле различают тетрозы, пентозы, гексозы, гептозы и т.д.
2. По основной функциональной группе различают альдозы и кетозы.
З.По количеству атомов в цикле (для циклических структур) различают фуранозы и пиранозы.
4. По числу моносахаридных единиц различают простые углеводы (моносахариды, монозы), олигосахариды (от 2 до 10 моносахаридов) и полисахариды (свыше 10 моносахаридов).
Наиболее известным и широко применяемым в медицинской практике моносахаридом является глюкоза .

Глюкоза (Glucosum) Glucose anhydrous*

Свойства
Бесцветные кристаллы или белый мелкокристаллический порошок без запаха, сладкого вкуса. Растворим в 1,5 ч воды, трудно растворим в 95% спирте, практически нерастворим в эфире.
Для медицинских целей глюкозу получают гидролизом картофельного или кукурузного крахмала в присутствии минеральных кислот.

(C 6 H 10 O 5 ) n + n Н2О > + nC 6 H 1 2 O6

Очищают глюкозу перекристаллизацией из водных или водно-спиртовых растворов, причем, если кристаллизацию вести при температуре выше 30° С - получается безводная глюкоза, а при температуре ниже 30° С - кристаллогидрат, содержащий одну молекулу воды:C 6 H 12 O 6 · H 2 O

Идентификация
1.Тонкослойная хроматография . Пятно на хроматограмме испытуемого раствора по положению, размеру и цвету должно соответствовать пятну на хроматограмме раствора фармакопейного стандартного образца глюкозы. Проявление проводят метанолъным раствором тимола и серной кислоты.
2.Фармакопейной реакцией подлинности на глюкозу является реакция с медно-тартратным реактивом (реактивом Фелинга): при нагревании до кипения раствора глюкозы с этим реактивом выпадает кирпично-красный осадок:

Помимо реактива Фелинга для может быть использован аммиачный раствор нитрата серебра (реакция серебрянного зеркала).
В методиках экспресс-анализа лекарственных форм для идентификации глюкозы используют также реакцию с тимолом и концентрированной серной кислотой - (появляется темно-красное окрашивание), или взаимодействие с резорцином и разведенной хлористоводородной кислотой - (при нагревании до кипения появляется розовое окрашивание).
Фармакопея регламентирует прозрачность, цветность, кислотность или щелочность раствора глюкозы, удельное вращение, содержание сульфитов, сульфатов, мышьяка, бария, кальция, свинца, воды, сульфатной золы и пирогенов. Содержание посторонних cахаров, растворимого крахмала, декстринов определяют после кипячения с 90 % спиртом - раствор должен оставаться прозрачным.
3. Поскольку глюкоза является оптически активным веществом, для подтверждения подлинности и чистоты фармакопея рекомендует устанавливать удельное вращение (от +52,5° до +53,3°, в пересчете на сухое вещество; 10 % водный раствор в присутствии аммиака).
Для глюкозы характерно явление мутаротации - явление изменения с течением времени угла вращения свежеприготовленных растворов углеводов. Существование явления мутаротации объясняется следующим образом: глюкоза может существовать в нескольких таутомерных формах. Кристаллическая глюкоза, полученная перекристаллизацией из водно-спиртовых растворов, представляет собой на 100% a- D-(+)-глюкопиранозу. При растворении в воде происходит ее переход в другие таутомерные формы.

a- D -(+)-глюкопираноза имеет удельное вращение около +119°; ?-D-(+)-глюкопираноза - около +19°. В результате взаимных превращений образуется равновесная смесь различных таутомерных форм D-глюкозы, содержащая »63% ?-D -(+)-глюкопиранозы, «36% a- D -(+)-глюкопиранозы и менее одного процента ациклической формы и глюкофураноз. Удельное вращение этой смеси и составляет +52,5° - +53,3°. Для ускорения наступления равновесия в качестве катализатора к раствору глюкозы добавляют 0,2 мл раствора аммиака.

Количественное определение
Фармакопея не требует проводить количественное определение глюкозы в субстанции. Содержание глюкозы в растворах для инъекций рекомендует определять методом рефрактометрии . Можно использовать также метод поляриметрии .
Из титриметрических методов для количественного определения глюкозы в лекарственных формах наиболее часто применяют йодометрию .
К испытуемому веществу прибавляют избыток титрованного раствора йода и раствор гидроксида натрия:

I2 + 2NaOH>NaI + NaOI + Н 2 О

RC(O)H + NaOI + NaOH> RC(O)ONa + NaI + Н 2 О

Через некоторое время прибавляют раствор серной кислоты и избыток йода оттитровывают тиосульфатом натрия:

NaI + NaOI + H2SO4 >Na2SO2 + I2+ Н 2 О

I2 + 2 Na 2 S 2 O3 > 2 NaI + Na 2 S4O6

Параллельно проводят контрольный опыт.
Применение . При различных заболеваниях сердца, при шоке, коллапсе, в качестве источника легко усваиваемого организмом питания, улучшающего функции различных органов.
Хранение. В хорошо укупоренной таре.

Сахароза (Saccharum ) Sucrose

(2- a - D -глюкопиранозидо-?- D -фруктофуранозид)

Свойства
Сахароза - тростниковый или свекловичный сахар представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в 0,5 частей воды и в 60 частях спирта, не растворимое в эфире и хлороформе.
Плавится при температуре 184-185°С, при дальнейшем нагревании темнеет и превращается в бурую, горькую на вкус массу (карамель).
Поскольку гликозидную связь в молекуле сахара образуют полуацетальные гидроксилы глюкозы и фруктозы, она является не восстанавливающим и не мутаротирующим сахаром.

Идентификация
1. Инфракрасный спектр субстанции должен совпадать с инфра-красным спектром сахарозы.
2. Тонкослойная хроматография . Проявление проводят раствором тимола и серной кислоты в метаноле.
3. К раствору сахарозы добавляют растворы меди сульфата и натрия гидроксида - появляется голубое окрашивание, которое не изменяется при кипячении (реакция на не восстанавливающие сахара). К горячему раствору прибавляют хлористоводородную кислоту и кипятят в течении 1 минуты, затем раствор подщелачивают добавлением раствора натрия гидроксида - постепенно образуется оранжевый осадок (реакция на глюкозу, образовавшуюся в результате гидролиза).
4.Реакция с нитратом кобальта . В щелочной среде появляется характерное фиолетовое окрашивание.
5.В лекарственных формах сахарозу идентифицируют по реакции с резорцином . При нагревании в присутствии НС1 появляется красное окрашивание.
При нагревании подкисленных водных растворов сахароза легко гидролизуется с образованием инвертного сахара.

Удельное вращение раствора сахарозы до гидролиза составляет:
[ a ] D 20 = +66 °
В результате гидролиза образуется равновесная смесь сахаров состоящая из равных количеств:
глюкозы [ a ] D 20 = +52,5° и фруктозы [ a ] D 20 = -93°
Общее суммарное вращение будет отрицательным (» -40° ). Таким образом явление изменения не только угла, но и знака вращения после гидролиза называют явлением инверсии .
Примесь глюкозы и инвертного сахара определяют по взаимодействию с раствором метиленового синего в щелочной среде; голубое окрашивание не должно исчезать.
ГФУ регламентирует прозрачность и окраску раствора, кислотность или щелочность, проводимость, удельное вращение, содержание декстринов (по реакции с йодом), сульфатов, свинца, бактериальных эндоксинов, потерю в весе при высушивании.

Количественное определение
Проводят рефрактометрическим , поляриметрическим методом или, после гидролиза в присутствии хлористоводородной кислоты, методом Бертрана по продуктам взаимодействия с реактивом Фелинга.
Применяют сахарозу для приготовления сиропов и как вспомогатель-ное вещество при изготовлении лекарственных форм.

Лактоза , сахар молочный (Saccharum lactis); Lactose

4-?- D –галактопиранозидо- a - D -глюкопираноза

Уже название этого сахара говорит о том, что он встречается в молоке млекопитающих; женское молоко содержит 5-8% лактозы, коровье - 4-6%.В промышленном масштабе лактозу получают в качестве побочного продукта при производстве сыра.
Полученное вещество представляет собой белые кристаллы или белый кристаллический порошок, без запаха, слабого сладкого вкуса.
Полуацетальный гидроксил глюкозы в молекуле лактозы, в отличие от молекулы сахарозы, остается свободным, поэтому лактоза является мутаротирующим и восстанавливающим сахаром.

Идентификация
1. Инфракрасная спектроскопия .
2. Тонкослойная хроматография .
3. 0,25 г лактозы растворяют в 5 мл воды, добавляют 5 мл раствора аммиака и нагревают на водяной бане при 80° в течении 10 минут - появляется красное окрашивание .
4. Раствор лактозы восстанавливает медно-тартратный реактив (реактив Феллинга).
(ГФУ) регламентирует прозрачность и окраску раствора, кислотность или щелочность, поглощение раствора в УФ- и видимом свете, содержание тяжелых металлов, воды, сульфатной золы.
Удельное вращение 10 % раствора лактозы в пересчете на сухое вещество должно составлять от +54,4° до +55,9 . Измерение угла вращения проводят через 30 минут после прибавления к раствору лактозы 0,2 мл раствора аммиака.
Количественное определение лактозы можно проводить теми же методами, что и глюкозы.
Применение . Лактоза отличается от других сахаров отсутствием гигроскопичности и поэтому используется для приготовления порошков с легко гидролизующимися веществами, как наполнитель при производстве таблеток и капсул. Она имеет плотность, близкую к плотности большинства ядовитых и сильнодействующих веществ и поэтому широко применяется для изготовления тритураций . Входит лактоза и в состав питательных смесей для детского диетического питания.

Гликозиды
Гликозиды - это природные углеводсодержащие вещества, в которых гликозильная часть молекулы (циклическая форма сахаров ) связана с органическим радикалом не являющимся сахаром (aнгликон или генин).
По природе сахарной части гликозиды делят на две группы: пиранозиды и фуранозиды. Различают также a- и?-гликозиды в зависимости от конфигурации углевода, связанного с агликоном. Сахарная часть молекулы может содержать один или несколько связанных между собой сахаров.
Связь сахарного остатка с генином осуществляется либо через кислород (О-гликозиды), либо через азот (N-гликозиды) либо через серу (тиогликозиды).
О-гликозиды по характеру агликона делят на:
1) фенологликозиды (гликозиды толокнянки - арбутин);
2) антрахинонгликозиды (гликозиды крушины, ревеня, алоэ);
3) флавонгликозиды (катехины, рутин);
4) азотосодержащие О-гликозиды (амигдалин);
5) глюкоалкалоиды (соласодин);
6) стероидные гликозиды (сердечные гликозиды);
7) дубильные вещества (танин);
8) сапонины.
Сердечные гликозиды - биологически активные вещества, содержащиеся в некоторых видах растений или выделениях некоторых видов жаб и обладающие способностью в малых дозах оказывать специфическое действие на сердечную мышцу .
Сахара, входящие в состав сердечных гликозидов, за исключением глюкозы и рамнозы, специфичны для данной группы веществ и представляют собой 6-дезоксигексозы (L-рамноза), 2,6-дезоксигексозы (D-дигитоксоза) или их З-О-метиловые эфиры (D-цимароза, L-олеандроза).
Агликоны (генины) сердечных гликозидов имеют стероидную структуру, т.е. являются производными циклопентанпер-гидрофенантрена .
По химическому строению агликоны можно разделить на две группы, отличающиеся структурой присоединенного в положении 17 лактонного цикла. Сердечные гликозиды, содержащие пятичленное лактонное кольцо принято называть карденолидами , а имеющие шестичленное лактонное кольцо с двумя двойными связями - буфадиенолидами .

Специфическое действие гликозида на сердце обусловлено наличием в молекуле агликона лактонного цикла в положении 17 и гидроксила в положении 14. На кардиотоническое действие большое влияние оказывает заместитель в положении 10. Для большинства агликонов это метальная или альдегидная группа.

Радикалы агликонов некоторых кардиенолидов

Качественные реакции. Скачать книгу "Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках" (4.18Mb) Фармакологическая группа вещества Аминофиллин

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата

Регистрационный номер:

Торговое название:

Эуфиллин

МНН:

Аминофиллин

Лекарственная форма:

раствор для внутривенного введения

Состав:

В 1 мл содержится:

Активное вещество:
эуфиллин для инъекций (аминофиллин) - 24,0 мг;

Вспомогательное вещество:
вода для инъекций - до 1 мл

Описание:

прозрачная бесцветная или слегка окрашенная жидкость

Фармакотерапевтическая группа:

бронходилатирующее средство

Код ATX:

R03DA05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Препарат ингибирует фосфодиэстеразу, увеличивает накопление в тканях циклического аденозинмонофосфата, блокирует аденозиновые (пуриновые) рецепторы, снижает поступление ионов кальция через каналы клеточных мембран, уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры.

Расслабляет мускулатуру бронхов, стимулирует дыхательный центр и улучшает альвеолярную вентиляцию, что в конечном итоге приводит к снижению тяжести и частоты эпизодов апноэ.

Оказывает стимулирующее влияние на деятельность сердца, увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, повышает коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде. Снижает тонус кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек). Оказывает периферическое венодилатирующее действие, уменьшает легочное сосудистое сопротивление, понижает давление в «малом» круге кровообращения. Увеличивает почечный кровоток, усиливает выброс адреналина надпочечниками. Оказывает умеренный диуретический эффект. Расширяет внепеченочные желчные пути. Тормозит агрегацию тромбоцитов (подавляет фактор активации тромбоцитов и простагландина Е2 альфа), повышает устойчивость эритроцитов к деформации (улучшает реологические свойства крови), уменьшает тромбообразование и нормализует микроциркуляцию.

Обладает токолитическим действием, повышает кислотность желудочного сока. При использовании в больших дозах обладает эпилептогенным действием.

Фармакокинетика
Биодоступность препарата - 90-100 %.

Максимальная концентрация (7 мкг/мл) при внутривенном введении 300 мг достигается через 15 мин.

Объем распределения находится в диапазоне 300-700 мл/кг (30-70 % от «идеальной» массы тела), в среднем 450 мл/кг.

Связь с белками плазмы у взрослых - 60 %, у новорожденных - 36 %, у больных циррозом печени - 36 %. Проникает в грудное молоко (10 % от принятой дозы), через плацентарный барьер (концентрация в сыворотке крови плода несколько выше, чем в сыворотке крови матери).

Бронходилатирующие свойства аминофиллин проявляет в концентрациях 10-20 мкг/мл. Концентрация свыше 20 мг/мл является токсической. Возбуждающий эффект на дыхательный центр реализуется при более низком содержании препарата в крови -5-10 мкг/мл.

Метаболизируется при физиологических значениях pH с высвобождением свободного теофиллина, который далее подвергается метаболизму в печени при участии нескольких изоферментов цитохрома Р450. В результате образуется 1,3-диметилмочевая кислота (45-55 %), которая обладает фармакологической активностью, но уступает теофиллину в 1-5 раз. Кофеин является активным метаболитом и образуется в небольших количествах, за исключением недоношенных новорожденных и детей младше 6 мес, у которых вследствие чрезвычайно длительного периода полувыведения кофеина возникает его существенное накопление в организме (до 30 % от такового для аминофиллина).

У детей старше 3 лет и у взрослых феномен кумуляции кофеина отсутствует.

Период полувыведения у новорожденных и детей до 6 мес - более 24 ч; у детей старше 6 мес - 3,7 ч; у взрослых - 8,7 ч; у курильщиков (20-40 сигарет сутки) - 4-5 ч (после отказа от курения нормализация фармакокинетики происходит на 3-4 мес); у взрослых с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), легочно-сердечной недостаточностью -свыше 24 ч.

Выводится почками. У новорожденных около 50 % теофиллина выводится с мочой в неизменном виде против 10 % у взрослых, что связано с недостаточной активностью ферментов печени.

Показания к применению:

Бронхообструктивный синдром любого генеза: бронхиальная астма (препарат выбора у больных с бронхиальной астмой физического напряжения и как дополнительное средство при других формах), хроническая обструктивная болезнь легких, эмфизема, хронический обструктивный бронхит, гипертензия в «малом» круге кровообращения, ночное апноэ. Нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу (в составе комбинированной терапии для уменьшения внутричерепного давления).

Левожелудочковая сердечная недостаточность (в составе комплексной терапии).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату, а также к производным ксантина: кофеину, пентоксифиллину, теобромину. Выраженная артериальная гипотензия или гипертензия, пароксизмальная тахикардия, экстрасистолия, инфаркт миокарда с нарушениями сердечного ритма, эпилепсия, повышенная судорожная готовность, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тиреотоксикоз, отек легких, тяжелая коронарная недостаточность, печеночная и/или почечная недостаточность, геморрагический инсульт, кровоизлияние в сетчатку глаза, кровотечение в недавнем анамнезе.

С осторожностью

Сепсис, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), пожилой возраст (старше 55 лет), неконтролируемый гипотиреоз (возможность кумуляции), распространенный атеросклероз сосудов, гиперплазия предстательной железы, детский возраст до 14 лет (из-за возможных побочных явлений).

Беременность и период лактации

При необходимости применения препарата в период беременности следует сопоставить предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить.

Способ применения и дозы

Способ введения: внутривенно.

Взрослым вводят медленно (в течение 4-6 минут) по 5-10 мл препарата (0,12-0,24 г), который предварительно разводят в 10-20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

При появлении ощущения сердцебиения, головокружения, тошноты скорость введения замедляют или переходят на капельное введение, для чего 10-20 мл препарата (0,24-0,48 г) разводят в 100-150 мл 0,9 % раствора натрия хлорида; вводят со скоростью 30-50 капель в минуту.

Перед парентеральным введением раствор необходимо нагреть до температуры тела. Парентерально вводят аминофиллин до 3 раз в сутки, не более 14 дней. Высшие дозы аминофиллина для взрослых при внутривенном введении: разовая - 0,25 г, суточная -0,5 г.

При необходимости детям вводят аминофиллин внутривенно капельно из расчета разовой дозы 2-3 мг/кг. Высшие дозы для детей при внутривенном введении: разовая - 3 мг/кг, суточная - в возрасте до 3 мес - 0,03-0,06 г, от 4 до 12 мес - 0,06-0,09 г, от 2 до 3 лет - 0,09-0,12 г, от 4 до 7 лет - 0,12-0,24 г, от 8 до 18 лет - 0,25-0,5 г.

Побочное действие

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, бессонница, возбуждение, тревожность, раздражительность, тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахикардия (в том числе у плода при приеме беременной в III триместре), аритмии, снижение артериального давления, кардиалгия, увеличение частоты приступов стенокардии.

Со стороны пищеварительной системы: гастралгия, тошнота, рвота, гастроэзофагеальный рефлюкс, изжога, обострение язвенной болезни, диарея, при длительном приеме -снижение аппетита.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд кожи, эксфолиативный дерматит, лихорадка.

Прочие: боль в груди, тахипноэ, ощущение «приливов» к лицу, альбуминурия, гематурия, гипогликемия, усиление диуреза, повышенное потоотделение.

Побочные эффекты уменьшаются при снижении дозы препарата, при замене способа введения (со струйного на капельное).

Местные реакции : уплотнение, гиперемия, болезненность в месте введения.

Передозировка

Симптомы: снижение аппетита, гастралгия, диарея, тошнота, рвота (в том числе с кровью). желудочно-кишечное кровотечение, тахипноэ, гиперемия кожи лица, тахикардия, желудочковые аритмии, бессонница, двигательное возбуждение, тревожность, светобоязнь. тремор, судороги. При тяжелом отравлении могут развиться эпилептоидные судороги (особенно у детей без возникновения каких-либо предвестников), гипоксия, метаболический ацидоз, гипергликемия, гипокалиемия, снижение артериального давления, некроз скелетных мышц, спутанность сознания, почечная недостаточность с миоглобинурией.

Лечение: отмена препарата, форсированный диурез, гемосорбция, плазмосорбция, гемодиализ (эффективность невысока, перитонеальный диализ неэффективен), симптоматическая терапия (в том числе внутривенно метоклопрамид - при рвоте). При возникновении судорог поддерживать проходимость дыхательных путей и проводить оксигенотерапию. Для купирования судорог внутривенно вводить диазепам 0,1-0,3 мг/кг (но не более 10 мг).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Фармацевтически несовместим с растворами кислот.

Повышает вероятность развития побочных эффектов глюкокортикостероидов, минералокортикостероидов (гипернатриемия), средств для общей анестезии (возрастает риск возникновения желудочковых аритмий), средств, возбуждающих центральную нервную систему (увеличивает нейротоксичность).

Противодиарейные препараты и пероральные эстрогенсодержащие контрацептивы ослабляют действие аминофиллина (связываются с ферментативной системой цитохрома Р450 и изменяют метаболизм аминофиллина).

Рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, изониазид, карбамазепин и морацизин, являясь индукторами микросомального окисления, повышают клиренс аминофиллина, что может потребовать увеличение его дозы.

При одновременном применении с антибиотиками группы макролидов, линкомицином, аллопуринолом, циметидином, изопреналином, небольшими дозами этанола, дисульфирамом, фторхинолонами, рекомбинантным интерфероном альфа, метотрексатом, мексилетином, пропафеноном, тиабендазолом, тиклопидином, верапамилом и при вакцинации против гриппа интенсивность действия аминофиллина может увеличиваться, что может потребовать снижения его дозы.

Усиливает действие бета-адреностимуляторов и диуретиков (в том числе за счет увеличения клубочковой фильтрации), снижает эффективность препаратов лития и бета-адреноблокаторов.

Совместим со спазмолитиками, не применяют совместно с другими производными ксантина.

С осторожностью назначают одновременно с антикоагулянтами.

Особые указания

Соблюдать осторожность при употреблении больших количеств кофеинсодержащих продуктов или напитков в период лечения.

Перед употреблением раствор препарата необходимо нагреть до температуры тела.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами и занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Во время лечения препаратом не рекомендуется управлять транспортными средствами, механизмами, а также заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска:

Раствор для внутривенного введения 24 мг/мл.
По 5 или 10 мл в ампулы нейтрального стекла. По 10 ампул вместе с инструкцией по применению и скарификатором ампульным в коробку из картона.
По 5 ампул в контурную ячейковую упаковку. По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению и скарификатором ампульным в пачку из картона.
При использовании ампул с насечкой, точкой или кольцом излома скарификатор не вкладывают.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпуск по рецепту.

Адрес предприятия-изготовителя/
Организация, принимающая претензии:

ул. Большие Каменщики, д. 9, г. Москва, 115172

Место производства

ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А.Семашко»
1. ул. Сергия Радонежского, д. 15-17, г. Москва. 107120;
2. ул. Б. Каменщики, д. 9, г. Москва. 115172.

C 7 H 8 N 4 0 2 M. в. 180,17

C 2 H 8 N 2 М. в. 60,10

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым аммиачным запахом. На воздухе поглощает угле-кислоту, при этом растворимость уменьшается.

Растворимость. Растворим в воде. Водные растворы препарата имеют щелочную реакцию.

Подлинность. 0,1 г препарата растворяют в 4 мл воды. 1 мл этого рас-твора помещают в фарфоровую чашку, прибавляют 5 капель разведен-ной соляной кислоты, 10 капель пергидроля и выпаривают на водяной бане досуха. При смачивании остатка 1-2 каплями раствора аммиака появляется пурпурно-красное окрашивание.

К 3 мл того же раствора прибавляют 5 капель раствора сульфата меди; появляется яркое фиолетовое окрашивание.

Раствор 1 г препарата в 10 мл воды нейтрализуют разбавленной со-ляной кислотой по универсальному индикатору до рН 4-5. Выпавший белый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 100- 105°. Температура плавления полученного осадка 269-274°.

Сульфаты. 0,5 г препарата растворяют в 7,5 мл воды, прибавляют 2,5 мл разведенной соляной кислоты и сильно взбалтывают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до получения 10 мл филь-трата. Последний должен выдерживать испытание на сульфаты (не бо-лее 0,02% в препарате).

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г пре-парата не должна превышать 0,15% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Количественное определение. 1. Около 0,3 г препарата (точная на-веска) растворяют в 25 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды и титруют 0,1 н. раствором соляной кислоты до оранжево-розовой окрас-ки (индикатор - метиловый оранжевый)

1 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты соответствует 0,003005 г C 2 H 8 N 2 , которого в препарате должно быть 14,0-18,0%.

2. Около 0,4 г препарата (точная навеска) помещают в широкогор-лую коническую колбу емкостью 250 мл и сушат в сушильном шкафу при 125-130° до исчезновения запаха аминов (около 2 1 / 2 часов).

Высушенную навеску растворяют в 100 мл горячей свежепрокипячен-ной воды и кипятят в течение 1 минуты. К охлажденному раствору при-бавляют 25 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра и титруют 0,1 н. раство-ром едкого натра до появления фиолетово-красного окрашивания (ин-дикатор - феноловый красный).

1 мл ОД н. раствора едкого натра соответствует 0,01802 г безводного C 7 H 8 N 4 0 2 , которого в препарате должно быть 80,0-85,0%.

Примечание. Эуфиллин для инъекций должен содержать эти-лендиамина 18-22%, теофиллина 75-82% и выдерживать следую-щее дополнительное испытание.

0,5 г препарата помещают в пробирку, приливают 5 мл свеже-прокипяченной и охлажденной воды, закрывают пробой и встря-хивают. Полученный раствор, проверенный тотчас же после приго-товления, должен быть прозрачным.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной, исполненной доверху таре, предохраняющей от действия света.

Высшая разовая доза внутрь, внутримышечно и ректально 0,5 г.

Высшая суточная доза внутрь, внутримышечно и ректально 1,5 г.

Высшая разовая доза в вену 0,25 г.

Высшая суточная доза в вену 0,5 г.

Спазмолитическое {сосудорасширяющее, бронхорасширяющее) сред-ство

2. К 5-6 каплям раствора прибавляют 2-3 капли pal створа калия хромата. Образуется желтый осадок.

3. Выпаривают 3-5 капель раствора на водяной баня К сухому остатку прибавляют 5-6 капель раствора ванилина в концентрированной серной кислоте и нагревают на водяной бане 2 мин. После охлаждения добавляют 1- 2 капли воды. Постепенно появляется фиолетовое окрашивание.

Этоний и натрия хлорид. 1. Помещают 1 каплю раствора на часовое стекло и прибавляют 1 каплю разведенной азотной кислоты. Появляется слабая белая опа-лесценция (этоний). После добавления 1 капли раствора серебра нитрата образуется белый творожистый осадок, растворимый в 2 каплях раствора аммиака (хлорид-ион).

Натрия хлорид (см. пропись 97).

Количественное определение. Этоний. Помещаю"! 2 мл раствора в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 1 мл разведенной серной кислоты, 1 мл 0,5% ра-| створа калия йодида, 5 мл 0,01 моль/л раствора йода, объем доводят водой до метки и перемешивают. Через| 15 мин раствор быстро фильтруют, прикрывая воронку часовым стеклом. Первые 1-2 мл фильтрата отбрасывают. В 20 мл фильтрата избыток йода оттитровывают 0,01 моль/л раствором натрия тиосульфата до обесцвечивания (индикатор - крахмал) (А мл).

Параллельно проводят контрольный опыт, титруя раствор йода после фильтрования (Б мл).

1 мл 0,01 моль/л раствора йода соответствует 0,0014641 этония.

х (Б - А)-0,001464-25-10 ~ 2-20

Натрия хлорид. 1. Титруют 1 мл раствор! 0,1 моль/л раствором серебра нитрата до оранжево-желтого окрашивания (индикатор - хромат калия).

2. К 1 мл раствора прибавляют 1 мл воды, 1-2 капли разведенной азотной кислоты, 2 капли раствора дифенил-карбазона и титруют 0,1 моль/л раствором окисной ртути нитрата до фиолетового окрашивания.

1 мл 0,1 моль/л раствора серебра нитрата или окис-ной ртути нитрата соответствует 0,005844 г натрия хло-

рИДПРОПИСЬ 107. Эуфиллина 0,025 г Сахара 0,1 г

Определение подлинности. Эуфиллин. Помещают

0 05 г порошка в фарфоровую чашку, прибавляют по 10 капель разведенной соляной кислоты и пергидроля, выпаривают на водяной бане. После охлаждения к сухому остатку добавляют 1-2 капли раствора аммиака. Появляется пурпурно-красное окрашивание.

Сахар (см. пропись 95).

Количественное определение. I. Растворяют 0,05 г порошка в 5 мл свежепрокипяченной охлажденной воды и титруют 0,02 моль/л раствором соляной кислоты, до розового окрашивания (индикатор - метиловый оранжевый).

1 мл 0,02 моль/л раствора соляной кислоты соответствует 0,000601 г этилендиамина.

2. Помещают 0,05 г порошка в широкогорлую колбу вместимостью 50 мл и сушат в сушильном шкафу при 125-130°С 30 мин. Затем прибавляют 5 мл свежепрокипяченной горячей воды и кипятят 1 мин. После охлаждения к раствору добавляют 1 мл 0,1 моль/л раствора серебра нитрата и титруют 0,02 моль/л раствором натрия гидроксида до фиолетово-красного окрашивания (индикатор- феноловый красный 2 капли).

1 мл 0,02 моль/л раствора натрия гидроксида соответствует 0,003604 г безводного теофиллина.

Коэффициент пересчета на эуфиллин при содержании безводного теофиллина в препарате 80-85% -1,213.

3. Растворяют 0,1 г порошка в 2-3 мл воды, прибавляют 5 мл 2% раствора амидопирина и титруют 0,1 моль/л раствором серебра нитрата медленно, при взбалтывании (добавляя за 0,2-0,3 мл до точки эквивалентности) по

1 капле до сине-фиолетового окрашивания.

1 мл 0,1 моль/л раствора серебра нитрата соответствует 0,01802 г безводного теофиллина.

Коэффициент пересчета на эуфиллин-1,213. ПРОПИСЬ 108. Раствор эуфиллина 0,05% или 0,5%. Определение подлинности. 1. Помещают 1-2 мл раствора в фарфоровую чашку, прибавляют по 10 капель разменной соляной кислоты и пергидроля, выпаривают на одяной бане. После охлаждения к сухому остатку добав-

ляют 3-5 капель раствора аммиака. Появляется nypnJ но-красное окрашивание.

2. К 2 мл 0,5% раствора добавляют 1 каплю 5% р| створа меди сульфата. Появляется фиолетовое окрашива ние (следует избегать избытка раствора меди сульфата) С 0,05% раствором реакция не идет.

3. Выпаривают 1 мл 0,5% раствора на водяной бан| После охлаждения к сухому остатку прибавляют 2 3 капли ацетона и 1-2 капли 5% раствора натрия нитр пруссида. Постепенно появляется фиолетовое окрашивани С 0,05% раствором реакция не идет.

Количественное определение. 1. Титруют 10 мл 0,05ij раствора 0,02 моль/л раствором соляной кислоты ил\ 5 мл 0,5% раствора 0,1 моль/л раствором соляной кисло ты до розового окрашивания (индикатор - метиловый оран жевый).

1 мл 0,02 моль/л раствора соляной кислоты соответ! ствует 0,000601 г этилендиамина, 1 мл 0,1 моль/л - 0,003005 г.

Коэффициент пересчета на эуфиллин при содержания этилендиамина в препарате 14-18%-6,30.

2. Титруют 10 мл 0,05% раствора 0,02 моль/л раствя ром серебра нитрата при взбалтывании до оранжево-желтого окрашивания (индикатор - калия хромат).

1 мл 0,02 моль/л раствора серебра нитрата соответст! вует 0,003604 г безводного теофиллина.

Коэффициент пересчета на эуфиллин при содержания безводного теофиллина в препарате 80-85%-1,213. I

3. К 5 мл 0,5% раствора прибавляют 5 мл 2% раство! ра амидопирина и титруют 0,1 моль/л раствором серебра1 нитрата медленно, при взбалтывании (добавляя раство-серебра нитрата за 0,2-0,3 мл до точки эквивалентное^ по 1 капле) до сине-фиолетового окрашивания.

1 мл 0,1 моль/л раствора серебра нитрата соответс^ вует 0,01802 г безводного теофиллина.

Коэффициент пересчета на эуфиллин-1,213. ПРОПИСЬ 109. Эуфиллина 0,05 г

Жировой основы 1 г (масла какао) Определение подлинности. К 0,5 г суппозитория npil бавляют 2 мл воды и нагревают на водяной бане до рас плавления основы. После охлаждения водное извлечени фильтруют и проводят реакции:

1. К 0,5 мл извлечения прибавляют по 10 капель pal веденной соляной кислоты и пергидроля, выпаривают н

ой gaHe. После охлаждения к сухому остатку добав-

в0дт [_2 капли раствора аммиака. Появляется пурпур-

но^расное окрашивание.

2 Выпаривают 1 мл извлечения на водяной бане. После охлаждения к сухому остатку прибавляют 2-3 капли ацетона и 1-2 капли 5% раствора натрия нитропруссида. Постепенно появляется фиолетовое окрашивание.

Количественное определение. 1. К 0,5 г суппозитория прибавляют 5 мл свежепрокипяченной воды, нагревают на водяной бане при 40-50°С до расплавления основы и титруют 0,1 моль/л раствором соляной кислоты до розового окрашивания (индикатор - метиловый оранжевый).

1 мл 0,1 моль/л раствора соляной кислоты соответствует 0,003005 г этилендиамина.

Коэффициент пересчета на эуфиллин при содержании этилендиамина в препарате 14-18%-6,30.

2. Помещают 0,5 г суппозитория в стакан вместимостью 25 мл, прибавляют 2 мл воды, нагревают на водяной бане до расплавления основы и фильтруют в ши-рокогорлую колбу вместимостью 50 мл. Стакан промывают горячей водой 4 раза по 2 мл, фильтруя через тот же фильтр. Фильтрат упаривают на водяной бане до 1-2 мл и высушивают в сушильном шкафу при 125-130°С 30 мин. К сухому остатку прибавляют 5 мл свежепрокипяченной горячей воды и кипятят 1 мин. После охлаждения к раствору добавляют 2 мл 0,1 моль/л раствора серебра нитрата и титруют 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида до фиолетово-красного окрашивания (индикатор - феноловый красный 2 капли).

1 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида соответствует 0,01802 г безводного теофиллина.

Коэффициент пересчета на эуфиллин при содержании безводного теофиллина в препарате 80-85%-1,213.

ПРОПИСЬ 110. Эфедрина гидрохлорида 0,0025 или 0,005 г Сахара 0,2 г

Определение подлинности. Эфедрина гидрохло-Рид. 1. к 0,02 г порошка прибавляют 0,5 мл воды, 1 каплю 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида, 0,5 мл раствора нингидрина и нагревают до кипения. Появляется сине-фиолетовое окрашивание.

2. Растворяют 0,5-1 г порошка в 1 мл воды, прибавляют 2 капли раствора медн сульфата и 3-4 капли раствора натрия гидроксида. Появляется фиолетово-синее

окрашивание. Затем добавляют 0,5 мл хлороформа взбалтывают. Хлороформный слой окрашивается в краен фиолетовый цвет.

Сахар. 1. К 0,02 г порошка прибавляют 3-5 капел! воды, 2 капли раствора натрия гидроксида и 1 каплю ра-, створа кобальта нитрата. Появляется сине-фиолетовое ок\ рашивание.

2. См. пропись 95.

Количественное определение. Растворяют 0,4 г (0,0025 г| или 0,2 г (0,005 г) порошка в 2 мл воды, прибавляют 0,5 мл разведенной азотной кислоты, 2 мл 0,02 моль/л раствора серебра нитрата, 0,5 мл раствора железоаммониевых квасцов и избыток серебра нитрата оттитровывают| 0,02 моль/л раствором аммония роданида до желтовато-розового окрашивания.

1 мл 0,02 моль/л раствора серебра нитрата соответст| иует 0,004034 г эфедрина гидрохлорида.

ПРОПИСЬ 111. Эфедрина гидрохлорида 0,01 г Эуфиллина 0,02 г Сахара 0,2 г

Определение подлинности. Эфедрина гидрохлорид (см. пропись ПО, реакцию 1). Эуфиллин (см. пропись 107). Сахар (см. пропись 95).

Количественное определение. Эфедрина гидрохлорид. Растворяют 0,1 г порошка в 2 мл воды, при-] бавляют 1 мл разведенной азотной кислоты, 3 мл 0,02 моль/л раствора серебра нитрата, 0,5 мл раствора железоаммониевых квасцов и избыток серебра нитрата от-титровывают 0,02 моль/л раствором аммония роданида до желтовато-розового окрашивания.

1 мл 0,02 моль/л раствора серебра нитрата соответствует 0,004034 г эфедрина гидрохлорида.

Эуфиллин (см. пропись 107, методы 1, 2).

ПРОПИСЬ 112. Раствор эфедрина

гидрохлорида 0,5%; 1%; 2%; 3% или! 5%

Определение подлинности. 1. К 3-4 каплям раствора прибавляют 0,5 мл воды, 1 каплю 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида, 0,5 мл раствора нингидрина и нагревают до кипения. Появляется сине-фиолетовое окрашивание.

2. К 1-2 мл раствора прибавляют 1-2 капли раствора меди сульфата и 2-3 капли раствора натрия гидроксида. Появляется фиолетовое окрашивание. Затем добавля-|

0 5-1 мл хлороформа и взбалтывают. Хлороформный Юпой "окрашивается в фиолетово-красный цвет.

Количественное опре

Агликоны	Радикалы
	R	Х3	Х2	Х1,
Дигитоксигенин	-СН3
Гитоксигенин	- СН3	- ОН
Дигоксигенин	- СН3		- ОН	-
Олеандригенин	- СН3	-ОСОСН3
Строфантидин	-С(О)Н

Идентификация
Для установления подлинности сердечных гликозидов могут быть использованы общие реакции .
Первая группа цветных реакций позволяет обнаружить наличие стероидного цикла в молекуле. К ним относится реакция Либер-мана-Бурхардта - небольшое количество вещества растворяют в нескольких каплях ледяной уксусной кислоты и смешивают со смесью уксусного ангидрида и концентрированной серной кислоты. Медленно появляется окраска, переходящая от розовой к зеленой или синей. Эту реакцию дают гликозиды, которые при обработке крепкими кислотами способны к дегидратации. Стероидный цикл в карденолидах обнаруживают также флуориметрическим методом, используя в качестве реактива смесь фосфорной и серной кислот с хлоридом железа (III); раствор перхлората железа в серной кислоте и др.
Вторая группа цветных реакций основана на обнаружении пятичленно-го цикла в молекуле карденолидов. К их числу относится реакция Легаля : при взаимодействии в щелочной среде с нитропруссидом натрия появляется и постепенно исчезает красное окрашивание. Реакция Раймонда : в щелочной среде с м-динитробензолом появляется красно-фиолетовое окрашивание. Реакция Бальета : со щелочным раствором пикриновой кислоты появляется оранжево-красное окрашивание.
Третья группа реакций основана на обнаружении сахарного компонента . Для этой цели после кислотного гидролиза могут быть использованы свойственные сахарам реакции, основанные на их восстановительных свойствах (реакция с реактивом Фелинга , реакция "серебряного зеркала" и др.). Специфической для 2-дезоксисахаров (содержащихся в молекулах большинства сердечных гликозидов) является реакция Келлера-Килиани : раствор гликозида в ледяной уксусной кислоте, содержащей хлорид железа (III), наслаивают на концентрирован-ную серную кислоту. На границе слоев появляется лилово-красное или бурое кольцо, верхний слой окрашивается в синий или сине-зеленый цвет.
Идентификация препаратов сердечных гликозидов можно подтвердить по удельному вращению. Перспективен также способ, базирующийся на построении хроматографических диаграмм, основанных на зависимости Rf от системы растворителей. Используют также ИК- и УФ-спектроскопию.
Количественное определение проводят спектрофотометрически. Применяют также фотоколориметрию по продуктам взаимодействия в щелочной среде с нитропроизводными ароматического ряда. Качественную и количественную оценку сердечных гликозидов выполняют также с помощью метода ВЭЖХ , позволяющего определить не только основные, но и сопутствующие гликозиды.
Биологическим методом контроля устанавливают наименьшие дозы стандартного и испытуемого веществ, вызывающие систолическую остановку сердца подопытных животных. Затем рассчитывают содержание лягушачьих (ЛЕД), кошачьих (КЕД), голубиных (ГЕД) единиц действия в одном грамме исследуемого вещества, в одной таблетке или в одном мл раствора.
Применяют в качестве кардиотонических средств. Отличаются они по силе, продолжительности, скорости проявления действия, влиянию на центральную нервную систему.
Хранение . Препараты сердечных гликозидов хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги.

Дубильные вещества или танины
Дубильные вещества делятся на конденсированные или негидролизующиеся танины (так называемые катехиновые танины) и гидролизующиеся танины (галлотанины).Галлотанины (псевдоглико-зиды) являются производными глюкозы и дигалловой кислоты. Существует два изомера - метадигалловая и парадигалловая кислоты .

Из танинов, применяющихся в медицине, наибольшее значение имеет пентадигаллоил-глюкоза:

D - остаток дигалловой кислоты.

Танинам присущи характерные свойства:
1. Легкая растворимость в горячей воде с образованием коллоидальных растворов.
2. Способность осаждать из растворов белки с образованием нерастворимых соединений с тканями, содержащими желатину.
3. Способность легко окисляться, особенно в щелочной среде; с аммиачным раствором феррицианида калия - глубокое красное окрашивание.
4. С солями железа (III ) - черно-зеленое окрашивание.
5. Танины осаждают из растворов многие алкалоиды и другие органические вещества основного характера.
Танин - аморфный порошок светло-желтого или буровато-желтого цвета со слабым своеобразным запахом.
Для подтверждения подлинности к 10% водному раствору танина прибавляют равный объем разведенной серной кислоты - выделяется обильный желтоватый осадок танина.
1% раствор танина с раствором хлорида железа (III ) дает черное с синим оттенком окрашивание, исчезающее от прибавления разведенной серной кислоты. Примеси камеди, декстрина, сахара и солей определяют добавляя к раствору танина спирт, а затем эфир. Раствор должен оставаться прозрачным.
Применяют танин в качестве вяжущего и противовоспалительного средства в виде полосканий и для смазывания при ожогах.
Так как танин с солями алкалоидов и тяжелыми металлами образует нерастворимые соединения, его применяют как противоядие при отравлении этими веществами (промывание желудка 0,5% водным раствором).

Количественное определение. Метод нейтрализации косвенно Метод основан на способности теофиллина,образовывать серебряную соль со стандартным раствором AgNO3 с выделением эквивалентных количеств азотной кислоты, которую оттитровывают стандартным раствором NaOH, индикатор феноловый красный. Титруют от желтого до красного окрашивание. F=1

Реакции подлинности. 1.1.На теофиллин: Общая на пуриновые алкалоиды – мурексидная проба. 1.2.На этилендиамин: Реакция комплексообразования с раствором меди сульфата. Образуется ярко фиолетовое окрашивание в верхнем слое. Зеленое окрашивание в нижнем слое – это теофиллин.

Навеску растворяют в воде, прибавляют раствор AgNO3 0,1 моль/л определенный объем, индикатор феноловый красный. Выделившуюся азотную кислоту титруют раствором NaOH 0,1моль/л. Примечание: предварительно навеску высушивают, а затем раствор кипятят до испарения этилендиамина. Содержание Теофиллина должно быть 80-85%.

Применение. Оказывает сосудорасширяющее действие, снимает бронхоспазм, диуретическое действие. Применяют при бронхиальной астме и стенокардии. Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от CO2,защищенном от света месте. На свету препарат может желтеть, за счет этилендиамина.

Реакции подлинности. 1.1.Общая реакция на производные пурина – мурексидная проба Отличительная от теофилина солью кобальта образует серовато-голубой осадок.
Количественное определение. Метод Нейтрализации косвенно, аналогично теофиллину. Точную навеску растворяют в горячей воде, прибавляют определенный объем раствора AgNO3 0,1моль/л. Индикатор: Феноловый красный. Титрант: NaOH 0,1моль/л Титруют от желтого до красного окрашивания.

Рекомендуемая литература Обязательная: 1. Глущенко Н.Н., Плетнева Т.В., Попков В.А. Фармацевтическая химия. М.: Академия, с. с Государственная фармакопея Российской Федерации/ Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», с.:ил. Дополнительная: 3.Беликов В. Г.Фармацевтическая химия. – 3-е изд., М., МЕДпресс-информ с:ил. Электронные ресурсы: 1. Фармацевтическая библиотека [Электронный ресурс]. URL: heskaja_tekhnologija/9