Атл технология растворов для парентерального применения. Технология изготовления растворов для инъекций
Для изготовления инъекционных растворов применяют воду очищенную повышенной чистоты, полученную дистилляцией или методом обратного осмоса (вода для инъекций).
Вода для инъекций (Aqua pro injectionibus) должна отвечать требованиям, предъявляемым к воде очищенной, но, кроме того, должна быть апирогенной и не содержать антимикробных веществ и других добавок. Пирогенные вещества не перегоняются с водяным паром, но могут попасть в конденсат с каплями воды, если дистилляционные аппараты не снабжены устройствами для отделения капель воды от пара.
Сбор воды для инъекций, как и воды очищенной, проводят в стерилизованные (обработанные паром) сборники промышленного производства или стеклянные баллоны, которые должны иметь соответствующую маркировку (бирки с указанием даты получения воды). Разрешается иметь суточный запас воды для инъекций при условии ее стерилизации сразу же после получения, хранения в плотно закрытых сосудах в асептических условиях.
Во избежание контаминации микроорганизмами, полученную пирогенную воду используют для изготовления инъекционных лекарственных форм сразу же после перегонки или в течение 24 ч, сохраняя при температуре от 5 до 10 °С или от 80 до 95 °С в закрытых емкостях, исключающих загрязнение воды инородными частицами и микроорганизмами.
Для инъекционных лекарственных форм, изготовляемых в асептических условиях и не подлежащих последующей стерилизации, воду для инъекций предварительно стерилизуют насыщенным паром.
Производство и хранение апирогенной воды для инъекционных лекарственных форм находятся под систематическим контролем санитарно-эпидемиологической и контрольно-аналитической служб.
Для изготовления инъекционных и асептических лекарственных форм разрешено применять неводные растворители (жирные масла) и смешанные растворители (смеси растительных масел с этилолеатхзм, бензилбензоатом, водно-глицериновые, этаноло-водно-глицериновые). В составе комплексных растворителей применяют пропиленгликоль, ПЭО-400, спирт бензиловый и др.
Неводные растворители обладают разной растворяющей способностью, антигидролизными, бактерицидными свойствами, способны удлинять и усиливать действие лекарственных веществ. Смешанные растворители, как правило, обладают большей растворяющей способностью, чем каждый растворитель по отдельности. Сорастворители нашли применение при изготовлении инъекционных растворов веществ, труднорастворимых в индивидуальных растворителях (гормонов, витаминов, антибиотиков и др.).
Для изготовления инъекционных растворов используют масла персиковое, абрикосовое и миндальное (Olea pinguia) - сложные эфиры глицерина и высших жирных кислот (главным образом, олеиновой). Обладая малой вязкостью, они сравнительно легко проходят через узкий канал иглы шприца.
Масла для инъекций получают методом холодного прессования из хорошо обезвоженных семян. Они не должны содержать белка, мыла (<0,001 %). Обычно масло жирное содержит липазу, которая в присутствии ничтожно малого количества воды вызывают гидролиз сложноэфирной связи триглицерида с образованием свободных жирных кислот. Кислые масла раздражают нервные окончания и вызывают болезненные ощущения, поэтому кислотное число жирных масел не должно быть более 2,5 (< 1,25 % жирных кислот, в пересчете на кислоту олеиновую).
Отрицательные свойства масляных растворов - высокая вязкость, болезненность инъекций, трудное рассасывание масла, возможность образования олеом. Для снижения отрицательных свойств в некоторых случаях в масляные растворы добавляют сорастворители (этилолеат, спирт бензиловый, бензилбензоат и др.). Масла применяют для изготовления растворов камфоры, ретинола ацетата, синэстрола, дезоксикортикостерона ацетата и других, главным образом для внутримышечных инъекций и довольно редко - для подкожных.
Этанол (Spiritus aethylicus) применяют как сорастворитель при изготовлении растворов сердечных гликозидов и как антисептик, находит применение в составе противошоковых жидкостей.
Этанол, применяемый в растворах для инъекций, должен иметь высокую степень чистоты (без примеси альдегидов и сивушных масел). Применяют его в концентрации до 30 %.
Этиловый спирт иногда используют как промежуточный растворитель веществ, не растворимых ни в воде, ни в масле. Для этого вещества растворяют в минимальном объеме спирта, смешивают с оливковым маслом, а затем этанол отгоняют под вакуумом и получают практически молекулярный раствор вещества в масле. Такой технологический прием используют при изготовлении масляных растворов некоторых противоопухолевых веществ.
Спирт бвнзиловый (Spiritus benzylicus) - бесцветная, легкоподвижная, нейтральная жидкость с ароматическим запахом. Растворим в воде в концентрации около 4 %, в 50 % этаноле - в соотношении 1:1. С органическими растворителями смешивается во всех соотношениях. Применяют как сорастворитель в масляных растворах в концентрации от 1 до 10%. Обладает бактериостатическим и кратковременным анестезирующим действиями.
Глицерин (Glycerinum) в концентрации до 30 % применяют в растворах для инъекций. В больших концентрациях обладает раздражающим действием вследствие нарушения осмотических процессов в клетках. Глицерин улучшает растворимость в воде сердечных гликозидов и др. В качестве дегидратирующего средства (при отеках мозга, легких) глицерин вводят внутривенно в виде 10 - 30% растворов в изотоническом растворе натрия хлорида.
Этилолеат (Ethylii oleas). Это сложный эфир ненасыщенных жирных кислот с этанолом. Он представляет собой светло-желтую жидкость, не растворимую в воде. С этанолом и маслами жирными этилолеат смешивается во всех соотношениях. В этилолеате хорошо растворяются жирорастворимые витамины, гормоны. Применяют в составе масляных растворов для повышения растворимости и понижения вязкости растворов.
Бензилбензоат (Benzylii benzoas) - бензиловый эфир бензойной кислоты - бесцветная, маслянистая жидкость, смешивается с этанолом и маслами жирными, повышает растворимость в маслах стероидных гормонов, предотвращает кристаллизацию веществ из масел в процессе хранения.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Дайте определение «тары». Какие материалы используют для изготовления тары?
2. Какие виды укупорочных средств используют в аптечной практике?
3. Как проводится обработка аптечной тары и средств укупорки?
4. Как осуществляют контроль чистоты посуды в аптечной практике?
5. Каков режим стерилизации аптечной тары и средств укупорки?
Изготовление инъекционных растворов в аптеках регламентируется рядом НД: ГФ, приказами МЗ РФ № 309, 214, 308, Методическими указаниями по изготовлению стерильных растворов в аптеках, угвержденных МЗ РФ от 24.08.94 г.
Лекарственные формы для инъекций могут изготовлять только те аптеки, которые имеют асептический блок и возможности для создания асептики.
Не разрешается готовить инъекционные лекарственные формы, если нет методик количественного анализа, данных о совместимости ингредиентов, режиме стерилизации и технологии.
Стадии технологического процесса
Подготовительная.
Изготовление раствора.
Фильтрование.
Фасовка раствора.
Стерилизация.
Стандартизация.
Оформление к отпуску.
На подготовительной стадии проводятся работы по созданию условий асептики: подготовка помещения, персонала, оборудования, вспомогательных материалов, тары и упаковочных средств.
НИИ Фармации разработаны методические указания (МУ) № 99/144 «Обработка посуды и укупорочных средств, используемых в технологии стерильных растворов, изготовленных в аптеках» (М., 1999 г.). Эти МУ являются дополнением к действующей Инструкции по санитарному режиму аптек (пр. МЗ РФ № 309 от 21.10.97).
К посуде относятся бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов и флаконы из дрота для лекарственных веществ. К укупорочным средствам относятся резиновые и полиэтиленовые пробки, алюминиевые колпачки.
На подготовительной стадии осуществляется также подготовка лекарственных веществ, растворителей и стабилизаторов. Для получения воды очищенной используют аквадистилляторы.
Проводятся также расчеты. В отличие от других лекарственных форм для всех инъекционных растворов регламентированы состав, способы обеспечения стабильности и стерильности. Эти сведения имеются в приказе МЗ РФ № 214 от 16.09.97, а также в Методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеках, утвержденных МЗ РФ от 24.08.94.
Изготовление растворов для инъекций. На этой стадии проводят отвешивание порошкообразных веществ, отмеривание жидкостей и химический анализ раствора.
В соответствии с приказом МЗ РФ № 308 от 21.10.97. «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм» инъекционные растворы готовят массо-объемным методом в мерной посуде или объем растворителя определяют расчетным путем. При необходимости добавляют стабилизатор. После изготовления проводят идентификацию, определяют количественное содержание лекарственного вещества, рН, изотошфуюшие и стабилизирующие вещества. При удовлетворительном результате анализа раствор фильтруют.
Стадия фильтрования и розлива. Для фильтрования растворов используют разрешенные к применению фильтрующие материалы.
Фильтрование больших объемов растворов проводят на фильтровальных установках стационарного или карусельного типа.
Примеры установок
Аппарат стационарного типа с 4 воздушными камерами (см. учебник. т.1, стр.397). Фильтрование происходит через стеклянные фильтры с обмоткой из фильтрующего материала, помещенные в 3-5 литровые бутыли с фильтруемым раствором. Профильтрованный раствор собирают во флаконы, которые установлены на подъемных столиках.
Фильтр « Грибок » - простейшая установка для фильтрованш небольших объемов инъекционных растворов. Работает под вакуумом.
Состоит из бачка с фильтруемым раствором, воронки, сборника профильтрованного раствора, ресивера и вакуумного насоса.
Воронка закрывается слоями фильтрующего материала из ваты марли и опускается в бак с фильтруемым раствором. При создании вакуума системе раствор фильтруется и поступает в приемник. Ресивер предназначен для предотвращения переброса жидкости в вакуумную линию.
Фасовка. Для фасовки инъекционных растворов используют стерильные флаконы из нейтрального стекла НС-1,НС-2. Для укупорки флаконов
применяют пробки из специальных сортов резины: силиконовые (ИР-21), из нейтрального каучука (25П), бутилового каучука (ИР-119, 52-369).
После фасовки проводят первичный контроль каждого флакона на отсутствие механических включений визуальным методом. Если обнаруживаются механические включения, раствор перефильтровывают.
После контроля на чистоту флаконы, укупоренные резиновыми пробками, обкатывают металлическими колпачками. Для этого используют приспособление для обжима крышек и колпачков (ПОК) и более совершенный полуавтомат ЗП-1 для закатки колпачков.
После укупорки флаконы маркируют с помощью жетона или штамповкой на колпачке названия раствора и его концентрации.
Стерилизация. Для стерилизации водных растворов используют чаще всего термический метод, а именно стерилизацию насыщенным паром под давлением. Стерилизацию проводят в паровых стерилизаторах вертикальных (марки ВК-15, ВК-3) и горизонтальных (ГК-100, ГП-280, ГП-400, ГПД-280 и др.). ВК - вертикальный круговой; ГП - горизонтальный прямоугольный односторонний; ГПД - горизонтальный прямоугольный двусторонний.) Устройство парового стерилизатора и принцип работы (см. учебник).
В отдельных случаях растворы стерилизуют текучим паром при температуре 100°С, когда этот метод является единственно возможным для данного раствора. Текучий пар убивает только вегетативные формы микроорганизмов.
Растворы термолабильных веществ (апоморфина гидрохлорида, викасола, барбитала натрия) стерилизуют фильтрованием.
Для этого используют глубинные или, предпочтительно, мембранные фильтры.
Мембранные фильтры вставляют в фильтродержатели. Держатели бывают двух типов: пластинчатые и патронные. В пластинчатых держателях фильтр имеет форму круглой или прямоугольной пластины, в патронных -форму трубки. Перед фильтрованием стерилизуют фильтр в держателе и емкость для сбора фильтрата паром под давлением или воздушным методом. Метод фильтрования перспективен для аптечных условий.
Стерилизация растворов должна производиться не позднее 3-х часов после изготовления раствора, под контролем провизора. Повторная стерилизация не допускается.
После стерилизации проводят вторичный контроль на отсутствие механических включений, качество укупорки флаконов и полный химический контроль, т.е. проверяют рН, подлинность и количественное содержание действующих веществ. Стабилизаторы после стерилизации проверяют только в случаях, предусмотренных НД. Для контроля после стерилизации отбирается один флакон от каждой серии.
Стадия стандартизации. Стандартизация проводится после стерилизации по показателям: отсутствие механических включений,
прозрачность, цветность, значение рН, подлинность и количественное содержание действующих веществ. Инъекционные лекарственные формы и вода для инъекций периодически проверяются органами Госсанэпиднадзора на стерильность и апирогенность.
Растворы для инъекций считаются забракованными, если они не соответствуют нормам хотя бы по одному из показателей, а именно: физико-химические свойства, содержание видимых механических включений, стерильность, апирогенность, а также при нарушении герметичности укупорки и недостаточном объеме заполнения флакона.
Оформление к отпуску. На флакон наклеивают этикетку белого цвета с синей полосой с обязательным указанием наименования раствора, его концентрации, даты изготовления, условий и срока хранения. Сроки хранения инъекционных лекарственных форм регламентированы приказом МЗ РФ № 214 от 16.07.97.
Направления совершенствования технологии растворов для инъекций, изготавливаемых в аптечных условиях
Механизация технологического процесса, т.е. использование современных материалов и средств малой механизации (дистилляторов, сборников воды для инъекций, мешалок, аппаратов для фильтрования, стерилизаторов и др.).
Расширение ассортимента стабилизаторов.
Внедрение физико-химических методов контроля качества растворов.
Создание современных средств упаковки и укупорки.
8. Изготовление растворов для инъекций в промышленных условиях Особенности заводского производства:
Большой объем;
Высокая степень механизации и автоматизации;
Возможность изготовления дозированных лекарственных форм;
Возможность получения лекарственных препаратов с большим сроком годности.
Производство инъекционных лекарственных форм стало возможным при появлении трех условий: изобретении шприца, организации асептических условий работы и использования ампулы как вместилища определенной дозы стерильного раствора. Первоначально ампулированные препараты выпускались в аптеках в малом количестве. Затем их выпуск был перенесен в условия крупных фармацевтических производств. В Перми ампулированные препараты выпускает НПО «Биомед». Наряду с ампулами препараты для инъекции заводского производства выпускаются во флаконах, в прозрачных упаковках из полимерных материатов и шприц-тюбиках разового применения. Однако ампулы являются самой распространенной упаковкой для инъекционных растворов.
Ампулы
Ампулы представляют собой стеклянные сосуды различной формы и вместимости, состоящие из расширенной части - корпуса и капилляра. Наиболее распространенными являются ампулы вместимостью от 1 до 10 мл. Наиболее удобны ампулы с пережимом, который препятствует попаданию раствора в капилляр при запайке и облегчает вскрытие ампулы перед инъекцией.
В РФ выпускают ампулы разных типов:
ампулы вакуумного наполнения (обозначаются В или ВП-вакуумные с пережимом);
ампулы шприцевого наполнения (обозначаются Ш или ШП-шприцевого наполнения с пережимом).
Наряду с этими обозначениями указывают вместимость ампул, марку стекла и номер стандарта.
Ампульное стекло
Стекло для ампул используют разных марок:
НС-3 - нейтральное стекло для изготовления ампул и флаконов для растворов веществ, подвергающихся гидролизу, окислению и др. реакциям (например, солей алкалоидов);
НС-1 - нейтральное стекло для ампулирования растворов более устойчивых лекарственных веществ (например, натрия хлорида);
СНС-1 - нейтральное светозащитное стекло для ампулирования растворов светочувствительных веществ;
АБ-1 - щелочное стекло для ампул и флаконов для масляных растворов лекарственных веществ (например, раствора камфоры).
Медицинское стекло - это твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплава смеси силикатов, оксидов металлов и солей. Оксиды металлов и солей используются как добавки к силикатам для придания стеклу необходимых свойств (температуры плавления, химической и термической устойчивости и др.) Наибольшую температуру плавления имеет кварцевое стекло (до 1800°С), которое состоит на 95-98% из оксида кремния. Это стекло термически и химически устойчивое, но очень тугоплавкое. Чтобы понизить температуру плавления в состав такого стекла добавляют оксиды натрия и калия. Однако эти оксиды снижают химическую стойкость стекла. Повышают химическую стойкость введением оксидов бора и алюминия. Добавление оксидов магния увеличивает термическую устойчивость. Чтобы повысить механическую прочность и уменьшить хрупкость стекла, регулируют содержание оксидов бора, алюминия и магния.
Таким образом, изменяя состав компонентов и их концентрацию, можно получить стекло с заданными свойствами.
К стеклу для ампул предъявляются следующие требования:
Прозрачность - для контроля за отсутствием механических включений в
растворе;
бесцветность - для обнаружения изменения цвета раствора в процессе стерилизации и хранения;
легкоплавкость - для запайки ампул с раствором при относительно невысокой температуре;
термическая устойчивость - чтобы ампулы выдерживали тепловую стерилизацию и перепад температур;
химическая устойчивость - чтобы не разрушались лекарственные вещества и другие компоненты раствора в ампуле;
механическая прочность - чтобы ампулы выдерживали механические нагрузки в процессе производства, транспортировки и хранения;
достаточная хрупкость - для легкого вскрытия капилляра ампулы.
Стадии технологического процесса производства растворов для инъекций в ампулах
Процесс изготовления сложен и условно делится на два потока: основной и параллельный основному. Стадии и операции основного потока производства:
первая стадия: изготовление ампул
операции:
калибровка стеклодрота;
мойка и сушка стеклодрота;
изготовление ампул;
вторая стадия: подготовка ампул к наполнению
операции:
сушка и стерилизация;
оценка качества ампул;
резка капилляров ампул;
третья стадия: стадия ампулирование
операции:
наполнение ампул раствором;
запайка ампул;
стерилизация;
контроль качества после стерилизации;
маркировка,
упаковка готовой продукции;
регенерация забракованных ампул.
Стадии и операции параллельного потока производства:
первая стадия: подготовка растворителей
операции: подготовка растворителей (например, для масляных
растворов); получение воды для инъекций;
вторая стадия: подготовка раствора к наполнению операции: изготовление раствора;
фильтрование раствора;
контроль качества (до стерилизации).
Для обеспечения высокого качества готовой продукции создаются специальные условия выполнения стадий и операций технологического процесса. Особое внимание при этом уделяется технологической гигиене. Требования к технологической гигиене и пути их реализации изложены в ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» (GMP).
Стадии и операции основного потока:
Калибровка дрота
Дрот - это стеклянные трубки определенной длины (1,5 метра). Выпускается на стекольных заводах из медицинского стекла. К дроту предъявляются жесткие требования: отсутствие механических включений, пузырьков воздуха и других дефектов, одинаковый диаметр по всей длине, определенная толщина стенок, отмываемость загрязнений и др. Дрот калибруют, т.е. сортируют по наружному диаметру от 8 до 27мм. Это очень важно, чтобы ампулы одной серии имели одинаковую вместимость. Поэтому стеклянные трубки калибруют на специальной установке по наружному диаметру в двух сечениях на определенном расстоянии от середины трубки.
Мойка и сушка дрота
После калибровки дрот поступает на мойку. В основном, дрот приходится отмывать от стеклянной пыли, которая образуется при его изготовлении. От основной массы загрязнений легче отмыть именно дрот, а не готовые ампулы. Дрот моют либо в установках камерного типа, в которых одновременно и сушат трубки, либо в горизонтальных ваннах с помощью ультразвука.
Положительные стороны камерного способа мойки:
высокая производительность;
возможность автоматизации процесса;
совмещение операций мойки и сушки. Недостатки:
большой расход воды;
Невысокая эффективность мойки за счет небольшой скорости потока воды.
Увеличение эффективности мойки достигается за счет барботажа, создания турбулентных потоков и струйной подачи воды.
Более эффективным по сравнению с камерным является ультразвуковой способ.
В жидкости при прохождении ультразвука (УЗ) образуются чередующиеся зоны сжатия и разряжения. В момент разряжения возникают разрывы, которые называются кавитационными полостями. При сжатии полости захлопываются, в них возникает давление, около нескольких тысяч атмосфер. Поскольку частицы загрязнений являются зародышами кавитационных полостей, то при их сжатии загрязнения отрываются от поверхности трубок и удаляются.
Контактно - ультразвуковой способ более эффективен по сравнению с УЗ
Способом, т.к. к специфическому действию УЗ добавляются еще механическая вибрация. В установках контактно-УЗ способа мойки трубки контактируют с вибрирующей поверхностью магнитно-стрикционных излучателей, расположенных на дне ванны с водой. При этом колебания поверхности излучателей передаются стеклянным трубкам, что способствует отделению загрязнений от их внутренних поверхностей.
Качество мойки дрота проверяют визуально. Отмытый и высушенный дрот передается на изготовление ампул.
Изготовление ампул
Ампулы изготовляют на роторных стеклоформующих автоматах.
Стеклянная трубка обрабатывается за время одного поворота ротора на одном участке по длине. При этом одновременно обрабатываются от 8 до 24 и более трубок в зависимости от конструкции автомата. В автомате ИО-8, например, на роторе вращаются 16 пар верхних и нижних патронов. Имеются накопительные барабаны, куда загружаются стеклянные трубки. Дрот из накопительного барабана подается к патронам и зажимается «кулачками» верхнего и нижнего патронов. Они синхронно вращаются с помощью шпинделей вокруг своей оси и движутся по копирам. За один поворот ротора трубки проходят 6 позиций:
Из накопительного барабана трубки подаются внутрь верхнего патрона. С помощью ограничительного упора регулируется их длина. Верхний патрон сжимает трубку «кулачком» и она остается на постоянной высоте во всех 6-ти позициях.
К вращающейся трубке подходят горелки с широким пламенем, происходит нагрев до размягчения. В это время нижний патрон, двигаясь по ломаному копиру, поднимается вверх и зажимает нижний конец трубки.
Нижний патрон, двигаясь по копиру, опускается вниз и вытягивает размягченный дрот в капилляр будущей ампулы.
К верхней части капилляра подходит горелка с острым пламенем и отрезает капилляр.
Одновременно с отрезкой капилляра происходит запаивание донышка следующей ампулы.
«Кулачок» нижнего патрона разжимает ампулу, она опускается на наклонный лоток, а трубка с запаянным донышком подходит к 1-ой позиции, и цикл работы автомата повторяется.
У такого способа изготовления ампул есть два основных недостатка:
Образование внутренних напряжений в стекле. В местах наибольших внутренних напряжений могут возникнуть трещины при тепловой стерилизации, поэтому остаточные напряжения убирают путем отжига.
Получение «вакуумных» ампул. Ампулы на 5-ой позиции запаиваются в момент, когда внутри них находится горячий воздух. При охлаждении образуется вакуум. Он нежелателен, так как при вскрытии капилляра такой ампулы стеклянная пыль засасывается внутрь и впоследствии трудно удаляется.
Пути устранения вакуума в ампулах:
Использование приставок к ампулоформующему автомату для резки капилляров ампул. Приставка располагается рядом с «лотком» в позиции 6. Горячая ампула после попадания в лоток тотчас же попадает в приставку к автомату и вскрывается.
Нагревание корпуса ампулы в момент отрезки капилляра. Находящийся в ампуле воздух при нагревании расширяется. Он вырывается из ампулы в месте отпайки, где стекло расплавлено, и образует там отверстие. За счет отверстия ампулы получаются безвакуумными.
Отламывание капилляра ампулы. Это происходит в тот момент, когда в позиции 6 нижний патрон освобождает зажим и под действием тяжести ампулы в месте отпайки вытягивается очень тонкий капилляр. При падении ампулы капилляр отламывается, герметичность внутри ампулы нарушается, и она становится безвакуумной.
Резка капилляров ампул
Как отдельная операция присутствует, если автомат формует безвакуумные ампулы. Резка капилляров необходима, чтобы ампулы получались одинаковой высоты (для точности дозирования), и концы капилляров ампул были ровные и гладкие (для удобства запайки).
Ленточный полуавтомат для резки капилляров ампул имеет ленточный транспортер, по которому ампулы подходят к вращающемуся дисковому ножу. На подходе к ножу ампула начинает вращаться за счет трения о резиновую ленту. Нож делает на ампуле круговой надрез, и капилляр по месту надреза отламывается пружинами. После вскрытия капилляр оплавляется горелкой, и ампулы поступают в бункер для набора в лотки и затем на отжиг.
Отжиг ампул
Остаточные напряжения в ампулах возникают из-за того, что в процессе изготовления ампулы выдерживают значительные перепады температур. Например, стенки ампул нагреваются до температуры 250 °С, а дно и капилляры, которые находятся непосредственно в зоне пламени горелки, до 800 °С. Готовая ампула подается в зону резкого охлаждения до комнатной температуры (25 °С). Таким образом, перепад температур составляет несколько сотен градусов. Кроме того, наружные слои, особенно крупноемких ампул, охлаждаются быстрее внутренних слоев, сокращаясь в объеме, а внутренние, еще не успевшие охладиться, препятствуют этому сокращению. В результате, между наружными и внутренними слоями создаются и сохраняются остаточные напряжения, которые могут служить причинами трещин в ампулах.
Отжиг представляет собой специальную термическую обработку стекла, состоящую из трех стадий:
Нагревание до температуры, близкой к размягчению стекла (например, для стекла НС-1 - 560-580 °С).
Выдержка при этой температуре до исчезновения напряжений (например, для стекла НС-1-7-10 минут).
Охлаждение - двухступенчатое:
сначала медленное до определенной заданной температуры;
затем более быстрое до комнатной температуры.
Отжиг производится в туннельных печах с беспламенными газовыми горелками с инфракрасными излучателями. Печь состоит из корпуса, трех камер (нагрева, выдержки и охлаждения), стола загрузки и стола выгрузки, цепного конвейера и газовых горелок. Ампулы помещают в лотки и подают на стол загрузки. Далее с помощью конвейера они продвигаются через туннель и охлажденными выходят к столу выгрузки.
Весь режим отжига строго регламентирован для каждого сорта стекла и контролируется приборами. Качество отжига проверяют поляризационно-оптическим методом. Используют прибор-полярископ, на экране которого места в стекле, которые имеют внутренние напряжения, окрашиваются в оранжево-желтый цвет. По интенсивности окрашивания можно судить о величине напряжений.
После отжига ампулы набираются в кассеты и поступают на мойку.
Мойка ампул
Мойка ампул - очень ответственная операция, которая наряду с фильтрованием обеспечивает чистоту раствора в ампулах.
Механические загрязнения, которые удаляются в процессе мойки, состоят, в основном (до 80%), из частиц стекла и стеклянной пыли. В процессе мойки удаляются только те частицы, которые удерживаются механически, за счет сил адгезии и адсорбции. Частицы, которые вплавились в стекло или образовали с ним спайки, не удаляются.
Мойка делится на наружную и внутреннюю.
Наружная мойка - это душирование ампул горячей профильтрованной или водопроводной обессоленной водой.
Аппарат для наружной мойки ампул состоит из корпуса, в котором находится промежуточная емкость для моющей жидкости, рабочая емкость, душирующее устройство и система клапанов. Кассета с ампулами во время мойки находится в рабочей емкости, где под давлением струи воды вращается, что способствует лучшему промыванию наружной поверхности ампул.
Внутренняя мойка осуществляется несколькими способами: вакуумным, ультразвуковым, шприцевым и др.
Вакуумный способ имеет разные варианты:
вакуумный;
турбовакуумный;
пароконденсационный;
разные сочетания с другими способами, например, с ультразвуковым.
Вакуумный способ основан на заполнении ампул водой путем создания разности давлений внутри ампулы и снаружи с последующим ее удалением с помощью вакуума. Ампулы в кассете помещают в аппарат капиллярами вниз Капилляры погружают в воду. Создают вакуум в аппарате. Затем подают в аппарат профильтрованный воздух. За счет перепада давления вода входит внутрь ампул и промывает их внутреннюю поверхность. При последующем: создании вакуума вода удаляется из ампул. Так повторяется несколько раз. Этот способ неэффективен, так как невысока производительность мойки. Имеет место низкое качество мойки, поскольку вакуум создается и гасится недостаточно резко и не образуются турбулентные потоки воды.
Турбовакуумный способ гораздо эффективнее по сравнению с вакуумным за счет резкого мгновенного перепада давления и за счет ступенчатого вакуумирования. Мойка осуществляется в турбовакууммоечном аппарате с программой управления по заданным параметрам (величине давления и уровню воды).
Производительность мойки этим способом высокая, но имеет место большой расход воды и наблюдается большой брак мойки. Количество непромытых ампул составляет до 20% от общего количества ампул. Это следствие общего недостатка вакуумного способа мойки - слабого вихревого турбулентного движения воды на входе и особенно на выходе из ампул. Поэтому даже 15-20 кратная вакуумная мойка не обеспечивает полного удаления основного вида загрязнений - стеклянной пыли. Для отрыва частиц стеклянной пыли от стенок ампул необходимо достичь скорости движения воды до 100 м/с. В аппаратах данной конструкции это невозможно. В связи с этим процесс мойки совершенствовался в следующих направлениях:
Мойка ампул
Пароконденсационный способ мойки ампул разработан проф. Ф.А. Коневым в 1972г., который предложил наполнять ампулы не водой, а паром. Схематически три основные позиции пароконденсационного способа
мойки можно изобразить так:
I позиция: вытеснение воздуха из ампул паром при небольшом разряжении в аппарате.
II позиция: подача воды в ампулу. Капилляр опущен в воду. Корпус ампулы охлаждается, а пар конденсируется. За счет конденсации пара в ампуле создается вакуум, и она заполняется горячей)водой (t =80-90 °С).
III позиция: удаление воды из ампул. Горючая вода при создании вакуума в ампуле закипает, и образующийся пар вместе с кипящей водой с большой скоростью выбрасывается из ампулы. В ампуле остается пар, и цикл мойки повторяется. При выходе воды из ампулы иногда создается интенсивное турбулентное движение, это значительно повышает качество мойки.
В промышленных условиях этим способом ампулы моют в аппарате АП- 30 в автоматическом режиме по заданной программе.
Особенностью процесса пароконденсаштонной мойки ампул является вскипание моющей жидкости в ампуле за счет создающегося разрежения и последующее интенсивное вытеснение моющей жидкости образовавшимся внутри ампулы паром.
Достоинства способа:
Высокое качество мойки;
- стерилизация ампул паром;
Горячие ампулы не нуждаются в сушке перед наполнением растворами;
Не требуется использование в производстве вакуумных насосов, которые являются весьма энергоемкими и дорогими.
Термический способ предложен харьковскими учеными Тихомировой В.Я. и Коневым Ф.А. в 1970 г.
Ампулы после промывки вакуумным способом заполняют горячей дистиллированной водой и капиллярами вниз помещают в зону нагрева до t = 300-400 °С. Вода бурно вскипает и удаляется из ампул.
Положительная сторона: быстрота мойки (время одного цикла 5 мин).
Недостатки: относительно низкая скорость удаления воды из ампул и сложность аппаратурного оформления.
Ультразвуковой (УЗ) способ мойки основан на явлении акустической кавитации в жидкости. Акустическая кавитация - это образование разрывов в жидкости, пульсирующих полостей. Она возникает под действием переменных давлений, создаваемых с помощью излучателей УЗ. Пульсирующие кавитационные полости отслаивают частицы или пленки загрязнений с поверхности стекла.
Кроме того, под действием УЗ поля поле разрушаются ампулы, имеющие микротрещины и внутренние дефекты, что позволяет отбраковывать их. Положительным моментом является также бактерицидное действие УЗ. Ультразвуковой способ мойки обычно сочетают с турбовакуумным. Источником ультразвука являются магнитострикционные излучатели. Они крепятся на крышке или дне турбовакууммоечного аппарата. Все операции выполняются автоматически.
Качество мойки значительно выше по сравнению с турбовакуумным способом.
Еще более совершенным является виброультразвуковой способ мойки в турбовакуумном аппарате, где ультразвук сочетается еще с механической вибрацией.
Шприцевой способ мойки. Сущность шприцевого способа мойки заключается в том, что в ампулу, ориентированную капилляром вниз, вводят полую иглу, через которую под давлением подают воду. Турбулентная струя воды из иглы (шприца) омывает внутреннюю поверхность ампулы и удаляется через зазор между шприцем и отверстием капилляра. Очевидно, что интенсивность мойки зависит от скорости поступления и вытекания жидкости из ампулы. Однако, шприцевая игла, введенная в капилляр, уменьшает его сечение и затрудняет удаление жидкости из ампулы. Это первый недостаток. Второй - большое количество шприцев усложняет конструкцию машин и ужесточает требования к форме и размерам ампул. Ампулы должны иметь точные размеры и строго калиброваться по диаметру капилляра. Производительность мойки эти способом невысокая.
В плане сравнения качества мойки ампул разными способами можно судить по следующим данным
Контроль качества мойки ампул проводится просмотром ампул, наполненных профильтрованной дистиллированной водой. Сушка и стерилизация ампул
После мойки ампулы быстро, чтобы предотвратить их загрязнение, передают на сушку или стерилизацию в зависимости от технологии ампулирования. Если ампулы предназначены для заполнения масляными растворами или готовятся впрок, их подвергают сушке при t=120-130 C C в течение 15-20 минут.
Если необходима стерилизация, например, в случае ампулирования растворов нестойких веществ, то ампулы стерилизуют в суховоздушном стерилизаторе при t=180 °C в течение 60 минут. Стерилизатор устанавливают в стене между моечным отделением и отделением наполнения ампул растворами (т.е. помещением класса чистоты А). Таким образом, шкаф открывается с двух сторон в разных помещениях. Начиная с этой операции все производственные помещения сообщаются лишь передаточными окнами и располагаются последовательно по ходу производственного потока.
Стерилизация ампул в суховоздушных стерилизаторах имеет недостатки:
разная температура в разных зонах стерилизационной камеры;
большое количество механических загрязнений в воздухе стерилизационной камеры, которые выделяются нагревательными элементами в виде окалины;
попадание нестерильного воздуха при открывании стерилизатора.
Всех этих недостатков лишены стерилизаторы с ламинарным потоком горячего стерильного воздуха. Воздух в таких стерилизаторах предварительно нагревается в калорифере до температуры стерилизации (180-300 °С), фильтруется через стерилизующие фильтры и поступает в стерилизационную камеру в виде ламинарного потока, т.е. движущегося с одинаковой скоростью параллельными слоями. Во всех точках стерилизационной камеры поддерживается одинаковая температура. Подача воздуха с небольшим избыточным давлением и стерильное фильтрование обеспечивают отсутствие всяких частиц в зоне стерилизации.
Оценка качества ампул
Показатели качества:
Наличие остаточных напряжений в стекле. Определяются поляризационно-оптическим методом;
Химическая устойчивость;
Термическая устойчивость;
- для отдельных видов стекла - светозащитные свойства.
Наполнение ампул растворами
После сушки (и, при необходимости, стерилизации) ампулы направляются на следующую стадию - ампулирования. Она включает операции:
> наполнение растворами;
> запайка ампул;
стерилизация растворов;
бракераж;
маркировка;
упаковка.
Наполнение ампул растворами производится в помещениях класса чистоты А.
С учетом потерь на смачиваемость стекла фактический объем наполнения ампул больше номинального объема. Это необходимо, чтобы обеспечить определенную дозу при наполнении шприца. В ГФ XI издания, вып.2 в общей статье «Инъекционные лекарственные формы» имеется таблица, указывающая номинальный объем и объем наполнения ампул.
Наполнение ампул растворами производится тремя способами; вакуумным, пароконденсационным, шприцевым.
Вакуумный способ наполнения. Способ аналогичен соответствующему способу мойки. Он заключается в том, что ампулы в кассетах помещают в герметичный аппарат, в емкость которого заливают раствор для наполнения. Создают вакуум. При этом воздух из ампул отсасывается. После сброса вакуума раствор заполняет ампулы. Аппараты для наполнения ампул раствором вакуумным способом аналогичны по конструкции вакуум-моечным аппаратам. Они работают в автоматическом режиме.
Аппарат состоит из рабочей емкости, соединенной с вакуумной линией, линией подачи раствора и воздушной линией. Имеются устройства, регулирующие уровень раствора в рабочей емкости и глубину разрежения.
Автоматическое управление процессом наполнения носит характер логических решений, т.е. выполнение какой-то операции возможно лишь тогда, когда в определенный момент будут выполнены запрограммированные условия, например необходимая глубина разрежения.
Основной недостаток вакуумного способа наполнения - невысокая точность дозирования. Происходит это потому, что ампулы разной вместимости заполняются неодинаковой дозой раствора. Поэтому для повышения точности дозирования ампулы, находящиеся в одной кассете, предварительно подбирают по диаметру так, чтобы они были одинакового объема.
Второй недостаток - загрязнение капилляров ампул, которые приходится очищать перед запайкой.
К преимуществам вакуумного способа наполнения относится большая производительность (он в два раза более производителен по сравнению со шприцевым способом) и нетребовательность к размерам и форме капилляров заполняемых ампул.
Шприцевой способ наполнения. Сущность его в том, что ампулы, подлежащие наполнению, в вертикальном или наклонном положении подаются к шприцам, и происходит их наполнение заданным объемом раствора. Если дозируется раствор легкоокисляющегося вещества, то наполнение идет по принципу газовой защиты. Сначала в ампулу через иглу подают инертный или углекислый газ, который вытесняет из ампулы воздух. Затем наливают раствор, вновь подают инертный газ, и ампулы тотчас запаивают.
Преимущества шприцевого способа наполнения:
проведение операций наполнения и запайки в одном автомате;
точность дозирования;
капилляры не загрязняются раствором, что особенно важно для вязких жидкостей.
Недостатки:
малая производительность;
более сложное аппаратурное оформление по сравнению с вакуумным способом;
> жесткие требования к размерам и форме капилляров ампул.
Пароконденсационный способ наполнения заключается в том, что после
мойки пароконденсационным способом ампулы, наполненные паром, опускаются капиллярами вниз в ванночки-дозаторы, содержащие точный объем раствора для одной ампулы Корпус ампулы охлаждается, пар внутри конденсируется, образуется вакуум, и раствор заполняет ампулу.
Способ высокопроизводителен, обеспечивает точность дозирования, но пока еще не внедрен в практику.
После наполнения ампул раствором вакуумным способом в капиллярах остается раствор, что мешает запайке. Его можно удалить двумя способами:
отсасыванием под вакуумом, если ампулы расположить капиллярами вверх в аппарате. Остатки раствора с ампул смываются конденсатом пара или струйками воды апирогенной при душировании;
продавливанием раствора внутрь ампулы стерильным воздухом или инертным газом, что применяется наиболее широко.
Запайка ампул
Следующая операция - запайка ампул. Она очень ответственна, так как некачественная запайка влечет за собой брак продукции. Основные способы запайки:
> оплавление кончиков капилляров;
> оттяжка капилляров.
При запайке оплавлением у непрерывно вращающейся ампулы нагревают кончик капилляра, и стекло само заплавляет отверстие капилляра.
Работа автоматов основана на принципе движения ампул в гнездах вращающегося диска или транспортера, который проходит через газовые горелки. Они нагревают и запаивают капилляры ампул.
Недостатки способа:
наплыв стекла на конце капилляров, трещины и разгерметизащм ампул;
необходимость соблюдения требований к размерам ампул;
необходимость промывки капилляров ампул перед запайкой, В конструкции автомата предусматривается распылительная форсунка для душирования апирогенной водой.
Оттяжка капилляров. При этом способе сначала разогревают капилляр непрерывно вращающейся ампулы, а затем отпаиваемую часть капилляра захватывают специальными щипцами и, оттягивая, отпаивают. В то же время отводят пламя горелки в сторону для пережёга стеклянной нити, образующейся в месте отпайки, и для оплавления запаянной части. Запайка с оттяжкой обеспечивает красивый внешний вид ампулы и высокое качество. Однако при запайке ампул с малым диаметром и тонкими стенками капилляр, при воздействии на него средств оттяжки,либо скручивается, либо разрушается. Этих недостатков лишен способ запайки с оттяжкой капилляра под действием струи сжатого воздуха. При этом отсутствует механический контакт с капилляром, имеется возможность пневмотранспортировки отходов, увеличивается производительность и упрощается конструкция запавчного узла. Этим способом можно качественно запаивать ампулы как большого, так и малого диаметра.
Запайка ампул
В отдельных случаях, когда нельзя использовать термические способы запайки, ампулы укупоривают пластмассой. Для запайки ампул со взрывоопасными веществами используют нагрев с помощью электрического сопротивления.
После запайки все ампулы проходят контроль на качество запайки.
Способы контроля:
вакуумирование - отсасывание раствора из некачественно запаянных ампул;
использование растворов красителей. При погружении ампул в раствор метиленового синего бракуются ампулы, содержимое которых окрашивается;
определение величины остаточного давления в ампуле по цвету свечения газовой среды внутри ампулы под действием высокочастотного электрического поля.
Стерилизация ампулированных растворов
После контроля качества запайки ампулы с раствором передаются на стерилизацию. В основном, используется термический способ стерилизации
насыщенным паром под давлением.
Оборудование: паровой стерилизатор типа АП-7. Стерилизация может
осуществляться в двух режимах:
при избыточном давлении 0,11 мПа и t=120 °C;
при избыточном давлении 0,2 мПа и t=132 °C.
Бракераж
После стерилизации следует бракераж ампулированых растворов по следующим показателям: герметичность, механические включения, стерильность, прозрачность, цветность, количественное содержание действующих веществ.
Контроль на герметичность. Горячие ампулы после стерилизации погружают в холодный раствор метиленового синего. При наличии трещин краситель засасывается внутрь, и ампулы отбраковываются. Контроль гораздо чувствительнее, если эту операцию проделать непосредственно в стерилизаторе, в камеру которого после стерилизации заливают раствор метиленового синего и создают избыточное давление пара.
Контроль на механические включения. Под механическими включениями подразумевают посторонние нерастворимые частицы, кроме пузырьков газа. Согласно РД 42-501-98 «Инструкция по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств» контроль может проводиться тремя методами:
визуальным;
счетно-фотометрическим;
микроскопическим.
Визуальный контроль проводится контролером невооруженным глазом на черном и белом фоне. Допускается механизированная подача ампул, флаконов и др. емкостей в зону контроля. На предприятиях осуществляется трехкратный контроль; первичный - внутрицеховой сплошной (100% ампул), вторичный - внутрицеховой выборочный и выборочный-контролером отдела контроля качества.
Визуальный метод контроля субъективен и не дает количественной оценки механических включений.
Счетно-фотометрический метод осуществляется на приборах, которые работают по принципу светоблокировки и позволяют автоматически определять размер частиц и число частиц соответствующего размера. Например, анализаторы механических примесей фотометрические счетные ФС-151, ФС-151.1 или АОЗ-101.
Микроскопический метод заключается в фильтровании анализируемого раствора через мембрану, которую помещают на предметный столик микроскопа и определяют размер частиц и их количество. Этот метод, кроме того, позволяет выявить природу механических включений, что очень важно, т.к. способствует устранению источников загрязнения. Являясь наиболее объективным, этот метод может быть использован как арбитражный.
Следующий вид контроля - это контроль на стерильность. Проводится микробиологическим методом. Сначала устанавливают на специальных тест-микроорганизмах наличие или отсутствие антимикробного действия лекарственного и вспомогательных веществ. При наличии антимикробного действия используют инактиваторы или мембранное фильтрование для отделения антимикробных веществ. После этого растворы высеивают на питательные среды, инкубируют при соответствующих температурах определенное время и контролируют рост или отсутствие роста микроорганизмов.
После стерилизации и бракеража ампулы маркируют и упаковывают. Забракованные ампулы передают на регенерацию.
Маркировка и упаковка ампул
Маркировка - это нанесение надписи на ампулу с указанием названия раствора, его концентрации и объема (Полуавтомат для маркировки ампул).
Упаковка ампул может быть:
в картонные коробки с гофрированными бумажными гнездами;
в картонные коробки с полимерными ячейками - вкладышами для ампул;
ячейки из полимерной пленки (полихлорвинила), которые сверху закрываются фольгой. Фольга и полимер термосклеиваются.
На упаковку наносится серия и срок годности препарата, а также указывается завод-изготовитель, название препарата, его концентрация, объем, количество ампул, дата изготовления. Есть обозначения: «Стерильно», «Для инъекций». Готовая упаковка вырезается по нужному количеству ампул и попадает в накопитель.
Стадия приготовления раствора для ампулирования
Эта стадия стоит особняком, ее называют еще стадией параллельной основному потоку производства или стадией вне основного потока.
Приготовление растворов производится в помещениях класса чистоты В при соблюдении всех правил асептики. Стадия включает следующие операции: растворение, изотонирование, стабилизация, введение консервантов, стандартизация, фильтрование. Некоторые операции, например, изотонирование, стабилизация, введение консервантов,могут отсутствовать.
Растворение производится в реакторах фарфоровых или эмалированных. Реактор имеет паровую рубашку, которая обогревается глухим паром, если растворение необходимо вести при повышенной температуре. Перемешивание проводят с помощью мешалок или барботированием инертным газом (например, углерода диоксидом или азотом).
Растворы готовят массообъемным способом. Все исходные вещества (лекарственные, а также стабилизаторы, консерванты, изотонирующие добавки) должны удовлетворять требованиям НД. К некоторым лекарственным веществам предъявляются повышенные требования к чистоте, и тогда они используются квалификации «для инъекций». Глюкоза и желатин должны быть апирогенными.
Стабилизация растворов. Обоснование стабилизации гидролизующихся и окисляющихся веществ (см. выше).
При изготовлении растворов гидролизующихся веществ используют химическую защиту - добавление стабилизаторов (щелочей или кислот). На стадии ампулирования используют физические способы защиты: подбирают ампулы из химически стойкого стекла или заменяют стекло на полимер.
При изготовлении растворов легкоокисляющихся веществ используют химические и физические способы стабилизации. К физическим способам относится, например, барботирование инертного газа. К способам химическим - добавление антиоксидантов. Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ производится не только на стадии изготовления растворов, но и на стадии ампулирования.
Принципиальная схема ампулирования инъекционных растворов в среде углекислого газа была предложена еще в 60-е годы харьковскими учеными. Изготовление раствора производится в ректоре при перемешивании углекислым газом. После фильтрования раствор собирается в сборнике, который насыщается углекислым газом. Наполнение ампул раствором производится вакуумным способом. Снятие разрежения в аппарате производится не воздухом, а углекислым газом. Раствор из капилляров ампул удаляется также углекислым газом способом продавливают внутрь ампул. Запайку ампул осуществляют тоже в среде инертного газа. Таким образом, в течение ампулирования происходит газовая защита раствора.
Введение консервантов в раствор для ампулирования. Их добавляют в раствор, когда нельзя гарантировать сохранение его стерильности. В ГФ XI издания приведены следующие консерванты для инъекционных растворов: хлорбутанолгидрат, фенол, крезол, нипагин, нипазол и другие.
Консерванты применяют в многодозовых лекарственных средствах для парентерального применения, иногда - в однодозовых в соответствии с требованиями частных ФС. Не разрешается вводить консерванты в лекарственные средства для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных или других инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе более 15 мл.
Стандартизация растворов. Перед фильтрованием раствор анализируют в соответствии с требованиями общей статьи ГФ XI издания «Инъекционные лекарственные формы» и соответствующей ФС.
Определяют количественное содержание лекарственных веществ, рН, прозрачность, окраску раствора. При получении положительных результатов анализа раствор фильтруют.
Фильтрование растворов.
Фильтрование проводится с двумя целями:
для удаления механических частиц размером от 50 до 5 мкм (тонкая фильтрация);
для удаления частиц размером от 5 до 0,02 мкм, в том числе микроорганизмов (стерилизация растворов термолабильных веществ).
В промышленных условиях для фильтрования растворов используют установки, основными частями которых являются нутч-фильтры или друк-фильтры, или фильтры, работающие под давлением столба жидкости.
Нутч-фильтры применяются для предварительной очистки, например, отделения осадка или адсорбента (фильтр «Грибок»).
Фильтр ХНИХФИ работает под давлением столба жидкости. Сам фильтр состоит из двух цилиндров. Внутренний цилиндр перфорирован. Он укреплен внутри наружного цилиндра или корпуса. На внутренний цилиндр наматываются жгуты из марли сорта "ровница". Они представляют собой фильтрующий материал. Фильтр является частью установки для фильтрования. Установка, кроме двух фильтров, включает две напорные емкости, бак для фильтруемой жидкости, регулятор постоянного уровня, устройство для визуального контроля и сборник.
фильтруемая жидкость из бака подается в напорную емкость. Затем через регулятор уровня под постоянным давлением она подается на фильтр. Второй фильтр в это время может регенерироваться. Фильтруемая жидкость поступает на наружную поверхность фильтра, проходит через слой ровницы во внутренний цилиндр и по его стенкам выходит через патрубок. Далее она поступает через устройство для контроля в сборник.
Друк-фильтры работают под давлением, создаваемым сжатым стерильным воздухом или инертным газом. В таких фильтрах можно фильтровать по принципу газовой защиты. Фильтрующими материалами являются бельтинг, фильтровальная бумага, ткань ФПП-15-3 (из перхлорвинила), капрон. Для стерильного фильтрования используются мембранные фильтры, которые могут работать под вакуумом или под давлением. После контроля на отсутствие механических включений раствор передается на стадию ампулирования.
Для повышения производительности процесса и повышения качества конечного продукта используется комплексная механизация и автоматизация ампульного производства, создаются автоматические линии. Одна из них, например, автоматизирует стадию ампулирования и выполняет следующие операции: наружную и внутреннюю мойку ампул, сушку ампул, заполнение раствором, продавливание раствора из капилляров, наполнение ампул инертным газом, промывку капилляров ампул и запайку. В линию постоянно подается фильтрованный воздух под небольшим давлением, и, таким образом, исключается попадание загрязнений из окружающего воздуха.
К данной группе относятся: Аскорбиновая кислота Натрия салицилат Сульфацил натрий Стрептоцид растворимый Глюкоза Натрия пароаминосалицилат Во время изготовления раствора особенно при стерилизации в присутствии кислорода происходит окисление образуются продукты более токсичные и физиологически не активных соединений Для стабилизации растворов таких веществ используют различные антиоксиданты. Например: сульфит натрия Бисульфит натрия Метабисульфит натрия...
Поделитесь работой в социальных сетях
Если эта работа Вам не подошла внизу страницы есть список похожих работ. Так же Вы можете воспользоваться кнопкой поиск
Лекция № 17 тема: «Стабилизация инъекционных растворов. Изотонические растворы, характеристика.»
Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ.
К данной группе относятся:
Аскорбиновая кислота
Натрия салицилат
Сульфацил натрий
Стрептоцид растворимый
Глюкоза
Натрия пароаминосалицилат
Во время изготовления раствора, особенно при стерилизации, в присутствии кислорода происходит окисление, образуются продукты более токсичные и физиологически не активных соединений
Для стабилизации растворов таких веществ используют различные антиоксиданты.
По механизму действия антиоксиданты можно разделить на две группы:
I . Группа восстановителей.
Обладая более высоким окислительно-восстановительным потенциалом, они легче окисляются чем стабилизируемые или препараты.
Например: сульфит натрия
Бисульфит натрия
Метабисульфит натрия
Ронгалит (формальдегид сульфоксилат натрия)
Действие данных веществ основано на быстром окислении серы.
II . Группа веществ, называемых отрицательными катализаторами.
Данные вещества образуют комплексные соединения с ионами тяжелых меьалов, которые в свою очередь котализируют нежелательные окислительно-восстановительные реакции.
Ионы тяжелых металов часто переходят в растворы из стекла, аппаратуры или могут присутствовать в лекарственном веществе в качестве производных примесей
К данной группе антиоксидантов относятся:
ЭДТУ этилендиаминтетрауксусная кислота
Трилон Б динатриевая соль
Этилендиаминтетрауксусной кислоты
Приготовление растворов аскорбиновой кислоты 5%,10% для инъекций
Аскорбиновая кислота легко окисляется с образованием неактивной 2,3-дикетоновой кислоты. В кислых растворах (РН 1,0 4,0) аскорбиновая кислота разлагается с образованием альдегида фурфурола, раствор преобретает желтую окраску.
Для стабилизации растворов аскорбиновой кислоты добавляются:
1.Натрия сульфит безводный.
2.Натрия гидрокарбонат. Используется для уменьшения болезнености инъекций, вследствии кислой реакции среды.
Воличество данных веществ зависит от концентрации раствора. Растворы готовят на насыщеной углекислотой воде для инъекций.
|
Концентрация раствора |
Количество стабилизатора на 1 литр раствора. |
|
|
Натрия сульфита безводного |
Натрия гидрокарбоната |
|
|
23,85 |
||
|
47,7 |
||
Rp .: Sol . Acidi ascorbinici 5% - 50 ml
Ster!
D . S .по 4 мл в вену.
Расчет: 1. аскорбиновая кислота 2,5
2. Натрия сульфит безводный
2,0 1000 мл
x 50 мл х=0,1
3. Натрия гидрокарбонат
23,85 1000 мл
х 50 мл х=1,19
4. Воды для инъекций до 50 мл.
Т\О. Готовим массо-объемным способом. Т.к. раствор для инъекций, приготовление ведут в мерной колбе, в качестве растворителя используют воду для инъекций. Т.к. аскорбиновая кислота легко окисляющееся вещество для стабилизации раствора используют антиоксидант-восстановитель натрия сульфит безводный. Для уменьшения болезнености инъекций добавляется натрия гидрокарбонат сорта ч.д.а. Раствор фильтруют и стерилизуют при 120 0 - 8 минут.
Этикетки: "Для инъекций", "Стерильно", "Хранить в защищенном от света месте", "Хранить в прохладном месте".
Проверяется ПХА до и после стерилизации.
ППК
Acidi ascorbinici 2,5
Natrii hydrocarbonatis 1,19
Natrii sulfitis 0,1
Aquae pro injectionibus ad 50 ml
Vо=50мл
№ анализа 2\3
Провизор-аналитик:Приготовил:Проверил:
На обратной стороне рецепта - название и количество стабилизаторов.
Приготовление раствора глюкозы для инъекций
Растворы глюкозы сравнительно не стойки при длительном хранении. Основным фактором, определяющим устойчивость глюкозы в растворе является РН среды. При РН 1,0 3,0 в растворе глюкозы образуется альдегид оксиметил фурфурол, вызывающий окрашивание паствора в желтый цвет.
При РН 3,0 5,0 реакция замедляется. При РН выше 5,0 разложение до оксиметилфурфурола снова усиливается. Повышение РН обусловливает разложение с разрывом цепи глюкозы. Среди продуктов разложения найдены следы уксусной, молочной, муравьиной, глюконовой кислот.
Оптимальное значение РН 3,0 - 4,0 . Для стабилизациираствора глюкозы:
1. В заводских условиях используют фармакопейный стабилизатор (стабилизатор Вейбеля).
Состав: 0,26 натрия хлорид
0,1 М раствора хлористоводородной кислоты до РН 3,0 4,0 на 1 литр раствора.
2. В условиях аптеки используют аптечный стабилизатор
Состав : 5,2 натрия хлорида
4,4 мл раствора хлористоводородной кислоты разведенной
Данного стабилизатора берут 5% от объема раствора глюкозы в независимости от концентрации раствора.
Механизм действия стабилизатора .
В твердом состоянии глюкоза находится в цикличной форме.В растворе происходит частичное раскрытие колец с образованием альдегидных групп, причем между ациклической и циклической формами устанавливается подвижное равновесие. Добавление стабилизатора NaOH создает в растворе условия, способствующие сдвигу в сторону образования более устойчивой к окислению циклической формы. Кислота хлористоводородная обеспечивает РН 3,0 4,0.
Rp.: Sol. Glucosi 5% - 500 ml
Ster!
D.S. для в\в введения
2 отделение.
Сложная жидкая лекарственная форма, раствор для инъекций с легкоокисляющимся веществом.
Расчет: 1. Глюкоза по рецепту 5*500 = 25,0
2. Глюкозы с учетом влажности 25,0 *100 = 27,7
100-10
3. Стабилизатора аптечного
500 мл 100%
Х 5% = 2500/100= 25 мл.
4. Воды для инъекций до 500 мл.
Т\О. Готовят массо-объемным способом. Т.к. раствор для инъекций приготовление ведут в мерной колбе, в качестве растворителя используют воду для инъекций.
Т.к. глюкоза легкоокисляющееся вещество, для стабилизации раствора используют стабилизатор 5% от объема раствора.
Т.к. глюкоза кристалогидрат, при расчетах учитывают ее влажность. Стерилизуют при 120 0 12 минут. До и после стерилизации проводят ПХК
Оформление: "Для инъекций", "Стерильно", "Хранить в темном, прохладном месте".
Согласно приказу №376, на этикетке лекарственной формы приготовленой в аптеке для ЛПУ должны быть следующие обозначения:
Название аптечного управления, №аптеки, №больницы, отделение, дата приготовления, срок годности, приготовил, проверил, отпустил, №анализа, способ применения (подробно "Внутривенно", "Внутривенно капельно"), состав лекарственной формы на латинском языке.
ППК
Взято: Aquae pro injectionibus q . s .
Glucosi 27,7
Stabilisatori officinalis 25 ml
Aquae pro injectionibus ad 500 ml
V о=500 мл
№ анализа 2\4Провизор-аналитик:Приготовил:Проверил:
Прописи растворов легкоокисляющихся веществ.
1. Раствор натрия парааминосалицилата 3%
Натрия парааминосалицилата 30,0
Натрия сульфита безводного 5,0
Воды для инъекций до 1 литра.
2. Раствор натрия салицилата 3%, 10%.
Натрия салицилата 30,0 и 100,0
Натрия метабисульфита 1,0
Воды для инъекций до 1 литра.
3. Раствора стрептоцида растворимого 5%, 10%
Стрептоцида растворимого 50,0; 100,0
Натрия тиосульфата 1,0
Воды для инъекций до 1 литра.
ПРИМЕНЕНИЕ
1. растворы новокаина : 0,25% - 0,5% для инфильтрационной анестезии.
1% - 2% для проводниковой анестезии
2% - для перидуральной анестезии
10% -20% для получения поверхностного анестезирующего эфекта.
Применяются внутривенно для этого используется 0,25% - 0,5% раствор, с уменьшеной возбудимостью сердечной мышцы, используется при мерцательной аритмии.
Также раствор новокаина используется для растворения пеницилина с целью удлинения его действия.
Для инфильтрационной анестезии первая разовая доза не выше 1,25 (0,25%), 0,75 (0,5%) в начале операции. Далее на протяжении каждого часа операции не свыше 2,5 (0,25%) 2,0 (0,5%)
2 . Раствор кофеина-бензоата натрия
Применяется при инфекциооных и других заболеваниях, сопровождающихся угнетением ЦНС и ССС, при отравлениях наркотиками, другими ядами, при спазмах сосудов головного мозга.
10%, 20% растворы п\к
3. Раствор натрия тиосульфата 30%
Противотоксимическое, противовоспалительное действие , противоалергическое, при отравлении соединениями ртути, синильной кислотой, соединениями йода и брома.
4. Раствор аскорбиновой кислоты
Как витаминный препарат используется при легочных, почесных, маточных кровотечениях; при интоксикации
В\м
5 . Раствор глюкозы 10% -40% - гипертонические. 4,5 5% изотонические растворы.
Изотонирующие растворы для пополнения организма жидкостью. Гипертонические повышают осмотическое давление крови, усиливает ток жидкости из тканей в кровь, повышает процессы обмена веществ.
* Гипогликемия, инф. Заболевания, отек легких, токсикоинфекциях; лечение шока, коллапса; является компонентом кровозамещающих, противошоковых жидкостей.
Изотонические растворы вводят п\к, в\в
Гипертонические в\в
Часто назначают вместе с аскорбиновой кислотой.
6. Раствор натрия салицилата
Ревматический эндокардит 10% раствор в\в по 5-10 мл 2 раза в день.
*анальгезирующее, жаропонижающее действие.
7. Раствор сульфацила натрия
Пневмония, гнойный, трахеобронхит, инфекции мочеполовых путей.
Эфективен при стрептококковых, гонококовых, пневмококковых инфекциях. Вводят в\в 3-5 мл 30% раствор 2р. в день с промежутком 12 часов
8. Стрептоцид растворимый в\м,п\к1% -1,5%
Противомикробное по отношению к стрептококку, менингококку, пневмококку, кишечной палочке.
В\в 2-5-10%
*Раствор глюкозы 5% с калия хлоридом 0,5% или 1%
Состав: Глюкозы (в пересчете на б\в) 100,
Калия хлорида 5,0 или 10.0
Воды для инъекций до 1 литра.
120 0 8 минут
* Раствор глюкозы 10% солевой.
Состав: Глюкозы (в пересчете на б\в) 100,0
Калия хлорида 2,0
Кальция хлорида (в пересчете на безводный) 0,4
Воды для инъекций до 1 литра
* Раствор глюкозы цитратной
Состав: Глюкозы 22,05
Кислоты лимонной 7,3
Натрия цитрата (в пересчете на б\в) 16,18 (водн. 22)
Воды для инъекций до 1 литра.
*Раствор глюкозы 50% для интрасимнеального введения
Состав: Глюкозы 500,0
Воды очищеной до 1 литра.
Другие похожие работы, которые могут вас заинтересовать.вшм> |
|||
| 7721. | Изотонические растворы | 15.65 KB | |
| Явление плазмолиза иногда необходимо для снятия отеков для этого внутривенно вводят 1012 мл 10 гипертонического раствора натрия хлорида. Гипертонические 3 5 10 растворы натрия хлорида применяют наружно для оттока гноя при лечении гнойных ран. Расчет по изотонированию растворов проводят 3 методами: Исходя из закона ВантГоффа газовые законы С использованием закона Рауля криоскопический метод С использованием изотонических эквивалентов по натрия хлориду Рецепты на изотонические растворы могут быть выписаны различными... | |||
| 12163. | Опитикоэлектронный прибор для определения кальцийсодержащих компонентов строительных растворов | 16.75 KB | |
| Прибор предназначен для определения сходств и различий в древних строительных растворах для выяснения особенностей древнего зодчества в разных регионах Европы. В настоящее время прибор не имеет аналогий применения для археологических исследований в мире. Прибор используется для проведения анализов. | |||
| 15864. | Влияние молекулярного кислорода на спектрально-оптические свойства окрашенных растворов гемоглобина в пористой среде | 3.5 MB | |
| Рассматриваются исторические предпосылки исследования гемоглобина, история его открытия и классификация. Описаны основные составляющие кислорода, его виды. Кроме этого подробно рассматривается процесс взаимодействия молекулярного кислорода с гемоглобином крови. | |||
| 7738. | Глазные примочки, офтальмологические растворы для орошений | 10.42 KB | |
| Приготовление мазей проводится в асептических условиях используется глазная стерильная основа. Основа для глазных мазей. При отсутствии утвержденной НТД и указаний врача в качестве основы для глазных мазей применяют основу состава: 10ч ланолина безводного 90ч вазелина сорта â для глазных мазейâ Ланолин способствует фиксированию мази на слизистой оболочке и более полной отдаче содержащихся в ней лекарственных веществ. Не следует применять в качестве мазевых основ для... | |||
| 3939. | Алюминатные растворы в обзоре разных теорий строения | 209.07 KB | |
| Бывают периоды, когда экономика страны совершает весьма резкие повороты по направлению к принципиально новым технологиям, совершенно новым видам сырья и материалов и т. д. Такими поворотами были переориентация экономики с преимущественного использования твердого топлива на нефть и газ | |||
| 17964. | Медицинские растворы заводского производства. Интенсификация процесса растворения. Способы очистки | 43.12 KB | |
| Жидкие лекарственные формы ЖЛФ аптек составляют более 60 от общего числа всех лекарственных препаратов приготовляемых в аптеках. Широкое применение ЖЛФ обусловлено целым рядом преимуществ перед другими лекарственными формами: благодаря применению определённых технологических... | |||
| 12559. | Роль информационных технологий в повышении эффективности системы управления персоналом (на примере филиала Буровые растворы ЗАО Сибирская Сервисная Компания) | 2.12 MB | |
| Рассмотреть значение информационных технологий в управлении персоналом. Дать характеристику филиала Буровые растворы ЗАО «Сибирская Сервисная Компания» и провести финансовый анализ его деятельности. Дать оценку роли информационных технологий в системе управления персоналом филиала Буровые растворы ЗАО «ССК». | |||
| 20058. | Буферные растворы (буферные смеси, буферы) | 31.11 KB | |
| Их обычно готовят путем растворения в воде взятых в соответствующих пропорциях слабой кислоты и ее соли образованной щелочным металлом частичной нейтрализацией слабой кислоты сильной щелочью или слабого основания сильной кислотой растворением смеси солей многоосновной кислоты. Интервал значений рН в котором буферный раствор обладает устойчивыми буферными свойствами лежит в пределах рК 1 рК - отрицательный десятичный логарифм константы диссоциации слабой кислоты входящей в его состав. БУФЕРНЫЕ СМЕСИ Если к раствору какой-либо кислоты... | |||
| 8804. | Характеристика популяції | 56.67 KB | |
| Загальна характеристика популяції. Ознаки популяції: чисельність густота біомаса смертність народжуваність приріст. Чисельність популяції кількість особин які входять до її складу. | |||
| 8892. | Загальна характеристика поняття | 39.13 KB | |
| Відношення підпорядкування це найпоширеніший і найважливіший тип логічних відношень між поняттями; він перебуває в основі багатьох логічних операцій наприклад у визначенні понять узагальненні та обмеженні понять розподілу термінів у судженнях у категоричному силогізмі індукції тощо. Семінар №2 Судженняумовивідзакони логіки. Види суджень за кількістю та якістю Якщо за основу поділу суджень брати і кількість і якість то всі категоричні судження можна поділити на чотири види загальностверджувальні загальнозаперечні... | |||
Фармацевтическая экспертиза прописи требования или рецепта.
В растворах, изготовленных по нормированным прописям, лекарственные и вспомогательные вещества совместимы. Проблема совместимости ингредиентов может возникнуть в многокомпонентных инфузионных растворах, а также при совместном применении растворов в одном шприце или флаконе (при капельном введении).
Эта проблема решается с помощью соответствующих технологических приемов и правил введения растворов. Примером может служить раствор Рингера-Локка.
В приложениях к Методическим указаниям по изготовлению стерильных растворов в условиях аптек, к Инструкции по изготовлению и контролю качества лекарственных средств, Индивидуальной инструкции по изготовлению и контролю качества раствора Рингера-Локка указан его состав, г:
Натрия хлорид............................................................... 9,0
Калия хлорид................................................................. 0,2
Кальция хлорид (в пересчете на безводный).................. 0,2
Натрия гидрокарбонат................................................... 0,2
Глюкоза (в пересчете на безводную)............................ 1,0
Вода для инъекций.................................................... Анализ состава раствора Рингера-Локка позволяет сделать вывод о химической несовместимости ингредиентов.
В процессе термической стерилизации происходит, во-первых, окисление и карамелизация глюкозы в щелочной среде, создаваемой натрия гидрокарбонатом; во-вторых, возможно образование осадка кальция карбоната, поэтому целесообразно готовить отдельно два раствора: натрия гидрокарбоната и глюкозы с хлоридами натрия, калия и кальция. Растворы сливаются перед введением больному.
Учитывая, что растворы для инъекций в аптеках изготавливают по регламентированным прописям, проверку доз не проводят. Величины разовой и суточной доз, вводимых больному инъекци- онно, контролируются медицинским персоналом.
Пример 23.
Rp.: Solutionis Novocaini 0, 25 % - 200 ml Sterilisetur!
D. S. Для инфильтрационной анестезии.
Новокаин - вещество списка Б. В примечании к статье ГФ Ука" зано, что для инфильтрационной анестезии вводят 1,25 г новока" ина при использовании 0,25%-ного раствора. В прописи выписан0 0,5 г новокаина - в пределах регламентируемой массы.
Вывод: препарат изготавливать можно.
Соответствие массы выписанного наркотического вещества норме допустимого отпуска по одному рецепту (требованию) контролируется в установленном порядке, но в данном примере это не требуется.
Учет физико-химических свойств дисперсионных сред (растворителей). Вода для инъекций. Для изготовления инъекционных растворов применяют воду очищенную повышенной чистоты, полученную методами дистилляции или обратного осмоса. Вода для инъекций должна отвечать требованиям, предъявляемым к воде очищенной, но, кроме того, должна быть апирогенной и не содержать антимикробных веществ и других добавок. Пирогенные вещества не перегоняются с водяным паром, но могут попасть в конденсат с каплями воды, если дистилляционные аппараты не имеют устройства для отделения капель воды от пара.
Современные аппараты, например, КОВМ-0,25-0,3, позволяют получить воду для инъекций с высокой степенью очистки.
Они включают систему предварительной очистки, установки обратноосмотическую и деионизационную, фильтрации или ультрафильтрации и ультрафиолетовой стерилизации.
Воду для инъекций и очищенную хранят в стерилизованных (обработанных паром) сборниках или стеклянных баллонах с соответствующей маркировкой - указанием даты получения воды. Разрешается иметь суточный запас воды для инъекций при условии ее стерилизации сразу же после получения. Хранят ее в плотно закрытых сосудах в асептических условиях.
Во избежание контаминации микроорганизмами, полученную апирогенную воду используют для изготовления инъекционных лекарственных форм сразу же после перегонки или в течение 24 ч, сохраняя при температуре 5 -10 °С или 80 - 95 °С в закрытых емкостях, исключающих загрязнение инородными частицами и микроорганизмами.
Для инъекционных лекарственных форм, изготовляемых в асептических условиях и не подлежащих стерилизации, используют стерильную воду для инъекций.
Производство и хранение апирогенной очищенной воды для инъекционных лекарственных форм должно быть под систематическим контролем санитарно-эпидемиологической и контрольноаналитической служб.
Неводные растворители. Для изготовления инъекционных и асептических лекарственных форм разрешено применять Неводные растворители - индивидуальные (жирные масла) и смешанные (смеси растительных масел с этилолеатом, бензилбензо- ат°м, водно-глицериновые, этаноловодно-глицериновые). В качение комплексных растворителей применяют пропиленгликоль, 1ЭО-400, спирт бензиловый.
Неводные растворители обладают разными растворяющими антигидролизными, бактерицидными свойствами, способны уц^ линять и усиливать действие лекарственных веществ.
Смешанные растворители, как правило, обладают больше^ растворяющей способностью, чем каждый из растворителей-компонентов. Сорастворители нашли применение при изготовлении инъекционных растворов веществ, труднорастворимых в индивидуальных растворителях (гормонов, витаминов, антибиотиков и др.).
Для изготовления инъекционных растворов используют масла персиковое, абрикосовое и миндальное -сложные эфиры глицерина и высших жирных кислот - масла жирные (Olea pinguia). Маловязкие, они сравнительно легко проходят через узкий канал иглы шприца.
Масла для инъекций получают холодным прессованием хорошо обезвоженных семян, не содержащих белка. Обычно масло жирное содержит липазу, которая в присутствии ничтожно малого количества воды вызывает гидролиз сложноэфирной связи триглицерида с образованием свободных жирных кислот. Кислые масла раздражают нервные окончания и вызывают болезненные ощущения, поэтому кислотное число жирных масел не должно быть более 2,5.
Отрицательные свойства масляных растворов: высокая вязкость, болезненность инъекций, трудное рассасывание масла, возможность образования олеом. Для снижения отрицательных свойств в некоторых случаях в масляные растворы добавляют сорастворители (этил олеат, спирт бензиловый, бензил бензоат). Масла применяют для изготовления растворов камфоры, жирорастворимых витаминов и гормонов.
1. Этанол (Spiritus aethylicus) входит в состав противошоковых жидкостей, используется как сорастворитель при изготовлении растворов сердечных гликозидов и как антисептик. Этанол, применяемый в растворах для инъекций, должен иметь высокую степень чистоты (без примеси альдегидов и сивушных масел). Применяют его в концентрации до 30 %.
2. Этилолеат (Ethylii oleas) - сложный эфир олеиновой кислоты и этанола - светло-желтая жидкость, не растворимая в воде- С этанолом и маслами жирными этилолеат смешивается во всех отношениях. В этилолеате хорошо растворяются жирорастворимые витамины, гормоны.
3. Спирт бензиловый (Spiritus benzylicus) - бесцветная, легко подвижная, нейтральная жидкость; растворим в воде в концентрации около 4 %, в 50%-ном этаноле - в соотношении 1:1. КаК сорастворитель масляных растворов применяется в концентрат111 от 1 до 10%. Обладает бактериостатическим и кратковременный анестезирующим действием.
4. Бензилбензоат (Benzylii benzoas) - бензиловый эфир бензойной кислоты- бесцветная, маслянистая жидкость, смешиваемая с этанолом и маслами жирными, увеличивает растворимость Б маслах стероидных гормонов, предотвращает кристаллизацию веществ из масел в процессе хранения.
5. Глицерин (Glycerinum) - прозрачная бесцветная гигроскопическая жидкость - применяется в растворах для инъекций в концентрации до 30 %, в больших концентрациях обладает раздражающим действием вследствие нарушения осмотических процессов в клетках, улучшает растворимость в воде сердечных гли- козидов. В качестве дегидратирующего средства (при отеках мозга, легких) глицерин вводят внутривенно в виде 10-30%-ных растворов в изотоническом растворе натрия хлорида.
Учет физико-химических свойств лекарственных и вспомогательных веществ. Лекарственные вещества, используемые для инъекционных растворов, должны отвечать требованиям ГФ, ВФС, ФС, ГОСТ и иметь квалификацию «химически чистый» (х. ч.) или «чистый для анализа» (ч.д. а.). Некоторые вещества подвергают дополнительной очистке, они имеют квалификацию «годен для инъекций» (г.д.и.).
Пригодность некоторых лекарственных веществ для инъекционных растворов определяют на основании дополнительных исследований на чистоту. Кальция хлорид проверяют на растворимость в этаноле (органические примеси) и примесь железа, гексаметилентетрамин - на отсутствие аминов, солей аммония и хлороформа; магния сульфат - на отсутствие марганца. Эуфил- лин для инъекций должен содержать повышенное количество эти- лендиамина (18 - 22%) и выдерживать дополнительное испытание на растворимость; камфора - быть оптически активной, но не рацемической.
Учет физико-химических свойств солей слабых оснований и сильных кислот. К этой группе веществ относят многих алкалоидов (морфина гидрохлорид, апоморфина гидрохлорид, атропина сульфат, омнопон) и азотистых оснований (новокаин, дикаин, дибазол). Растворы этих веществ имеют кислую среду. Повышение их PH приводит к образованию осадка слабого основания, в ряде случаев - к дальнейшей деструкции с образованием органических спиртов, кислот, токсических веществ, например, анилина ПРИ разложении новокаина.
Нарастание pH может быть обусловлено некоторой щелочностью стекла и усиливается с ростом температуры (при термической стерилизации). Иногда свободное основание не выпадает в °садок вследствие способности вещества реагировать со щелочью с образованием растворимых продуктов. Примером могут СлУжить вещества с фенольным гидроксилом, которые в щелочной среде образуют растворимые феноляты (морфин, апомор-
Для нейтрализации щелочи, выделяемой из стекла при термической стерилизации, вещества этой группы стабилизирую? 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты.
Наиболее часто в аптеках изготавливают растворы новокаина разной концентрации.
Новокаин (Novocainum. Procainum hydrochloridum) - диэтил- аминоэтилового эфира пара-аминобензойной кислоты гидрохлорид - бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок, без запаха, горького вкуса, вызывающий чувство онемения языка, - растворим в воде. Список Б. Местноанестезирующее средство.
Новокаина гидрохлорид - соль слабого азотистого основания и сильной хлористоводородной кислоты, содержит сложноэфирную группу и аминогруппу с подвижными атомами водорода.
При термической стерилизации ускоряются процессы гидролиза и окисления нестабилизированного раствора новокаина, образуется основание новокаина, представляющее собой нерастворимую, маслянистую жидкость. Одновременно происходит щелочной гидролиз сложноэфирной группы. Возможно окисление аминогруппы.
Нормативные документы предписывают добавлять для стабилизации растворов новокаина (0,25, 0,5, 1%-ного) определенное количество кислоты хлористоводородной.
Для создания оптимального pH (3,8-4,5) целесообразно брать точный объем 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты с учетом концентрации растворов новокаина. Так, для изготовления 1 л 0,25%-ного раствора новокаина требуется 3 мл, 0,5%-ного - 4 мл,
1 и 2%-ного - по 9 мл, 5 и 10%-ного - по 12 мл.
Процессы гидролиза и окисления ускоряются в растворах новокаина более высоких концентраций (2, 5 и 10%), предназначенных для анестезии слизистой горла и носа. В соответствии с НД в эти растворы добавляют еще и антиоксидант - натрия тиосульфат - 0,5 г на 1 л раствора, что позволяет резко (до 4, 6, 8 мл соответственно) сократить количество 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты и значительно (до 90 дней) увеличить срок хранения раствора.
Учитывая, что в спинномозговой канал нельзя вводить стабилизаторы, раствор новокаина 5%-ный для спинномозговой анестезии готовят в асептических условиях на стерильной воде ДЛЯ инъекций. Предварительно стерилизуют порошок новокаина щадящим методом (в воздушном стерилизаторе при 120 °С 2 ч)- Раствор фильтруют через мембранные фильтры и не стерилизу-
дет, так как растворы новокаина без стабилизатора не выдерживает стерилизацию даже текучим паром. Флаконы или бутыли снабжают этикеткой «Изготовлено асептически». Срок годности раствора в этом случае - 1 сут.
Учет физико-химических свойств солей сильных оснований и сла- бых кислот. К этой группе веществ относят: натрия-кофеин бензоат, натрия тиосульфат, натрия нитрит для инъекций. Растворы этих веществ имеют щелочную среду и устойчивы в ней. Вода для инъекций, поглощая из воздуха углекислоту при хранении, к концу суток уменьшает значение pH (образуется угольная кислота). Достаточно следов ее в воде, чтобы при растворении в ней указанных веществ вызвать необратимые реакции разложения.
Наиболее часто в аптеках изготавливают растворы кофеин-натрия бензоата 10- и 20%-ной концентрации.
Натрия-кофеин бензоат (Natrii Coffeinum benzoas) - белый порошок без запаха, слабогорького вкуса, легко растворим в воде. Список Б. Стимулятор центральной нервной системы, кардиото- ническое средство.
Дополнительные требования, которые предъявляются к чистоте вещества квалификации «годен для инъекций» или «для стерильных лекарственных форм», - отсутствие органических примесей. Раствор лекарственного вещества не должен мутнеть или выделять осадок при нагревании в течение 30 мин.
В кислой среде в процессе стерилизации выпадает в осадок слабо диссоциирующая кислота бензойная. Для получения стабильного раствора добавляют 0,1 М раствор натрия гидрооксида. Натрия бензоат для инъекций, в свою очередь, не должен содержать железа более 0,0075 %. Его раствор не стабилизируют.
Натрия тиосульфат (Natrii thiosulfas) - соль, представляющая бесцветные прозрачные кристаллы без запаха, очень легко растворим в воде, в теплом сухом воздухе легко выветривается, во влажном - слегка расплывается. Хранят в хорошо укупоренной таре. Вещество общего списка, дезинтоксикационное и десенсибилизирующее средство.
Натрия тиосульфат при термической стерилизации разлагается в водном растворе и в кислой среде (pH воды для инъекций 5,0-7,0) с выделением слабо диссоциирующей тиосерной кислоты, в результате разложения которой выделяется свободная сера. Для получения стабильных растворов используют натрия гидро- карбонат и свежеполученную прокипяченную (для удаления угле- Р°да диоксида) воду для инъекций.
Учет физико-химических свойств легкоокисляющихся лекарствен- Нь‘х веществ. Некоторые лекарственные вещества (кислота аскорбиновая, новокаинамид, стрептоцид растворимый, глюкоза, на- тРия сульфацил, апоморфина гидрохлорид, тиамина бромид, на- тРИя салицилат) при термической стерилизации окисляются даже незначительным количеством кислорода, содержащегося в воде для инъекций и в воздухе под пробкой.
Процесс окисления ускоряется в щелочной среде, создаваемой стеклом, а также при хранении на свету. При этом образуются активные (токсические) или неактивные вещества, часто изменяется цвет раствора. Для устранения факторов, способствующих окислению лекарственных форм, применяют ряд технологических приемов:
Вводят стабилизаторы-антиоксиданты;
Применяют комплексные стабилизаторы (антиоксиданты и вещества для создания оптимальной величины pH в растворе);
Используют свежепрокипяченную В течение 30 МИН ВОДУ для инъекций и быстро охлажденную;
Заполняют флаконы доверху (целесообразно насыщать растворы углекислотой в токе инертного газа с помощью специальных установок;
Пропускают растворы через мембранные или бумажные обез- золенные фильтры, так как обычная фильтровальная бумага содержит соли кальция, магния, железа, которые являются катализаторами окислительно-восстановительного процесса;
Изготавливают растворы быстро, во избежание воздействия света и кислорода воздуха;
Используют для отпуска светонепроницаемую тару, так как свет усиливает процесс окисления.
Кислота аскорбиновая (Acidum, ascorbinicum Vitaminum С) - белый кристаллический порошок без запаха, кислого вкуса. Легко растворим в воде. Разложение кислоты в водных растворах ускоряется на свету, при повышенной температуре, в присутствии окислителей, следов тяжелых металлов.
Хранить кислоту аскорбиновую следует в хорошо укупоренной стерильной таре, предохраняющей от действия света и воздуха.
Растворы кислоты аскорбиновой вследствие сильно кислой реакции среды при введении вызывают болевое ощущение. Для нейтрализации среды в состав раствора вводят натрия гидрокарбонат в стехиометрическом соотношении. Образовавшийся натрия аскорбинат полностью сохраняет лечебные свойства аскорбиновой кислоты. Стабильность раствора натрия аскорбина- та повышают за счет введения антиоксиданта - натрия сульфита безводного (табл. 14.1). Уменьшают содержание кислорода в воде для инъекций, заранее прокипятив ее и заполнив флакон доверху.
Окисление вещества уменьшают устранением инициирующего действия света, упаковывая раствор во флаконы светозащитного стекла или храня в защищенном от света месте.
Учет физико-химических свойств глюкозы и вспомогательны* веществ.
Глюкоза (Glucosum) - бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, сладкого вкуса, растворим в воде (1,0 в 1,5 мл).
При изготовлении растворов глюкозу берут в большем количестве, чем указано в прописи, с учетом содержания кристаллизационной воды в молекуле глюкозы. Влажность глюкозы может быть 9,8; 10; 10,2; 10,4%.
Дополнительное требование к лекарственному веществу «Глюкоза для инъекций» - апирогенность. Навеска каждой партии синтезируемой глюкозы в виде 5%-ного раствора должна выдерживать испытание на пирогенность, тест-доза 10 мл на 1 кг массы животного (статья ГФ «Испытание на пирогенность»).
Хранят глюкозу в стерильной, хорошо укупоренной таре.
Для медицинских целей применяют изотонический (5%-ный) и гипертонические (10-40%-ные) растворы глюкозы. Изотонический раствор применяют для пополнения организма жидкостью и в качестве источника энергии.
Гипертонические растворы повышают осмотическое давление крови, усиливают ток жидкости из тканей в кровь, при этом усиливаются обменные процессы, антитоксическая функция печени, сократительная деятельность сердечной мышцы, расширяются сосуды, увеличивается диурез. Растворы глюкозы относятся к Инфузионным.
При изготовлении раствора глюкозы на стадии термической стерилизации без добавления стабилизатора происходит деструкция лекарственного вещества, раскрытие цикла и образование ациклической молекулы. Далее идет дегидратация, окисление, изомериза- ЧИя. Раствор глюкозы приобретает желтую или даже бурую окраску.
В процессе термодеструкции в растворе накапливаются окси- Кислоты (молочная, гликолевая, уксусная) и альдегид 5-оксиме-
тилфурфурол (5-ОМФ). При изготовлении растворов глюкозы используют стабилизатор Вейбеля, который содержит натрия хлорид и 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной.
Состав стабилизатора:
Натрия хлорид (прокаленный) ....................................................... 0,26 г
0,1 М раствор кислоты хлористоводородной.............................. 5 мл/л
Удобнее пользоваться заранее свежеприготовленным, проанализированным раствором Вейбеля:
Натрия хлорид (прокаленный) ....................................................... 5,2 г
Раствор кислоты хлористоводородной (8,3 %)......................... 4,4 мл
Вода для инъекций........................................................................... 1 л
Стабилизатор добавляют в количестве 5 % от объема раствора глюкозы независимо от концентрации. Срок годности стабилизатора 1 сут.
Предполагают, что натрия хлорид в стабилизаторе Вейбеля способствует циклизации глюкозы, блокирует альдегидную группу в ациклической активной форме и препятствует окислению глюкозы.
В кислой среде, поддерживаемой хлористоводородной кислотой, замедляются процессы окисления глюкозы. Установлено, что при pH 3,0 -4,1 в растворе глюкозы количество 5-ОМФ минимально.
Важно уменьшить содержание кислорода в растворителе, заранее прокипятив воду для инъекций.
Стабилизированные растворы глюкозы имеют очень кислую реакцию среды (pH 3,0-4,0), поэтому ее 5%-ный раствор, применяемый в гинекологии для внутриматочных введений, изготовляют без стабилизатора.
Натрия хлорид (Natrii chloridum) - белые кубические кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, соленого вкуса - растворим в трех частях воды. У 0,9%-ного раствора pH 5,0- 7,0.
Дополнительные требования к лекарственному веществу «Натрия хлорид для инъекций»: с целью разрушения пирогенных веществ порошок слоем не более 6 - 7 см нагревают при 180 °С в открытых стеклянных или фарфоровых емкостях в воздушных стерилизаторах 2 ч; стерильный порошок используют в течение 24 ч.
Кислота хлористоводородная (Acidum hydrochloricum). Для изготовления 1 л раствора кислоты хлористоводородной необходимо взять 4,4 мл кислоты разведенной (8,3%-ной) плотностью 1,038 - 1,039 г/мл и воды для инъекций до соответствующего объема. Обычно к 1 л изготовляемого раствора глюкозы разной концентрации добавляют 5 мл раствора хлористоводородной кислоты 0,1 моль/л (pH 3,0-4,1).
Учет физико-химических свойств натрия гидрокарбоната при изготовлении инфузионных растворов. Растворы натрия гидрокар- боната применяют в неотложной помощи. Изготавливают только 5 аптеке.
Натрия гидрокарбонат (Natrii hydrocarbonas) - белый кристаллический порошок без запаха, соленощелочного вкуса, устойчив в сухом воздухе, медленно разлагается во влажном, очень гигроскопичен, растворим в воде (1:2). Дополнительные требования, которые предъявляются к лекарственному веществу «Натрия гид- рокарбонат для инъекций» - 5%-ный раствор должен быть прозрачным и бесцветным после термической стерилизации, содержать примесей ионов кальция и магния не более 0,05 %.
При изготовлении растворов натрия гидрокарбоната одним из осложнений является помутнение и образование осадка после стерилизации. Происходит взаимодействие продуктов гидролиза натрия гидрокарбоната с примесями ионов кальция и магния, в лекарственном веществе, на пробках и стекле флаконов.
После стерилизации его растворы редко бывают прозрачны, поэтому в качестве комплексообразователя на 1 л раствора вводят трилон Б: для 3 -5%-ных - 0,1 г; для 7 - 8,4%-ных - 0,2 г.
Наименьшее содержание примесей кальция и магния - в натрия гидрокарбонате с высокой степенью очистки. Использование таких веществ позволяет изготовить прозрачные растворы.
Натрия гидрокарбонат с квалификацией для фармацевтических целей содержит примеси кальция и магния не более 0,01, 0,005, 0,008 % соответственно.
Хранят натрия гидрокарбонат в хорошо укупоренной стерильной таре.
Назначают 3 -5%-ные растворы для реанимации (при клинической смерти), при гемолизе, для коррекции метаболического ацидоза. В процессе лечения исследуют кислотно-щелочное состояние крови. Растворы натрия гидрокарбоната относят к инфузионным.
Учет физико-химических свойств лекарственных веществ при изготовлении раствора Ринге- Ра - Локка. Калия хлорид (Kalii chloridum) - бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, соленого вкуса, 1 г растворим в 3 мл воды, хранят в стерильном, хорошо Укупоренном штангласе с предупредительной надписью «Для стерильных лекарственных форм», - источник ионов калия (применяют при гипокалиемии и как антиаритмическое средство).
Кальция хлорид (Calcii chloridum) - бесцветные кристаллы без запаха, горько-соленого вкуса - очень гигроскопичен, на воз- %хе расплывается, очень легко растворим в воде, вызывая при Этом сильное охлаждение раствора. Хранят: в материальной ком- Нате - в небольших, хорошо укупоренных стеклянных банках с
пробками, залитыми парафином, в сухом месте; в асептической комнате - в виде 10%-ного раствора. Кальция хлорид является источником ионов кальция и антиаллергическим средством.
Характеристика других ингредиентов (натрия хлорида, глюкозы и натрия гидрокарбоната) была представлена ранее.
Расчеты, связанные с изготовлением инъекционных растворов Инъекционные растворы изготавливают в массообъемной концентрации. Отвешивают необходимое количество лекарственного препарата и растворяют в мерной колбе в части воды, после чего раствор доводят водой до требуемого объема. При отсутствии мерной посуды объем воды рассчитывают по плотности раствора данной концентрации или коэффициенту увеличения объема.
Объем инъекционных растворов во флаконах в соответствии с ГФ всегда должен быть больше номинального. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более - калиброванным цилиндром (при 20±2 °С). Объем раствора, выбранного из сосуда шприцем после вытеснения воздуха и заполнения иглы или после выливания в цилиндр, не должен быть меньше номинального (табл. 14.2).
Расчеты при изготовлении растворов для инъекций и инфузионных растворов состоят в определении массы лекарственных веществ, количества стабилизатора и объема растворителя с учетом номинального объема фасовки.
Расчеты для изготовлении растворов солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой. Произведем их на примере 23. В приложениях к Методическим указаниям по изготовлению стерильных растворов в условиях аптек, Инструкции по контролю качества лекарственных средств, а также в Индивидуальной инст-
| Таблица 14.2 Объем инъекционных растворов в сосудах
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
пуКции по изготовлению и контролю качества раствора новокаина разной концентрации, представлен состав 0,25%-ного раствора новокаина:
Новокаин..................................................................................... 2,5 г
Раствор кислоты хлористоводородной................................... 0.1 моль/л
(до pH 3,8 -4,5........................................................................... Змл)
Примечание. Solutio Acidi hydrochlorici 0,1 М.
Кислота хлористоводородная разведенная
(плотностью 1,038-1,039)................................................... 4,4 мл
Вода для инъекций................................................................... До 1 л
Раствор изготавливают в массообъемной концентрации. Номинальный объем препарата - 200 мл. Практический объем должен быть на 2 % больше номинального, т.е. 204 мл. Масса новокаина для объема 200 мл - 0,5 г, для объема 204 мл - 0,51 г.
Количество капель 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной 0,6 мл.
Объем воды для инъекций 203,4 мл (204 - 0,6).
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти после оформления препарата на стерилизацию. Порядок написания ингредиентов должен отражать последовательность их добавления.
Дата _____ . ППК 23.
Aquae pro injectionibus....................... 135,6 ml
Novocaini................................................ 0,51
Sol. Acidi hydrochlorici 0,1 M.................. 0,6 ml (...gtts)
Aquae pro injectionibus....................... 67,8 ml
Изготовил: Проверил:
Расфасовал: Отпустил:
Расчеты при изготовлении растворов солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой.
Пример 24.
Rp.: Solutionis Coffeini Natrii benzoatis 10% - 10 ml
Da tales doses numero 5.
Signa. По 1 мл под кожу 2 раза в день.
В приложениях к Методическим указаниям по изготовлению стерильных растворов в условиях аптек, Инструкции по контролю качества лекарственных средств, а также в частных ФС представлены составы растворов кофеина натрия бензоата 10- и 20%-ной концентрации для инъекций:
Натрия-кофеина бензоат........................................................ 100; 200 мл
Раствор натрия гидроксида 0,1М........................................ 4 мл
Вода для инъекций................................................................. До 1 л
Примечание. Изготовление Solutio Natriihydroxydi 0,1 М приведено в ГФ (ст. «Реактивы»).
На оборотной стороне ППК делаем следующую запись;
Объем раствора в сосуде 10,5 мл, следовательно, объем пяти доз составит >2,5 мл.
Масса натрия-кофеина бензоата на все дозы по прописи - 5,0 г для объема 52,5 мл - 5,25 г.
Объем раствора натрия гидроксида на все дозы (по прописи и практически) 0,1 М 0,2 мл (4 капли стандартным каплемером).
Объем воды для инъекций с учетом прироста объема (КУО = = 0,65 мл/г) и объема стабилизатора 52,5 - (0,65 ■ 5,25 - 0,2) = 49,3 мл (~49 мл).
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти после изготовления раствора до стерилизации.
Дата _____ . ППК 24.
Aquae pro injectionibus................................... 33,3 ml
Coffeini Natrii benzoatis (pro inject)............ 5,25
Solutionis Natrii hydroxydi............................ 0,11 M 0,2 ml (...gtts)
Изготовил: Расфасовал по 10,5 мл числом 5:
Проверил; Отпустил:
Пример 25.
Rp.: Solutionis Natrii thiosulfatis 30% - 10 ml Sterilisetur!
Натрия тиосульфат.................................................................. 300,0
Натрия гидрокарбонат............................................................ 20,0
Вода для инъекций................................................................. До 1 л
На оборотной стороне ППК делают следующую запись: Номинальный объем препарата - 10 мл.
Объем раствора, который должен быть во флаконе, 10,5 мл; Масса натрия тиосульфата по прописи рецепта - 3,0 г, ДЛЯ объема 10,5 мл - 3,15 г.
Гласса натрия гидрокарбоната по прописи 0,2 г, для объема 10,5 мл - 0,21 г.
Объем воды для инъекций (с учетом прироста объема: КУО натрия тиосульфата = 0,51 мл/г, КУО натрия гидрокарбоната, 0,3 мл/г) - 8,4 мл.
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти после изготов- ления раствора до стерилизации.
Дата _____ . ППК 25.
Номинальный объем....................... 10 ml
Объем раствора во флаконе.......... 10,5 ml
Расчеты при изготовлении растворов для инъекций легкоокисляю- щихся лекарственных веществ. Технологию растворов этой группы рассмотрим на примерах изготовления растворов для инъекций кислоты аскорбиновой и глюкозы.
Пример 26.
Rp.: Solutionis Acidi ascorbinici 5 % - 10 ml
Da tales doses numero 5.
Signa. По 1 мл внутримышечно 2 раза в день.
Кислота аскорбиновая............................................................... 50,0 г
Натрия гидрокарбонат............................................................. 23,85 г
Натрия сульфит безводный....................................................... 0,2 г
Вода для инъекций............................................................ До 1 л
На оборотной стороне ППК делают запись:
Номинальный объем одной дозы препарата 10 мл.
Объем раствора во флаконе должен быть 10,5 мл; следовательно, объем 5 доз составит 52,5 мл.
Масса кислоты аскорбиновой на все дозы по прописи - 2,5 г, Для объема 52,5 мл - 2,62 г.
Масса натрия гидрокарбоната на все дозы по прописи - 1,19 г, Для объема 52,5 мл - 1,25 г.
Масса натрия сульфита безводного на все дозы (по прописи и Практически) - 0,01 г (в учебных условиях удобно использовать 1 Мл 1%-ного раствора натрия сульфита).
Объем воды для инъекций с учетом прироста объема (КУО кислоты аскорбиновой 0,69 мл/г, КУО натрия гидрокарбоната
0,3 мл/г) 50,3 мл или 49,3 мл (в случае использования антиоксиданта в виде раствора).
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти после изготовления раствора до стерилизации:
Дата _____ . ППК 26.
Номинальный объем......................................... 10 ml N 5
Объем раствора во флаконе............................ 10,5 ml N 5
Изготовлен объем............................................... 52,5 ml
Изготовил:
Расфасовал по 10,5 мл числом 5:
Проверил: Отпустил:
Пример 27.
Rp.: Solutionis Glucosi 5 % - 10 ml Sterilisetur!
Da tales doses numero 20
Signa. Для внутривенного введения
Глюкоза безводная............................................. 50,0 г
Раствор кислоты хлористоводородной......... от 0,1 моль/л до pH 3,0-4,1
Натрия хлорид..................................................... 0,26 г
Вода для инъекций............................................ До 1 л
Примечание. В аптеках часто изготавливают стабилизатор - Solutio Vejbeli (раствор Вейбеля), состав которого следующий:
Натрия хлорид................................................................... 5,2
Кислота хлористоводородная разведенная............... 8,3% - 4,4 мл
Вода для инъекций......................................................... До 1 л
На оборотной стороне ППК делают расчеты:
Номинальный объем одной дозы препарата 10 мл, для 20 доз - 200 мл. Объем раствора во флаконе 10,5 мл, для 20 доз - 210 мл.
Масса глюкозы, содержащей 10% кристаллизационной воды, для номинального объема составит 11,1 в [(10-100): (100 - 10)], для объема 210 мл - 11,65 г.
Прирост объема при растворении глюкозы водной (КУО = = 0,69 мл/г) составляет 11,65 0,69 = 8,04 мл.
Количество стабилизатора для раствора, мл................. 200 210
Масса натрия хлорида, г...................................................... 0,05 0,05
Объем, мл, раствора кислоты (НС1) 0,1 моль/л........... 1,0 1,0
Объем воды для инъекций: 201 мл [= 210 - (1 + 8)] или 191,5 мл [==2Ю-(10,5+ 8)].
Можно взять заранее изготовленный раствор Вейбеля: 5 % от объема раствора, т. е.10 мл для объема 200 мл или 10,5 мл - для объема 210 мл.
Лицевую сторону ППК оформляют по памяти после изготовления раствора, до стерилизации:
Дата _____ . ППК 27 (1 вариант).
 |
Общий номинальный объем................. 200 ml
Дата _____ . ППК 27 (2 вариант).
Aquae pro injectionibus............................. 128 ml
Glucosi hydrici (10 %).............................. 11,65
Solutionis Vejbeli....................................... 10,5 ml
Aquae pro injectionibus............................. 63,5 ml
Номинальный объем одной дозы........... 10 ml
Общий номинальный объем....................... 200 ml
Изготовлен объем.......................................... 210 ml
Изготовил:
Расфасовал по 10,5 мл числом 20:
Проверил: Отпустил:
Расчеты при изготовлении растворов натрия гидрокарбоната 3-,
4- , 5-, 7-, 8,4%-ных:
Пример 28.
Rp.: Solutionis Natrii hydrocarbonatis 5 % - 100 ml Sterilisetur!
Da. Signa. Для внутривенного введения.
Натрия гидрокарбонат.................................................................. 50,0 г
Вода для инъекций....................................................................... До 1 л
На оборотной стороне ППК делают расчеты: Общий объем препарата номинальный 100 мл; во флаконе - 102 мл.
Масса натрия гидрокарбоната (х.ч., ч.д.а.) 5,0 г; для 102 мл - 5,1 г.
Объем воды для инъекций с учетом
прироста объема (КУО 0,3 мл/г) - 100,5 мл (= 102 - 5,1 0,3) Лицевую сторону ППК оформляют по памяти после изготов
ления раствора, до стерилизации:
Дата _____ . ППК 28.
Aquae pro injectionibus................................... 70 ml
Natrii hydrocarbonatis (х.ч. seu ч.д.а.)......... 5,1
Aquae pro injectionibus................................... 30,5 ml
Номинальный объем...................................... 100 ml
Изготовлен объем............................................ 102 ml
Расчеты при изготовление раствора Рингера-Локка. Пример 29.
Rp.: Solutionis Ringer-Locke 400 ml Sterilisetur!
Da tales doses numero 10.
Signa. Для внутривенного введения.
Натрия хлорид............................................................................... 9,0 г
Калия хлорид................................................................................. 0,2 г
Кальция хлорид (в пересчете на безводный)......................... 0,2 г
Натрия гидрокарбонат................................................................. 0,2 г
Глюкоза (в пересчете на безводную)....................................... 1,0 г
Вода для инъекций............................................................... До 1 л
Препарат получают путем смешивания равных объемов двух отдельно изготовленных растворов:
Раствор 1: Раствор 2:
Натрия хлорид.................... 3,6 г Натрия гидрокарбонат 0,08 г
Калия хлорид..................... 0,08 г Вода для инъекций............ до 200 мл
Кальция хлорид................. 0,08 г
Глюкоза безводная........... 0,4 г
Вода для инъекций.......... до 200 мл
pH 5,5-6,5 pH 7,8-8,5
На оборотной стороне ППК выполняют расчеты: Номинальный объем дозы 400 мл. Объем во флаконе должен быть больше номинального на 2%, т.е. - 408 мл. Сумма общих номинальных объемов на 10 доз - 4000 мл. Объем для заполнения флаконов - 4080 мл.
Масса натрия хлорида 36,0 г, для объема 4080 - 36,72 г. Масса калия хлорида 0,8, для объема 4080 мл - 0,81 г.
Масса кальция хлорида 0,8, для объема 4080 мл - 0,81 г. Масса глюкозы водной (влажность 10%) 4,44 г, для объема 4080 мл - 4,52 г.
Общий номинальный объем................... 2000 мл
Изготовлен объем...................................... 2040 мл
Изготовил:
Дата _____ . ППК 29 (раствор 2).
Aquae pro injectionibus.................................... 1360 мл
Natrii hydrocarbonatis (х.ч.)............................. 0,81 г
Aquae pro injectionibus..................................... 680 мл
Общий номинальный объем......................... 2000 мл
Изготовлен объем............................................ 2040 мл
Изготовил:
Расфасовал по 204 мл числом 10: Проверил: Отпустил:
Технология изготовления растворов для инъекций. Подготовительные мероприятия. Так как растворы лекарственных веществ в процессе стерилизации и хранения непосредственно контактируют с посудой и пробками, требуется специальная предварительная обработка тары и укупорочных материалов для удаления загрязнений (остатков лекарственных веществ, моющих и дезинфицирующих средств). Посуда в аптеки поступает новая и бывшая в употреблении, в том числе из инфекционных отделений ЛПУ.
Подготовка посуды. Во избежание появления в растворах осадков и других нежелательных изменений флаконы для отпуска стерильных растворов должны быть не из щелочного стекла. Флаконы из щелочного стекла АБ-1 (безборное стекло) могут быть Использованы для растворов со сроком хранения не более двух суток только после их предварительной обработки.
Флаконы из стекла МТО (медицинское тарное обесцвеченное), вНутренняя поверхность которых обработана сульфатом аммония, используют однократно, после проверки щелочности.
Инъекционные растворы должны быть расфасованы во флаконы из нейтрального стекла типа НС-1 (ТУ 62-2-1077), НС-2 (ГОСТ 10782 - 85) и из дрота.
Стекло - сложный силикатный сплав. Оно способно отдавать в воду со своей поверхности отдельные составные части, т. е. выщелачиваться. Перейдя в раствор, растворимые в воде силикаты подвергаются гидролизу, в результате чего раствор приобретает щелочную реакцию.
Выщелачивание активнее протекает при нагревании стекла в воде. Стерилизация растворов, таким образом, способствует выщелачиванию растворимых силикатов и их гидролизу. Контролируют щелочность стекла стерилизацией в паровом стерилизаторе 30 мин или при 100 °С в течение 1 ч в присутствии индикатора метиленового красного или с последующим потенциометрическим определением pH.
Если после стерилизации окраска раствора изменится от красной к желтой или сдвиг pH будет больше, чем 1,7, то это значит, что стекло щелочное и подлежит обработке.
Освобождение от щелочи заключается в двойной обработке в паровом стерилизаторе флаконов, вымытых и заполняемых на 3/4 объема каждый раз новой порцией воды очищенной. После такой двойной обработки стекло флаконов становится нейтральным. Нейтральность проверяют ацидимитрически с индикатором (метиловым красным). На титрование раствора должно пойти не более 0,35 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной или потенциометрически - сдвиг pH не более 1,7.
В зависимости от исходного состояния новую посуду моют ершом после замачивания, в моечной машине, либо подвергают моющедезинфицирующей обработке комплексными средствами.
Посуду, бывшую в употреблении, подвергают в зависимости от исходного состояния моющедезинфицирующей обработке либо дезинфицируют. После дезинфекции ополаскивают до исчезновения запаха дезинфицирующего средства, затем замачивают, после чего моют ершом или в моечной машине.
После мойки или обработки моющедезинфицируюшими средствами всю посуду ополаскивают (флаконы или бутылки - водой для инъекций, очищенной через фильтр с размером пор не более 5 мкм), стерилизуют и контролируют качество обработки.
Для замачивания и мойки посуды используют порошки «Астра», «Лотос», «Луч», «Зифа», «Сарма»; моющие жидкости «Прогресс», «Посудомой» в концентрации 0,1-0,5% (зависящей от загрязненности посуды и способа обработки). Посуду замачивают при полном погружении на 25 - 30 мин при 50 - 60 °С.
Для моющедезинфицирующей обработки посуды новой и бывшей в употреблении используют «Хлорцин» (порошок), «ДП-2» (порошок или таблетки), «Виркон» (гранулированный порошок), (^і0р-Клин» (таблетки оранжевого цвета), применяют в концентрациях: 0,05; 0,1; 0,2; 0,3; 0,5; 1 % (в зависимости от моюшеде- зинфиШФУЮшей активности и степени загрязненности посуды). }
