Биохимия, обмен углеводов: понятие и значение. Биохимия питания

Переваривание белков

Протеолитические ферменты, участвующие в переваривании белков и пептидов, синтезируются и выделяются в полость пищеварительного тракта в виде проферментов, или зимогенов. Зимогены неактивны и не могут переваривать собственные белки клеток. Активируются протеолитические ферменты в просвете кишечника, где действуют на пищевые белки.

В желудочном соке человека имеются два протеолитических фермента - пепсин и гастриксин, которые очень близки по строению, что указывает на образование их из общего предшественника.

Пепсин образуется в виде профермента - пепсиногена - в главных клетках слизистой желудка. Выделено несколько близких по строению пепсиногенов, из которых образуется несколько разновидностей пепсина: пепсин I, II (IIa, IIb), III. Пепсиногены активируются с помощью соляной кислоты, выделяющейся обкладочными клетками желудка, и аутокаталитически, т. е. с помощью образовавшихся молекул пепсина.

Пепсиноген имеет молекулярную массу 40 000. Его полипептидная цепь включает пепсин (мол. масса 34 000); фрагмент полипептидной цепи, являющийся ингибитором пепсина (мол. масса 3100), и остаточный (структурный) полипептид. Ингибитор пепсина обладает резко основными свойствами, так как состоит из 8 остатков лизина и 4 остатков аргинина. Активация заключается в отщеплении от N-конца пепсиногена 42 аминокислотных остатков; сначала отщепляется остаточный полипептид, а затем ингибитор пепсина.

Пепсин относится к карбоксипротеиназам, содержащим остатки дикарбоновых аминокислот в активном центре с оптимумом pH 1,5-2,5.

Субстратом пепсина являются белки - либо нативные, либо денатурированные. Последние легче поддаются гидролизу. Денатурацию белков пищи обеспечивает кулинарная обработка или действие соляной кислоты. Следует отметить следующие биологические функции соляной кислоты :

1. активация пепсиногена;
2. создание оптимума pH для действия пепсина и гастриксина в желудочном соке;
3. денатурация пищевых белков;
4. антимикробное действие.

От денатурирующего влияния соляной кислоты и переваривающего действия пепсина собственные белки стенок желудка предохраняет слизистый секрет, содержащий гликопротеиды.

Пепсин, являясь эндопептидазой, быстро расщепляет в белках внутренние пептидные связи, образованные карбоксильными группами ароматических аминокислот - фенилаланина, тирозина и триптофана. Медленнее гидролизует фермент пептидные связи между лейцином и дикарбоновыми аминокислотами типа: в полипептидной цепи.

Гастриксин близок к пепсину по молекулярной массе (31 500). Оптимум pH у него около 3,5. Гастриксин гидролизует пептидные связи, образуемые дикарбоновыми аминокислотами. Соотношение пепсин/гастриксин в желудочном соке 4:1. При язвенной болезни соотношение меняется в пользу гастриксина.

Присутствие в желудке двух протеиназ, из которых пепсин действует в сильнокислой среде, а гастриксин в среднекислой, позволяет организму легче приспосабливаться к особенностям питания. Например, растительно-молочное питание частично нейтрализует кислую среду желудочного сока, и pH благоприятствует переваривающему действию не пепсина, а гастриксина. Последний расщепляет связи в пищевом белке.

Пепсин и гастриксин гидролизуют белки до смеси полипептидов (называемых также альбумозами и пептонами). Глубина переваривания белков в желудке зависит от длительности нахождения в нем пищи. Обычно это небольшой период, поэтому основная масса белков расщепляется в кишечнике.

Протеолитические ферменты кишечника. В кишечник протеолитические ферменты поступают из поджелудочной железы в виде проферментов: трипсиногена, химотрипсиногена, прокарбоксипептидаз А и В, проэластазы. Активирование этих ферментов происходит путем частичного протеолиза их полипептидной цепи, т. е. того фрагмента, который маскирует активный центр протеиназ. Ключевым процессом активирования всех проферментов является образование трипсина (рис. 1).

Трипсиноген, поступающий из поджелудочной железы, активируется с помощью энтерокиназы, или энтеропептидазы, которая вырабатывается слизистой кишечника. Энтеропептидаза также выделяется в виде предшественника киназогена, который активируется протеазой желчи. Активированная энтеропептидаза быстро превращает трипсиноген в трипсин, трипсин осуществляет медленный аутокатализ и быстро активирует все остальные неактивные предшественники протеаз панкреатического сока.

Механизм активирования трипсиногена заключается в гидролизе одной пептидной связи, в результате чего освобождается N-концевой гексапептид, называемый ингибитором трипсина. Далее трипсин, разрывая пептидные связи в остальных проферментах, вызывает образование активных ферментов. При этом образуются три разновидности химотрипсина, карбоксипептидазы А и В, эластаза.

Кишечные протеиназы гидролизуют пептидные связи пищевых белков и полипептидов, образовавшихся после действия желудочных ферментов, до свободных аминокислот. Трипсин, химотрипсины, эластаза, будучи эндопептидазами, способствуют разрыву внутренних пептидных связей, дробя белки и полипептиды на более мелкие фрагменты.

• Трипсин гидролизует пептидные связи, образованные главным образом карбоксильными группами лизина и аргинина, менее активен он в отношении пептидных связей, образованных изолейцином.
• Химотрипсины наиболее активны в отношении пептидных связей, в образовании которых принимает участие тирозин, фенилаланин, триптофан. По специфичности действия химотрипсин похож на пепсин.
• Эластаза гидролизует те пептидные связи в полипептидах, где находится пролин.
• Карбоксипептидаза А относится к цинксодержащим ферментам. Она отщепляет от полипептидов С-концевые ароматические и алифатические аминокислоты, а карбоксипептидаза В - только С-концевые остатки лизина и аргинина.

Ферменты, гидролизующие пептиды, имеются также и в слизистой кишечника, и хотя они могут секретироваться в просвет, но функционируют преимущественно внутриклеточно. Поэтому гидролиз небольших пептидов происходит после их поступления в клетки. Среди этих ферментов лейцинаминопептидаза, которая активируется цинком или марганцем, а также цистеином, и высвобождает N-концевые аминокислоты, а также дипептидазы, гидролизующие дипептиды на две аминокислоты. Дипептидазы активируются ионами кобальта, марганца и цистеином.

Разнообразие протеолитических ферментов приводит к полному расщеплению белков до свободных аминокислот даже в том случае, если белки предварительно не подвергались действию пепсина в желудке. Поэтому больные после операции частичного или полного удаления желудка сохраняют способность усваивать белки пищи.

Механизм переваривания сложных белков

Белковая часть сложных белков переваривается так же, как и простых белков. Простетические группы их гидролизуются в зависимости от строения. Углеводный и липидный компоненты после отщепления их от белковой части гидролизуются амилолитическими и липолитическими ферментами. Порфириновая группа хромопротеидов не расщепляется.

Представляет интерес процесс расщепления нуклеопротеидов, которыми богаты некоторые продукты питания. Нуклеиновый компонент отделяется от белка в кислой среде желудка. В кишечнике полинуклеотиды гидролизуются с помощью нуклеаз кишечника и поджелудочной железы.

РНК и ДНК гидролизуются под действием панкреатических ферментов - рибонуклеазы (РНКазы) и дезоксирибонуклеазы (ДНКазы). Панкреатическая РНКаза имеет оптимум pH около 7,5. Она расщепляет внутренние межнуклеотидные связи в РНК. При этом образуются более короткие фрагменты полинуклеотида и циклические 2,3-нуклеотиды. Циклические фосфодиэфирные связи гидролизуются той же РНКазой или кишечной фосфодиэстеразой. Панкреатическая ДНКаза гидролизует межнуклеотидные связи в ДНК, поступающей с пищей.

Продукты гидролиза полинуклеотидов - мононуклеотиды подвергаются действию ферментов кишечной стенки: нуклеотидазы и нуклеозидазы:

Эти ферменты обладают относительной групповой специфичностью и гидролизуют как рибонуклеотиды и рибонуклеозиды, так и дезоксирибонуклеотиды и дезоксирибонуклеозиды. Всасываются нуклеозиды, азотистые основания, рибоза или дезоксирибоза, Н 3 РO 4 .

Включает в себя катаболизм (расщепление углеводов пищи и выделение энергии) и анаболизм (синтез углеводов с затратой энергии). Катаболизм УВ включает в себя 3 стадии:

1 стадия : углеводы пищи (суточная потребность 400-500г, самая большая, т.к. глюкоза является основным источником энергии) расщепляется до моносахаридов: глюкозы, галактозы и фруктозы (до мономеров). Расщепление внеклеточное, происходит в ЖКТ.

2 стадия : внутриклеточное расщепление глюкозы протекает в процессе гликолиза с
образованием ПВК.

3 стадия : ОДПВК, ЦТК и ЦПЭ – внутримитохондриально.

Глюкоза расщепляется в ПФП (пентозофосфатный путь) – прямое расщепление глюкозы

– энергия не выделяется, функция не энергетическая.

Функции углеводов.

1. энергетическая
2. рецепторная
3. защитная
4. пластическая

Переваривание и всасывание углеводов.

Лишь малая часть углеводов растительной пищи доступна для питания человека, из-за отсутствия соответствующих ферментов. Не перевариваются гемицеллюлозы, целлюлозы, ксиланы, пектины и др. тем не менее они имеют биохимическую функцию и физиологическое значение. Некоторые пентозаны гидролизуются и преобразуются ферментами микрофлоры толстого кишечника с образованием CO 2 ,; С 2 Н 5 ОН и органических кислот, что стимулирует перистальтику. Кроме этого, растительные пектины и целлюлозы обладают сорбционно активными свойствами и способны выводить из организма различные токсины.

Основными углеводами растительной и животной пищи являются крахмал и гликоген, соответственно. Крахмал представляет собой смесь двух фракций полисахаридов: неразветвленной амилозы и разветвленного амилопектина.

В прямых цепях крахмала глюкозные остатки соединены между собой а-1,4-гликозидглюкозными связями (фермент а-амилаза).

В точках ветвления связи 1,6 – для гидролиза, которых нужны специальные ферменты. Гликоген имеет большую молекулярную массу, чем крахмал и разветвлен в значительно большей степени. (В его гидролизе принимают участие те же ферменты). Гидролиз данных полисахаридов начинается в ротовой полости под действием амилазы слюны. Значимость этого процесса во многом не ясна, многие млекопитающие этим свойством не обладают.

Основное значение имеют процессы расщепления гликогена и крахмала под действием панкреатической а-амилазы.

а-амилаза имеет абсолютную потребность к ионам С1. Стабилизируется катионами Са, имеет оптимум рН~7,1.

Фермент представляет собой одноцепочный полипептид, к которому присоединен олигосахарид.

Продукты гидролиза гликогена и крахмала – это смесь олигосахаридов и конечный продукт – мальтоза.

Процесс гидролиза дисахаридов пищи происходит в дистальном отрезке двенадцатиперстной кишки и происходит он не в просвете, а в клетках слизистой оболочки. Основные ферменты:

– мальтаза

– изомальтаза

– сахараза

– лактаза.

Установлено, что изомальтаза способна гидролизовать а-1,6-гликозидфруктозидные связи, пример соединения – палатиноза; сахараза также способна гидролизовать а-1,6-

гликозидные связи. Клеточный эпителий содержит три различных фермента, имеющих (3-галактазидную активность. Ферменты: р-галаксидаза (рН~4,5), гетерогалактозидаза, истинная лактаза.

Всасывание углеводов в кишечнике.

Химическая природа моносахаридов, а также их различная структурная форма (открытая цепь, пиранозный или фуранозный цикл) имеет влияние на скорость всасывания. Галактоза > глюкоза > фруктоза > манноза > ксилоза > арабиноза.

Для последних моносахаридов всасывание носит характер облегченной диффузии; для галакто- и глюкопиранозы – это активный транспорт, при этом всасывание может идти против десятикратного градиента. Для этого процесса есть специфические переносчики. Важная роль принадлежит Na- и К- зависимым АТФ-азам.

Метаболизм глюкозы.

Концентрация глюкозы в крови человека поддерживается близкой к 5 ммоль/л. Тогда как в цитоплазме большинства клеток концентрация глюкозы очень низкая. Ее поступление в клетку осуществляется в направлении падения градиента концентрации. Это не пассивная диффузия, а облегченный процесс, природа которого мало изучена. Минимальные потребности в глюкозе имеют все ткани, но у некоторых из них, например, у клеток мозга и эритроцитов эти потребности весьма значительны.

Гликолиз (дихотомический процесс).

Это главный путь утилизации глюкоза, протекающий во всех клетках. Гликолиз – это последовательность 10 ферментативных реакций в результате которых из глюкозы образуется 2 молекулы пирувата с одновременным (субстратным) генерированием АТФ. У аэробных организмов гликолиз предшествует ОДГТВК, ЦТК и ЦПЭ. Такой гликолиз называют аэробным.

В анаэробных условиях, например, при мышечном сокращении пируват восстанавливается до лактата – это так называемый анаэробный гликолиз.

Биомедицинское значение ферментативных реакций гликолиза.

1. главный путь метаболизма глюкозы, а также фруктозы и галактозы с целью
   быстрого и последующего генерирования энергии.
2. гликолиз – это путь образования строительных блоков для биосинтеза высших
   жирных кислот, некоторых аминокислот и других соединений.
3. способность к образованию АТФ в анаэробных условиях, например, в интенсивно
   работающих мышцах или при кислородном голодании (в сердечной мышце
   возможности осуществления гликолиза ограничены, поскольку аэробные условия
   просто необходимы для клеток миокарда – недостаток (^приводит к ишемии).

Известно заболевания, связанные с нарушением активности ферментов в гликолизе,

например, незначительное ингибирование пируваткиназы вызывает гемолитическую

В быстро растущих раковых клетках активность гликолиза высока, возникает избыток

пирувата и лактата - рН в цитоплазме повышается.

Последовательность реакций гликолиза одинакова у микробов, растений, животных и

человека.

Суммарная реакция и выход энергии при гликолизе.

Глюкоза + 2АДФ + 2 Pi + 2 НАД* à 2 пирувата + 2 АТФ + 2 НАДН + 2Н + + 2 Н 2 О. При субстратном фосфорилировании суммарный выход энергии гликолиза составляет 2 молекулы АТФ на 1 моль глюкозы, также в этих реакциях образуется 2 молекулы НАДН на 1 молекулу глюкозы, которые в митохондриальном матриксе в реакции

окислительного фосфорилирования потенциально могут дать 6 молекул АТФ. Реакции гликолиза протекают в цитоплазме, а окислительное фосфорилирование в митохондриях. Протоны водорода не способны проникать через мембрану митохондрий и нуждаются в специальном переносчике. Существует 2 типа челночного механизма переноса протонов водорода:

1. малатно-аспартатный, при котором потери АТФ не происходит; (8АТФ).
2. глицерофосфатный – теряется 2 молекулы АТФ (6АТФ).

Нарушения гликолиза в эритроцитах приводит к изменению транспорта О 2 . Гликолиз в

эритроцитах и транспорт O 2 между собой.

Эритроциты характеризуются высокой концентрацией 2,3 – бифосфоглицерата =4

ммоль*л, тогда как концентрация его в других клетках низкая.

Присутствие и повышенный уровень 2,3 – БФГ в эритроцитах способствует диссоциации

Ог, из оксиНЬ и переход его в ткани.

окисляться как в аэробных, так и в анаэробных условиях;

Защитно-механическая – основное вещество трущихся поверхностей суста-вов, в сосудах, слизистых;

Опорная – целлюлоза в растениях, хондроитинсульфат в кости;

Структурная – в соединительной ткани, оболочке бактериальных клеток;

Гидроосмотическая и ионрегулирующая – мукополисахариды обладают вы-

сокой гидрофильностью, отрицательным зарядом и, таким образом, удер-

живают Н2О, Са2+, Mg2+, Na+, в межклеточном веществе и определяют тургор кожи, упругость тканей;

Кофакторная – гепарин является кофактором липопротеинлипазы плазмы крови и ферментов свертывания крови (инактивирует тромбокиназу).

КЛАССИФИКАЦИЯ

М ОНОСАХАРИДЫ

Моносахариды – это углеводы, которые не могут быть гидролизованы до более

простых форм. В свою очередь они подразделяются

в зависимости от числа содержащихся в их молекуле атомов углерода: триозы, тетрозы, пентозы, гексозы, гептозы, октозы:

в зависимости от присутствия альдегидной или кетонной группы: кетозы и альдо-

Производные моносахаридов

В природе существует огромное количество производных

как перечисленных выше моносахаров, так и других. Уроновые кислоты –дериваты гексоз,имеющие в6по-

ложении карбоксильные группы, например, глюкуроновая, га-лактуроновая, идуроновая, аскорбиновая кислоты.

Аминосахара –производные моносахаров,содержащие

аминогруппы, например, глюкозамин или галактозамин. Эти производные обязательно входят в состав дисахаридных

компонентов протеогликановых полисахаридов. Ряд антибио-

тиков (эритромицин. карбомицин ) содержат в своем составе аминосахара.

Гликозиды –соединения,образующиеся путем конден-

сации моносахарида (свободного или в составе полисахари-да) с гидроксильной группой другого соединения, которым

может быть любой моносахарид или вещество не углеводной

природы (агликон), например, метанол, глицерол, стерол, фе-нол. Важное клиническое значение имеют входящие в состав

наперстянки сердечные гликозиды. В качестве агликона они

Д ИСАХАРИДЫ

Дисахариды – это углеводы, которые при гидролизе дают две одинаковые или

различные молекулы моносахарида.

Сахароза –пищевой сахар,в наибольшей мере содержится в сахарной свекле и

тростнике, моркови, ананасах, сорго.

Мальтоза –продукт гидролиза крахмала и гликогена,содержится в солоде,про-

ростках злаков.

Лактоза –молочный сахар,содержится в молоке.В некоторых ситуациях(на-

пример. беременность) может появляться в моче.

Целлобиоза –промежуточный продукт гидролиза целлюлозы.Здоровая микро-

флора кишечника способна гидролизовать до 3\4 поступающей сюда целлюлозы до

свободной глюкозы, которая либо потребляется самими микроорганизмами, либо всасывается в кровь.

П ОЛИСАХАРИДЫ

Выделяют гомополисахариды . состоящие из одинаковых остатков моносахаров (крахмал. гликоген. целлюлоза) и гетерополисахариды (гиалуроновая кислота, хондроитинсульфаты) включающие разные моносахара.

Крахмал –гомополимерα-D-глюкозы.Находится в злаках,бобовых,картофеле инекоторых других овощах. Синтезировать крахмал способны почти все растения.

Двумя основными компонентами крахмала являются амилоза (15-20%.) и ами-лопектин (80-85%). Амилоза представляет собой неразветвленную цепь с ММ от 5 до 500 тысяч Д в которой остатки глюкозы соединены исключительно α-1-4-гликозид-ными связями. Амилопектин имеет массу не менее 1 млн Д и является весьма раз-ветвленной молекулой, содержащей α-1-4- и α-1-6-гликозидные связи, причем ветв-

ление происходит за счет присоединения небольших глюкозных цепочек к основной

цепи посредством α-1-6-гликозидных связей. Каждая ветвь имеет длину 24-30 остат-

ков глюкозы. веточки возникают примерно через 14-16 остатков глюкозы в цепочке.

Кроме строения, эти два полимера отличаются друг от друга по свойствам: во-первых. амилоза с йодом дает синее окрашивание, а амилопектин – красно-фиолетовое; во-вторых, амилоза более легко растворима в воде, например,

при варке картофеля в бульон переходит амилоза, именно она придает воде опалесцирующий оттенок, в самом же картофеле остается амилопектин.

Гликоген –резервный полисахарид животных тканей,в наибольшей мере со-

держится в печени и мышцах, Структурно он схож с амилопектином, но во-первых, длина веточек меньше – 11-18 остатков глюкозы, во-вторых, более разветвлен – че-

рез каждые 8-10 остатков. За счет этих особенностей гликоген более компактно уло-

жен, что немаловажно для животной клетки.

Целлюлоза является наиболее распространенным органическим соединением

биосферы. Около половины всего углерода Земли находится в ее составе. В отли-

чие от предыдущих полисахаридов она является внеклеточной молекулой, имеет волокнистую структуру и абсолютно нерастворима в воде. Единственной связью в

ней является β-1-4-гликозидная связь.

Интересно, что прочность целлюлозных волокон превышает таковую сталь-

ной проволоки того же диаметра, это позволяет волокнам формировать

весьма прочную структуру разнообразных растений, из продуктов питания достаточно вспомнить такие овощи как морковь, капуста, редька, а из рас-тений – любые деревья.

Инулин –полисахарид фруктозы.содержится в корнях георгинов,артишоков,

одуванчиков, Является легко растворимым соединением. В медицинской практике используется для определения очистительной способности почек – клиренса .

Декстраны –резервный полисахарид дрожжей и бактерий.Основным типомсвязи является α-1-6-гликозидная, а в мес-

тах ветвления – α-1-4-гликозидные связи, также встречаются α-1-2- и

α-1-3-гликозидные связи. В медицине декст-

раны используются как компонент крове-заменителей ,например,в виде вязкого рас-

твора на 0,9% NaCl – реополиглюкина.

Гликозаминогликаны –полимерныемолекулы, в которых в качестве мономеров

используются дисахаридные фрагменты, содержащие уроновые кислоты и аминопро-изводные сахаров. В качестве примера мож-но привести хондроитин-4-сульфат и хонд-роитин-6-сульфат, гиалуроновую кислоту,

кератансульфат, дерматансульфат, гепа-

рин. Эти молекулы входят в состав проте-

огликанов – сложных белков, функцией ко-торых являются заполнение межклеточно-

го пространства и удержание здесь воды,

также они выступают как смазочный и структурный компонент суставов и других

тканевых структур.

Г ЛИКОПРОТЕИНЫ

Выделяют два подкласса белков, содержащих углеводы: протеогликаны и глико-протеины. Между эти подклассами имеются существенные отличия:

Более подробно см тема "Сложные белки".

Сиаловые кислоты являются ацетилпроизводными ней-

раминовой кислоты. Они, наряду с аминосахарами, входят в состав гликопротеинов.

Г ЛИКОЛИПИДЫ

Гликолипиды широко представлены в

нервной ткани и мозге. Размещаются они на

наружной поверхности плазматических мем-бран, при этом олигосахаридные цепи на-

правлены наружу. Большую часть гликолипи-

дов составляют гликосфинголипиды, вклю-чающие церамид (соединение аминоспирта

сфингозина с жирной кислотой) и один или

несколько остатков сахаров.

В нервной ткани главным гликолипидом является галактозилцерамид . В его состав входит длинноцепочечная жирная кислота.

Для других тканей более характерен глюкозилцерамид.

Еще одна группа гликолипидов, широко представленных в мозге, – ганглиозиды .

Они образуются из глюкозилцерамида и дополнительно содержат одну или несколь-

ко молекул сиаловой кислоты и моносахаров.

ВНЕШНИЙ ОБМЕН УГЛЕВОДОВ

Ротовая полость

Здесь находится кальций-содержащий фермент α -амилаза . Оптимум ее рН

7,1-7,2, активируется ионами Cl – . Она беспорядочно расщепляет внутренние

α-1-4-гликозидные связи и не влияет на другие типы связей.

В ротовой полости углеводы расщепляются до декстринов и мальтозы. Дисаха-

риды не гидролизуются.

Желудок

Из-за низкой рН амилаза инактивируется, хотя некоторое время расщепление уг-

леводов продолжается внутри пищевого комка.

Кишечник

В полости тонкого кишечника работают совместно панкреатическая α -амилаза ,

разрывающая α-1-4-связи, и олиго-1-6-глюкозидаза , действующая на точки ветвле-ния крахмала и гликогена.

Кроме полостного, имеется еще и пристеночное пищеварение, которое осуще-

сахаразо-изомальтазный комплекс–в тощей кишке гидролизуетα-1,2-,

α-1,4-, α-1,6-гликозидные связи, расщепляет сахарозу, мальтозу мальтот-

риозу, изомальтозу;

гликоамилазный комплекс–находится в нижних отделах тонкого кишечни-

ка и расщепляет α-1,4-гликозидные связи в олигосахаридах

β-гликозидазный комплекс (лактаза) – гидролизует β-1,4-гликозидные свя-зи между галактозой и глюкозой (лактозу). У детей активность лактозы высо-

ка уже до рождения и сохраняется на высоком уровне до 5-7 лет, после чего

снижается.

Нарушения переваривания дисахаридов

Существуют две наиболее встречающиеся формы нарушения переваривания

дисахаридов – дефект лактазы и сахаразы При наследственной патологии лактазы симптомы проявляются после первых

кормлений; патология сахаразы обнаруживается позднее, при введении в рацион сладкого.

Недостаточность лактазы может проявляться не только у младенцев.

Дело в том, что лактаза – это адаптивный фермент, его активность изме-

няется в зависимости от рациона. А человек является единственным млеко-питающим на Земле, которое потребляет молоко во взрослом состоянии. Примерно у 10-12% людей белой расы фермент перестает синтезироваться

уже в детском возрасте и возникает непереносимость молока. У народов Азии и Африки такая проблема есть у 80-95% населения.

Патогенез. Отсутствие гидролиза соответствующих дисахаридов приводит к ос-мотическому эффекту и задержке воды в просвете кишечника. Кроме этого, сахара активно потребляются микрофлорой и метаболизируют с образованием органичских кислот и газов. Из-за этого симптомами лактозной или сахаразной недостаточности являются диарея, рвота, метеоризм, вспучивание живота, его боли и спазмы.

Приобретенные формы недостаточности переваривания углеводов возникаютв результате заболеваний стенок ЖКТ: энтериты, колиты, когда нарушается образо-

вание ферментов и их размещение на щеточной каемке энтероцитов. К тому же

ухудшается всасывание моносахаров.

Диагностика. Дифференциальная диагностика нарушений переваривания и вса-

сывания заключается в контроле уровня глюкозы крови после раздельного приема

обследуемым дисахаридов и эквивалентного количества моносахаридов. Незначи-тельный подъем концентрации глюкозы в первом случае указывает на нехватку

ферментов, во втором – на нарушение всасывания.

Лечение. Исключение из рациона молока или продуктов с добавлением сахара взависимости от типа непереносимого углевода.

Роль целлюлозы в пищеварении

Целлюлоза ферментами человека не переваривается. Но в толстом кишечнике

под действием микрофлоры до 75% ее количества гидролизуется с образованием

целлобиозы и глюкозы. Глюкоза частично используется самой микрофлорой и окис-ляется до органических кислот (масляной, молочной), частично может всасываться в

кровь. Однако основная роль целлюлозы для человека состоит в другом:

стимулирует перистальтику кишечника,

формирует каловые массы,

стимулирует желчеотделение,

абсорбирует холестерин и другие вещества, что препятствует их всасыва-нию.

ПЕРЕНОС ГЛЮКОЗЫ ЧЕРЕЗ МЕМБРАНЫ

В САСЫВАНИЕ В КИШЕЧНИКЕ

Всасывание моносахаридов происходит по механизму вторичного активного транспорта .Это значит,что затрата энергии при переносе сахаров происходит,нотратится она не непосредственно на транспорт сахара, а на создание градиента

концентрации другого вещества. Используя этот градиент, сахар проникает внутрь

клетки. В случае глюкозы таким ве-ществом является натрий.

Особый фермент – К + ,Na + -АТФаза – постоянно, в обмен

на калий, выкачивает ионы натрия из клетки, именно этот транспорт тре-

бует затрат энергии. В просвете ки-

специфическим белком, имеющим

два центра связывания: один для натрия, другой для сахара. Приме-чательно то, что сахар связывается с белком только после того, как с ним свяжется натрий. Белок-траснпортер свободно мигрирует в толще мембраны. При контакте бел-

ка с цитоплазмой натрий быстро отделяется от него и сразу отделяется сахар. Ре-

зультатом является накопление сахара в клетке, а ионы натрия вновь выкачиваются

К + ,Na + -АТФазой.

Т РАНСПОРТ ЧЕРЕЗ КЛЕТОЧНЫЕ МЕМБРАНЫ

Из крови в клетки глюкоза попадает при помощи облегченной диффузии – по

градиенту концентрации с участием белков -переносчиков (глюкозных транспортеров "ГлюТ"). Различают 5 видов транспортеров глюкозы ГлюТ 1, ГлюТ 2, ГлюТ 3, ГлюТ 4,

ГлюТ 5. Глюкозные транспортеры расположены на мембранах всех влеток.

Например, на поверхности β -клеток островков Лангерганса находится ГлюТ 2, благодаря ему генерируется сигнал для увеличения или снижения вы-

работки инсулина.

В мышцах и жировой ткани находится ГлюТ 4, только эти транспортеры явля-ются чувствительными к влиянию инсулина – при действии инсулина на клетку они

поднимаются к поверхности мембраны и переносят глюкозу внутрь. Данные ткани

получили название инсулинзависимых .

РЕАКЦИИ ВЗАИМОПРЕВРАЩЕНИЯ САХАРОВ

Поскольку в кишечнике всасываются все моносахарид, поступающие с пищей, то

перед организмом встает задача превратить их в глюкозу, так как в реакциях мета-болизма используется в основном глюкоза. Этот процесс получил название взаимо-

превращение сахаров. Цель его – создание только одного субстрата для реакций

мебаболизма, а именно α-D-глюкозы, что позволяет сэкономить ресурсы, не образо-вывать множество ферментов для каждого вида сахара.

Превращение фруктозы

Реакции перехода фруктозы в глюкозу достаточно просты. Сначала происходит активация фруктозы посредством фос-

форилирования 6-го атома углерода, затем изомеризация и,

наконец. отщепление уже ненужного фосфата.

Превращение галактозы

Галактоза, как и фруктоза, сначала подвергается фосфо-рилированию, хотя и по 1-му атому углерода . Еще одним

отличием от обмена фруктозы является изомеризация в глю-

козу не напрямую, а через синтез УДФ-галактозы, собственно, которая и превращается в глюкозу.

Физиологический смысл этого усложения видимо состоит

в использовании УДФ-галактозы в молочной железе для син-теза лактозы. необходимой для образования молока.

Нарушения превращения галактозы

Нарушения обмена галактозы вызваны генетическим де-

фектом нескольких ферментов:

галактокиназы, частота дефекта 1:500000;

галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы, частота дефекта 1:40000;

эпимеразы, частота дефекта менее 1:1000000.

Заболевание, возникающее при этих нарушениях получи-

ло название галактоземия .

Диагностика. Концентрация га-

лактозы в крови возрастает до

11,1-16,6 моль/л (норма

0,3-0,5 ммоль/л), в крови также по-

является галактозо-1-фосфат. К ла-бораторным критериям относятся

также билирубинемия, галактозурия,

протеинурия, гипераминоацидурия, накопление гликозилированного ге-

моглобина. Дети отказываются от

Патогенез. Избыток галактозы

превращается в спирт галактитол (дульцитол), накапливающийся в

хрусталике и осмотически привле-

кающий сюда воду. Изменятся соле-вой состав и белки хрусталика, что

приводит к катаракте в молодом

возрасте. Катаракта возможна даже у плодов матерей с галактоземией,

употреблявших молоко во время бе-ременности.

При дефекте галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы АТФ постоянно расходуется на фосфо-

рилирование галактозы и дефицит энергии "токсически" действует на нейроны, гепа-

тоциты, нефроциты, угнетает активность многих ферментов. Как результат возмож-

ны задержка психо-моторного развития, умственная отсталость, некроз гепатоцитов и цирроз печени. В почках и кишечнике избыток галактозы и ее метаболитов ингиби-

рует транспорт аминокислот.

Лечение: исключение из рациона молока и других источников галактозы позво-ляет предотвратить развитие патологических симптомов. Однако сохранность ин-

теллекта может быть достигнута только при ранней, не позднее первых 2 месяцев

жизни, диагностике и вовремя начатом лечении.

СУДЬБА ГЛЮКОЗЫ В КЛЕТКЕ

Попав в клетку, глюкоза сразу же фосфорилируется. Фосфорилирование глюко-

зы решает сразу несколько задач:

фосфатный эфир глюкозы не в состоянии выйти из клетки, так как молекула

отрицательно заряжена и отталкивается от фосфолипидной поверхности

мембраны;

наличие заряженной группы обеспечивает правильную ориентацию молеку-

лы в активном центре фермента;

уменьшается концентрация свободной (нефосфорилированной) глюкозы, что способствует диффузии новых молекул из крови.

Ф ОСФОРИЛИРОВАНИЕ ГЛЮКОЗЫ

Наибольшие запасы гликогена имеются в печени и скелетных мышцах , но во-обще гликоген способен синтезироваться во всех тканях. Резервы гликогена в клет-

ках используются в зависимости от функциональных особенностей клеток. Гликоген печени расщепляется при снижении концентрации глюкозы в крови,

прежде всего между приемами пищи. Через 12-18 часов голодания запасы гликогена в печени полностью истощаются. В мышцах количество гликогена снижается обычно только после физической нагрузки – длительной и напряженной. Повышение содер-

жания гликогена в мышцах отмечается в период восстановления при приеме богатой

углеводами пищи. В печени гликоген накапливается после еды.

Такие отличия печени и мышц обусловлены наличием различных изоферментов гексокиназы ,фермента,который

фосфорилирует глюкозу в глюкозо-

Для печени характерен изо-

фермент, получивший собственное

название – глюкокиназа . Отличия-ми этого фермента от гексокиназ

других тканей являются:

в низком сродстве к глюко-зе, что ведет к захвату глюкозы печенью только при ее высокой концентра-

ции в крови (после еды);

продукт реакции – глюкозо-6-фосфат – не ингибирует фермент, в то время как в других тканях гексокиназа чувствительна к такому влиянию.

Благодаря этим отличиям гепатоцит может эффективно захватывать глюкозу по-

сле еды и метаболизировать ее в любом направлении.

Например, при переполнении запасов гликогена накапливающийся глюкозо-6-фосфат не подавляет глюкокиназу и усвоение глюкозы, а просто идет на

окисление до ацетил- S -КоА и в пентозофосфатный цикл, что в целом увели-

чивает синтез липидов.

Регуляция глюкокиназы: активация–андрогены и инсулин,подавление–глю-кокортикоиды и эстрогены.

МЕТАБОЛИЗМ ГЛИКОГЕНА

М ОБИЛИЗАЦИЯ ГЛИКОГЕНА

Мобилизация (распад) гликогена или гликогенолиз в норме активируется при недостатке свободной глюкозы в клетке, а значит и в крови (голодание, мышечная работа) . При этом уровень глюкозы крови поддерживают только печень и почки , ткани в которых имеется фермент глюкозо-6-фосфатаза, гидролизующий фосфат-ный эфир глюкозы. Образуемая свободная глюкоза выходит через плазматическую мембрану в кровь. Остальные органы используют гликоген только для собственных нужд.

В гликогенолизе непосредственно участвуют три фермента:

Фосфорилаза гликогена –расщепляетα-1-4-гликозидные связи с образова-

нием глюкозо-1-фосфата. Фермент работает до тех пор, пока до точки ветвления

α(1-6) не останется 4 остатка глюкозы.

α (1-4)– α (1-6)-глюкантрансфераза ,фермент переносящий трисахаридный

фрагмент на другую цепь с образованием новой α-1-4-гликозидной связи. При этом

на прежнем месте остается один остаток глюкозы и «открытая» доступная α-1-6-гликозидная связь.

Амило- α -1-6-глюкозидаза , «деветвящий»фермент–гидролизует

α-1-6-гликозидную связь с высвобождением свободной глюкозы. В результате обра-зуется цепь без ветвлений, служащая субстратом для фосфорилазы.

А КТИВАЦИЯ ФОСФОРИЛАЗЫ

Скорость гликогенолиза лимитируется только скоростью работы фосфорилазы гликогена. Ее активность может изменяться трямя способами.

Ковалентная модификация

Происходит фосфорилирование фермента при действии гормонов на клетку

через аденилатциклазный механизм. Он является так называемым каскадным регу-лированием:

Молекула гормона взаимодействуя со своим рецептором, активирует фермент

аденилатциклазу .;

Аденилатциклаза превращает АТФ в циклический АМФ (цАМФ ) – вторичный

посредник или мессенджер;

цАМФ аллостерически активирует фермент протеинкиназу А ;

Протеинкиназа А фосфорилирует различные внутриклеточные белки. Одним из этих белков является киназа фосфорилазы , которая при фосфорилировании ак-

тивируется;

Киназа фосфорилазы фосфорилирует фосфорилазу " b " гликогена , послед-

няя в результате превращается в активную фосфорилазу "а" ;

Активная фосфорилаза " а" гликогена расщепляет α-1-4-гликозидные связи в гликогене с образованием глюкозо-1-фосфата.

Активация ионами кальция

Второй способ регуляции заключается в активации киназы фосфорилазы не

протеинкиназой, а ионами Ca 2+ и кальмодулином . Этот путь работает при инициа-ции кальций-фосфолипидного механизма. Такой способ оправдывает себя, напри-

мер, при мышечной нагрузке, когда гормональные влияния недостаточны, зато в ци-

топлазму под влиянием нервных импульсов поступают ионы Ca 2+ . Также некоторые

гормоны влияют на углеводный обмен посредством этого механизма.

Активация с помощью АМФ

Третий способ–аллостерическая активация благодаря присоединению АМФ кмолекуле фосфорилазы " b ". Способ работает в любой клетке – при увеличении рас-

хода АТФ и накоплении продуктов его распада.

С ИНТЕЗ ГЛИКОГЕНА

Синтез гликогена начинается с обра-

зования глюкозо -6 -фосфата под действи-ем глюкокиназы в печени или других гек-

сокиназ в остальных тканях. Как уже гово-

рилось, глюкокиназа обладает низким сродством к глюкозе и в гепатоцитах глю-

коза будет задерживаться только при вы-

соких концентрациях ее в клетке. Непосредственно же синтез гликогена

осуществляют следующие ферменты:

Фосфоглюкомутаза – превращает глюкозо-6-фофат в глюкозо-1-фофат;

Глюкозо-1-фосфат-уридил-трансфе-

раза – фермент, осуществляющий ключе-вую реакцию синтеза. Необратимость

этой реакции обеспечивается гидролизом

образующегося дифосфата;

Гликогенсинтаза – образует α-1-4-гликозидные связи;

Амило-α-1.4-α-1,6-гликозил-транс-фераза, гликоген-ветвящий фермент –

переносит фрагмент с минимальной дли-

ной в 6 остатков глюкозы на эту же или соседнюю цепь с образованием

α-1-6-гликозидной связи.

Р ЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА ГЛИКОГЕНА

Ферменты метаболизма гликогена активны либо в фосфорилированной, либо в

дефосфорилированной форме:

фосфорилаза глико-гена активируется

после присоединения фосфатной группы

(см выше),

синтаза гликогенапосле присоединения

фосфата инактиви-

руется .

Таким образом, осуществ-

ляется реципрокная (взаи-

моисключающая) регуляция:

при работе клетки

и/или гормональных

влияниях активирует-

ся протеинкиназа и,

как следствие, акти-

вируется фосфори-

лаза гликогена и ин-

гибируется гликоген-

синтаза. Идут реак-ции катаболизма глю-

козы, и образуется

при отдыхе или в по-

кое работают протеин-фосфатазы, которые освобождают ферменты от фос-

форной кислоты: в результате гликоген-фосфорилаза дефосфорилируется и становится не активной, активируется гликоген-синтаза . Начинается за-пасание глюкозы в виде гликогена.

Г ЛИКОГЕНОВЫЕ БОЛЕЗНИ

Это наследственные заболевания, обусловленные недостаточностью каких-либо

ферментов, отвечающих за метаболизм гликогена. Средняя частота встречаемости составляет 1:40000.

Гликогенозы

Ранее гликогенозы классифицировались по номерам, однако в связи с открытием

новых видов этих болезней появилось много разночтений. В настоящее время глико-

генозы делят по патогенетическому признаку на печеночные , мышечные и сме-шанные формы.Следует отметить,что при гликогенозах количество гликогена не

всегда изменено, изменения могут быть только в структуре его молекулы.

Печеночные гликогенозы

Самый частый гликогеноз I типа или болезнь фон Гирке обусловлен аутосом-

но-рецессивным дефектом глюкозо-6-фосфатазы. Из-за того, что этот фермент есть

только в печени и почках, преимущественно страдают эти органы, и болезнь носит еще одно название – гепаторенальный гликогеноз . Даже у новорожденных детей

наблюдаются гепатомегалия и нефромегалия, обусловленные накоплением гликоге-на не только в цитоплазме, но и в ядрах клеток. Кроме этого, активируется синтез липидов с возникновением стеатоза печени. Так как фермент необходим для де-фосфорилирования глюкозо-6-фосфата с последующим выходом глюкозы в кровь, у больных отмечается гипогликемия, и, как следствие, ацетонемия, метаболический ацидоз, ацетонурия.

Гликогеноз III типа или болезнь Форбса-Кори или лимит-декстриноз –этоаутосомнорецессивный дефект амило- α -1-6-глюкозидазы , «деветвящего» фермен-та, гидролизующего α-1-6 -гликозидную связь. Болезнь имеет более доброкачествен-ное течение и частота ее составляет примерно 25% от всех гликогенозов. Для боль-ных характерна гепатомегалия, умеренная задержка физического развития, в подро-стковом возрасте возможна небольшая миопатия.

Еще два печеночных гликогеноза – гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена) ,

связанный с дефектом ветвящего фермента и гликогеноз VI типа (болезнь Херса) , связанный с дефицитом печеночной фосфорилазы гликогена встречаются довольно редко.

Мышечные гликогенозы

Для этой группы гликогенозов характерны изменения ферментов мышечной тка-

ни. Это приводит к нарушению энергообеспечения мышц при физической нагрузке, болям в мышцах, судорогам.

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля) –отсутствие мышечной фосфорила-

зы. При тяжелой мышечной нагрузке возникают судороги, миоглобинурия, хотя лег-кая работа не вызывает каких-либо проблем.

Смешанные гликогенозы

Эти заболевания касаются и печени, и мышц, и других органов.

Гликогеноз II типа (болезнь Помпе) –поражаются все гликогенсодержащие

клетки из-за отсутствия лизосомальной α -1-4-глюкозидазы . Происходит накопле-

ние гликогена в лизосомах и в цитоплазме. Заболевание составляет почти 10% всех гликогенозов и является наиболее злокачественным. Больные умирают в грудном

возрасте из-за кардиомегалии и.тяжелой сердечной недостаточности.

Агликогенозы

Агликогенозы – состояния, связанные с отсутствием гликогена.

В качестве примера агликогеноза можно привести наследственный аутосомно-

рецессивный дефицит гликоген-синтазы. Симптомами является резкая гипогликемия натощак, особенно утром, появляется рвота, судороги, потеря сознания. В результа-те гипогликемии наблюдается задержка психомоторного развития, умственная от-сталость. Болезнь несмертельна при адекватном лечении (частое кормление), хотя и опасна.

ГЛИКОЛИЗ

Путь, по которому глюкоза окисляется до пировиноградной кислоты для получе-

ния энергии, называется гликолизом. В зависимости от дальнейшей судьбы пирува-

та различают аэробный и анаэробный гликолиз .

аэробном процессе пировиноградная кислота превращается в ацетил-S-КоА и

анаэробном процессе пировиноградная кислота восстанавливается до молоч-ной кислоты (лактата), поэтому в микробиологии анаэробный гликолиз называют

молочнокислым брожением. Лактат является метаболическим тупиком и далее ни во

что не превращается, единственная возмож-ность утилизовать лактат – это окислить его

обратно в пируват.

Практически все клетки организма способ-ны к анаэробному гликолизу. Для эритроцитов

он является единственным источником энер-

гии. Клетки скелетной мускулатуры за счет бескислородного расщепления глюкозы спо-

собны выполнять мощную, быструю, интенсив-

ную работу, как, например, бег на короткие дистанции, напряжение в силовых видах спор-

Анаэробный гликолиз локализуется в цито-золе и включает 2 этапа из 11 ферментатив-ных реакций.

Первый этап – подготовительный, здесь происходит

затрата энергии АТФ, активация глюкозы и образование

из нее триозофосфатов.

Первая реакция гликолиза,строго говоря,к гликоли-

зу не относится. Это гексокиназная реакция о которой

ранее уже говорилось ("Метаболизм гликогена"). Ее роль сводится к превращению глюкозы в реакционно способ-

ное соединение за счет фосфорилирования 6-го, не

включенного в кольцо, атома углерода.

Для печени характерен изофермент гексокиназы –

глюкокиназа .Низкое сродство этого фермента к глюко-

зе обеспечивает ее захват печенью только после приема пищи, когда создается высокая концентрация глюкозы в

крови. При обычных концентрациях глюкозы в крови пе-

чень ее не потребляет и та достается другим тканям. Вторая реакция –реакция изомеризации–необхо-

дима для выведения еще одного атома углерода из

кольца для его последующего фосфорилирования. В ней образуется фруктозо-6-фосфат.

Третья реакция –фосфорилирование фруктозо-6-

фосфата с образованием почти симметричной молекулы фруктозо-1,6-дифосфата.

В четвертой реакции фруктозо1,6-дифосфат разре-

зается пополам с образование двух фосфорилирован-ных триоз-изомеров, альдозы глицеральдегида (ГАФ) и

кетозы диоксиацетона (ДАФ).

Пятая реакция подготовительного этапа–переходглицеральдегидфосфата и диоксиацетонфосфата друг в

друга. Равновесие реакции сдвинуто в пользу диокси-

ацетонфосфата, его доля составляет 97%, доля глице-ральдегидфосфата – 3%. Эта реакция, при всей ее про-

стоте, является вершителем судьбы глюкозы:

при нехватке энергии в клетке и активации окис-

ления глюкозы диоксиацетонфосфат превраща-

при достаточном количестве АТФ, наоборот, глицеральдегидфосфат изомеризуется в диоксиацетонфосфат, и последний

отправляется на синтез жиров (см "Синтез триацилглицеридов").

Второй этап гликолиза – это освобождение

и запасание ее в форме АТФ.

Шестая реакция гликолиза–окисление глице-

ральдегидфосфата и присоединение к нему фос-

форной кислоты приводит к образованию макроэр-гического соединения 1.3-дифосфоглицериновой

В седьмой реакции энергия фосфоэфирной связи, заключенная в 1,3-дифосфоглицерате тра-

тится на образование АТФ. Реакция получила до-

полнительное название –реакция субстратного фосфорилирования, что уточняет источник энергии

для получения макроэргической связи в АТФ (суб-

страт) в отличие от окислительного фосфорилиро-вания (электрохимический градиент ионов водоро-

да на мембране митохондрий).

Подобных реакций в клетке всего три – 1) ука-занная реакция, 2) пируваткиназная реакция, деся-тая реакция гликолиза (см ниже), 3) тиокиназная

реакция цикла трикарбоновых кислот.

Восьмая реакция –синтезированный в преды-

дущей реакции 3-фосфоглицерат изомеризуется в

2-фосфоглицерат.

Девятая реакция –отрыв молекулы воды от

2-фосфоглицериновой кислоты приводит к образо-

ванию еще одной макроэргической фосфоэфирной связи.

Еще одна реакция субстратного фосфорили-рования – десятая реакция гликолиза–заключа-

ется в переносе макроэргического фосфата с фос-

фоенолпирувата на АДФ.

Последняя реакция, одиннадцатая , образова-ние молочной кислоты из пирувата под действием

лактатдегидрогеназы. Важно то, что эта реакция

осуществляется только в анаэробных условиях. Эта реакция необходима клетке, так как НАДН, об-

разующийся в 6-й реакции, в отсутствие кислорода не может поступать и окисляться в митохондриях.

При наличии кислорода пировиноградная ки-

слота превращается в ацетил-S-КоА.

Г ЛИКОЛИТИЧЕСКАЯ ОКСИРЕДУКЦИЯ

Процесс циклического восстановления и окис-

ления НАД в реакциях анаэробного гликолиза полу-

чил название гликолитическая оксиредукция .

В анаэробных условиях образуемый в шестой, ГАФ-дегидрогеназной реакции, НАДН используется

в последней реакции для восстановления пирувата до лактата. Образуемый таким образом НАД опять возвращается в шестую реакцию.

В аэробных условиях НАДН отдает свои атомы водорода на челночные систе-

мы (см ниже)для их передачи в дыхательную цепь митохондрий.

Э НЕРГЕТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ОКИСЛЕНИЯ ГЛЮКОЗЫ

На подготовительном этапе

на активацию глюкозы затра-

чивается 2молекулы АТФ,ка-ждая из которых оказывается

на триозе – глицеральдегид-

фосфате и диоксиацетонфос-фате. В следующий второй

этап входит только глицераль-

дегидфосфат, но его уже две молекулы, каждая из которых

окисляется до пирувата с об-

разованием 2-х молекул АТФ

реакциях субстратного фос-

форилирования. Таким обра-

зом, суммируя, получаем, что

на пути от глюкозы до пирувата

чистом виде образуется 2

молекулы АТФ.

Однако надо иметь в виду

и глицеральдегидфосфат-

дегидрогеназную реакцию, из которой выходит НАДН. Если

условия анаэробные , то он

используется в лактатдегидро-геназной реакции – окисляется

для образования лактата и в

получении АТФ не участвует.

Если же имеется кислород

– НАДН направляется в мито-хондрию, на процессы окисли-

тельного фосфорилирования, и

там его окисление приносит дивиденды в форме АТФ.

Э ФФЕКТ П АСТЕРА

Эффект Пастера – это снижение потребления глюкозы и прекращение продукции молочной кислоты клеткой в присутствии кислорода.

Луи Пастер, занимавшийся вопросами виноделия, наблюдал подобный фено-мен при производстве вина. Забегая вперед, отметим, что спиртовое броже-ние весьма похоже на гликолиз, только вместо молочной кислоты из пирува-та образуется спирт.

Биохимический механизм эффекта Пастера заключается в конкуренции между

пируватдегидрогеназой ,превращающей пируват в ацетил-S-КоА,и лактатдегид-

рогеназой ,превращающей пируват в лактат.При отсутствии кислорода внутрими-тохондриальные процессы дыхания не идут, цикл трикарбоновых кислот тормозится

и накапливающийся ацетил-S-КоА ингибирует ПВК-дегидрогеназу. В этой ситуации

пировиноградной кислоте не остается ничего иного как превращаться в молочную. При наличии кислорода ингибирование ПВК-дегидрогеназы прекращается и она, об-

ладая большим сродством к пирувату, выигрывает конкуренцию.

Важно то, что пировиноградная кислота является для клетки токсичным

веществом, и клетке необходимо избавиться от нее каким угодно образом. Так как через мембраны она не проходит, то обезвреживание достигается

превращением пирувата 1) в лактат; 2) в ацетил- S -КоА; 3) в аланин (см "Ала-нинаминотрансфераза"), 4) в оксалоацетат.

Иллюстрацией к сказанному служит от-личие изоферментов лактатдегидроге-наз (ЛДГ) друг от друга. Сердечный

изофермент ЛДГ-1 обладает высоким сродством к молочной кислоте и "стре-

мится" поднять концентрацию пирува-та с целью его включения в ЦТК и полу-чения энергии для деятельности мио-

карда. Большое количество митохонд-

рий и поступление сюда лактата из других органов обеспечивает работу сердца при аэробных условиях. При не-хватке кислорода свойства ЛДГ-1 не из-

менятся, он по-прежнему будет сдвигать реакцию в сторону продукции пиро-

виноградной кислоты. Изофермент скелетной мышцы ЛДГ -5 обладает высо-ким сродством к пирувату, при отсутствии кислорода в клетке быстро и эффективно превращает его в лактат, легко проникающий сквозь мембраны. Таким образом, в анаэробных условиях сильнее будет страдать сердечная мышца, что, собственно говоря, и наблюдается в медицинской практике.

Ч ЕЛНОЧНЫЕ СИС-ТЕМЫ

Челночные системы –

механизм доставки обра-

зованных в гликолизе ио-

нов Н + (в составе НАДН)

из цитозоля в митохонд-рию.

Так как сама молекула

НАДН через мембрану не проходит, природа поза-

ботилась о том, чтобы

создать системы, прини-

мающие этот водород в цитоплазме и отдающие его в матриксе митохонд-рий.

Определены две основные челночные системы – глицеролфосфатная и малат-

аспартатная.

Глицеролфосфатный челнок активен в печени и в быстрых мышечных волок-нах. Его ключевыми ферментами являются изоферменты глицерол-3-фосфат-

дегидрогеназы, цитоплазматический и митохондриальный. Они отличаются своими

коферментами: у цитоплазматической формы – НАД, у митохондриальной – ФАД. Метаболиты гликолиза – диоксиацетонфосфат и НАДН образуют глицерол-3-

фосфат, поступающий в матрикс митохондрий, где он окисляется с образованием

Малат-аспартатный челнок более сложен:постоянно идущие в цитоплазме ре-

акции трансаминирования аспартата поставляют оксалоацетат, который под дейст-вием цитозольного пула малатдегидрогеназы восстанавливается до яблочной ки-

слоты. Последняя антипортом с α-кетоглутаратом проникает в митохондрии и, явля-

ясь метаболитом ЦТК, окисляется в оксалоацетат с образованием НАДН. Так как

мембрана митохондрий непроницаема для оксалоацетата, то он аминируется до ас-

парагиновой кислоты, которая в обмен на глутамат выходит в цитозоль.

ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ

Глюконеогенез – это синтез глюкозы из неуглеводных компонентов: лактата, пирувата. глицерола, метаболитов цикла Кребса, аминокислот. Все аминокислоты,

кроме кетогенных лейцина и лизина, способны участвовать в синтезе глюкозы. Неко-

торые из них – глюкогенные – полностью включаются в молекулу глюкозы, некото-рые – смешанные – частично.

организме всегда существует потребность в глюкозе:

для эритроцитов глюкоза является единственным источником энергии,

нервная ткань потребляет 120 г глюкозы в сутки, притом эта величина не за-висит от интенсивности ее работы. Только в экстремальных ситуациях (дли-

тельное голодание) она способна получать энергию из неуглеводных источ-

глюкоза играет весомую роль для поддержания необходимых концентраций

метаболитов цикла трикарбоновых кислот (в первую очередь оксалоацета-

Таким образом, при определенных ситуациях – при низком содержании углево-

дов в пище, голодании, длительной физической работе – организм должен иметь

возможность получить глюкозу. Это достигается процессом глюконеогенеза . Кроме получения глюкозы, глюконеогенез обеспечивает и уборку "шлаков" – лак-

тата, образованного при мышечной работе и в эритроцитах, и глицерола, являюще-

гося продуктом липолиза в жировой ткани.

Глюконеогенез лишь отчасти повторяет реакции окисления глюкозы. Как указы-

валось ранее, в гликолизе существуют три необратимые стадии: пируваткиназная

(десятая), фосфофруктокиназная (третья) и гексокиназная (первая). На этих стадиях существуют энергетические барьеры, которые обходятся с помощью специальных реакций.

Обход десятой реакции гликолиза

На этом этапе глюконеогенеза работают два основных фермента – в митохонд-

риях пируваткарбоксилаза и в цитозоле фосфоенолпируват-карбоксикиназа .

Пируваткарбоксилаза превращает пировиноградную кислоту в оксалоацетат. Необ-

ходимо отметить, что эта реакция идет в клетке постоянно, являясь анаплеротиче-

и превратиться в фосфоенолпируват. Однако дело осложняется непроницаемостью мембраны для оксалоацетата. Зато через мембрану может пройти малат, предшест-венник оксалоацетата по ЦТК. Так как в условиях недостаточности глюкозы в клетке активируется липолиз и окисление жирных кислот, то повышается количество НАДН в митохондриях. Этот избыток позволяет повернуть малатдегидрогеназную реакцию ЦТК вспять. Малат накапливается, выходит в цитозоль и здесь превращается в ок-салоацетат.

В цитоплазме фосфоенолпируват- карбоксикиназа

осуществляет превращение оксалоацетата в фосфоенол-

пируват, для реакции требуется энергия ГТФ. От молеку-лы отщепляется тот же углерод, что и присоединяется.

Обход третьей реакции гликолиза

Второе препятствие на пути синтеза глюкозы – фос-

фофруктокиназная реакция – преодолевается с помощью

фермента фруктозо-1,6-дифосфатазы. Этот фермент есть в почках, печени, поперечно-полосатых мышцах. Таким

образом, эти ткани способны синтезировать фруктозо-6-

фосфат и глюкозо-6-фосфат.

Обход первой реакции гликолиза

Последняя реакция катализируется глюкозо-6-

фосфатазой. Она имеется только в печени и почках, сле-довательно, только эти ткани могут продуцировать сво-

бодную глюкозу.

Г ЛЮКОЗО - ЛАКТАТНЫЙ И ГЛЮКОЗО - АЛАНИНОВЫЙ ЦИКЛЫ

Глюкозо-лактатный цикл (цикл Кори) –это связь глюконеогенеза в печени и об-

разования лактата эритроцитах или мыш-цах из глюкозы. В эритроцитах молочная

кислота образуется

непрерывно, так как для них анаэробный

гликолиз является

единственным спосо-бом образования энер-

гии. В скелетных мыш-цах накопление лакта-та является следстви-ем гликолиза при очень интенсивной, максимальной мощно-

сти, работе, и чем более такая работа интенсивна, тем менее продолжительна По-

сле нагрузки (во время восстановления) лактат удаляется из мышцы довольно бы-

стро – всего за 0,5-1,5 часа.

Дополнение

Следует отметить, что если продолжи-

тельность нагрузки мала (до 10 секунд),

то количество АТФ пополняется пре-имущественно в

креатинфосфоки-назной реакции. В

таком режиме к при-меру работают мышцы у ттанги-

стов, прыгунов как в длину, так и в высо-

ту, метателей мо-лота, копья и т.п..

Если нагрузка не бо-лее 90 секунд – АТФ синтезируется в основном в реакциях анаэробного глико-

лиза. В спорте это бегуны-спринтеры на 100-500 м, спортсмены силовых ви-дов (борцы, тяжелоатлеты, бодибилдеры). Если напряжение мышцы длится

более двух минут – развивается аэробное окисление глюкозы в реакциях ЦТК

и дыхательной цепи.

Но, хотя мы и говорим об аэробном окислении глюкозы, необходимо знать и помнить, что лактат образуется в мышце всегда: и при анаэробной, и при аэробной работе, однако в разных количествах.

Образовавшийся лактат может утилизоваться только одним способом – превра-

титься в пировиноградную кислоту. Но, как уже указывалось, пируват токсичен для

клеток и должен быть как можно быстрее утилизован. Сама мышца ни при работе, ни во время отдыха не занимается превращением лактата в пируват из-за наличия

специфического изофермента ЛДГ-5.

Если молочная кислота поступила в миокардиоциты, она быстро превраща-ется в пируват, далее в ацетил- S -КоА и вовлекается в полное окисление до

СО B 2 B и Н B 2 B О.

Большая часть лактата захватывается гепатоцитами, окисляется в пировино-

градную кислоту и вступает на путь глюконеогенеза.

Целью глюкозо-аланинового цикла также является уборка пирувата , но, кроме

этого решается еще одна немаловажная задача – уборка лишнего азота из мышцы.

При мышечной работе и в покое в миоците распадаются белки и образуемые амино-кислоты рансаминируются с α-кетоглутаратом. Полученный глутамат взаимодейст-

вует с пируватом. Образующийся аланин является транспортной формой и пирувата

и азота из мышцы в печень. В гепатоците идет обратная реакция трансаминирова-ния, аминогруппа передается на синтез мочевины, пируват используется для синте-за глюкозы

Глюкоза, образованная в печени из лактата или аланина, возвращается обратно в мышцы, восстанавливая во время отдыха запасы гликогена.

Кроме мышечной работы, глюкозо-аланиновый цикл активируется во время го-

лодания, когда мышечные белки распадаются и многие аминокислоты используются

качестве источника энергии, а их азот необходимо доставить в печень.

ЕГУЛЯЦИЯ ГЛИКОЛИЗА И ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА

МЕТАБОЛИЗМ ЭТАНОЛА

С ПИРТОВОЕ БРОЖЕНИЕ

Образование этилового спирта из глюкозы происходит в дрожжах и некоторых видах плесневых грибков. Суммарное

уравнение реакции:

C 6 H 5 О 10 → 2 CО 2 + 2 С 2 Н 5 ОН

До стадии образования пирувата реакции спиртового броже-

ния совпадают с реакциями гликолиза, отличия заключаются

только в дальнейшем превращении пировиноградной кислоты. Цель этих превращений – удалить пируват из клетки и окислить

НАДН, который образовался в 6-й реакции.

О БЕЗВРЕЖИВАНИЕ ЭТАНОЛА

Метаболизм поступающего этанола в организме происходит

в печени двумя путями. Первый путь заключается в окислении

спирта до уксусной кислоты, которая в виде ацетил-S-КоА посту-

пает в ЦТК. Через этот путь проходит от 70% до 90% всего эта-нола. Оставшаяся часть окисляется в микросомах алкогольокси-дазой. При регулярном поступлении этанола доля микросомаль-ного окисления возрастает, количество молекул алкогольоксида-зы увеличивается.

Так как при обезвреживании этанола образуется большое количество НАДН, в клетках печени активируется реакция превращения пирувата в лактат. Это приводит к гипогликемии , так как пировиноградная кислота является субстратом глюконео-генеза. Свободное проникновение молочной кислоты в кровь обуславливает лакта-

цидемию .

Если запасы гликогена в печени изначально невелики (голодание, недоедание, астеническое телосложение) или израсходованы (после физической работы), то при приеме алкоголя натощак гипогликемия наступает быстрее и может

быть причиной потери сознания. К этому стоит добавить сильный диурети-

ческий эффект этанола, ведущий к быстрому обезвоживанию организма и снижению кровоснабжения головного мозга со всеми вытекающими последст-виями.

Этанол является энергетически ценным соединением: при метаболизме 125 г этанола количество образующегося НАДН такое же, как при окислении 500 г глюко-

зы. При полноценном питании и частом потреблении этилового спирта, например, в виде пива, "этанольный" ацетил-S-КоА не столько сгорает в ЦТК, сколько использу-

ется для синтеза холестерина и нейтральных жиров, то есть происходит переход

энергии этанола в запасную форму, что приводит к пивному ожирению и повышает риск атеросклероза.

ПЕНТОЗОФОСФАТНЫЙ ПУНТЬ

Пентозофосфатный путь окисления глюкозы не связан с образованием энергии.

Значение ПФП:

Образование НАДФН

для синтеза жирных кислот,

холестерина и других стероидов,

для синтеза глутаминовой кислоты из α-кетоглутаровой кислоты (реак-

ция восстановительного аминирования).

для систем защиты клетки от свободно-радикального окисления (анти-оксидантная защита).

2. Образование рибозо-5-фосфата, необходимого для синтеза нуклеиновых ки-

Наиболее активно реакции ПФП идут в цитозоле клеток печени, жировой ткани, эритроцитах, коре надпочечников, молочной железе при лактации, менее интенсив-

но в скелетных мышцах.

Пентозофосфатный путь включает два этапа – окислительный и неокислитель-ный.

На первом, окислительном , этапе глюкозо-6-фосфат в трех реакциях превра-

щается в рибулозо-5-фосфат, реакции сопровождаются восстановлением двух мо-лекул НАДФ до НАДФН.

Второй этап – этап структурных перестроек , благодаря которым пентозы воз-

вращаются в фонд гексоз. В этих реакциях рибулозо-5-фосфат может изомеризо-ваться до рибозо-5-фосфата и ксилулозо-5-фосфата. Далее под влиянием фермен-

тов транскетолазы и трансальдолазы происходят структурные перестройки с обра-

зованием иных моносахаридов. При реализации всех реакций второго этапа пентозы превращаются во фруктозо-6-фосфат и глицеральдегидфосфат. Из глицеральдегид-

3-фосфата при необходиости могут образоваться гексозы.

Связь пентозофосфатного пути и гликолиза

Судьба полученных фруктозо-6-фосфата и глицеральдегидфосфата различна

в зависимости от ситуации и потребностей клетки. Поэтому метаболизм глюкозо-6-фосфата может идти по 4 различным механизмам.

Механизм 1 . Потребность в НАДФН и рибозо-5-фосфате сбалансирована

(например, при синтезе дезоксирибонуклеотидов). При таких условиях реак-

ции идут обычным порядком – образуется две молекулы NADPH и одна моле-

кула рибозо-5-фосфата из одной молекулы глюкозо-6-фосфата по окисли-тельной ветви пентозофосфатного пути.

Механизм 2 . Потребность в рибозо-5-фосфате значительно превышает потребность в НАДФН (например, синтез РНК) Большая часть глюкозо-6-фосфата превращается во фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат

по гликолитическому пути. Затем две молекулы фруктозо-6-фосфата и одна молекула глицеральдегид-3-фосфата под действием трансальдолазы и

транскетолазы рекомбинируют в три молекулы рибозо-5-фосфата путем обращения реакции 2 этапа пентозофосфатного пути.

Механизм 3 . Потребность в НАДФН значительно превышает потреб-

ность в рибозо-5-фосфате (например, биосинтез холестерола, жирных ки-слот). В этой ситуации по окислительным реакциям пентозофосфатного

пути образуются НАДФН и рибулозо-5-фосфат. Далее, под действием транс-кетолазы и трансальдолазы, рибулозо-5-фосфат превращается в пентозо-5-фосфаты, во фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат. В заключение

происходит ресинтез глюкозо-6-фосфата из фруктозо-6-фосфата и глице-ральдегидфосфата по пути глюконеогенеза. Подключение новых молекул

глюкозо-6-фосфата позволяет поддерживать стехиометрию процесса.

Механизм 4 . Потребность в НАДФН значительно превышает потреб-ность в рибозо-5-фосфате и необходима энергия (например. антиокси-

дантная защита в эритроците). Глюкозо-6- фосфат превращается в рибозо-5-фосфат и далее во фруктозо-6- фосфат и глицеральдегид-3-фосфат, ко-торые (в отличие от механизма 3) вступают на гликолитический путь обме-на, а не подвергаются обратному превращению в глюкозо-6-фосфат. Образо-ванный пируват вступает в ЦТК. В результате происходит одновременное генерирование НАДФН и АТФ.

Недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы

Генетическая недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы отмечается примерно с частотой 1:60, то есть на Земле имеется около 100 млн человек с этим заболеванием, которое, к счастью, не всегда проявляется. Следствием ферментного дефекта является снижение синтеза НАДФН в клетке. Особенно существенно это влияет на эритроциты , в которых окислительный этап пентозофосфатного цикла является единственным источником НАДФН.

Из разнообразных функций НАДФН для эритроцитов имеет значение одна – уча-

стие в работе антиоксидантной системы, а именно кооперация с глутатион-

пероксидазой, ферментом, восстанавли-

вающим пероксид водорода до воды. Пе-роксид водорода в клетке образуется из

свободных кислородных радикалов (актив-

ных форм кислорода), последние являются обычным продуктом деятельности ряда

ферментов, например, цитохромоксидазы.

При употреблении некоторых лекарст-венных препаратов (сульфаниламиды, (стрептоцид, сульфацил-Na), норсульфа-зол, парацетамол, аспирин, примахин, ме-тиленовый синий, нафталин) в клетках ак-

тивируются процессы свободно-радикального окисления. Обычная клетка, и эритро-

цит в том числе, довольно легко справляются с дополнительной нагрузкой. При не-

достаточности описываемого фермента перекись водорода накапливается в эритро-ците, усиливается повреждение его мембран и гемолиз.

ГОМЕОСТАЗ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ

Концентрация глюкозы в крови изменяется под влиянием многих гормонов. Ос-

новными гормонами являются глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды, сомато-

тропный гормон с одной стороны,и инсулин с другой.Инсулин является единст-

венным гормоном организма, действие которого нацелено на снижение уровня глю-козы крови. Все остальные гормоны увеличивают его.

Уменьшение инсулином концентрации глюкозы в крови достигается следующи-

ми путями:

стимуляция белков-транспортеров на цитоплазматической мембране,

повышение синтеза глюкокиназы – фермента, получившего название "ло-

вушка для глюкозы",

активация гликоген-синтазы -и стимуляция ее синтеза, что позволяет пре-

вратить излишки глюкозы в гликоген,

индукция синтеза глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и 6-фосфоглюконат-дегидрогеназы,

стимуляция синтеза ферментов гликолиза – фосфофруктокиназы, пируват-киназы, что позволяет вовлечь глюкозу в окислительные процессы.

вовлечение глюкозы в синтез триацилглицеринов (см Синтез триацилглице-ролов).

Многие ткани нечувствительны к действию инсулина, их называют инсулинне-

зависимыми .К ним относятся нервная ткань,стекловидное тело,хрусталик,сетчат-ка, клубочковые клетки почек, эндотелиоциты, семенники и эритроциты.

Глюкагон , адреналин и глюкокортикоиды повышают содержание глюкозы кро-

ви, активируя мобилизациию гликогена (гликогенфосфорилазу), стимулируя синтез ферментов глюконеогенеза (пируваткарбоксилазу, фосфоенолпируват-

карбоксикиназу, фруктозо-1,6-дифосфатазу и глюкозо-6-фосфатазу). Глюкокорти-

коиды, кроме этого, препятствуют проникновению глюкозы в клетку.

ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ

Гипергликемическим является состоянием, при котором концентрация глюкозы в крови более 6 ммоль/л.

По происхождению выделяют две группы таких состояний:

Физиологические

алиментарные – связаны с приемом пищи и продолжаются в норме не бо-лее 2 часов после еды.

нейрогенные – нервное напряжение. Стимулирующее секрецию адреналина

и мобилизацию гликогена в печени,

гипергликемия беременных – связана с относительной недостаточностью

инсулина при увеличении массы тела и потребностью плода в глюкозе.

Патологические

Припри заболеваниях гипофиза, коры и мозгового слоя надпочечников, щи-

товидной железы, при органических поражениях ЦНС и поджелудочной же-

С АХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Сахарный диабет (СД) – полиэтиологическое заболевание, связанное:

со снижением количества β-клеток островков Лангерганса,

с нарушениями на уровне синтеза инсулина,

с мутациями, приводящими к молекулярному дефекту гормона,

со снижением числа рецепторов к инсулину и их аффинности в клетках-

с нарушениями внутриклеточной передачи гормонального сигнала.

Выделяют два типа сахарного диабета:

Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД)- диабет детей и подростков (юве-

нильный), его доля составляет около 20% от всех случаев СД;

Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД) – диабет взрослых, его доля

– около 80%;

Подразделение типов СД на взрослый и ювенильный не всегда корректно, так

как встречаются случаи развития ИНЗСД в раннем возрасте, также ИНЗСД может переходить в инсулинзависимую форму

3. Диабет беременных

Более подробно рассмотрим 1 и 2 ти-

пы СД. Развитие ИЗСД обусловлено не-

достаточным синтезом инсулина в

β-клетках островков Лангерганса подже-

лудочной железы. Среди причин этого в

настоящее время на первый план выдви-

гаются аутоиммунные поражения и инфи-

цирование β-тропными вирусами (вирусы

Коксаки, Эпштейна-Бар, эпидемического паротита).

Дополнение

Имеется опасность использования коровьего молока или молочных смесей для вскармливания младенцев из-за возможного развития иммунного ответа на молочный альбумин и переключения иммунной атаки на β -клетки поджелудоч-ной железы.

Для диабета взрослых ведущей причи-

ной является инсулинорезистентность ,

возникающая из-за функциональных или структурных нарушений инсулиновых ре-

цепторов.

Сравнительная характеристика типов сахарного диабета

Диагностика.

Диагноз инсулинзависимого сахарного диабета ставится если

Имеются классические симптомы (полиурия, полидипсия, снижение массы те-

ла) и концентрация глюкозы натощак в нескольких повторных анализах капиллярной

крови более 6,1 ммоль/л.

Отсутствие соответствующих симптомов при концентрации глюкозы натощак в

нескольких повторных анализах капиллярной крови более 6,1 ммоль/л.

В сомнительных (и только!) случаях – отсутствие симптомов в сочетании не-однозначностью результатов анализов – рекомендуется нагрузочная проба с глюко-

зой. Она заключается в приеме испытуемым глюкозы из расчета 1,5-2,0 г на кг массы тела. Пробы крови отбирают непосредственно перед приемом глюкозы (нулевая ми-

В норме повышение концентрации

глюкозы составляет 50-75% к 60 ми-

нуте исследования и снижается до исходных величин к 90-120 минутам.

В абсолютных единицах по реко-

мендации ВОЗ подъем уровня глю-козы должен быть не более 7,5

ммоль/л при исходном 4,0-5,0

Дополнение

Иногда пробы берут только на 0 и 120 минутах, однако это нежела-

тельно, так как упускается до-полнительная информация о состоянии организма. Так, по крутизне восходя-

щей части кривой можно судить об активности n . vagus , отвечающего за секрецию инсулина, о всасывающей функции кишечника, о способности печени усваивать глюкозу. К примеру, "голодная" печень с истощенными запасами

гликогена, более активно потребляет глюкозу из крови воротной вены по сравнению с "сытой", и подъем кривой более плавный. Аналогичная кривая на-блюдается при ухудшении всасывания глюкозы вследствие заболевания сли-

зистой кишечника. При циррозе печени отмечается обратная картина.

Довольно часто у взрослых вместо глюкозной нагрузки используется обычный завтрак, и кровь отбирают через 1, 2 или 2,5 часа после него. Если уровень глюкозы в указанное время не возвращается к норме, то подтверждается ди-агноз сахарного диабета.

Гипергликемические кривые

проявляются повышенным в 2-3

раза уровнем глюкозы крови после нагрузки, что свидетельствует о

нарушении гормональных взаимо-

действий. Нормализация показате-лей происходит крайне медленно и

завершается не ранее 150-180 ми-

нут. Наиболее частой причиной та-ких кривых является скрытый са-

харный диабет 1 и 2 типа и повре-ждении паренхимы печени. Избы-

ток катехоламинов при феохромо-цитоме и трийодтиронина при ги-

перфункции щитовидной железы,

гиперкортицизм, заболевания гипоталамуса и гипофиза также проявляются в виде гипергликемической кривой.

Дополнение

При измерении уровня глюкозы после еды у больных с хорошо контролируе-мым сахарным диабетом результаты должны укладываться в диапазон 7,6-

9,0 ммоль/л. Величины большие 9,0 ммоль/л означают, что дозировка инсулина неправильна или диабет не компенсирован.

Гипогликемические кривые –

повышение концентрации глюкозы

не более чем на 25% с быстрым возвращением к исходным значе-

ниям. Наблюдаются при аденоме

островков Лангерганса, гипотирео-зе, гипофункции коры надпочечни-

ков, заболеваниях кишечника и

дисбактериозе.

Дополнение

Э ФФЕКТЫ ИНСУЛИНА

Очень быстрые эффекты (секунды)

Гиперполяризация мембран чувствительных к инсулину клеток;

Активация na+/h+-обменника, что выхывает выход ионов н+, вход в клетку ио-

Активация na+/к+-обменника, что выхывает выход ионов na+, вход в клетку ио-нов k+;

Угнетение ca2+-насоса, приводит к задержке ионов са2+ в клетке;

Стимуляция транспорта глюкозы в клетку – появление на мембране перенос-чиков глюкозы;

Быстрые эффекты (минуты)

Стимулирование протеинфосфатаз приводит к активации гликогенсинтазы,

пируватдегидрогеназы, ГМГ-SКоА-редуктазы, ацетил-S-КоА-карбоксилазы;

Увеличивает липогенез за счет создания благоприятного "биохимического

климата":

активирует глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу и, что вызывает наработку НАДФН,

глюкокиназу, что ведет к синтезу ацетил-SКоА,

ацетил-S-КоА-карбоксилазу и синтазу жирных кислот, повышая синтез жир-ных кислот.

Активирует цАМФ-фосфодиэстеразу, снижая тем самым ее активирующее

влияние на протеинкиназу А и реакции катаболизма.

Медленные эффекты (минуты-часы)

1. Активация синтеза глюкокиназы, АТФ-цитрат-лиазы, ацетил-S-КоА-карбо-

ксилазы, синтазы жирных кислот, пируваткиназы, люкозо-6-фосфатдегидрогеназы, цитолозольной малатдегидрогеназы.;

Увеличение синтеза тРНК для увеличения скорости транскрипции. Однако на-работку мРНК антагонистических ферментов снижает (например, для ФЕП-

карбоксикиназы);

Повышает фосфорилирование по серину рибосомального белка S6, что сти-мулирует синтез белка.

Очень медленные эффекты (часы-сутки)

Повышает синтез соматомедина, зависимый от гормона роста;

Увеличивает рост и пролиферацию клеток, действуя при этом синергично с

соматомедином;

Стимулирует тирозиновые киназы., вызывает переход клетки из G1 в S-фазу клеточного цикла.

ОСЛЕДСТВИЯ ДЕФИЦИТА ИНСУЛИНА

Быстрые последствия

Гипергликемия –так как отсутствует влияние инсулина и превалирует влия-

ние глюкагона, адреналина, кортизола, гормона роста.

Глюкозурия –почечный порог для глюкозы,т.е.концентрация глюкозы в кро-

ви при которой она появляется в моче, примерно равен 10,0 ммоль/л. В норме в мо-

че уровень глюкозы 0,8 ммоль/л и до 2,78 ммоль/сут, в других единицах около 0,5

г/сут, при СД количество теряемой глюкозы составляет до 100 г/сут и более.

Преобладание катаболизма белков над анаболизмом ведет к накоплению

продуктов азотистого об-

мена, в первую очередь мочевины и ее повышен-

ному выведению. Избыток

аминокислот уходит в глю-

конеогенез .

Глюкоза и мочевина

осмотически удерживают воду в просвете поччного

канальца и возникает по-

лиурия .Объем мочи воз-растает в 2-3 раза.

Повышенный распад

ТАГ в жировой ткани и пе-чени обуславливает ано-

мально высокое окисление

жирных кислот и накопле-ние их недоокисленных

продуктов – кетоновых тел.

Это приводит к кетонемии ,

кетонурии и кетоацидозу .

При диабете концентрация кетоновых тел возрастает

100-200 раз и достигает

350 мг% (норма 2 мг% или

0,1-0,6 ммоль/л).

При полиурии с мо-

чой, кроме воды, теряются соли, в частности карбо-

наты ,имеющие щелочнойхарактер. Это усугубляет ацидоз.

В результате

П.п.4,5,6 возникает дегид-

ратация (в тяжелых случаях до5л)организма,которая заключается в падении объ-

ема крови, обезвоживанию клеток и их сморщиванию (дряблая кожа, запавшие гла-

за, мягкие глазные яблоки, сухость слизистых), уменьшению артериального давле-ния. Ацидоз вызывает одышку (дыхание Kussmaul, быстрое и глубокое) и дополни-

тельную дегидратацию.

Активируется центр жажды и начинается полидипсия .

Дегидратация неминуемо приводит к недостаточности кровообращения в тка-

нях – активируется анаэробный гликолиз, накапливается лактат и в дополнение к ке-

тоацидозу возникает лактацидоз .

Закисление среды вызывает изменение взаимодействия инсулина с рецепто-

рами, клетки становятся нечувствительными к инсулину – инсулинорезистент-

ность .

Ацидоз крови уменьшает концентрацию 2,3-дифосфоглицерата в эритроци-

тах. Это, повышая сродство гемоглобина к кислороду, создает тканевую гипоксию и

усугубляет лактацидоз

Отдаленные последствия

Гипергликемия резко повышает потребление глюкозы инсулиннезависимыми тканями (клетки артериальных стенок, эндотелия, клетки Шванна, эритроциты, хру-

сталик и сетчатка глаза, семенники и гломерулярные клетки почек), в них вынужден-но активируется особые пути метаболизма глюкозы. Их интенсивность определяется только доступностью глюкозы:

Превращение глюкозы в

сорбитол .

Сорбитол плохо проникает через клеточные мембраны, его накопление в цитозоле приводит

осмотическому набуханию кле-ток и нарушению их функций. Например, возникновение ката-ракты хрусталика и нейропатий (нарушение осязания) в клетках Шванна

Неферментативное гли-козилирование различных бел-

ков, изменение их свойств и активация их синтеза за счет избытка энергии:

увеличивается синтез гликопротеинов базальной мембраны почечных клу-бочков. Это приводит к окклюзии капилляров и нарушению фильтрации

увеличивается синтез гликопротеинов в сетчатке глаза, что вызывает отек

сетчатки и кровоизлияния

увеличивается синтез гликопротеинов в стекловидном теле

увеличивается синтез тканевых белков за счет доступности глюкозы и энер-

гликозилированные белки хрусталика объединяются в крупные агрегаты,

рассеивающие свет. Это вызывает помутнение хрусталика и катаракту.

гликозилирование гемоглобина в эритроцитах, образование HbA 1 C

белков свертывающей системы, что увеличивает вязкость крови

белков ЛПНП, что уменьшает их связывание с рецепторами и повышает концентрацию ХС в крови

белков ЛПВП, что усиливает их сродство к рецепторам и быструю элимина-

цию из кровотока

Из-за двух последних нарушений возникают макроангиопатии развивается ате-

росклероз сосудов мозга, сердца, почек, конечностей. Характерно в основном для

ПЕРЕВАРИВАНИЕ И ВСАСЫВАНИЕ

При калорийности рациона 2000–3000 ккал суточное потребление углеводов составляет 300-450г. С пищей поступает крахмал, сахароза, лактоза, пищевые волокна (клетчатка и др.). Переваривание углеводов начинается в ротовой полости при участии α-амилазы слюны, которая расщепляет в крахмале α-1,4-гликозидные связи. Полное расщепление крахмала здесь не происходит, так как пребывание пищи во рту кратковременно. Из крахмала в ротовой полости образуются крупные фрагменты – декстрины. Желудочный сок не содержит ферментов, расщепляющих углеводы. Дальнейшее переваривание углеводов происходит в тонком кишечнике. Фермент поджелудочной железы α-амилаза расщепляет α-1,4-гликозидные связи крахмала и декстринов, α-1,6-гликозидные связи расщепляются ферментом кишечного сока – амило-1,6-гликозидазой. При действии двух ферментов образуется дисахарид мальтоза. Амилаза поджелудочной железы не расщепляет β-1.4-гликозидные связи, которыми соединены остатки глюкозы в молекуле целлюлозы. Поэтому пищевые волокна не перевариваются, но они должны присутствовать в рационе, так как улучшают перистальтику, ускоряют чувство насыщения и снижают уровень холестерина в крови, поскольку на них происходит адсорбция желчных кислот и выведение их из организма. Пищевые волокна обязательно должны присутствовать в рационе при ожирении, запорах, атеросклерозе, сахарном диабете. Мальтоза, образовавшаяся из крахмала, а также дисахариды пищи – сахароза и лактоза перевариваются ферментами тонкого кишечника – дисахаридазами. Эти ферменты работают не в просвете кишечника, а на поверхности эпителиальных клеток кишечника. Мальтоза расщепляется мальтазой до 2 молекул глюкозы, лактоза – лактазой до глюкозы и галактозы, сахароза – сахаразой до глюкозы и фруктозы (рис.3). Все моносахариды всасываются, сначала путем облегченной диффузии, а затем активным транспортом в симпорте с ионами Nа + .

Рис.3. Катаболизм дисахаридов и патогенез дисахаридозов

В крови воротной вены содержатся три моносахарида: глюкоза, фруктоза и галактоза. Все они попадают в печень, где происходит унификация фруктозы и галактозы, т.е. они превращаются в глюкозу – единственный моносахарид, используемый всеми клетками нашего организма.

Дисахаридозы – нарушение переваривания дисахаридов, связанные с недостаточной активностью дисахаридаз. Недостаточная активность ферментов может быть врожденной и приобретенной. Симптомы врожденных форм проявляются достаточно рано, например, после первого кормления грудным молоком (при дефиците лактазы) или при добавлении в рацион сахара или крахмала. Приобретенные формы могут наблюдаться при заболеваниях кишечника. Нерасщепленные дисахариды вызывают осмотическую диарею, сбраживаются микрофлорой кишечника с образованием углекислого газа, что приводит к метеоризму, коликам.

ОБМЕН ГЛИКОГЕНА

Многие ткани в качестве резервной формы глюкозы синтезируют гликоген. Синтез и распад гликогена обеспечивают постоянство концентрации глюкозы в крови. Синтезгликогена происходит в покое и сытости,как любой анаболический процесс требуетэнергии. Депонируется гликоген главным образом в печени и мышцах. Глюкоза, поступившая в клетку, фосфорилируется при участии гексокиназы за счет АТФ, при этом образуется глюкозо-6-фосфат, который в ходе обратимой реакции под действием фосфоглюкомутазы превращается в глюкозо-1-фосфат. Затем при участии УТФ глюкозо-1-фосфат превращается в УДФ-глюкозу. Эта молекула используется как донор остатков глюкозы при синтезе гликогена.

Так как гликоген в клетке никогда не расщепляется полностью, синтез гликогена осуществляется путем удлинения уже имеющейся молекулы полисахарида, называемой «затравка». К «затравке» последовательно присоединяются остатки глюкозы из УДФ-глюкозы α- 1,4-гликозидной связью при участии фермента гликогенсинтазы. Разветвленная структура гликогена образуется при участии «фермента ветвления» (рис.4). Регуляторными ферментами в синтезе гликогена являются гликогенсинтаза и гексокиназа. Синтез гликогена увеличивается под влиянием инсулина, а тормозится глюкагоном, катехоламинами, глюкокортикостероидами.

Рис.4. Обмен гликогена печени

Распад гликогена происходит путем последовательного отщепления остатков глюкозы в виде глюкозо-1-фосфата. Гликозидная связь расщепляется с присоединением неорганического фосфата, поэтому процесс называется фосфоролизом, а фермент – фосфорилазой. Образовавшийся глюкозо-1-фосфат затем изомеризуется фосфоглюкомутазой до глюкозо-6-фосфата. В печени (но не в мышцах) глюкозо-6-фосфат может гидролизоваться с образованием глюкозы, которая выделяется в кровь. Эту реакцию катализирует глюкозо-6-фосфатаза. Мышечный гликоген не используется для поддержания уровня глюкозы в крови, так как в мышцах нет фермента глюкозо-6-фосфатазы и образование свободной глюкозы там невозможно, а глюкозо-6-фосфат не может проникать через мембрану клеток. Таким образом, печень запасает глюкозу в виде гликогена не столько для собственных нужд, сколько для поддержания постоянной концентрации глюкозы в крови. Функция мышечного гликогена заключается в освобождении глюкозо-6-фосфата, потребляемого в самой мышце для окисления и использования энергии.

Регуляторными ферментами распада гликогена являются фосфорилаза и глюкозо-6-фосфатаза. Процесс распада усиливают катехоламины, глюкагон, глюкокортикостероиды; тормозит инсулин.