Побочные эффекты ваарт. за чем следить и что делать? Антиретровирусная терапия и ее влияние на здоровье пациентов с вич Цели антиретровирусной терапии при вич
Стоп кран, который останавливает поезд и включает обратный ход. Но если дёрнуть за стоп-кран слишком поздно и на большой скорости, то инерция поезда уже не позволит эффективно его затормозить и включить задний ход.
ВААРТ (АРВТ , АРТ , "терапия" , "тритерапия" ) - это В ысокоА ктивная А нтиретровирусная Т ерапия" - основной вид лечения ВИЧ-инфекции .
Лечение ВИЧ-инфекции – это сложный процесс, требующий серьезного и ответственного подхода, как со стороны врача, так и со стороны пациента. Эффективность лечения зависит от соблюдения многих условий, знание которых необходимо как специалистам, так и людям, получающим лечение.
На сегодняшний день в мире, в том числе, и в России накоплен большой опыт успешного лечения ВИЧ-инфекции. Этот опыт и другая научно-обоснованная, максимально достоверная информация по лечению ВИЧ инфекции и смежным вопросам обобщена в данной статье.
Благодаря ВААРТ ВИЧ-инфекция перешла из разряда смертельных заболеваний в разряд хронических. ВААРТ подавляет размножение ВИЧ , но не удаляет его из организма. Способов удалить ВИЧ из организма на сегодня не существует, но, возможно, они появятся в будущем.
Вовремя начав прием антиретровирусной терапии и следуя всем указаниям врача, люди, живущие с ВИЧ, могут прожить долгую и полноценную жизнь. Качество жизни ВИЧ-положительных людей благодаря этому лечению почти ничем не отличается от качества жизни ВИЧ-отрицательных людей.
- Вирусологическая.
Заключается в том, чтоб остановить размножение вируса в организме. Это основная цель ВААРТ. Показателем вирусологической эффективности служит снижение вирусной нагрузки до неопределяемого уровня.
- Иммунологическая - восстановление иммунной системы.
Когда вирусная нагрузка снижается, организм получает возможность постепенно восстановить количество CD4 -лимфоцитов и, соответственно, адекватный иммунный ответ. Следует понимать, что напрямую АРВТ не влияет на уровень CD4 клеток.
- Клиническая - увеличение продолжительности и качества жизни ВИЧ-положительного.
Прием терапии в большинстве случаев предотвращает развитие СПИДа , а, значит, заболеваний, которые могли бы ухудшить его жизнь и даже привести к гибели .
Задачи
Заключается в том, чтоб остановить размножение вируса в организме. Это основная цель ВААРТ. Показателем вирусологической эффективности служит снижение вирусной нагрузки до неопределяемого уровня.
Когда вирусная нагрузка снижается, организм получает возможность постепенно восстановить количество CD4 -лимфоцитов и, соответственно, адекватный иммунный ответ. Следует понимать, что напрямую АРВТ не влияет на уровень CD4 клеток.
Прием терапии в большинстве случаев предотвращает развитие СПИДа , а, значит, заболеваний, которые могли бы ухудшить его жизнь и даже привести к гибели .
Задача у ВААРТ одна: полностью прекратить размножение вируса и снизить его количество в крови до неопределяемого уровня, вызвам тем самым остановку прогрессирования заболевания и невозможности перехода его в стадию СПИД в течение всего времени приема ВААРТ.
Принципы
Достоинства
- Количество вируса в крови значительно снижается, соответственно, снижается и вред, наносимый вирусом организму. Даже если на момент начала терапии болезнь развилась до стадии СПИД , через 6-8 месяцев человек может чувствовать значительные улучшения и даже вернуться на работу.
- На фоне снижения количества вируса в крови постепенно восстанавливается иммунитет (растет количество CD4-клеток).
- Снижается риск передачи инфекции от ВИЧ-инфицированного человека , в том числе и при беременности от матери к ребенку.
Недостатки
- К сожалению, применяемая сегодня терапия эффективна не на 100%. То есть не у всех людей, принимающих терапию, количество вируса в крови снижается до неопределяемого уровня, а состояние иммунной системы улучшается до нормы. У части людей эффект лечения не настолько большой.
- Побочные эффекты - это неприятные последствия действия препарата на организм некоторых людей, которые его принимают. При приеме противовирусных препаратов у части людей могут возникать: понос, сыпь на коже, тошнота и рвота, отложение жира в отдельных частях организма и другие не приятные побочные эффекты. Часть побочных эффектов со временем проходит, с другими - может помочь справиться врач. Но есть небольшое количество людей, которые отказываются принимать лечение из-за побочных эффектов.
- Высокая стоимость - данная терапия очень дорога (от 10 до 15 тыс. долларов США в год), что делает ее недоступной для многих людей. В нашей стране препараты назначаются бесплатно.
- Необходимость принимать лекарства пожизненно и соблюдать очень жесткий режим приема. Не все способны или готовы его выполнять. Дело в том, что человек, которому назначены антиретровирусные препараты, должен принимать большое количество различных таблеток несколько раз в сутки. Постоянно. Каждый день, год за годом. Кроме того, прием определенных препаратов требует соблюдения строгой диеты и питания по часам. Какие-то препараты нужно принимать только на голодный желудок, другие только после еды.
Эффективность
Эффективность терапии зависит прежде всего от уровня приверженности человека, который её получает. Ещё эффективность зависит от того, на сколько удачно подобрано сочетание препаратов. Но даже самые лучшие лекарства не будут работать, если человек не соблюдает режим приема таблеток.
Факт остается фактом - сегодня терапия дает ВИЧ-инфицированным людям возможность продлить на многие годы хорошее самочувствие, работоспособность, обзаводиться семьей и детьми.
См. также
- Воспалительный синдром восстановления иммунной системы
Ссылки
Примечания и сноски
ВААРТ имеет отношение к лечению ВИЧ-инфекции | |||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
И СПИД являются неизлечимыми заболеваниями, но их прогрессирование можно замедлить посредством пожизненного приема специальных медикаментозных препаратов. Комбинированная антиретровирусная терапия включает использование трех или четырех лекарственных средств в зависимости от стадии болезни и назначенной врачом дозировки.
Как действует антиретровирусная терапия?
Вирус иммунодефицита обладает высокой мутагенностью. Это означает, что он весьма устойчив к различным неблагоприятным воздействиям и способен менять свою РНК, образуя новые жизнеспособные мутации. Такое свойство существенно осложняет лечение ВИЧ и СПИДа, так как патогенные клетки очень быстро приспосабливаются к принимаемым препаратам.
Антиретровирусная терапия представляет собой комбинацию 3-4 различных медикаментов, каждый из которых имеет особенный принцип действия. Таким образом, прием нескольких препаратов обеспечивает подавление не только основного вида вируса, но и любых его мутаций, образующихся в процессе развития заболевания.
Когда назначается антиретровирусная терапия?
Естественно, чем раньше начнется лечение ВИЧ-инфекции, тем лучше получится приостановить прогрессирование вируса, повысить качество и продолжительность жизни пациента. Учитывая, что ранние симптомы болезни обычно остаются незамеченными, антиретровирусная терапия назначается спустя примерно 5-6 лет с момента заражения, в редких случаях этот период увеличен до 10 лет.
Препараты высокоактивной антиретровирусной терапии
Медикаментозные средства разделены на классы:
1. Ингибиторы обратной транскриптазы (нуклеозидные):
- Видекс;
- Тенофовир;
- Кивекса;
- Ретровир;
- Абакавир;
- Зерит;
- Ламивудин;
- Тривизир;
- Эмтрива.
2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы:
- Вирамун;
- Стокрин;
- Делавирдин.
3. Ингибиторы протеазы:
- Индинавир;
- Калетра;
- Аптивус;
- Инвираз;
- Ритонавир;
- Реатаз;
- Презиста;
- Нелфинавир;
- Агенераз;
- Тельзир.
Ингибиторы слияния относятся к новейшему классу препаратов для активной антиретровирусной терапии. Пока известно лишь одно средство – Фузеон или Энфувиртид.
Побочные эффекты антиретровирусной терапии
Неопасные негативные воздействия:
![](https://i2.wp.com/womanadvice.ru/sites/default/files/imagecache/width_200/antiretrovirusnaya_terapiya_preparaty.jpg)
сама задам вопрос, сама на него и отвечу. :rolleyes: Я думаю это полезная информация
Замена антиретровирусной терапии: почему, когда и как
Как правило, однажды начав, антиретровирусную терапию уже не отменяют. Нередко ее схему приходится менять из-за острых и отдаленных побочных эффектов, сопутствующих заболеваний и неспособности подавить репродукцию ВИЧ. При этом в каждом отдельном случае тактика зависит от ряда обстоятельств, в том числе от того, почему приходится менять схему АРТ, какие антиретровирусные препараты пациент принимал ранее и какие возможности лечения еще остаются. Например, если побочный эффект вызвал препарат в составе первой схемы АРТ, его легко заменить другим. Совсем по-другому обстоит дело у больных с поздними стадиями ВИЧ-инфекции, у которых новая схема терапии требуется потому, что многие схемы уже исчерпаны из-за побочных эффектов, вирусологической неудачи и лекарственной устойчивости. Здесь рассказано об обстоятельствах, которые требуют замены АРТ, данные клинических исследований и тактика перехода на новые схемы терапии.
Острые побочные эффекты
Побочные эффекты АРТ возникают часто и порой становятся причиной замены препарата. Они редко угрожают жизни, однако могут доставлять пациентам немало неприятных ощущений, что отрицательно сказывается на их желании соблюдать режим лечения. Как показал ряд исследований, побочные эффекты заставляют менять схемы АРТ чаще, чем вирусологическая неудача лечения. В этих исследованиях большинство случаев замены препаратов из-за их непереносимости приходились на первые 3 месяца АРТ. Подавляющее большинство больных в этих исследованиях получали схемы на основе ингибиторов протеазы.
Однозначных рекомендаций о том, когда следует менять схему АРТ в случае появления побочных эффектов, не существует. Принимая во внимание, что у многих пациентов в течение нескольких недель АРТ побочные эффекты ослабевают, врачи нередко назначают на короткий срок симптоматические средства (например, лоперамид при поносе и прохлорперазин или метоклопрамид при тошноте). Вызываемые эфавирензом нарушения со стороны ЦНС, как правило, через несколько недель проходят самостоятельно, обычно бывает достаточно объяснить это пациенту и успокоить его. Если появляется острый побочный эффект, свойственный какому-то конкретному препарату, этот препарат обычно заменяют другим препаратом того же класса, который не вызывает такого побочного эффекта (например, при желудочно-кишечных нарушениях, вызванных зидовудином, его меняют на абакавир или тенофовир).
Принимая решение о замене антиретровирусных препаратов, учитывают тяжесть побочных эффектов, эффективность симптоматической терапии, варианты для замены и связанный с ними риск. Побочные эффекты отрицательно сказываются на соблюдении врачебных назначений, и если пациент говорит, что стал пропускать прием препаратов из-за побочных эффектов, врачу следует подумать о замене схемы терапии. По имеющимся данным, замена начальной схемы АРТ из-за побочных эффектов не приводит к дальнейшей вирусологической неудаче лечения.
Отдаленные побочные эффекты
Некоторые побочные эффекты развиваются через несколько месяцев и даже лет от начала антиретровирусной терапии. К ним относятся нейропатия, изменения состава тела (липодистрофия) и метаболические нарушения, которые повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний (в частности, дислипопротеидемия и инсулинорезистентность). Поэтому, решая, какой препарат заменить при развитии отдаленных побочных эффектов, опираются на эпидемиологические данные, указывающие на связь побочного эффекта с определенным препаратом.
Липоатрофия
Липоатрофия (в частности, утрата подкожной клетчатки на лице, конечностях и ягодицах) - одно из проявлений липодистрофии. Ряд исследований показал, что фактором риска липоатрофии служит прием аналогов тимидина, особенно ставудина. Хотя утрата жировой ткани считается необратимой, ряд небольших исследований показал, что замена ставудина зидовудином или абакавиром может дать хорошие результаты. Весьма примечательны результаты одного исследования, в котором пациентов с липоатрофией случайным образом разделили на две группы: одна группа продолжала получать ставудин или зидовудин, а в другой аналоги тимидина были заменены абакавиром. Через 24 недели у пациентов, принимавших абакавир, компьютерная томография показала статистически значимое увеличение объема подкожной клетчатки на животе, а двухфотонная рентгеновская абсорбциометрия - такое же увеличение на бедре. Хотя изменения, развившиеся за это время, были клинически не значимы, наблюдение в последующие 2 года показало, что объем жировой ткани увеличился еще больше. Это говорит о том, что подобная тактика оправдана у пациентов, у которых нет противопоказаний к таким заменам, например гиперчувствительности к абакавиру в анамнезе или подтвержденной устойчивости к нему. Кроме того, у больных, которые уже получали схемы с одним или двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, повышен риск вирусологической неудачи лечения при назначении абакавира, что может объясняться наличием мутаций, вызывающих устойчивость к препаратам этой группы, поэтому назначать абакавир таким больным нежелательно.
Как показывают наблюдения, ингибиторы протеазы могут усугублять липоатрофию, развивающуюся при лечении нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Однако, в целом замена ингибитора протеазы другим препаратом вряд ли приведет к клинически значимым изменениям объема жировой ткани, по крайней мере, в короткие сроки.
Ожирение туловища
Эпидемиологические данные позволяют связать ожирение по мужскому типу (увеличение объема висцеральной жировой клетчатки) с лечением ингибиторами протеазы. В одном из исследований, в котором участвовали пациенты с ожирением по мужскому типу, после замены ингибиторов протеазы абакавиром, невирапином, адефовиром, объем висцеральной жировой клетчатки снизился больше, чем в контрольной группе, продолжавшей получать ингибиторы протеазы. Однако у пациентов, у которых ингибиторы протеазы были заменены другими препаратами, усилилась липоатрофия. При исследовании метаболических нарушений в рамках крупного рандомизированного испытания через 24 месяца после замены ингибиторов протеазы абакавиром, невирапином или эфавирензом заметного улучшения в распределении жировой ткани не отмечено. В целом польза замены ингибиторов протеазы другими препаратами не доказана, поэтому такая замена не может быть рекомендована в качестве лечения висцерального ожирения. Сегодня активно изучаются другие методы лечения этого состояния.
Дислипопротеидемия
Гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия четко связаны с определенными ингибиторами протеазы и могут развиться в течение первых недель лечения. Эти нарушения удается устранить, если заменить вызвавший их препарат другим ингибитором протеазы или препаратом иного класса. Например, в небольшом исследовании замена ритонавира нелфинавиром или комбинацией нелфинавира с саквинавиром способствовала улучшению липидного профиля плазмы. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы также могут вызывать дислипопротеидемию у ВИЧ-инфицированных. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях ставудин (в сочетании с ламивудином и эфавирензом или нелфинавиром) нарушал липидный обмен в большей степени, чем зидовудин и тенофовир. В ряде исследований замена ставудина тенофовиром способствовала снижению уровней общего холестерина и ЛПНП, но влияние такой замены на уровни триглицеридов было неоднозначным.
Инсулинорезистентность и сахарный диабет
Влияние замены препарата на инсулинорезистентность изучено хуже, чем в ситуации с дислипопротеидемией. Достоверно известно, что индинавир снижает чувствительность к инсулину у здоровых, не инфицированных ВИЧ добровольцев. Однако и другие ингибиторы протеазы могут оказывать прямое или косвенное влияние на чувствительность к инсулину. Есть данные, что замена ингибитора протеазы абакавиром, эфавирензом или невирапином способствует уменьшению инсулинорезистентности. В связи с этим у пациентов с факторами риска сахарного диабета (например, ожирением, сахарным диабетом у родственников) целесообразно заменять ингибитор протеазы другим препаратом, хотя не ясно, насколько такая тактика помогает предотвратить сахарный диабет. Поскольку инсулинорезистентность повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний в целом, снижение инсулинорезистентности может сократить риск отдаленных осложнений.
Угрожающие жизни побочные эффекты
Угрожающие жизни побочные эффекты развиваются редко, но являются важной причиной замены АРТ. Тяжелая токсидермия (например, синдром Стивенса-Джонсона или полиморфная экссудативная эритема) служит абсолютным показанием к замене АРТ. Такая токсидермия чаще всего развивается при лечении ННИОТ: делавирдином (редко), эфавирензом (0,1% случаев) и невирапином (1% случаев). Лактацидоз может угрожать жизни; чаще всего он развивается при лечении ставудином, но его могут вызвать любые нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Как показывают ретроспективные исследования, при появлении клинических симптомов гиперлактатемии и лактацидоза подозреваемый препарат (обычно ставудин или диданозин), как правило, безо всякого риска можно заменить другим нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, обладающим сходной вирусологической активностью, но с менее выраженной митохондриальной токсичностью (обычно это абакавир, ламивудин или тенофовир). Как правило, прежде чем назначить новый препарат, делают перерыв в лечении, чтобы нежелательные симптомы исчезли. Другие угрожающие жизни побочные эффекты - панкреатит, вызванный диданозином, и гиперчувствительность к абакавиру. При появлении этих осложнений вызвавший их препарат отменяют и данному пациенту больше никогда не назначают.
Замена АРТ у пациентов с подавленной вирусной нагрузкой
Если репродукция вируса подавлена, то, обдумывая замену АРТ по любой из рассмотренных выше причин, важно выяснить, как пациента лечили ранее. Если пациент уже перенес вирусологическую неудачу при лечении ННИОТ (независимо от того, проводилось исследование лекарственной устойчивости или нет), либо подтверждено, что выделенный штамм вируса устойчив к этому классу препаратов, то переход на схемы с невирапином или эфавирензом этому пациенту противопоказан. Кроме того, предшествующее лечение одним или двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы повышает риск вирусологической неудачи при переходе на абакавир, обусловленной накоплением мутаций, придающих вирусу устойчивость к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Важно также, что при замене ингибиторов протеазы или ННИОТ абакавиром обычно назначают схему с тремя нуклеозидными обратной транскриптазы, которая в качестве начальной схемы уступает по вирусологической активности схемам на основе эфавиренза. При замене ингибиторов протеазы абакавиром, невирапином или эфавирензом частота вирусологической неудачи повышается. Таким образом, переход на комбинацию из трех НИОТ без добавления дополнительных препаратов возможен лишь в отдельных случаях.
Сопутствующие заболевания
Часто необходимость смены АРТ диктуется изменениями в состоянии пациента. Например, некоторые антиретровирусные препараты нежелательно назначать при беременности. Эфавиренз оказывает тератогенное действие у животных, описано и несколько случаев врожденных пороков у человека, поэтому при наступлении беременности этот препарат следует заменить невирапином или назначить женщине подходящую схему на основе ингибиторов протеазы. У беременных с осторожностью применяют невирапин, так как у них повышен риск гепатита со смертельным исходом. Риск этого осложнения особенно высок у женщин с более высоким числом лимфоцитов CD4, поэтому женщинам с числом лимфоцитов CD4 более 250 мкл невирапин, как правило, не назначают. Беременным противопоказан раствор ампренавира для приема внутрь, так как он содержит большое количество полиэтиленгликоля. Гипербилирубинемия, вызванная атазанавиром и индинавиром, теоретически опасна для новорожденного.
Препараты, которые используются для лечения сопутствующих заболеваний, часто вступают в лекарственные взаимодействия с антиретровирусными средствами. Яркий пример - взаимодействия рифампицина (препарата первого ряда для лечения туберкулеза) с ННИОТ и ингибиторами протеазы. Чтобы избежать этих взаимодействий, можно заменить невирапин эфавирензом, изменить дозу эфавиренза или - при лечении ингибиторами протеазы - заменить рифампицин рифабутином. К важным лекарственным взаимодействиям относятся также взаимодействия гиполипидемических средств (ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы) с ингибиторами протеазы, пероральных контрацептивов с ННИОТ и ингибиторами протеазы, а также алкалоидов спорыньи с ингибиторами протеазы. Активность тенофовира, эмтрицитабина и ламивудина в отношении вируса гепатита B побуждает включать эти препараты в схемы АРТ у пациентов с хроническим гепатитом B.
Недостаточный иммунологический ответ
У некоторых больных на фоне АРТ не происходит существенного повышения числа лимфоцитов CD4, несмотря на подавление репродукции вируса. У 38% участников швейцарского когортного исследования, у которых на фоне АРТ достигнуто подавление репродукции ВИЧ более чем на 5 лет, не удалось добиться повышения числа лимфоцитов CD4 хотя бы до 500 мкл. Обычно причины этого феномена остаются неизвестными, как и его клиническое значение, хотя он причиняет беспокойство и пациенту, и врачу. Нет указаний на то, что при недостаточном приросте числа лимфоцитов CD4 усиление схемы (добавление антиретровирусных препаратов) улучшает иммунологический ответ.
Осложнения ВИЧ-инфекции
У больных, у которых АРТ подавляет репродукцию вируса, редко развиваются такие осложнения, как оппортунистические инфекции и СПИД-индикаторные злокачественные новообразования. О замене схемы АРТ в случае появления СПИД-индикаторных заболеваний известно немного. Несомненно, схему следует заменить, если у больного определяется виремия и если существует хорошая альтернатива для максимального подавления репродукции ВИЧ и восстановления иммунитета. Другие инфекции, например рецидивы герпеса, опоясывающий лишай, пневмония и инфекция, вызванная вирусом папилломы человека, вызывающая дисплазию и рак шейки матки и заднепроходного канала, могут развиться у больных со стойким подавлением репродукции вируса и не служат показанием к замене АРТ.
Клинические проявления ВИЧ-инфекции вскоре после начала АРТ (в течение первых 3 месяцев) нужно трактовать с осторожностью. В этот период у больных, у которых к началу АРТ число лимфоцитов CD4 было низким (особенно менее 100 мкл), может развиться синдром восстановления иммунитета, для которого характерны необычные проявления оппортунистических инфекций (в частности, вызванных атипичными микобактериями и цитомегаловирусом) и прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Синдром развивается вследствие улучшения иммунного ответа на протекавшую скрыто инфекцию; обострения инфекций не означают неэффективности терапии, поэтому менять ее не надо. В таких случаях необходима антимикробная терапия и при необходимости симптоматическое лечение (например, назначение глюкокортикоидов и других противовоспалительных средств).
Замена АРТ при вирусологической неудаче лечения
В рекомендациях по терапии предложены следующие критерии вирусологической неудачи лечения: содержание РНК ВИЧ более 400 копий в 1 мл через 24 недели лечения, содержание РНК ВИЧ более 50 копий в 1 мл через 48 недель лечения или возобновление виремии после успешного подавления вирусной нагрузки. Однократный подъем уровня вирусной РНК нужно подтвердить вторым измерением, потому что отдельный подъем («всплеск») развивается почти у 40% больных и не свидетельствует о вирусологической неудаче лечения. Если же подъем вирусной нагрузки повторяется или держится стабильно, риск вирусологической неэффективности повышен.
Причины неудачи лечения
Если у больного не удается подавить репродукцию вируса, нужно выяснить, чем это вызвано. Если несоблюдение врачебных назначений, токсичность и фармакокинетические причины можно исключить, неудача может объясняться неэффективностью текущей схемы терапии. При неэффективности лечения следует в первую очередь тщательно проанализировать, какие антиретровирусные препараты в каких лекарственных формах и комбинациях получал больной, продолжительность лечения каждой из прежних схем, их побочные эффекты и динамику вирусной нагрузки и числа лимфоцитов CD4. Эта информация необходима для оценки вероятности мутаций, придающих вирусу устойчивость к отдельным препаратам или целым классам препаратов. Важно, чтобы в период, пока выясняется причина неудачи терапии, больной продолжал лечение прежней схемой, так как прекращение АРТ - даже вирусологически неэффективной - может привести к быстрому повышению вирусной нагрузки, снижению числа лимфоцитов CD4 и появлению клинических проявлений ВИЧ-инфекции.
Исследование лекарственной чувствительности
Исследование чувствительности дает информацию только о преобладающих штаммах вируса, циркулирующих в крови в момент взятия крови для исследования. Если препарат, к которому возникла устойчивость, отменить, штамм, несущий мутацию устойчивости, перестанет преобладать, и выявить его станет труднее. Поэтому исследование устойчивости нужно проводить на фоне лечения схемой, оказавшейся вирусологически неэффективной. В отдельных исследованиях схема АРТ, назначаемая на основании генотипического и фенотипического исследования, существенно превосходила по эффективности схему, выбранную только на основании лекарственного анамнеза. В современных клинических рекомендациях исследование устойчивости предлагается проводить у всех больных с неудачей АРТ, однако какой метод предпочесть - генотипический, фенотипический или оба - не ясно. Сочетание подробного лекарственного анамнеза и исследования лекарственной устойчивости дает наиболее полную оценку текущих и «заархивированных» мутаций устойчивости и позволяет наилучшим образом выбрать следующую схему АРТ.
Фармакокинетика
Вирусологический ответ на лечение зависит от концентрации препаратов в крови. Кроме того, концентрация препарата является независимым прогностическим фактором в отношении вирусологического ответа. При большем числе активных препаратов (к которым не выявлена устойчивость) и более высоких концентрациях препаратов в крови вирусологический ответ на лечение лучше.
Достаточные концентрации антиретровирусных препаратов, особенно ингибиторов протеазы, можно обеспечить и без их мониторинга. Ритонавир, будучи мощным ингибитором изоферментов цитохрома P450, в низких дозах повышает концентрации ампренавира, атазанавира, фосампренавира, индинавира, лопинавира, саквинавира и типранавира, а также новых ингибиторов протеазы, которые еще только проходят испытания. Поскольку лекарственная устойчивость носит относительный характер, повышения концентраций препаратов может быть достаточно для преодоления частичной устойчивости к ним. Например, в исследовании у 37 больных, у которых при лечении стандартной схемой на основе индинавира с приемом 3 раза в сутки определялась виремия, после добавления ритонавира сывороточная концентрация индинавира выросла в 6 раз, и у 58% больных (21 из 36) вирусная нагрузка через 3 недели сократилась на 0,5 lg и более или упала ниже 50 копий в 1 мл. Авторы пришли к выводу, что повышенных за счет ритонавира концентраций индинавира было достаточно для преодоления устойчивости к этому препарату.
Существует показатель, который отражает и концентрацию препарата, и чувствительность к нему выделенного штамма вируса - так называемый коэффициент подавления (IQ, от англ. inhibitory quotient). Он представляет собой отношение концентрации препарата к чувствительности препарата (например, концентрации ингибитора протеазы, достаточной для подавления 50% выделенных у данного больного штаммов вируса). Ряд ретроспективных исследований показал, что у больных, менявших схему АРТ, при более высоком коэффициенте подавления, вирусологический ответ был лучше, и что этот коэффициент был более ценным прогностическим фактором в отношении ответа на лечение, чем концентрация препарата и данные о лекарственной устойчивости к препарату, взятые в отдельности.
Выбор следующей схемы
Как выбирать новую схему АРТ, когда лечение потерпело вирусологическую неудачу? Раньше тактика была простой: назначали препараты, которые больной еще не принимал. Однако уже первые клинические исследования показали, что при такой тактике максимальное подавление репродукции вируса достигалось только у 30% больных. В этих же исследованиях были выявлены факторы, которые улучшали вирусологический ответ: низкая вирусная нагрузка на момент замены терапии, использование в новой схеме 2 ингибиторов протеазы вместо одного, а также использование препарата из нового класса (например, ННИОТ). В первых же исследованиях, в которых изучалась лекарственная устойчивость, был сделан вывод, что для того, чтобы у больных с вирусологической неудачей лечения новая схема АРТ дала хороший вирусологический ответ, она должна содержать не менее трех активных антиретровирусных препаратов (т. е. препаратов, чувствительность к которым подтверждена у выделенного штамма).
В клинической практике часто приходится менять схему АРТ как у больных с подавленной репродукцией вируса, так и у больных, у которых подавить репродукцию вируса не удалось. Если репродукция вируса подавлена, целью смены АРТ, как правило, бывает устранение острых и отдаленных побочных эффекты и улучшение качества жизни пациента. При этом замена АРТ обычно безопасна, если принимаются в расчет анамнез лечения и другие моменты. Следует соотнести пользу замены АРТ с риском новых побочных эффектов и вирусологической неудачи лечения.
Антиретровирусные препараты применяют для терапии и профилактики ВИЧ-инфекции. Существует 3 класса АРВП:
1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.
2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.
3. Ингибиторы протеазы ВИЧ.
Общие показания к применению АРВП
Лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, зальцитабин, ламивудин, абакавир).
Профилактика перинатальной ВИЧ-инфекции (зидовудин, фосфазид).
Химиопрофилактика ВИЧ-инфекции у новорожденного (зидовудин).
Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, ламивудин, абакавир).
Общая информация для пациентов, принимающих АРВП
Назначенный препарат не излечивает от СПИДа и не предупреждает заражение ВИЧ, однако способствует уменьшению размножения вируса и защищает иммунную систему от повреждения. Это приводит к более медленному развитию проявлений, характерных для СПИДа и ВИЧ-инфекции. Необходимо соблюдать режим лечения, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени, своевременно обращаться к врачу для проведения анализов крови. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Сообщайте врачу о всех новых симптомах. Обязательно консультируйтесь с врачом при необходимости применения новых ЛС.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ
К данному классу АРВП относят:
аналоги тимидина -
- зидовудин,
фосфазид,
ставудин;
аналог аденина -
- диданозин;
аналоги цитидина -
- зальцитабин,
ламивудин;
аналог гуанина -
- абакавир.
Механизм действия
В основе структуры всех НИОТ лежит один из аналогов природного нуклеозида (тимидин, аденин, цитидин или гуанин), что обусловливает общее свойство метаболитов каждого из препаратов блокировать обратную транскриптазу ВИЧ и избирательно ингибировать репликацию вирусной ДНК. Под действием соответствующих ферментов препараты метаболизируются с образованием трифосфатов, которые и проявляют фармакологическую активность. Способность препаратов этой группы ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в сотни раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека. НИОТ активны в инфицированных ВИЧ Т-клетках и макрофагах, ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса.
Зидовудин (ZDV)
Является аналогом тимидина. Первый антиретровирусный препарат, зарегистрирован в 1987 г.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ, пища (особенно жирная) несколько уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 0,5–1,5 ч, в СМЖ - 1 ч. Связывание с белками плазмы низкое (30–38%). Проникает через ГЭБ, плаценту, в семенную жидкость. Метаболизируется в печени до неактивного метаболита, выводится почками. Период полувыведения - 1,1 ч, клеточный - 3,3 ч.
Нежелательные реакции
ЖКТ: наиболее часто тошнота и рвота, редко нарушения вкуса, боль в животе, диарея, анорексия, метеоризм.
Печень: повышение активности трансаминаз, стеатоз.
Гематологические реакции: анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения.
Нервная система: слабость, повышенная утомляемость, головная боль, бессонница, астенический синдром, сонливость, депрессия, периферические нейропатии, парестезии.
Сердце: боль.
Легкие: кашель.
Другие: редко - лактацидоз, миопатия (обусловлена митохондриальной токсичностью), лихорадка, озноб, учащение мочеиспускания, панкреатит.
Противопоказания
Абсолютные
Гиперчувствительность и зидовудину.
Лейкопения (число нейтрофилов менее 0,75·10 9 /л).
Анемия (уровень гемоглобина менее 70 г/л).
Относительные
Дефицит витамина В 12 или фолиевой кислоты.
Печеночная недостаточность.
Предупреждения
Беременность. Зидовудин проникает через плаценту. Применение препарата беременным, инфицированным ВИЧ, достоверно снижает риск инфицирования ребенка.
Кормление грудью. Препарат проникает в грудное молоко и достигает концентрации, близкой к сывороточному уровню. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.
Педиатрия. Зидовудин не применяется для терапии ВИЧ-инфекции у детей до 3 мес.
Нарушение функции почек. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 20 мл/мин) требуется коррекция дозы.
Нарушение функции печени. Печеночная недостаточность может приводить к кумуляции препарата и повышению риска токсичности, необходимо уменьшение дозы.
Лекарственные взаимодействия
Метадон повышает уровень зидовудина в плазме на 30–40%.
При сочетании зидовудина с парацетамолом увеличивается риск возникновения нейтропении.
Ингибиторы цитохрома Р-450 (циметидин и др.) повышают концентрацию зидовудина в плазме. Препараты, обладающие нефротоксическим действием и подавляющие функцию костного мозга (амфотерицин В, ганцикловир, винкристин, винбластин), увеличивают риск токсического действия зидовудина.
Фосфазид (ФАЗТ)
Оригинальный отечественный препарат, аналог тимидина, является одним из метаболитов зидовудина. Зарегистрирован только в России. Эффективность и безопасность изучена в одном несравнительном многоцентровом исследовании.
Фармакокинетика
Ограниченно всасывается в ЖКТ. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 2,5–3 ч. Хорошо распределяется. Проходит через ГЭБ, концентрация в СМЖ составляет 15–64% уровня в плазме крови. Проходит через плаценту. Метаболизируется в печени, экскретируется почками. Период полувыведения - 2,5 ч.
Нежелательные реакции
ЖКТ: тошнота, рвота, тяжесть в эпигастрии, диарея, анорексия.
ЦНС: головная боль, бессонница, слабость.
Гематологические реакции: анемия, гранулоцитопения.
Другие: миалгия, кожные высыпания, зуд.
Противопоказания
Абсолютные
Гиперчувствительность к фосфазиду.
Относительные
Беременность.
Кормление грудью.
Выраженная тошнота/рвота.
Уровень гемоглобина ниже 50 г/л.
Повышение активности трансаминаз или уровня креатинина более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы.
Нейтропения (менее или равна 0,5·10 9 /л).
Тромбоцитопения (менее 25·10 9 /л).
Предупреждения
Беременность. Фосфазид хорошо проходит через плаценту, вследствие чего концентрация его в крови пуповины сопоставима с таковой в крови матери. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется принимать препарат до 14-й недели беременности.
Кормление грудью. Матерям с ВИЧ–инфекцией кормление грудью не рекомендуется.
Педиатрия. Эффективность и безопасность фосфазида у детей не изучалась.
Нарушения функции почек и печени. Исследований по эффективности и безопасности препарата у данной категории пациентов не проводили. Следует применять с осторожностью.
Лекарственные взаимодействия
Данные о лекарственных взаимодействиях фосфазида отсутствуют.
Ставудин (D 4T)
Как и зидовудин, является аналогом тимидина.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от пищи. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 0,5–1,5 ч, в СМЖ - 1 ч. Связывание с белками плазмы крови низкое (30–38%). Проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится почками. Период полувыведения - 1,2 ч, клеточный - 3,5 ч.
Нежелательные реакции
ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, боль в животе.
Гематологические реакции: анемия.
Нервная система: нарушение сна, астенический синдром, головная боль, периферические нейропатии, парестезии.
Легкие: кашель.
сыпь, лихорадка и др.
Другие: артралгия, миалгия, панкреатит.
Противопоказания
Абсолютные
Гиперчувствительность к ставудину.
Периферическая нейропатия.
Кормление грудью.
Возраст до 3 мес.
Печеночная недостаточность.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 15 мл/мин).
Относительные
Алкоголизм (активный или в анамнезе).
Беременность.
Почечная недостаточность (клиренс креатинина 15–50 мл/мин).
Предупреждения
Беременность. Данные о прохождении ставудина через плаценту и возможности уменьшения риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют. При беременности может применяться только в крайних случаях.
Кормление грудью. Данные о проникновении ставудина в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.
Педиатрия. Ставудин противопоказан детям до 3 мес.
Нарушения функции почек. У пациентов с нарушением функции почек повышается риск токсичности препарата, поэтому требуется коррекция дозы. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) ставудин противопоказан.
Нарушения функции печени. Ставудин может провоцировать обострение имеющихся хронических заболеваний печени.
Лекарственные взаимодействия
При сочетании с хлорамфениколом, цисплатином, диданозином, этамбутолом, этионамидом, гидралазином, изониазидом, препаратами лития, метронидазолом, нитрофурантоином, фенитоином, винкристином, зальцитабином повышается риск развития периферической полинейропатии.
Усиление антиретровирусного эффекта при сочетании с диданозином и зальцитабином.
Диданозин (DD I)
Является аналогом аденина.
Фармакокинетика
Умеренно всасывается в ЖКТ, пища уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 0,5–1,0 ч. Связывание с белками плазмы менее 5%. Хорошо распределяется. Проникает через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 20% концентрации в плазме. Данные о метаболизме точно не установлены. Выводится почками. Период полувыведения - 1,5 ч, клеточный - 8–24 ч.
Нежелательные реакции
ЖКТ: тошнота, рвота, сухость во рту, боль в животе, анорексия, метеоризм, диарея.
Гематологические реакции: анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.
Нервная система: нарушение сна, астенический синдром, головная боль, тревога, бессонница, эпилептические припадки, периферическая нейропатия, парестезия.
Кожа: сыпь, зуд, алопеция.
Скелетные мышцы: миалгия, рабдомиолиз.
Печень: нарушение функции, стеатоз, гепатит.
Почки: острая почечная недостаточность.
Другие: анафилактоидные реакции, лактацидоз, озноб, артралгия, гипертрофия околоушной слюнной железы, сахарный диабет, панкреатит.
Противопоказания
Абсолютные
Гиперчувствительность к диданозину.
Кормление грудью.
Относительные
Панкреатит (активный и в анамнезе).
Состояния, требующие ограничения поступления натрия в организм: сердечная недостаточность, цирроз печени, периферические отеки и/или застойные явления в малом круге кровообращения, гипернатриемия, артериальная гипертензия, токсикоз беременных.
Алкоголизм.
Гипертриглицеридемия.
Почечная и/или печеночная недостаточность.
Подагрический артрит.
Периферическая полинейропатия.
Фенилкетонурия.
Беременность.
Предупреждения
Беременность. Диданозин проходит через плаценту. Данные об уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют. Применяют только по абсолютным показаниям.
Кормление грудью. Данные о проникновении диданозина в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.
Нарушения функции почек. Нарушение функции почек может приводить к усилению токсичности препарата. При клиренсе креатинина менее 50 мл/мин требуется коррекция дозы.
Лекарственные взаимодействия
Одновременный прием алкоголя, азатиоприна, эстрогенов, фуросемида, метилдопы, нитрофурантоина, сульфаниламидов, сулиндака, тетрациклина, тиазидных диуретиков, вальпроевой кислоты повышает риск развития панкреатита.
Одновременный прием хлорамфеникола, цисплатина, этамбутола, этионамида, гидралазина, изониазида, препаратов лития, метронидазола, нитрофурантоина, фенитоина, винкристина, зальцитабина, зидовудина повышает риск развития периферической полинейропатии.
Препараты, всасывание которых зависит от кислотности в желудке (кетоконазол, итраконазол), а также фторхинолоны, тетрациклины (образуют хелатные соединения с магниевыми и алюминиевыми солями буферной системы препаратов диданозина, что резко уменьшает их всасывание) должны приниматься за 2 ч до или через 2 ч после приема диданозина.
Зальцитабин (DD C)
Является аналогом цитидина.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от приема пищи. Время достижения пиковой концентрации в крови - 1–2 ч. Связывание с белками плазмы низкое (менее 4%). Хорошо распределяется. Проникает через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 5% концентрации в плазме крови. Не метаболизируется, выводится почками. Период полувыведения - 1–3 ч, клеточный - 2,6–10 ч.
Нежелательные реакции
Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах, суставах, костях, миозит, артрит.
Полость рта: сухость во рту, гингивит, глоссит, стоматит, фарингит.
ЖКТ: боль в животе, потеря аппетита, нарушения вкуса, метеоризм, запор, диарея, дисфагия, отрыжка, тошнота, рвота; увеличение слюнных желез, эзофагит (в том числе язвенный), гастрит, кровотечения, геморрой, язвы прямой кишки.
Гематологические реакции: анемия, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Сердце: тахикардия, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, сердцебиение, нарушения ритма.
Легкие: кашель, цианоз, одышка.
Нервная система: астенический синдром, общая слабость, тремор, судороги, головная боль, головокружение, нарушение координации движений, паралич Белла, дисфония, мигрень, ступор, шум в ушах, нарушения слуха, нарушения обоняния, периферическая нейропатия, парестезии, похолодание конечностей, невралгия, неврит.
Кожа: сыпь различного характера (угревая, папулезная, буллезная и др.), дерматит, выпадение волос, крапивница, приливы, зуд, потливость.
Глаза: ксерофтальмия, нарушения зрения, боль в глазах.
Почки: отеки, учащение мочеиспускания, полиурия, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия.
Печень: повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, печеночная недостаточность, гепатомегалия, желтуха, гепатит.
Поджелудочная железа: повышение активности амилазы, панкреатит.
Метаболические нарушения: гиперурикемия, подагра, лактацидоз.
Другие: уменьшение массы тела, лихорадка, боль в грудной клетке.
Противопоказания
Абсолютные
Гиперчувствительность к зальцитабину.
Беременность.
Кормление грудью.
Возраст до 12 лет.
Относительные
Панкреатит.
Кардиомиопатия.
Сердечная недостаточность.
Язва пищевода.
Периферическая нейропатия.
Алкоголизм.
Исходное число CD4-клеток менее 50/мкл.
Предупреждения
Беременность. Данные о прохождении зальцитабина через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.
Кормление грудью. Данные о проникновении зальцитабина в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.
Педиатрия. Эффективность и безопасность зальцитабина у детей до 12 лет не изучена.
Нарушения функции почек.
Лекарственные взаимодействия
Синергизм при сочетании с зидовудином и альфа-ИФН.
При сочетании с саквинавиром уменьшается частота развития устойчивости вирусов.
Совместное применение хлорамфеникола, цисплатина, диданозина, этамбутола, этионамида, гидралазина, изониазида, препаратов лития, метронидазола, нитрофурантоина, фенитоина, винкристина, зидовудина повышает риск развития периферической полинейропатии.
Одновременный прием алкоголя, азатиоприна, эстрогенов, фуросемида, метилдопы, нирофурантоина, сульфаниламидов, сулиндака, тетрациклина, тиазидных диуретиков, вальпроевой кислоты повышает риск развития панкреатита.
При сочетании с аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарнетом или циметидином увеличивается риск развития НР.
Абакавир (АВС)
Является аналогом гуанина.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от приема пищи. Время достижения пиковой концентрации в крови - 0,5–1,0 ч. Связывание с белками плазмы 50%. Хорошо распределяется. Проходит через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 27–33% концентрации плазмы крови. Более 80% абакавира метаболизируется в печени, экскретируется почками. Период полувыведения - 1,54 ч, клеточный - 3,3 ч.
Нежелательные реакции
Симптомы гиперчувствительности: сыпь, крапивница и др. Развиваются у 2–3% пациентов. При появлении первых симптомов абакавир немедленно отменяется. Повторное применение недопустимо.
ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе.
Нервная система: сонливость, быстрая утомляемость, головная боль, парестезия.
Печень: повышение активности трансаминаз, гепатомегалия, жировая дистрофия (преимущественно у женщин).
Другие: лактацидоз, лихорадка, лимфаденопатия, конъюнктивит, одышка, гипотензия, панкреатит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, миалгия, артралгия.
Противопоказания
Абсолютные
Гиперчувствительность к абакавиру.
Возраст до 3 мес.
Относительные
Беременность.
Кормление грудью.
Патология печени.
Предупреждения
Беременность. Данные о прохождении абакавира через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.
Кормление грудью. Данные о проникновении абакавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.
Педиатрия. Эффективность и безопасность абакавира у детей до 3 мес не изучалась.
Нарушения функции почек. При тяжелой почечной недостаточности требуется коррекция дозы или кратности введения в зависимости от клиренса креатинина.
Лекарственные взаимодействия
Алкоголь увеличивает уровень абакавира в плазме на 41%.
Аддитивное действие в комбинации с диданозином, зальцитабином, ламивудином и ставудином.
Информация для пациентов
При появлении первых признаков гиперчувствительности к препарату (лихорадка, появление сыпи на коже, недомогание, слабость, тошнота, рвота, боль в животе и др.) его прием необходимо немедленно прекратить и обратиться к врачу.
Во время лечения не следует употреблять алкогольные напитки.
Ламивудин (3TC)
См. гл. «Препараты расширенного спектра».
Ламивудин / Зидовудин
Комбинация аналогов цитидина и тимидина, оказывающая синергидный эффект.
Фармакокинетика, нежелательные реакции, лекарственные взаимодействия - см. зидовудин и ламивудин.
Противопоказания
Абсолютные
Гиперчувствительность к ламивудину и зидовудину.
Нейтропения (менее 0,75·10 9 /л).
Анемия (уровень гемоглобина менее 75 г/л).
Возраст до 12 лет.
Кормление грудью.
Относительные
Патология печени (гепатомегалия, гепатит, цирроз).
Ожирение.
Предупреждения
При почечной и/или печеночной недостаточности, уровне гемоглобина менее 90 г/л, числе нейтрофилов менее 1·10 9 /л необходим индивидуальный подбор дозы ламивудина и зидовудина, поэтому лучше не применять комбинированный препарат.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ
К группе ННИОТ относятся невирапин и ифавиренц. Они ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса, поэтому активны в отношении остро инфицированных клеток.
Спектр активности
Клиническое значение имеет активность ННИОТ в отношении ВИЧ-1. В то же время, против ВИЧ-2 препараты данной группы неактивны.
Показания
Комбинированная терапия инфекции, вызванной ВИЧ-1 (невирапин, ифавиренц).
Профилактика передачи инфекции, вызванной ВИЧ-1, от матери к новорожденному (невирапин).
Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (ифавиренц).
Невирапин (NVP)
Механизм действия
Вызывает разрушение каталитического участка обратной транскриптазы ВИЧ-1. Блокирует активность РНК- и ДНК-зависимой полимеразы. Не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и человеческой альфа-, бета-, гамма- или сигма-ДНК-полимеразы. При монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. Активен в остро инфицированных ВИЧ Т-клетках, ингибирует ранние стадии жизненного цикла вируса. В комбинации с зидовудином уменьшает число вирусов в сыворотке и увеличивает количество CD4-клеток; замедляет прогрессирование заболевания.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от приема пищи. Время достижения пиковой концентрации в крови - 4 ч. Связывание с белками плазмы - 60%. Обладает высокой липофильностью. Хорошо проходит через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 45% концентрации в плазме. Проходит через плаценту, накапливается в грудном молоке. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками. Период полувыведения - 20–45 ч.
Нежелательные реакции
Симптомы гиперчувствительности: сыпь (у 17% пациентов), лихорадка, артралгия, миалгия. В редких случаях токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона.
ЖКТ: тошнота, стоматит.
ЦНС: головная боль, утомляемость, сонливость.
Гематологические реакции: гранулоцитопения.
Печень: гепатит (чаще у пациентов с хроническим вирусным гепатитом, а также у злоупотребляющих алкоголем).
Противопоказания
Абсолютные
Гиперчувствительность к невирапину.
Относительные
Острый вирусный гепатит.
Хронический активный вирусный гепатит.
Предупреждения
Гиперчувствительность. При развитии умеренных симптомов гиперчувствительности (сыпь или др.) невирапин отменяют и применяют антигистаминные препараты. После исчезновения симптомов препарат применяется в дозе 0,2 г/сут в течение 14 дней, затем 0,4 г/сут. При повторном появлении симптомов невирапин отменяется окончательно. При тяжелых аллергических реакциях или при сочетании аллергических реакций с увеличением активности трансаминаз (более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы) препарат отменяют и более не применяют.
Беременность. Невирапин проникает через плаценту. Данные об уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.
Кормление грудью. Невирапин проникает в грудное молоко. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.
Педиатрия. Гранулоцитопения у детей встречается чаще, чем у взрослых.
Нарушение функции печени. При повышении активности трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы препарат временно отменяется и применяется вновь, когда уровни активности ферментов снизятся ниже данного порога. Повторно используется в дозе 0,2 г/сут в течение 14 дней, затем 0,4 г/сут.
Лекарственные взаимодействия
Невирапин понижает концентрации в плазме эстрогенсодержащих контрацептивов и кетоконазола.
Индукторы цитохрома Р-450 (рифампицин и др.) могут понижать, а его ингибиторы (циметидин, макролиды) - повышать концентрацию невирапина в плазме.
Информация для пациентов
При появлении симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка и др.) прием препарата должен быть немедленно прекращен, необходимо как можно скорее обратиться к врачу.
Ифавиренц (EFV)
Механизм действия
Селективный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ–1. Подавляет активность ферментов вируса, препятствует транскрипции вирусной РНК на комплементарной цепочке ДНК и встраиванию последней в геном человека с последующей трансляцией ДНК на мессенджере РНК, кодирующем белки ВИЧ. В терапевтических концентрациях не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма- и сигма-ДНК-полимеразы человека. При монотерапии резистентность вируса развивается в течение нескольких недель. Активен в остро инфицированных ВИЧ Т-клетках, ингибирует ранние стадии жизненного цикла вируса.
Фармакокинетика
Умеренно всасывается в ЖКТ, пища (особенно жирная) уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 4 ч. Практически полностью связывается с белками плазмы крови. Плохо проникает через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает всего лишь 0,25–1,2% концентрации в плазме. Метаболизируется в печени, выводится с мочой и с калом. Период полувыведения - 40–75 ч.
Нежелательные явления
Кожа: сыпь, зуд, в редких случаях мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, отеки.
Нервная система: головокружение, головная боль, бессонница, сонливость, утомляемость, снижение концентрации внимания, невралгии, парестезия, нейропатия.
Почки: гематурия, образование конкрементов.
ЖКТ: тошнота, диарея.
Печень: гепатит, гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз.
Поджелудочная железа: панкреатит, повышение активности амилазы.
Другие: удушье, гипергликемия.
Противопоказания
Абсолютные
Гиперчувствительность к ифавиренцу.
Беременность.
Кормление грудью.
Относительные
Печеночная и/или почечная недостаточность.
Активный вирусный гепатит.
Алкоголизм.
Наркомания.
Энцефалопатия.
Возраст до 3 лет.
Масса тела менее 13 кг.
Предупреждения
Гиперчувствительность. При развитии умеренных симптомов гиперчувствительности (сыпь или др.) ифавиренц отменяют и применяют антигистаминные препараты. При повторном появлении сыпи препарат отменяется окончательно. При тяжелых аллергических реакциях или при сочетании аллергических реакций с увеличением активности трансаминаз (более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы) препарат отменяют и более не применяют.
Беременность. Данные о прохождении ифавиренца через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.
Кормление грудью. Данные о проникновении ифавиренца в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.
Педиатрия. Эффективность и безопасность ифавиренца изучены у детей старше 3 лет и детей массой тела более 13 кг. Кожные высыпания у детей проявляются чаще, чем у взрослых (40 и 28%, соответственно), причем тяжелые формы у детей встречаются в 10 раз чаще, чем у взрослых (7 и 0,7%, соответственно).
Лекарственные взаимодействия
Ифавиренц является индуктором цитохрома Р-450.
При комбинации ифавиренца с индинавиром, саквинавиром или ампренавиром суточная доза последних должна быть увеличена в связи с понижением их концентрации в плазме крови.
При одновременном приеме ифавиренца и кларитромицина уровень последнего в крови понижается на 39%, при этом частота появления аллергической сыпи возрастает до 46%. Следует рассмотреть возможность замены кларитромицина другим АМП.
Ифавиренц уменьшает концентрации в плазме фенобарбитала, фенитоина и карбамазепина. Рифампицин понижает уровень в плазме ифавиренца на 25%, концентрация рифампицина при этом не изменяется.
Рифабутин не влияет на концентрацию в плазме ифавиренца, однако уровень рифабутина при этом уменьшается на 35%.
Информация для пациентов
В связи с тем что ифавиренц нарушает концентрацию внимания, при его приеме может быть затруднено управление транспортными средствами.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
К ингибиторам протеазы ВИЧ относятся саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир и ампренавир.
Механизм действия
Протеаза ВИЧ - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ. Расщепление вирусных полипротеинов крайне важно для созревания вируса, способного к инфицированию. ИП блокируют активный центр фермента и нарушают образование белков вирусного капсида. Препараты этой группы подавляют репликацию ВИЧ, в том числе при резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. В результате угнетения активности ВИЧ-протеазы формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток.
Спектр активности
Клиническое значение имеет активность ИП против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Показания
Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии.
Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ.
Саквинавир (INV, FTV)
Первый препарат группы ИП, внедренный в клиническую практику в 1995 г. С этого момента началась эра ВААРТ.
Фармакокинетика
Всасывается в ЖКТ на 30%, но биодоступность составляет всего 4% вследствие эффекта «первого прохождения» через печень. Пища (особенно жирная) существенно повышает биодоступность саквинавира. Время достижения пиковой концентрации в крови – 4 ч. Связывание с белками плазмы - 98%. Хорошо распределяется, но практически не проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится в основном с калом. Период полувыведения - 1–2 ч. При систематическом приеме кумулирует.
Нежелательные реакции
ЖКТ: диарея, боль в животе, тошнота.
Полость рта: изъязвление слизистой оболочки, фарингит.
Гематологические реакции: гемолитическая анемия.
Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда развивается сахарный диабет 2 типа).
Нервная система: головная боль, спутанность сознания, атаксия, слабость, головокружение, астенический синдром, судороги, периферические нейропатии, онемение конечностей.
Кожа: сыпь, зуд, синдром Стивенса–Джонсона, дерматит.
Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах и суставах, остеопороз.
Другие: аваскулярный некроз (редко).
При сочетании с зальцитабином: парестезии, бессонница, рвота, стоматит, нарушение аппетита.
При сочетании с зидовудином: приливы, изменения пигментации, спутанность сознания, гипермоторика кишечника, сухость во рту, эйфория, бессонница, раздражительность, обесцвечивание кала, глоссит, ларингит, задержка мочеиспускания, анорексия, ксерофтальмия, нейтропения, миелолейкоз (через 2 мес после прекращения лечения).
Противопоказания
Абсолютные
Гиперчувствительность к саквинавиру.
Печеночная недостаточность.
Относительные
Возраст до 16 лет и старше 60 лет.
Беременность.
Кормление грудью.
Почечная недостаточность.
Предупреждения
Беременность. Данные о прохождении саквинавира через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.
Кормление грудью. Данные о проникновении саквинавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.
Педиатрия. Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 16 лет не изучена.
Гериатрия. Эффективность и безопасность саквинавира у людей старше 60 лет не изучена.
Лекарственные взаимодействия
При одновременном приеме саквинавира и индинавира концентрация первого увеличивается в 4–7 раз, содержание индинавира не изменяется.
При сочетанном применении саквинавира с ритонавиром концентрация саквинавира повышается в 20 раз, содержание ритонавира не изменяется.
При комбинированном применении саквинавира с нелфинавиром концентрация саквинавира повышается в 3–5 раз, нелфинавира - на 20%.
При одновременном приеме саквинавира и ампренавира концентрация саквинавира уменьшается на 19%, ампренавира - на 32%.
Невирапин понижает концентрацию саквинавира на 25%.
Саквинавир может повышать концентрации в плазме многих ЛС, тормозя их метаболизм в печени (нифедипин, верапамил, дилтиазем, клиндамицин, хинидин, препараты спорыньи, циклоспорин, фентанил, алфентанил, алпразолам, триазолам, дизопирамид, ловастатин, симвастатин).
Нельзя сочетать саквинавир с терфенадином, астемизолом или цизапридом вследствие высокого риска развития потенциально фатальной сердечной аритмии.
Кетоконазол, флуконазол и итраконазол увеличивают концентрацию в плазме крови саквинавира.
Индукторы цитохрома Р-450 (рифампицин, рифабутин, фенитоин и др.) уменьшают концентрацию в плазме саквинавира, уменьшая его эффективность.
Индинавир (IDV)
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ, пища значительно уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 4 ч. Связывание с белками плазмы крови 60%. Умеренно проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится почками. Период полувыведения - 1,5–2 ч.
Нежелательные реакции
ЖКТ: изжога, метеоризм, редко тошнота, рвота, боль в животе, диарея, нарушение вкуса.
Полость рта: сухость во рту, афтозный стоматит.
Метаболические нарушения:
Нервная система: астенический синдром, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, нарушения чувствительности, сонливость, депрессия, парестезия, тремор, периферическая полинейропатия.
Органы дыхания: кашель, дыхательные расстройства, инфекции ВДП и НДП (включая пневмонию).
Опорно-двигательный аппарат: артралгия, миалгия, судороги или ригидность мышц конечностей, остеопороз.
Печень и желчевыводящие пути: холестатический гепатит, гипербилирубинемия, холецистит (в том числе калькулезный), редко токсический гепатит.
Почки: дизурия, никтурия, образование конкрементов, боль в области почек, гематурия, протеинурия, повышение уровня креатинина. Меры профилактики: обильное питье (не менее 0,5 л жидкости в течение 3 ч после каждого приема препарата).
Кожа: сухость, зуд, дерматит (в том числе контактный, себорейный), паронихия и вросшие ногти на стопах, алопеция, потливость.
Гематологические реакции: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, спонтанные кровотечения.
Другие: сухость слизистой оболочки глаз, лимфаденопатия, лихорадка, гриппоподобный синдром, аваскулярный некроз.
Противопоказания
Абсолютные
Гиперчувствительность к индинавиру.
Беременность.
Кормление грудью.
Детский возраст.
Относительные
Мочекаменная болезнь, сопровождающаяся приступами почечной колики.
Предупреждения
Беременность. Данные о прохождении индинавира через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.
Кормление грудью. Данные о проникновении индинавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.
Педиатрия. Эффективность и безопасность индинавира у детей не изучена.
Лекарственные взаимодействия
Индинавир усиливает эффект ингибиторов обратной транскриптазы.
При одновременном применении с рифабутином концентрация последнего в плазме увеличивается.
Кетоконазол увеличивает концентрацию индинавира в плазме крови, при этом рекомендуется уменьшать дозу индинавира каждые 8 ч до 0,6 г.
Поскольку рифампицин является сильным индуктором цитохрома P-450 и может значительно снизить концентрацию индинавира в плазме крови, одновременное применение индинавира и рифампицина не рекомендуется.
Индинавир нельзя применять одновременно с терфенадином, астемизолом или цизапридом ввиду высокого риска развития потенциально фатальной сердечной аритмии.
Ритонавир (RTV)
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ. Пища повышает биодоступность в случае приема ритонавира в капсулах и, наоборот, уменьшает при приеме препарата в виде раствора. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 2–4 ч. Почти полностью связывается с белками плазмы. Плохо проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с калом. Период полувыведения - 3–5 ч, у детей до 14 лет несколько меньше.
Нежелательные явления
ЖКТ: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, нарушения вкуса, сухость во рту, отрыжка, метеоризм.
Метаболические нарушения: гипергликемия, перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда сахарный диабет 2 типа), гиперурикемия, гипокалиемия.
Нервная система: чувство страха, бессонница, астенический синдром, головная боль, головокружение, сонливость, парестезия.
Органы дыхания: кашель, фарингит.
Кожа: папулезная сыпь, зуд, потливость.
Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах, остеопороз.
Печень: повышение активности трансаминаз, гепатит.
Гематологические реакции: анемия, уменьшение гематокрита, лейкопения, нейтропения, эозинофилия, увеличение риска развития кровоточивости у больных гемофилией.
Другие: лихорадка, аллергические реакции, уменьшение массы тела, панкреатит, аваскулярный некроз.
Противопоказания
Абсолютные
Гиперчувствительность к ритонавиру.
Возраст до 2 лет.
Относительные
Беременность.
Кормление грудью.
Предупреждения
Беременность. Адекватных исследований безопасности не проводилось.
Кормление грудью. Данные о проникновении ритонавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.
Педиатрия. Эффективность и безопасность ритонавира у детей до 2 лет не изучена.
Лекарственные взаимодействия
Ритонавир повышает концентрацию в плазме ЛС, метаболизирующихся с участием цитохрома Р-450 (амиодарон, астемизол, итраконазол, кетоконазол, препараты спорыньи, пироксикам, пропафенон, клонидин, рифабутин, терфенадин).
Совместный прием с бензодиазепинами и золпидемом повышает риск развития нарушений дыхания, астении.
Фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампицин и рифабутин ослабляют эффект ритонавира.
Ритонавир уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, теофиллина.
Информация для пациента
Принимать ритонавир в капсулах необходимо вместе с пищей, а раствор - натощак.
Во время лечения ритонавиром не применять пероральные контрацептивы, использовать другие методы контрацепции.
Нелфинавир (NLF)
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ, прием пищи повышает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 2–4 ч. Практически полностью связывается с белками плазмы крови. Плохо проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с калом. Период полувыведения - 3,5–5 ч.
Нежелательные реакции
ЖКТ: диарея в 10–30% случаев (меры помощи: прием лоперамида и ферментных препаратов), метеоризм, тошнота, боль в животе.
Кожа: сыпь.
Опорно-двигательный аппарат: остеопороз, гемартроз у больных гемофилией.
ЦНС: астенический синдром.
Гематологические реакции: нейтропения, лимфоцитоз, гипокоагуляция (возможны кровотечения, спонтанная подкожная гематома).
Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда сахарный диабет 2 типа), повышение активности трансаминаз и креатинкиназы.
Другие: аваскулярный некроз (редко).
Противопоказания
Абсолютные
Гиперчувствительность к нелфинавиру.
Относительные
Гемофилия.
Печеночная недостаточность.
Беременность.
Кормление грудью.
Возраст до 2 лет.
Предупреждения
Беременность.
Кормление грудью. Данные о проникновении нелфинавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.
Педиатрия. Эффективность и безопасность нелфинавира у детей до 2 лет не изучалась.
Нарушение функции печени. Поскольку нелфинавир метаболизируется в печени, необходимо соблюдать осторожность при его использовании у пациентов с нарушением функции печени.
Лекарственные взаимодействия
Ритонавир и индинавир увеличивают концентрацию нелфинавира в плазме крови и удлиняют период его полувыведения.
Нелфинавир значительно повышает концентрцию в плазме саквинавира (безопасность сочетания с индинавиром и саквинавиром не установлена).
Индукторы цитохрома Р-450 (рифампицин, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) могут уменьшать концентрацию нелфинавира в плазме крови.
Нелфинавир ослабляет эффективность пероральных контрацептивов.
Информация для пациентов
При развитии диареи можно использовать лоперамид и ферментные препараты.
Во время лечения нелфинавиром не применять пероральные контрацептивы, использовать другие методы контрацепции.
Нелфинавир нельзя запивать соками, имеющими кислую реакцию (апельсиновым, яблочным), так как в кислой среде он инактивируется.
Ампренавир (АРV)
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ, пища (особенно жирная) несколько уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 1–2 ч. Связывание с белками плазмы - 90%. Плохо проходит через ГЭБ, концентрация в СМЖ составляет менее 1% уровня в плазме крови. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с калом (75%). Период полувыведения - 7–10,5 ч, при нарушении функции печени может увеличивается.
Нежелательные явления
ЖКТ: тошнота, рвота, метеоризм, диарея.
Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда сахарный диабет 2 типа).
ЦНС: головная боль, утомляемость.
Кожа: сыпь, синдром Стивенса–Джонсона.
Другие: парестезия слизистой оболочки полости рта, остеопороз, редко - аваскулярный некроз, возможна повышенная кровоточивость у пациентов с гемофилией.
Влияние пропиленгликоля (раствор содержит 55%, а капсулы - 5% пропиленгликоля): эпилептические припадки, ступор, тахикардия, лактацидоз, почечная недостаточность, гемолиз.
Противопоказания
Абсолютные
Гиперчувствительность к ампренавиру.
Возраст до 4 лет.
Относительные
Нарушение функции печени и/или почек.
Беременность.
Кормление грудью.
Предупреждения
Беременность. Адекватных исследований безопасности препарата не проводилось.
Кормление грудью. Данные о проникновении ампренавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.
Педиатрия. Эффективность и безопасность ампренавира у детей до 4 лет не изучалась.
Нарушение функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью противопоказан ампренавир в виде раствора для приема внутрь.
Нарушение функции печени. Дозу уменьшают в зависимости от выраженности нарушений: при умеренной степени - до 0,45 г (капсулы) или 0,513 г (34 мл раствора) 2 раза в сутки; при выраженной - до 0,3 г (капсулы) или 0,342 г (24 мл р-ра) 2 раза в сутки.
Лекарственные взаимодействия
Синергизм с диданозином, зидовудином, абакавиром и ИП (саквинавиром, индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром).
ННИОТ (ифавиренц, невирапин) могут снижать сывороточные концентрации ампренавира.
Ампренавир угнетает метаболизм терфенадина, цизаприда, астемизола и повышает риск развития угрожающих жизни нарушений сердечного ритма.
Рифампицин на 80% уменьшает концентрацию ампренавира в плазме крови, поэтому их одновременный прием не рекомендуется (в случае необходимости их сочетания, доза рифампицина должна быть уменьшена в 2 раза).
Концентарцию ампренавира в плазме снижают также препараты зверобоя (не рекомендуется одновременное применение).
Не следует одновременно использовать раствор ампренавира с дисульфирамом, метронидазолом, а также препаратами, содержащими этиловый спирт или пропиленгликоль. Ампренавир может повышать концентрации в плазме крови эритромицина, итраконазола, бензодиазепинов, антагонистов кальция, статинов, клозапина, карбамазепина, циметидина, лоратадина, пимозида, варфарина и др.
Эффективность гормональных контрацептивов может уменьшаться вследствие возможных метаболических взаимодействий с ампренавиром.
Циметидин и ритонавир могут повышать концентрацию ампренавира в плазме.
Антациды и диданозин нарушают всасывание ампренавира в ЖКТ.
Информация для пациентов
Не следует принимать ампренавир вместе с жирной пищей.
Во время лечения ампренавиром не следует применять пероральные контрацептивы, использовать другие методы контрацепции.
Таблица. Антиретровирусные препараты.
Основные характеристики и особенности применения
МНН | Лекформа ЛС | F (внутрь), % |
Т ½ , ч * | Режим дозирования | Особенности ЛС |
---|---|---|---|---|---|
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ | |||||
Зидовудин | Капс. 0,1 г; 0,25 г Р-р д/приема внутрь 10 мг/мл во флак. по 20 мл Р-р д/инф. 10 мг/мл во флак. по 20 мл |
65 | 1,1 | Терапия ВИЧ-инфекции Внутрь Взрослые: 0,6 г/сут в 2–3 приема Дети 6 нед–12 лет: 160 мг/м 2 каждые 8 ч (480 мг/м 2/ сут). Профилактика перинатальной ВИЧ-инфекции Беременные, инфицированные ВИЧ: 0,1 г·5 раз в сутки внутрь до начала родов, во время родов - 2 мг/кг в/в в течение первого часа, затем в/в 1 мг/кг/ч до отсечения пуповины. Новорожденные: 2 мг/кг каждые 6 ч в течение первых 6 нед жизни |
Жирная пища может уменьшать скорость и объем всасывания препарата |
Фосфазид | Табл. 0,2 г; 0,4 г | 20 | 1,1 | Внутрь
Терапия ВИЧ-инфекции Взрослые: 0,6–1,2 г/сут в 2 приема. Дети: 10–20 мг/кг/сут в 2 приема. При развитии НР суточная доза может быть уменьшена до 0,4 г у взрослых и до 5 мг/кг у детей. Профилактика профессионального заражения ВИЧ Взрослые: 0,6 г каждые 12 ч в течение 4 нед (начинать не позднее чем через 3 сут после возможного инфицирования) |
Рекомендуется принимать препарат перед едой и запивать стаканом воды |
Ставудин | Капс. 15 мг; 20 мг; 30 мг; 40 мг | 86 | 1,2 | Внутрь
Взрослые и подростки: масса тела от 60 кг - 20 мг каждые 12 ч; до 60 кг – 15 мг каждые 12 ч. Дети: масса тела от 30 кг - 15 мг каждые 12 ч; до 30 кг - 1 мг/кг каждые 12 ч |
Назначается независимо от приема пищи |
Диданозин | Табл. раств. 0,025 г; 0,05 г; 0,1 г, 0,15 г Капс. замедл. высв. 0,125 г; 0,2 г; 0,25 г; 0,4 г. Пор. д/сусп. д/приема внутрь 0,1 г, 0,167 г; 0,375 г |
42 | 1,5 | Внутрь
Взрослые: масса тела до 50 кг - 0,125 г (таблетки) и 0,167 г (порошок); 50–74 кг - 0,2 г и 0,25 г (соотв.); свыше 75 кг - 0,3 г и 0,375 г (соотв.) каждые 12 ч. Капс. - 1 раз в сутки: масса тела от 60 кг – 0,4 г; до 60 кг - 0,25 г Дети: 120 мг/м 2 каждые 12 ч |
Прием пищи уменьшает абсорбцию препарата на 55%. Необходимо назначать за 30 мин до приема пищи. Таблетки измельчают, растворяют в 1/4 стакана воды (суспензию можно разбавить 1/4 стакана яблочного сока). Порошок растворяют в стакане воды, хорошо размешивая (не смешивать с жидкостями, имеющими кислую реакцию) |
Зальцитабин | Табл. 0,375 мг; 0,75 мг | 80 | 1–3 | Внутрь
Взрослые и дети старше 12 лет: 0,75 мг каждые 8 ч или 1,125 мг каждые 12 ч |
Не рекомендуется сочетать с антацидами (содержащими алюминий и магний) и метоклопрамидом, так как при этом снижается всасывание зальцитабина в ЖКТ. Не применяется у детей до 12 лет |
Абакавир | Табл. 0,3 г Сусп. д/приема внутрь 20 мг/мл во флак. по 240 мл |
83 | 1,5 | Внутрь
Взрослые и подростки старше 16 лет: 0,3 г каждые 12 ч Дети 3 мес–16 лет: 8 мг/кг каждые 12 ч (но не более 0,6 г/сут) |
Применяется только в комбинации с другими АРВП |
Ламивудин/ зидовудин |
Табл. 0,15 г + 0,3 г | 85/65 | 5/ 1,1 | Внутрь
Взрослые и дети старше 12 лет: 1 табл. каждые 12 ч |
Назначается независимо от приема пищи. При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется принимать ламивудин и зидовудин отдельно |
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ | |||||
Невирапин | Табл. 0,2 г Сусп. д/приема внутрь 10 мг/мл во флак. по 240 мл |
93 | 25–30 | Внутрь
Терапия ВИЧ-инфекции Взрослые: 0,2 г/сут в течение 14 дней, далее 0,2 г каждые 12 ч Дети: 2 мес–8 лет - 4 мг/кг/сут в 1 прием в течение 2 нед, далее 7 мг/кг каждые 12 ч; старше 8 лет - 4 мг/кг/сут в 1 прием в течение 2 нед, далее 4 мг/кг каждые 12 ч Максимальная суточная доза в любой возрастной группе - 0,4 г Профилактика передачи ВИЧ от матери к ребенку: однократно матери во время родов 0,2 г, а затем 2 мг/кг новорожденному в течение 3 сут после рождения |
Назначается независимо от приема пищи. Для лечения ВИЧ нельзя применять в виде монотерапии, препарат всегда назначают в комбинации с одним или несколькими другими АРВП |
Ифавиренц | Капс. 0,05 г; 0,1 г; 0,2 г | 40–45 | 40–55 | Внутрь
Взрослые: 0,6 г 1 раз в сутки Дети старше 3 лет: масса тела 13–15 кг - 0,2 г/сут; 15–20 кг - 0,25 г/сут; 20–25 кг - 0,3 г/сут; 25–32 кг - 0,35 г/сут; 32–40 кг - 0,4 г/сут |
Пища с повышенным содержанием жира на 50% уменьшает биодоступность препарата. Рекомендуется принимать на ночь. Нельзя применять в качестве монотерапии, препарат всегда назначают в комбинации с одним или несколькими другими АРВП |
Ингибиторы протеазы ВИЧ | |||||
Саквинавир | Капс. тверд. 0,2 г Капс. мягк. 0,2 г |
4 | 1–2 | Внутрь
Взрослые: капс. тверд. - 0,6 г каждые 8 ч капс. мягк. - 1,2 г каждые 8 ч При сочетании с другими ИП доза может быть уменьшена |
Принимать вместе с обильной жирной пищей. При сочетании с ритонавиром влияние пищи минимально. Грейпфрутовый сок повышает концентрацию препарата в плазме. Не применяется у детей до 16 лет и людей старше 60 лет |
Индинавир | Капс. 0,4 г | 65 | 1,5–2 | Внутрь
Взрослые: 0,8 г каждые 8 ч |
Принимать за 1 ч до или через 2 ч после еды. При сочетании с ритонавиром влияние пищи минимально. При каждом приеме необходимо употребить не менее 0,5 л жидкости. Не применяется у детей |
Ритонавир | Капс. 0,1 г Р-р д/приема внутрь 80 мг/мл |
94 | 3–5 | Внутрь
Взрослые: 0,6 г каждые 12 ч Чтобы улучшить переносимость сначала применяют 0,3 г каждые 12 ч, затем ежедневно дозу увеличивают на 0,1 г до достижения стандартной дозы. Дети старше 2 лет: 0,4 г/м 2 каждые 12 ч. При плохой переносимости - 0,25 г/м 2 , с последующим увеличением дозы каждые 2–3 дня на 50 мг/м 2 до достижения стандартной дозы |
Назначается во время еды. Не применяется у детей до 2 лет |
Нелфинавир | Табл. 0,25 г Пор. д/сусп. д/приема внутрь 50 мг/мл |
78 | 3,5–5 | Внутрь
Взрослые и дети старше 13 лет: 0,75 г каждые 8 ч Дети до 13 лет: 20–30 мг/кг каждые 8 ч |
Принимать вместе с пищей. Порошок можно смешивать с водой, молоком, смесями для искусственного вскармливания, в том числе соевыми, соевым молоком, пудингом и т.д. Не рекомендуется смешивать порошок с кислыми средами (апельсиновый или яблочный сок, яблочный соус). Добавлять воду во флаконы с порошком нельзя |
Ампренавир | Капс. 0,05 г; 0,15 г Р-р д/приема внутрь 15 мг/мл |
89 | 7,1–10,6 | Внутрь
Взрослые, подростки старше 13 лет и пациенты массой тела свыше 50 кг: 1,2 г (капс.) или 1,4 г (р-р) каждые 12 ч Дети 4–12 лет и пациенты массой тела до 50 кг: капс. - 20 мг/кг каждые 12 ч или 15 мг/кг каждые 8 ч; р-р - 22,5 мг/кг каждые 12 ч или 17 мг/кг каждые 8 ч |
Назначается независимо от приема пищи, жирная пища уменьшает биодоступность |
Антиретровирусная терапия должна начинаться на основании лабораторных показаниях, а ее изменения должны основываться на мониторинге таких параметров, как уровень РНК ВИЧ в плазме (вирусная нагрузка) и количество СD4+Т-клеток в периферической крови. Эти тесты являются важнейшими в оценке вирусной репликации, иммунного статуса пациента и риска прогрессирования болезни. Изначально вирусная нагрузка определялась лишь с целью прогноза заболевания, в настоящее время она также служит тестом для оценки результатов лечения пациентов. Многочисленные наблюдения указывают на улучшение клинических результатов (уменьшение смертности и случаев продвижения к СПИДу) при снижении вирусной нагрузки.
Международное сообщество по СПИДу провело в США специальное совещание по антиретровирусной терапии у взрослых с учетом консенсуса от декабря 1999 года. Это совещание по сравнению с принятыми в 1995 году рекомендациями дало более расширенные сведения относительно мониторинга в процессе лечения с учетом определения резистентности.
Кроме того, было учтено появление новых антиретровирусных препаратов, в частности, эфавиренца, абакавира и ампренавира, что дало основание пересмотреть имевшиеся ранее рекомендации. В соответствии с пересмотренными рекомендациями антиретровирусная терапия показана больным:
- с уровнем ВИЧ РНК выше 30 000 копий/мл,
- уровнем CD4 лимфоцитов 350/mL,
- лечение также можно рекомендовать больным с ВИЧ РНК от 5000 до 30000 копий/мл и уровнем CD4 лимфоцитов между 350 и 500 х 10 6 /л,
- терапию можно также считать показанной, если CD4 лимфоциты выше 500 х10"7л, а ВИЧ РНК от 5000 до 30000 копий/мл с учетом возможной прогрессии заболевания у больных с высокой вирусной нагрузкой.
Антиретровирусная терапия должна начинаться только после лечения серьезных оппортунистических заболеваний.
В 2002 году антиретровирусная терапия (APT) больным с ВИЧ инфекцией назначалась более жестко (Antiretroviral therapy quidelines, International AIDS society JAMA, 2002, V. 288). В соотвествии с этими рекомендациями начало APT у ранее нелеченных больных рекомендуется при:
- симптоматичной ВИЧ инфекции,
- бессимптомной ВИЧ инфекции при CD4 клетках ниже 200 в мл крови,
- бессимптомной ВИЧ инфекции с CD4 выше 200 в случаях их быстрого снижения или высокого уровня вирусной нагрузки, выше чем 50000-100000 РНК копий/мл.
При этом учитывается риск индивидуальной токсичности, взаимодействия лекарств, их фармакокинетика. Большое значение придается заинтересованности больного влечении и способности быть приверженным к терапии.
Показаниями к началу APT являются острая ВИЧ инфекция и стадии III А-Б и В, лабораторными показаниями являются: снижение CD4 лимфоцитов ниже 0,3x109 при повышении концентрации РНК ВИЧ в крови более 60000 коп/мл. Если эти показатели выявлены впервые, то для решения вопроса об APT необходимы повторные исследования с интервалом не менее 4-х недель, при этом в стадию 3 А (2В по классификации 1999 года) назначается антиретровирусная терапия в виде моно- или дитерапии. Антиретровирусная терапия рекомендуется при CD4 ниже 0,2x107л (ниже 200 в мл). В IV (V стадия по классификации 1999 года) APT не назначается.
Количественное измерение уровня РНК ВИЧ в плазме рекомендуется выполнять непосредственно перед тем, как будет назначена антиретровирусная терапия и через 4-8 недель лечения, что позволяет оценить начальную эффективность. У большинства пациентов за это время происходит быстрое снижение вирусной нагрузки (0,5 - 0,7 log,0, или приблизительно в З -5 раз), а через 12-16 недель она становится ниже уровня определения (
Последующие измерения вирусной нагрузки должны выполняться каждые3-4 месяца. Если через 6 месяцев лечения дважды измеренная вирусная нагрузка остается более 500 копий РНК/мл плазмы, антиретровирусная терапия должна быть изменена.
В настоящее время разработаны более чувствительные методы определения вирусной нагрузки (до 50 копий РНК/мл). Клинические данные подтверждают, что снижение уровня РЫК ВИЧ ниже 50 копий/мл ассоциируется с более полной и длительной вирусной супрессией, нежели при снижении РНК ВИЧ до 50 - 500 копий/мл плазмы.
С целью получения более достоверных результатов определение вирусной нагрузки должно выполняться в одних и тех же условиях ввиду существующих различий среди коммерческих тестов.
Антиретровирусная терапия первой линии: терапия должна проводиться комбинацией препаратов с высокой противовирусной активностью и хорошей переносимостью. Первая схема должна оставлять стратегические варианты на будущее, т.е. включать препараты, дающие наименьшую перекрестную резистентность.
В настоящее время намечается переход к новой концепции APT, на основе разнообразия препаратов создавать более простые схемы лечения, включая такие, когда можно принимать препараты 1 раз в сутки. Рекомендуемые схемы: EFV-DDH3TC, F.FV+D4T+3TC. Использование для терапии первой линии простых и эффективных схем может продлить срок ее эффективности, т.е. снизить необходимость ВААРТ второй линии.
Антиретровирусная терапия у пациентов с асимптомной ВИЧ-инфекцией
К настоящему времени получены убедительные данные о том, что антиретровирусная терапия обеспечивает успех и показана всем пациентам с симптоматической ВИЧ-инфекцией, независимо от показателей вирусной нагрузки и CD4+T-клеток, однако для лиц с асимптомной ВИЧ-инфекцией с количеством CD4 +-T-клеток > 500/мл можно говорить только о теоретически предполагаемом успехе использования антиретровирусных средств ввиду отсутствия данных о достаточно длительных наблюдениях.
Используемые в настоящее время комбинации антиретровирусных агентов обладают выраженным противовирусным эффектом, однако, все они способны вызывать побочные явления, осложнения и взаимодействовать с другими лекарственными средствами, поэтому решение о назначении лечения пациентам с хронической асимптомной ВИЧ-инфекцией должно основываться на сопоставлении ряда факторов, определяющих риск и пользу лечения.
Серьезными аргументами, влияющими на решение начать терапию, являются: реальная или потенциальная возможность достигнуть максимального подавления вирусной репликации; сохранение иммунных функций; улучшение качества и продление жизни; снижение риска возникновения лекарственной резистентности из-за ранней супрессии вирусной репликации; минимальные токсические эффекты и лекарственные взаимодействия.
Негативными факторами раннего назначения такого лечения, как антиретровирусная терапия могут служить: потенциальные неблагоприятные лекарственные эффекты; потенциальный риск развития ранней лекарственной резистентности; потенциальное ограничение выбора терапии в будущем и др.
При принятии решения о назначении терапии асимптомным больным должны учитываться желание пациента начать терапию, степень существующего иммунодефицита, определяемого количеством СD4+Т-клеток, риск прогрессии ВИЧ-инфекции, определяемый уровнем РНК ВИЧ в плазме, потенциальная польза и риск начальной терапии, вероятность приверженности пациента предписанному режиму.
В случае назначения терапии необходимо использовать мощные комбинации с целью добиться снижения вирусной нагрузки до неопределяемого уровня. В целом антиретровирусная терапия показана всем пациентам с количеством С04+Т-клеток 10000 KonHU(bDNA), или > 20000 копий PНK (RT-PCR) в 1 мл плазмы.
Однако для пациентов с асимптомной ВИЧ-инфекцией в настоящее время антиретровирусная терапия имеет два подхода к назначению: первый - терапевтически более агрессивный, когда большинство пациентов должно лечиться на ранних стадиях болезни, учитывая, что ВИЧ-инфекция практически всегда являегся прогрессирующей; второй - терапевтически более осторожный подход, допускающий более позднее начало антиретровирусной терапии с учетом степени предполагаемого риска и пользы.
Первый подход основан на принципе раннего начала терапии до развития значительной иммуносупрессии и достижения неопределяемого уровня вирусной нагрузки. Так, все пациенты с количеством С04+Т-клеток меньше 500/мл, а также те, у кого количество CD4 Т-клеток больше 500/мл, но уровень вирусной нагрузки более 10000 копий (bDNA) или 20000 копий (RT-PCR) в 1 мл плазмы, должны начать антиретровирусную терапию. Ранняя антиретровирусная терапия может способствовать сохранению иммунокомпетентных клеток и выработке должного иммунного ответа, поэтому рекомендуется всем больным с первичной инфекцией при наличии возможностей назначать антиретровирусную терапию.
При более консервативном подходе пациентам с низким уровнем вирусной нагрузки и небольшим риском профессии ВИЧ-болезни с количеством CD4+T-клеток менее 500/мл,антиретровирусная терапия не назначается. В таких случаях продолжается мониторинг и наблюдение пациентов.
Если антиретровирусная терапия начата у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, то она должна начинаться с режимов, предполагающих снижение вирусной нагрузки до неопределяемой.
Основываясь на опыте использования антиретровирусных агентов, рекомендуется антиретровирусная терапия с двух нуклеозидных ингибиторов ОТ и одного сильного ингибитора протеазы (ИП). Возможны и другие альтернативные режимы. Они включают два ИП, например, ритонавир и саквинавир (с одним или двумя НИОТ) или невирапин вместо ИП. Двойная ИП-антиретровирусная терапия ритонавиром и саквинавиром без НИОТ подавляет виремию ниже предела определения и удобна для приема дважды в день, однако надежность этой комбинации не вполне установлена, поэтому рекомендуется добавлять по крайней мере один НИОТ, если антиретровирусная терапия начинается с двух ИП.
Замена ИП на невирапин или использование только двух НИОТ не снижает вирусную нагрузку ниже порога определения, как при сочетании двух НИОТ + ИП, поэтому данные комбинации должны применяться только в тех случаях, когда более жесткое лечение невозможно. Однако, некоторые эксперты обсуждают выбор тритерапии, включающей либо ИП, либо невирапин для пациентов, ранее не принимавших аниретровирусные агенты.
Другие режимы, использующие два ИП или ИП + ННИОТ в качестве начальной терапии, сейчас проходят клинические испытания. Клинические изучения двух утвержденных ННИОТ, подтвержденные результатами измерения вирусной нагрузки, выявили преимущество невирапина надделавирдином.
Необходимо учесть, что, хотя ЗТС является сильным НИОТ в комбинации с другими НИОТ, могут возникать ситуации, при которых не достигается полной вирусной супрессии, и тогда к ЗТС быстро развивается вирусная резистентность. Поэтому рекомендуется оптимальное использование этого препарата в комбинации из трех или более антиретровирусных агентов. В подобных режимах должны использоваться и другие антиретровирусные агенты, такие как ННИОТ - невирапин и делавирдин, к которым быстро развивается резистентность.
В последние годы была предложена антиретровирусная терапия в новых вариантах. Она включает эфавиренц (сустива), зидовудин и ламивудин (возможно, комбивир), другой вариант: индинавир, зидовудин и ламивудин, а также эфавиренц, d4T, ЗТС).
Использование антиретровирусных агентов в качестве монотерапии не показано, за исключением случаев, когда нет другого выбора, или у беременных женщин для профилактики перинатальной инфекции.
С началом терапии все препараты должны приниматься синхронно, в полной дозе, но при использовании ритонавира, невирапина и сочетания ритонавира ссаквинавиром дозы препаратов следует изменить. Особое внимание должно быть уделено лекарственным взаимодействиям ИПс другими лекарственными средствами.
Антиретровирусная терапия у пациентов с продвинутой ВИЧ-инфекцией
Стадия ВИЧ-инфекции у пациентов с оппортунистическими инфекциями, вастинг-синдромом или злокачественными опухолями расценивается как продвинутая. Все пациенты с продвинутой ВИЧ-инфекцией должны получать антиретровируспую терапию, однако при этом необходимо учитывать некоторые особенности. Если у пациента имеется острая оппортунистическая инфекция или другое осложнение ВИЧ-инфекции, при решении начать терапию необходимо тщательно подбирать антивирусные режимы с учетом лекарственной токсичности, приемлемости выбранной терапии, лекарственных взаимодействий и лабораторных изменений. Начальная антиретровирусная терапия должна включать максимально интенсивные режимы (два НИОТ: один ИП). Начатая антиретровирусная терапия не должна прерываться во время острой оппортунистической инфекции или злокачественного процесса, если это не связано с токсичностью препаратов, их непереносимостью или лекарственными взаимодействиями.
У пациентов с прогрессирующей к СПИДу ВИЧ-инфекцией, получающих усложненные комбинации антиретровирусных агентов, возможны множественные лекарственные взаимодействия, поэтому выбор должен быть сделан с учетом всех потенциальных взаимодействий и перекрестной токсичности препаратов. Например, использование рифампина для лечения активных форм туберкулеза является проблематичным у пациентов, принимающих ингибиторы протеазы. которые отрицательно действуют на метаболизм рифампина, но, в то же время, являются необходимыми для эффективной супрессии вирусной репликации у пациентов с продвинутой ВИЧ-инфекцией. Наоборот, рифампин снижает концентрацию ИП в крови, что может сделать выбранный режим субоптимальным. Однако, несмотря на то, что рифампин противопоказан или не рекомендуется для совместного использования со всеми ингибиторами протеаз, обсуждается вопрос о возможности его применения в уменьшенных дозах.
Другими факторами, осложняющими течение продвинутой ВИЧ-инфекции, являются синдром истощения и анорексия, наличие которых у пациента может нарушить абсорбцию определенных ИП и снизить эффективность такого лечения, как антиретровирусная терапия.
Костномозговая супрессия, ассоциируемая с АЗТ, а также нейтропении, вызываемые ddC, d4T и ddl, могут усугублять прямые эффекты ВИЧ, что может привести к их лекарственной непереносимости.
Гепатотоксичность, ассоциируемая с некоторыми ИП, может ограничивать использование этих лекарственных веществ, особенно у пациентов с дисфункцией печени.
Абсорбция и период полужизни некоторых лекарственных веществ могут быть изменены при одновременном использовании антиретровирусных агентов, особенно ИП и ННИОТ, чей метаболизм вовлекает ферменты системы цитохрома Р450: ритонавир, индипавир, саквинавир, нелфинавир и делавирдин - ингибируютее, невирапин - индуцирует. Ингибиторы системы Р450 цитохрома обладают потенциальным свойством повышать концентрацию некоторых лекарственных препаратов, имеющих аналогичные пути метаболизма. Добавляя ингибитор системы Р450 цитохрома, иногда можно улучшить фармакокинетический профиль выбранных агентов (например, добавляя ритонавир к саквинавиру) и их противовирусный эффект, однако эти взаимодействия могут привести к угрожающим жизни последствиям, поэтому пациенты должны быть информированы о всех возможных последствиях, и решение о назначении таких комбинаций должно быть согласовано с пациентом.
Мощная антиретровирусная терапия часто ассоциируется с некоторой степенью восстановления иммунных функций. В этой связи у пациентов с продвинутой ВИЧ-инфекцией и субклиническим течением оппортунистических инфекций (атипичные микобактериозы или ЦМВИ) могут развиться новые иммунные реакции в ответ на патоген и, соответственно, могут появиться новые симптомы, связанные с изменением иммунного и/или воспалительного ответа. Эти явления не должны расцениваться как неудачи антиретровирусной терапии. В таких случаях необходимо проводить лечение оппортунистических инфекций параллельно с антиретровирусной терапией и одновременно контролировать уровень вирусной нагрузки.
Антиретровирусная терапия при острой ВИЧ-инфекции
По имеющимся сведениям, не менее 50%, а возможно и до 90% лиц в стадии острой ВИЧ-инфекции имеют хотя бы некоторые симптомы так называемого «острого ретровирусного синдрома», следовательно, они являются кандидатами для проведения ранней терапии. Получены данные о ближайшем эффекте лечения на величину вирусной нагрузки и число С04+Т-клеток, однако отдаленные клинические результаты противоретровирусной терапии первичной ВИЧ-инфекции неизвестны. Завершенные к настоящему времени клинические исследования ограничивались малым размером выборки, короткой продолжительностью наблюдения и нередко такими схемами терапии, которые, по современным представлениям, обладают недостаточно оптимальной противовирусной активностью. Тем не менее, эти исследования в целом поддерживают точку зрения о необходимости противоретровирусной терапии на стадии острой ВИЧ-инфекции. Проводимые в настоящее время клинические исследования изучают отдаленную клиническую эффективность более мощных терапевтических схем.
Теоретическое обоснование для раннего вмешательства аргументируется следующим образом:
- необходимо подавить начальный «взрыв» вирусной репликации и снизить степень диссеминации вируса в организме;
- необходимо уменьшить степень тяжести острой фазы заболевания;
- возможно, антиретровирусная терапия повлияет на первоначальную локализацию вируса, что, в конечном итоге, может снизить скорость прогрессирования заболевания;
- возможно, лечение снизит скорость мутации вирусов благодаря подавлению их репликации.
Многие специалисты согласны с лечением острой ВИЧ-инфекции, исходя из теоретических обоснований и ограниченных данных клинических исследований, говорящих в его пользу, а также опыта, накопленного клиницистами, занимающимися ВИЧ-инфекцией. Однако, врач и больной должны четко осознавать, что лечение первичной ВИЧ-инфекции основано на теоретических соображениях и потенциальные преимущества, описанные выше, нужно сопоставлять с возможным риском, который включает:
- побочные эффекты в отношении качества жизни, связанные с токсическим действием лекарственных препаратов и особенностями их приема;
- вероятность развития лекарственной резистентности в том случае, если начальная антиретровирусная терапия не приведет к эффективному подавлению репликации вируса, что ограничит возможность выбора терапии в будущем;
- необходимость проводить лечение с неопределенной длительностью.
Антиретровирусная терапия рекомендуется всем пациентам с лабораторными признаками острой ВИЧ-инфекции, которые включают наличие РНК ВИЧ в плазме, определенной чувствительным методом ПЦР, или bDNA, в сочетании с результатами серологической диагностики ВИЧ-инфекции (антитела к ВИЧ). Несмотря на то, что определение РНК ВИЧ в плазме является предпочтительным методом диагностики, в случае, если такой возможности нет, может быть целесообразным тест на антиген р24.
Как только врач и больной приняли решение о проведении противоретровирусной терапии по поводу первичной ВИЧ-инфекции, они должны ставить целью подавление концентрации РНК ВИЧ в плазме до уровня ниже порога определения. Накопленный опыт позволяет предполагать, что антиретровирусная терапия острой ВИЧ-инфекции должна включать комбинацию двух НИОТ и один мощный ИП. Возможно применение тех же препаратов, что используются для лечения уже развившейся ВИЧ-инфекции.
Поскольку:
- конечной целью терапии является подавление репликации вируса ниже порога определения,
- преимущества терапии основываются, главным образом, на теоретических соображениях и
- отдаленный клинический эффект пока не доказан, любая схема, которая, как ожидается, не приведет к максимальному угнетению вирусной репликации, не приемлема для лиц с острой ВИЧ-инфекцией. Для дальнейшего изучения роли противоретровирусной терапии при первичной инфекции требуются дополнительные клинические исследования.
Определение РНК ВИЧ в плазме и количества CD4+ клеток, а также мониторинг токсических явлений в острой фазе ВИЧ-инфекции следует проводить по обычным правилам, то есть в начале лечения, через 4 недели, а затем каждые 3-4 месяца. Некоторые специалисты считают, что не обязагельно определять РНК ВИЧ на четвертой неделе для оценки эффективности терапии по поводу острой инфекции, потому что вирусная нагрузка может снижаться (по сравнению с пиковой) даже в отсутствие лечения.
Многие эксперты считают также, что, помимо пациентов с острой ВИЧ-инфекцией. лечение необходимо и лицам с подтвержденной сероконверсией в предыдущие 6 месяцев. Хотя начальный «взрыв» виремии у инфицированных взрослых обычно исчезает в пределах двух месяцев, лечение в это время обосновывается тем, что репликация вируса в лимфоидной ткани в первые 6 месяцев после инфицирования все еще не максимально подавлена иммунной системой.
Антиретровирусная терапия и перерывы
Иногда по тем или иным причинам (непереносимые нежелательные эффекты, взаимодействие лекарственных веществ, отсутствие препарата и т.д.) антиретровирусная терапия перерывается. Достоверных сведений о том, на сколько дней, недель или месяцев можно без последствий отменить один препарат или всю комбинацию, нет. Если возникает необходимость в прерывании антиретровирусной терапии на длительный срок, то теоретически лучше отменить все препараты, чем продолжать терапию одним или двумя антиретровирусными средствами. Такой подход позволяет свести к минимуму риск появления устойчивых штаммов вируса.
По поводу перерывов в лечении идет большая дискуссия. Одни авторы предлагают перемежающуюся терапию, другие считают целесообразным делать перерывы в лечении. Интермиттирующая антиретровирусная терапия рекомендуется тем больным, у которых РНК ВИЧ снижается ниже 500 копий в мл, перерывы считают возможными от З до 6 месяцев. Наиболее перспективно эти перерыв проводить тем больным, у которых вирусная нагрузка ниже 50 копий в мл, а CD4 выше 300 в мм3. Dybul M и соавт., 2001 рекомендуют следующую схему перемежающейся терапии: зерит и ламивудин, индинавир в течение 7 дней, 7 дней перерыва и это лечение продолжается в течение года. Авторы сообщили положительный результат использования этой схемы. По данным Faussi, 2001, у больных на перемежающейся терапии был меньше выражен синдром липодистрофии, и наблюдалось снижение общих триглицеридов и холестерина.
В последующем Dybul и соавт. проанализировали результаты лечения 70 больных, которые получали лечение в течение 8 недель и 4 недели без лечения (интермиттирующая антиретровирусная терапия). В течение каждой отмены препаратов примерно на 20% увеличивался уровень вирусной нагрузки. Несущественно, но снижалось количество CD4 клеток. Уровень липидов в крови снижался также. Согласно последним рекомендациям при вирусной нагрузке выше 30-50 копий РНК в мл и CD4 клеток ниже 400 антиретровирусная терапия рекомендуется длительная, однако возможны перерывы, но только в ситуации, когда наблюдается стойкая супрессия вирусной репликации и существенное улучшение иммунологических показателей. Больные, у которых в анамнезе было CD4 ниже 200 и зарегистрированы оппортунистические инфекции, должны находиться систематически на медикаментозной терапии без каких-либо перерывов.
Специальными швейцарско-испанскими исследованиями показано, что перемежающаяся антиретровирусная терапия у больных с уровнем ВИЧ РНК ниже 400 копий в мл и CD4 выше 300 в мм 3 , получавших высокоактивную антиретровирусную терапию четырьмя циклами из 8 недель лечения и 2 недель перерывов, была успешной. Лечение останавливалось спустя 40 недель и больные не получали терапию до 52 недели включительно, однако, антиретровирусная терапия назначалась, если в плазме уровень РНК ВИЧ повышался свыше 5000 копий в мл.
В мультицентровых исследованиях, проведенных C.Fagard (2000), Lori и соавт. (2000-2002 гг.) в городах Италии и США, была показана возможность и перспективность перерывов в антиретровирусной терапии. Использование комплекса из 3-4-х противовирусных средств может при ВААРТ у хронических больных с ВИЧ инфекцией дать временный эффект, но может сопровождаться рикошетным повышением вирусной нагрузки и снижением CD4 лимфоцитов. Ввиду этого, предлагается использовать в период перерывов в лечении препараты, повышающие клеточный иммунный ВИЧ специфический Th1 Т-клеток и уровень гамма-интерферона.
Следовательно, антиретровирусная терапия с перерывами оправдана, целесообразна. Вместе с тем, они требуют контрольных определений CD4 и вирусной нагрузки, по меньшей мере, ежемесячно или лучше спустя 2 недели после отмены ВААРТ.
Изменение неэффективных режимов антиретровирусной терапии
Антиретровирусная терапия может быть неэффективна. Она возникает по причине многих обстоятельств, таких как начальная вирусная резистентность к одному или нескольким агентам, измененная абсорбция или метаболизм препаратов, неблагоприятное влияние лекарственных фармакокинетик на уровень терапевтических средств и др.
Основным параметром в оценке терапевтического результата является вирусная нагрузка. Клинические осложнения и изменения количества СD4+T-клеток могут дополнять тест вирусной нагрузки в оценке ответа на терапию.
В случае терапевтической неудачи критериями для смены антиретровирусной терапии являются:
- снижение ВИЧ РНК в плазме через 4-8 недель от начала лечения менее чем 0.5-0.7 log|n;
- невозможность снизить вирусную нагрузку до неопределяемого уровня в течение 4-6 месяцев от начала терапии;
- возобновление определения вируса в плазме после начальной супрессии до неопределяемого уровня, что подтверждает развитие резистентности;
- троекратное или более увеличение ВИЧ РНК в плазме;
- неопределяемая виремия у пациентов, получающих комбинированную терапию из двух НИОТ (пациенты, получающие два НИОТ, достигшие цели неопределяемой вирусной нагрузки, имеют выбор - продолжить этот режим или изменить его на более приоритетный режим. Предыдущий опыт показывает, что большинство пациентов, оставшихся на двойной НИОТ-терапии, в конце концов терпят вирусологическую неудачу по сравнению с пациентами, использующими приоритетные режимы);
- упорное снижение количества С04+Т-клеток, подтвержденное по крайней мере двумя отдельными исследованиями;
- клиническое ухудшение.
Антиретровирусная терапия должна быть изменена у трех категорий пациентов:
- лица, принимающие один или два НИОТ с определяемой или неопределяемой вирусной нагрузкой:
- лица, находящиеся на мощной комбинированной терапии, включая ИП. с возобновившейся ниремией ноете начальной супрессии до неопределяемых уровней;
- лица, находящиеся на мощной комбинированной терапии, включая ИИ. У кого вирусная нагрузка никогда не снижалась до неопределяемого уровня.
Измененный режим у всех пациентов должен максимально подавлять вирусную активность, однако, для первой категории лиц выбор новых комбинаций гораздо шире, так как они не принимали ИП.
Обсуждение альтернативных режимов должно учитывать силы замещающего режима, переносимость препаратов и приверженность пациента данному режиму.
Рекомендации для изменений в терапии различаются в соответствии с показаниями для изменений. Если желаемое снижение вирусной нагрузки было достигнуто, но у пациента развилась токсичность или непереносимость, необходимо заменить препарат, вызвавший неблагоприятные эффекты, на другой из того же класса агентов с отличным профилем токсичности и переносимости. На Седьмом Европейском симпозиуме по лечению ВИЧ-инфекции «На всю оставшуюся жизнь», Будапешт, 1-3 февраля 2002 года, были актуальными следующие вопросы по терапии ВИЧ-инфекции: что делать после первой неудачи, как выбрать терапию второй линии, попытаться найти схему, в максимальной степени способную подавлять ВИЧ РНК до
- Анализ истории болезни - выбор антиретровирусного препарата на основе мнения экспертов и соображений стандарта лечения
- Анализ на резистентность: генотипический и/или фенотипический, перекрестная резистентность.
- Тщательная оценка переносимости/токсичности.
- Определение концентраций лекарственных препаратов в организме следует учесть:
- приверженность лечению;
- лекарственные взаимодействия - ИП, в сочетании с усилением их ритонавиром, учет токсичности и, в частности, митохондриальной гипертоксичности;
- мониторинг концентраций препарата;
- фармакокинетику препаратов.
Если желаемое снижение вирусной нагрузки было достигнуто, но пациент получал режим не приоритетной категории (два НИОТ или монотерапию), можно продолжить начатую терапию под тщательным контролем уровня вирусной нагрузки, или добавить другой препарат к текущему режиму согласно интенсивным терапевтическим схемам. Большинство экспертов считают, что использование неинтенсивных схем заканчивается неудачей, и рекомендуют приоритетные режимы. Имеются сведения, подтверждающие неудачу терапевтически мощных режимов, включающих ИП, вследствие выработки перекрестно-резистентных штаммов ВИЧ, особенно если вирусная репликация не была полностью подавлена. Такие явления наиболее характерны для класса ИП. Очевидно, что вирусные штаммы, которые стали резистентными к одному из ИП, становятся менее чувствительными к большинству или ко всем ИП. Так, успех комбинации ИП + два ННИОТ может быть ограничен, даже если все компоненты отличаются от предыдущего режима, в этом случае возможна замена на два ИП. Возможные комбинации из двух ИП в настоящее время продолжают активно изучаться.
Изменение режима по причине терапевтической неудачи идеально должно вовлекать полное замещение всех компонентов на препараты, ранее не 500 используемые пациентом. Обычно используются два новых НИОТ и один новый ИП, два ИП с одним или двумя новыми НИОТ, или ИП в комбинации с ННИОТ. Могут потребоваться изменения доз препаратов, объясняемые лекарственными взаимодействиями, когда используются ингибиторы протеазы или ИП+ННИОТ.
Обосновываются разные схемы противовирусной терапии. Антиретровирусная терапия - монотерапия отечественными препаратами - тимазидом 0,2x3 раза, фосфазидом 0,4x3 раза в сутки рекомендуется в начальных стадиях ВИЧ-инфекции при количестве CD4 ниже 500 и/или при вирусной нагрузке от 20.000 до 100.000 копий РНК ВИЧ. Би- антиретровирусная терапия с применением ингибиторов обратной транскриптазы показана при наличии клинических проялений и при неэффективности монотерапии с учетом количества CD4 клеток и уровня вирусной нагрузки. Однако, авторы считают возможным назначать комбинированную терапию только по клиническим показаниям при отсутствии лабораторных данных.
Картину будущей терапии ВИЧ-инфекции ведущий ученый по этой проблеме B.Gazzard (1999) рисует пессимистично. Стандартная высокоактивная антиретровирусная терапия, включающая 2 НИОТ в комбинации с ингибиторами протеазы или ННИОТ снижает вирусную нагрузку до неопределяемого самыми чувствительными методами уровня. Такая антиретровирусная терапия является стандартом для лечения больных, ранее не получавших антиретровирусной терапии.
Однако, во-первых, длительные, в течение 3 лет клинические изучения позволяют усомниться в эффективности лечения. Во-вторых, стоимость комбинированной терапии в течение года достаточно дорога. В-третьих, исследования, включая удобство, токсичность, фармакологические взаимодействия, резистентность и отсутствие эффекта, требуют новых идей для антиретровирусной терапии.
Соблюдение режима лечения при ВИЧ-инфекции
Высокоактивная антиретровирусная терапия вызвала необходимость соблюдения режима лечения для получения хороших результатов. Следствием несоблюдения назначенного режима лечения является риск того, что лекарство не будет иметь эффекта. Главная опасность заключается в том, что недостаточная доза антиретровирусного препарата вследствие несоблюдения режима лечения может привести к увеличению количества ДНК в плазме, развитию резистентности к лекарственным препаратам и негативным последствиям в плане прогрессирования заболевания и летального исхода. Факторами, влияющими на аккуратность приема лекарств пациентом, являются:
- стадия заболевания, больной должен сознавать опасность, которую несет болезнь и верить, что соблюдение режима лечения уменьшит эту опасность;
- режим лечения должен подразумевать, что больной понимает сложность. продолжительность, безопасность и стоимость предложенного ему режима лечения;
- взаимоотношения между пациентом и работником здравоохранения, врач должен мониторировать необходимость последовательно соблюдать предписанный курс лечения ввиду пользы для больного и течения заболевания.
Начальная антиретровирусная терапия должна тщательно подбираться с учетом пожеланий пациента и его образа жизни. При этом участие фармаколога, который владеет детально фармакологическими характеристиками препарата, является чрезвычайно важным. Фармацевт должен обсуждать с пациентом количество принимаемых таблеток в день, возможность выбора удобных вариантов лечения, обязательность соблюдения интервалов между дозами, требования к диетотерапии и ограничения в питании. Особенно важно учитывать побочные реакции, а также возможность взаимодействия лекарств (см. приложения). Необходимо также принимать во внимание ограничения в условиях хранения лекарств. Некоторые из лекарств хранятся в специальных условиях, что следует учесть для тех, кто принимает лекарства вне дома. У некоторых пациентов есть трудности с глотанием, для них следует подобрать препараты, выпускаемые в жидкой форме.
Одним из главных моментов является союз между пациентом и медицинским работником, основанный на уважении сторон и честном обмене информацией (понимание - "compliance"). Для улучшения соблюдения режима лечения необходимо учитывать индивидуальные потребности каждого конкретного пациента, разъяснять предписанные инструкции и обеспечить памятками по соблюдению режима и графика лечения. Целесообразно проверить, что запомнил больной после каждого консультирования. При последующих наблюдениях целесообразно иметь тесный контакт с больным, возможность посещения или звонка пациенту для выяснения сложностей в приеме лекарств и соблюдения схемы лечения. Необходимо следовать правилу: обеспечить наилучшее лекарство для данного пациента с учетом присущего ему образа жизни. Фармацевт, обсуждая с пациентом все вопросы, связанные с принимаемым лекарством, может сыграть важную роль и помочь ВИЧ-инфицированному в достижении наилучшего результата лечения.
Причины низкой приверженности к APT:
- проблема психологической адекватности пациента (депрессия, наркомания, психотропные побочные эффекты препаратов),
- значительное количество таблеток для каждодневного приема (иногда около 40),
- многократность приема препаратов в сутки,
- сложные условия приёма препаратов связанные с:
- временем суток,
- наличием, характером и временем приема пищи,
- приемом других препаратов,
- особенностями приема (например, индинавир необходимо запивать не менее 1,5 л жидкости, что при 3-х разовом приеме составляет 4,5 л каждый день),
- большой размер таблеток и капсул,
- неприятный вкус препаратов (ритонавир, например, имеет вкус смеси алкоголя и касторового масла),
- выраженные побочные реакции (особенно со стороны ЦНС, лигюдистрофия, гипергликемия, лактоацидоз, гиперлипидемия, кровотечения, остеопороз, сыпь и т.д.),
- продолжающийся прием наркотиков.
Низкая приверженность к терапии приводит к:
- росту вирусной нагрузки, ухудшению состояния и повышению смертности,
- развитию резистентности,
- резкому снижению её эффективности.
Недостаточная приверженность лечению - основная причина снижения эффективности APT. Наиболее частые причины неудовлетворительной приверженности: большая занятость или забывчивость больных (52%), нахождение вне дома (46%), изменение образа жизни (45%), депрессивное состояние (27%), отсутствие препарата (20%) и т.д. То есть распространенность нарушений назначенной схемы лечения колеблется от 23% до 50%. Реальный путь повышения приверженности - использование более простых схем препаратов, предпочтительно с приемом 1 раз в день, например, ddl (видекс) 400 мг, ламивудин (эпивир) 300 мг, зерит (ставудин) 1,0 в сутки и другие.
Режим приема препаратов 1 раз в день, как было показано N.Nelson (2002), эффективен и хорошо переносится. Уменьшение количества таблеток облегчает прием, улучшает приверженность и поэтому имеет потенциальный терапевтический успех.
Антиретровирусная терапия: побочные эффекты
В соответствии с классификацией (Antiretroviral quidelines, 2002) выделяют классоспецифические побочные эффекты (характерные для класса препаратов) и характерные для конкретных препаратов в составе класса.
Классоспецифические побочные эффекты НИОТ: гиперлактатемия с возможным стеатозом печени, в редких случаях -липодистрофия (Lenzon, 1997).
Классоспецифические побочные эффекты ИП - расстройства ЖКТ, гиперлипидемия, липодистрофия, снижение чувствительности периферических тканей к инсулину. Метаболические нарушения, вызванные ИП, коррелируют с продолжительностью их приема. Нарушения липидного обмена могут являться фактором риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.
Подходы к снижению побочных эффектов APT: выбор комбинаций препаратов с минимальными побочными эффектами, оптимизация доз препаратов (использование мониторинга), возможность перерыва в лечении, более поздние сроки начапатерапии или поочередное назначение разных схем, использование новых, менее токсичных препаратов или менее токсичных лекарственных форм.
Использование ингибиторов протеазы привело к возникновению синдрома липодистрофии, который характеризуется перераспределением жировых отложений: потерей жировой клетчатки в области лица и отложением жира в области живота и шеи (горб «Буффало») с увеличением груди, а также диабетом и риском кардиоваскулярных заболеваний. Ингибиторы обратной транскриптазы в меньшей степени причастны к этому синдрому. Автор приводит характеристику этого синдрома с учетом других сведений литературы. Физические и метаболические нарушения при синдроме липодистрофии
A. Один или более из следующих симптомов на фоне приема ингибиторов протеазы.
- Уменьшение или потеря жира на лице, руках, ногах.
- Аккумуляция жира на животе, задней области шеи («горб Буффало»), груди у женщин.
- Сухая кожа и губы.
B. Метаболические расстройства
Гиперлипидемия является специфическим для ИП эффектом. Продолжительность лечения ИП - существенный фактор риска развития метаболических нарушений. Гиперхолестеринемия развивается у 26% больных, принимавших ИП в течение 1 года, у 51% после 2 лет и у 83% после 3 лет. Липодистрофия развивается более чем у 60% больных, принимавших ИП (Saag M.. 2002). У таких больных повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний. Симптомы не являются основанием для отмены ингибиторов протеазы. Следует решить вопрос о переводе наэфавиренц или назначить ингибитор протеазы атазанавир, который не вызывает липополидистрофии и даже способен корригировать синдром.
Препараты для лечения дислипидемий:
- Статины - подавляют синтез холестерина.
Фибраты - стимулируют активность ЛП-липазы. Смолы, адсорбирующие желчь - повышают выведение холестерина и липидов из организма.
Липостат (правастатин натрия). Каждая таблетка содержит 10 или 20 мг правастатина натрия. Вспомогательные вещества: лактоза, повидон, микрокристаллическая целлюлоза, натрия карбоксиметилнеллюлоза и магния стеарат.
Липостат относится к классу ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, новых гиполипидемических агентов, которые снижают биосинтез холестерина. Эти агенты являются конкурентными ингибиторами З-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзима А (ГМГ-КоА) редуктазы - фермента, катализирующего начальный этап биосинтеза холестерина, а именно конверсию ГМГ-КоАМ в мевалонат, определяющий скорость процесса в целом.
Лечение препаратом Липостат должно рассматриваться в качестве одного из компонентов воздействия на множественные факторы риска у лиц с повышенным риском атеросклеротического заболевания сосудов, обусловленного гиперхолестеринемией.
Липостат должен применяться в дополнение к диете с ограничением по насыщенным жирам и холестерину в тех случаях, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения является недостаточным.
Способ применения и дозы. Перед началом лечения препаратом липостат больному следует назначить стандартную диету для снижения уровня холестерина. Во время лечения препаратом больной должен продолжать соблюдать эту диету. Рекомендованная доза препарата липостат составляет от 10 до 40 мг, раз вдень перед сном. Обычно исходная доза составляет 10-20 мг. Если концентрация холестерина в сыворотке значительно повышена (нанример, общий холестерин более 300 мг/дл), исходную дозу можно повысить до 40 мг в день. Липостат можно принимать безотносительно ко времени приема пищи, а суточную дозу можно разделить на несколько приемов. Поскольку максимальный эффект назначенной дозы проявляется в пределах четырех недель, в этот период следует регулярно определять содержание липидов и соответственно проводить корректировку дозы с учетом ответа больного на препарат и установленных правил лечения.
Серьезным осложнением является остеопения, остеопороз и остеоневроз. Пациентам, у которых имеется боль в костях или суставах, показаны рентгенологические исследования. Лечение проводится с использованием кальцие-фосфоровых и витаминных препаратов. При остеонекрозе и патологических переломах показано хирургическое лечение.
Указания по интегрированному применению препаратов
- Ожидать отклонения от режима лечения. Всегда следует исходить из того, что режим лечения соблюдаться не будет.
- Рассматривать лечение с точки зрения пациента. Медперсоналу следует понять положение каждого отдельного пациента. Врач должен знать об ожиданиях, целях, ощущениях и взглядах пациента относительно болезни и лечения.
- Развивать между пациентом и врачом партнерские отношения. Ответственность за принятые решения должна одинаково распределяться между пациентом и врачом. Это означает, что пациент должен получить доступную, понятную информацию, чтобы иметь возможность принимать адекватные решения относительно терапии.
- Занять позицию, ориентированную на пациента. Удовлетворенность пациента является главным критерием. Вопросы, пожелания и ощущения пациента должны образовывать исходную точку терапии. Все отклонения должны обговариваться.
- Индивидуализировать лечения. Все моменты терапии, все для терапии необходимые вспомогательные средства должны обговариваться в индивидуальном порядке. Универсальных решений следует избегать.
- Привлечь к совместной работе семью. Семью и круг близких друзей следует привлекать к процессу лечения для поддержки. Пациенту необходимо помочь при борьбе с болезнью не отказываться от социального окружения.
- Обеспечить продолжительность и доступность. Пациент должен быть абсолютно уверен в продолжительности и доступности терапии.
- Принять во внимание услуги других специалистов в социальной области и области здравоохранения. Врач может обеспечить только одну часть профессиональной помощи при борьбе с болезнью. Необходимо привлекать и других специалистов.
- Повторять все. Усилия для достижения совместной работы в рамках терапевтических отношений должны прилагаться постоянно на протяжении всего лечения.
- Не сдаваться. Проблематика комлпайенс чрезвычайно сложна и многогранна. Отношение к болезни и смерти является основополагающей темой в жизни, особенно в отношениях между врачом и пациентом. Лишь в тесном и постоянном сотрудничестве врач и пациент могут достичь успеха.