Биосинтез стероидных гормонов надпочечников. Что такое стероидные гормоны Стероидные гормоны какие

Человек относится к биологическому виду, поэтому он подчиняется тем же закономерностям, что и другие представители животного царства. Это справедливо в отношении не только процессов, происходящих в наших клетках, тканях и органах, но и нашего поведения – как индивидуального, так и социального. Его изучают не только биологи и медики, но и социологи, и психологи, а также представители других гуманитарных дисциплин. На обширнейшем материале, подтверждая его примерами из медицины, истории, литературы и живописи, автор анализирует вопросы, находящиеся на стыке биологии, эндокринологии и психологии, и показывает, что в основе поведения человека лежат биологические механизмы, в том числе гормональные. В книге рассматриваются такие темы, как стресс, депрессия, ритмы жизнедеятельности, психологические типы и половые различия, гормоны и обоняние в социальном поведении, питание и психика, гомосексуализм, виды родительского поведения и т. д. Благодаря богатому иллюстративному материалу, умению автора просто говорить о сложных вещах и его юмору книга читается с неослабевающим интересом.

Книга «Стой, кто ведет? Биология поведения человека и других зверей» награждена премией «Просветитель» в номинации «Естественные и точные науки».

Книга:

<<< Назад

Вперед >>>

Все вышеперечисленные гормоны относятся к пептидам. Периферические гормоны, продуцируемые корой надпочечников и половыми железами, относятся к химическому классу стероидов.

Стероиды отличаются от пептидов не только химически, но и физиологически. Во-первых, увеличение концентрации пептидных гормонов в крови можно зарегистрировать через несколько секунд после стимулирующего воздействия. Рост концентрации стероидов в крови отмечается только через несколько минут после стимуляции. Во-вторых, время полужизни пептидов в крови составляет от одной до двух минут, а стероидов – десятки минут. Это связано с тем, что распад пептидов происходит с помощью ферментов крови, а метаболизм стероидов протекает главным образом в печени. Большая химическая стабильность стероидов позволяет определять их содержание не только в крови, но и в слюне, моче и экскрементах, что очень удобно для полевых исследований физиологии диких животных. В-третьих, пептиды неэффективны при введении в рот, так как разрушаются пищеварительными ферментами, а стероиды, поступая в организм с пищей, всасываются в кровь в желудочно-кишечном тракте. Наконец, и это самое важное, стероиды свободно проникают в ЦНС, а пептидные гормоны – с трудом. Это связано с наличием гемато-энцефалического барьера, обеспечивающего постоянство химической среды ЦНС. Некоторые гормоны (например, адреналин) совершенно не проникают в ЦНС из крови, а для других (например, окситоцина) существуют специальные системы транспортных белков, которые работают с ограниченной скоростью.

Рис. 2.4. Пять семейств стероидов. На основании строения молекул все стероиды разделены на пять семейств, биологические свойства которых тоже различны. Приведены химические формулы представителей пяти семейств стероидных гормонов. Следует обратить внимание на большое сходство строения гормонов, сильно различающихся по своему биологическому эффекту

Стероиды синтезируются из общего предшественника – холестерина – и делятся на пять семейств: глюкокортикоиды , минералокортикоиды , прогестины , андрогены (мужские половые гормоны) и эстрогены (женские половые гормоны) (рис. 2.4 и 2.5). Несмотря на общий план строения стероидов, почти каждое семейство является функциональным антагонистом остальных. Например, прогестины препятствуют проявлению эффектов всех остальных четырех групп стероидов.

Рис. 2.5. Схема биосинтеза стероидов. Заглавными буквами выделены основные представители семейств. Следует обратить внимание на метаболическую близость стероидов с различным биологическим действием, т. е. на потенциальную легкость превращения одного стероида в другой. Эта метаболическая близость имеет практическое следствие: при стрессе увеличивается секреция не только глюкокортикоидов, но и других стероидов. У разных индивидуумов при стрессе увеличивается секреция стероидов разных семейств

Стероидные гормоны синтезируются в двух железах: корковом слое надпочечников и гонадах (половых железах). В коре надпочечников синтезируются главным образом минералокортикоиды и глюкокортикоиды. Поэтому эти два семейства вместе называют кортикостероидами. Прогестины, андрогены и эстрогены в основном синтезируются в гонадах.

В коре надпочечников отсутствуют нервные окончания, соответственно, синтез гормонов в этом органе регулируется только гуморальным путем. Кора надпочечников делится на три слоя, в каждом из них синтезируется особый тип стероидных гормонов.

В клубочковой зоне синтезируются минералокортикоиды – альдостерон (основной у человека) и дезоксикортикостерон (с меньшим влиянием на солевой обмен, но с психотропной активностью).

Функции : как следует из названия, регуляция водно-солевого обмена (задерживают в организме натрий и увеличивают выделение калия); усиление воспалительных процессов.

Регуляция : основной регулятор содержание калия и натрия в крови. Стимуляция синтеза при снижении концентрации натрия в диете. Кроме того, в регуляции секреции минералокортикоидов участвуют и другие гуморальные агенты: факторы, синтезируемые в печени (ренин-ангиотензиновая система, которая активируется при стрессе), вазопрессин, окситоцин. Торможение минералокортикоидной активности коры надпочечников осуществляется эндорфинами.

В пучковой зоне синтезируются глюкокортикоиды , главными из которых у человека является кортизол , а у крыс и мышей – основных лабораторных животных – кортикостерон .

В коре надпочечников синтезируются минералокортикоиды и глюкокортикоиды. Синтезируются и все другие стероиды

Функции : обмен углеводов; противовоспалительное и противоаллергическое действие; множественные влияния на эффекты других гормонов, в первую очередь гормонов гипоталамо-гипофизарной системы. Кортизол – функциональный антагонист прогестерона.

Регуляция : АКТГ – основной стимулятор. Кроме того, синтез кортизола увеличивается вазопрессином и факторами, секретируемыми в мозговом слое надпочечников. Гуморальные факторы, тормозящие синтез и секрецию кортизола, неизвестны.

Уровень глюкокортикоидов в крови – самый распространенный показатель стресса.

Адаптивное значение глюкокортикоидов было показано Гансом Селье в 1930-е гг. (см. главу 4). Уже в годы Второй мировой войны экстракты коры надпочечников использовались в немецкой армии в качестве стимуляторов (например, летчиками перед пикированием). Материал – бычьи надпочечники – вывозили подводными лодками из Аргентины.

В сетчатой зоне коры надпочечников синтезируются мужские и женские половые гормоны. Половые стероиды делятся на три группы, которые удобнее рассмотреть отдельно – для мужского и женского организма.

В мужских гонадах синтезируются андрогены, в женских – эстрогены и прогестины

В мужском организме прогестерон , который относится к прогестинам, синтезируется только в надпочечниках; его функции и регуляция его синтеза изучены плохо. Известен только лишь противотревожный эффект прогестерона. Секреция эстрадиола , основного женского полового гормона, тоже происходит только в надпочечниках. Помимо влияния на обмен веществ , эстрадиол, возможно, участвует в организации родительского поведения.

На тестостерон приходится 90 % общей продукции андрогенов . Основное место синтеза – мужские гонады (половые железы). Под влиянием тестостерона идет созревание сперматозоидов, формируются вторичные половые признаки, проявляется половое поведение. Тестостерон усиливает обмен веществ , в частности синтез белка, в первую очередь в нервной и мышечной ткани. Тестостерон играет ключевую роль в процессе формирования организма – на эмбриональном этапе, в детстве и во время полового созревания. Секреция тестостерона усиливается под действием ЛГ.

В женском организме прогестерон является основным гормоном, который вырабатывается во время беременности, в частности он расслабляет мускулатуру матки. Прогестерон усиливает основной обмен веществ и повышает температуру тела. Основной психотропный эффект прогестерона (точнее, его метаболитов) – противотревожное действие.

Эстрадиол, помимо влияния на женскую репродуктивную систему, воздействует на обмен веществ, в частности на рост костной ткани, усиливает задержку азота в организме, участвуя в водно-солевом обмене, обладает противовоспалительной активностью и стабилизирует работу сердечно-сосудистой системы. Психотропные эффекты эстрадиола у женщин обусловлены в первую очередь его организующим влиянием на созревающий мозг женского организма (см. главу 8). Основной регулятор, стимулирующий секрецию эстрадиола, – лютеинизирующий гормон.

Тестостерон обеспечивает у женщин половое влечение, стимулирует рост волос на лобке и в подмышечных впадинах, а также увеличение мышечной массы.

<<< Назад

Вперед >>>

9544 0

Синтез стероидных гормонов осуществляется под ферментативным контролем в клетках стероидогенных желез главным образом мезодермального происхождения. У позвоночных животных к ним относятся кора надпочечников, клетки Лейдига семенников, фолликулы и желтое тело яичников, а также плацента млекопитающих. Гормональная форма витамина D3 достраивается из экзогенного витамина в печени и почках. Экдизоны насекомых образуются в большинстве случаев в проторакальных железах, а у представителей некоторых видов — в кольцевой железе личинок. Крустэкдизоны ракообразных синтезируются в Y-органах.

Биосинтез стероидных гормонов происходит из общего для них предшественника холестерина — С27-А5-стероида, который поступает в стероидогенные клетки из крови в составе липопротеидов разной плотности или синтезируется в них из ацетата. Большая часть холестерина в эндокринных клетках содержится в составе липидных капель, локализованных в цитоплазме, в форме эфиров с жирными кислотами. Липидные капли представляют собой депо холестерина, откуда он может быть мобилизован с помощью специфических эстераз.

Биогенез главных стероидных гормонов позвоночных (кортикостероидов;, прогестинов, андрогенов и эстрогенов) характеризуется множественностью путей, варьирующихся у животных разных видов (Юдаев и др., 1976). Схематически его можно представить в виде трех общих и начальных этапов: 1) освобождения холестерина из липидных капель и перехода его в митохондрии, где неэстерифицированный холестерин образует комплексы с белками внутренней митохондриальной мембраны; 2) укорочения боковой цепи холестерина на 6 углеродных атомов (С27 -С21) с образованием С21Д5-стероида прегненолона — ключевого предшественника гормонов, покидающего митохондрии; 3) переброски двойной связи из кольца В в кольцо А (Д5-»Д4) и отщепления водорода у С3 с обрзованием Д4-3-кетостероидов типа прогестерона, осуществляемых в микросомах клетки. Общие начальные этапы биосинтеза стероидных гормонов представлены далее.

Рис 27. Предшественники инсулина. А — превращения препроинсулина в проинеулин и проинсулина в инсулин; Б первичная структура проинсулина свиньи:
ам. ост. — аминокислотные остатки; заштихомны аминокислотные остатки, выщеплаемые из пептида

Все указанные этапы контролируются в основном соответствующими тройными гормонами гипофиза (АКТГ, ЛГ). Те же гормоны контролируют и проникновение в стероидогенные клетки из крови холестерина в составе липопротеидов.

Очевидно, указанные процессы — лимитирующие биосинтез стероидных гормонов.

Уже на стадии прегненолона или вслед за 3 в-ол-дегидрогеназной реакцией происходит ветвление общего русла биосинтеза стероидных гормонов на основные две линии. Одна из них, начинающаяся с 17 а-гидроксилирования субстратов, приводит к образованию кортизола, андрогенов и эстрогенов. Прогестины (С21) могут быть одними из предшественников представителей всех других групп стероидов данной линии, а андрогены (С 19), в свою очередь, становятся обязательными предшественниками эстрогенов (С18).

Другая линия стероидного биосинтеза, начинающаяся с 21-гидроксилирования субстратов, приводит к образованию кортикостерона и альдостерона, причем кортикостерон может быть предшественником альдостерона. Наличие того или иного пути стероидогенеза в клетках стероидпродуцирующих желез, а следовательно, и структура конечного продукта определяются присутствием в этих клетках соответствующих ферментных систем. Следует отметить, что гидроксилирование в 21-м и 17-м положениях может осуществляться и на стадии холестерина

Характерная особенность биосинтеза стероидных гормонов — ряд последовательно протекающих процессов гидроксилирования молекул стероидов. Они происходят в митохондриях (20а- и 22в-гидроксилирование холестерина, 11в- и 18-гидроксилирование предшественников кортикостероидов) и микросомах (17 а- и 21-гидроксилирование прегненолона и прогестерона, 19-гидроксилирова-ние андрогенов). Эти процессы осуществляются специальными ферментными системами стероидогенных клеток, относящихся к гидррксилазам или оксидазам смешанного типа (Мэсон, 1957). Гидроксилазы обеспечивают недыхательный, гидроксилирующий транспорт электронов от восстановленного кофактора НАДФН к кислороду, который приводит в конечном счете к включению одного из его атомов в гидроксильную группу, присоединяемую к стероиду.

Стероидные гормоны легко проникают внутрь клетки через поверхностную плазмати­ческую мембрану в силу своей липофильности и взаимодействуют в цитозоле со специфи­ческими рецепторами. В цитозоле образуется комплекс «гормон - рецептор», который

движется в ядро. В ядре комплекс распадается и гормон взаимодействует с ядерным хрома­тином. В результате этого происходит взаимодействие с ДНК, а затем - индукция матрич­ной РНК. В ряде случаев стероиды, например, стимулируют в одной клетке образование 100-150 тыс. молекул мРНК, в которых закодирована структура лишь 1-3 белков. Итак, первый этап действия стероидных гормонов - активация процесса транскрипции. Одно­временно происходит активация РНК-полимеразы, которая осуществляет синтез рибосо-мальной РНК (рРНК). За счет этого образуется дополнительное количество рибосом, кото­рые связываются с мембранами эндоплазматического ретикулюма и образуют полисомы. Вследствие всего комплекса событий (транскрипции и трансляции) спустя 2-3 часа после воздействия стероида наблюдается усиленный синтез индуцированных белков. В одной клет­ке стероид влияет на синтез не более 5-7 белков. Известно также, что в одной и той же клетке стероид может вызвать индукцию синтеза одного белка и репрессию синтеза другого белка. Это объясняется тем, что рецепторы данного стероида неоднородны.

2. Механизм действия тиреоидных гормонов.

Рецепторы находятся в цитоплазме и в ядре. Тиреоидные гормоны (а точнее - трийод-тиронин, так как тироксин должен отдать один атом йода и превратиться в трийодтиронин, прежде чем оказать свой эффект) связываются с ядерным хроматином и индуцируют синтез 10-12 белков - это происходит за счет активации механизма транскрипции. Тиреоидные гормоны активируют синтез многих белков-ферментов, регуляторных белков-рецепторов. Тиреоидные гормоны индуцируют синтез ферментов, участвующих в метаболизме, и акти­вируют процессы энергообразования. Одновременно тиреоидные гормоны повышают транс­порт аминокислот и глюкозы через мембраны клеток, усиливают доставку аминокислот в рибосомы для нужд синтеза белка.

3. Механизм действия белковых гормонов, катехоламниов, серотонина, гистамина.

Эти гормоны взаимодействуют с рецепторами, расположенными на поверхности клет­ки, а конечный эффект действия этих гормонов может быть - сокращение, усиление фер­ментных процессов, например, гликогенолиза, повышение синтеза белка, повышение сек­реции и т. д. Во всех этих случаях лежит процесс фосфорилирования белков-регуляторов, перенос фосфатных групп от АТФ к гидроксильным группам серина, треонина, тирозина, белка. Этот процесс внутри клетки осуществляется с участием ферментов-протеинкиназ. Протеинкиназы - это АТФ-фосфотрансферазы. Их много разновидностей, для каждого белка - своя протеинкиназа. Например, для фосфорилазы, участвующей в расщеплении гликоге­на, протеинкиназа носит название «киназа фосфорилазы».

В клетке Протеинкиназы находятся в неактивном состоянии. Активация протеинкиназ осуществляется за счет гормонов, действующих на поверхностно расположенные рецепто­ры. При этом сигнал от рецептора (после взаимодействия гормона с этим рецептором) к протеинкиназе передается с участием специфического посредника, или вторичного мес-сенджера. В настоящее время выяснено, что таким мессенджером могут быть: а) цАМФ, б) ионы Са, в) диацилглицерин, г) какие-то другие факторы (вторичные посредники неизве­стной природы). Таким образом, Протеинкиназы могут быть цАМФ-зависимые, Са-зависи-мые, диацилглицерин-зависимые.

Известно, что в роли вторичного посредника цАМФ выступает при действии таких гор­монов как АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, хорионический гонадотропин, МСГ, АДГ, катехоламины (бета-адренорецепторный эффект), глюкагон, паратирин (паратгормон), кальцитонин, сек­ретин, гонадотропин,тиролиберин,липотропин.

Группа гормонов, для которых мессенджером является кальций: окситоцин, вазопрессин, гастрин, холецистокинин, ангиотензин, катехоломины (альфа-эффект).

Для некоторых гормонов пока не идентифицированы посредники: например, СТГ, пролактин, хорионический соматомамматропин (плацентарный лактоген), соматостатин, ин­сулин, инсулиноподобные факторы роста и т. п.

Рассмотрим работу цАМФ как мессенджера: цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) образуется в клетке под влиянием фермента аденилатциклазы из молекул АТФ,

АТФ цАМФ. Уровень цАМФ в клетке зависит от активности аденилатциклазы и от ак­тивности фермента, разрушающего цАМФ (фосфодиэстеразы). Гормоны, действующие за счет цАМФ, как правило, вызывают изменение активности аденилатциклазы. Этот фер­мент имеет регуляторную и каталитическую субъединицы. Регуляторная субъединица тем или иным образом связана с гормональным рецептором, например, за счет G-белка. При воздействии гормона происходит активация регуляторной субъединицы (в «покое» эта субъ­единица связана с гуанизиндифосфатом, а под влиянием гормона она связывается с гуанизинтрифосфатом и потому активируется). В результате повышается активность каталити­ческой субъединицы, которая расположена на внутренней стороне плазматической мемб­раны, и поэтому повышается содержание цАМФ. Это, в свою очередь, вызывает активацию протеинкиназы (точнее, цАМФ-зависимой протеинкиназы), что в дальнейшем вызывает фосфорилирование, которое приводит к конечному физиологическому эффекту, например, под влиянием АКТГ клетки надпочечников продуцируют в больших количествах глюкорортикоиды, а под влиянием адреналина в ГМК, содержащих бета-адренорецепторы, происходит активация кальциевого насоса и расслабление ГМК.

Итак: гормон + рецептор активация аденилатциклазы активация протеинкиназы фосфорилирование белка (например, АТФ-азы).

Мессенджер - ионы кальция. Под влиянием гормонов (например, окситоцина, АДГ, га-стрина) происходит изменение содержания в клетке ионов кальция. Это может происходит за счет повышения проницаемости мембраны клетки для ионов кальция или за счет освобождения свободных ионов кальция из внутриклеточных депо. В дальнейшем кальций может вызвать ряд процессов, например, повышение проницаемости мембраны для ионов кальция, натрия, может взаимодействовать с микротубулярно-ворсинчатой системой клетки, наконец, может вызвать активацию протеинкиназ, зависимых от ионов кальция. Процесс активации протеинкиназ связан прежде всего со взаимодействием ионов кальция с регуляторным белком клетки - кальмодулином. Это высокочувствительный по отношению к кальцию белок (наподобие тропонина С в мышцах), содержащий 148 аминокислот, имеющий 4 места связывания кальция. Все ядросодержащие клетки имеют в своем составе этот универсальный кальций-связывающий белок. В условиях «покоя» кальмодулин находится в неактивном состоянии и потому не способен оказывать свое регулирующее воздействие на ферменты, в том числе на протеинкиназы. В присутствии кальция происходит активация кальмодулина, в результате чего активируются протеинкиназы, а в дальнейшем происходит фосфорилирование белков. Например, при взаимодействии адреналина с адренорецепторами (бета-АР) в клетках печени происходит активация гликогенолиза (расщепления гликогена до глюкозы). Этот процесс начинается под влиянием фосфорилазы А, которая в клетке находится в неактивном состоянии. Цикл событий здесь таков: адреналин + бета-АР повышение внутриклеточной концентрации кальция -> активация кальмодулина -> активация киназы фосфорилазы (активация протеинкиназы) -> активация фосфорилазы В, пре­вращение ее в активную форму - фосфорилазу А -> начало гликогенолиза.

В случае, когда имеет место другой процесс, последовательность событий такова: гормон + рецептор -> повышение уровня кальция в клетке -> активация кальмодулина -> активация протеинкиназы -> фосфорилирование белка-регулятора -> физиологический акт.

Мессенджер-диацилглицерин. В мембранах клетки имеются фосфолипиды, в частности фосфатидилинозитол - 4,5-бифосфат. При взаимодействии гормона с рецептором этот фосфолипид разрывается на два осколка: диацилглицерин и инозитолтрифосфат. Оба этих рпсолка являются мессенджерами. В частности, диацилглицерин в дальнейшем активирует протеинкиназу, что приводит к фосфорилированию белков клетки и соответствующему аналогическому эффекту.

Другие мессенджеры. В последнее время ряд исследователей полагает, что в роли мессенджеров могут выступать простагландины и их производные. Предполагается, что каскад реакций таков: рецептор + гормон -> активация фосфолипазы А2 -> разрушение фосфолипидов мембраны с образованием арахидоновой кислоты -> образование простагландинов типа ПГЕ, ПГФ, тромбоксанов, простациклинов, лейкотриенов -> физиологический эффект.

РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ ГОРМОНОВ

Существуют различные способы эндогенной регуляции секреции гормонов,

1. Гормональная регуляция. В гипоталамусе вырабатываются 6 либеринов и 3 статина (кортиколиберин, тиролиберин, гонадолиберин, меланолиберин, пролактолиберин, сома-толиберин, соматостатин, меланостатин, пролактостатин), которые через портальную сис­тему гипофиза из гипоталамуса попадают в аденогипофиз и усиливают (либерины) или тор­мозят (статины) продукцию соответствующих гормонов. Гормоны аденогипофиза - АКТГ, ЛГ, СТГ, ТТГ - в свою очередь вызывают изменение продукции гормонов. Например, ТТГ повышает продукцию тиреоидных гормонов. В эпифизе вырабатывается мелатонин, кото­рый модулирует функцию надпочечников, щитовидной железы, половых желез.

2. Регуляция продукции гормона по типу обратной отрицательной связи. Продукция тире­оидных гормонов щитовидной железы регулируется тиролиберином гипоталамуса, воздей­ствующего на аденогипофиз, продуцирующий ТТГ, который повыш ает продукцию тиреоид­ных гормонов. Выйдя в кровь, Т3 и Т4 воздействуют на гипоталамус и аденогипофиз и тор­мозят (если уровень тиреоидных гормонов высокий) продукцию тиролиберина и ТТГ.

Существует и вариант положительной обратной связи: например, повышение продук­ции эстрогенов вызывает рост продукции ЛГ в гипофизе. В целом принцип обратной связи получил название принцип «плюс-минус-взаимодействие» (по М. М. Завадскому).

3. Регуляция с участием структур ЦНС. Симпатическая и парасимпатическая нервные системы вызывают изменение в продукции гормонов. Например, при активации симпатиче­ской нервной системы повышается продукция адреналина в мозговом слое надпочечников. Структуры гипоталамуса (и все, что влияет на них) вызывают изменение в продукции гор­монов. Например, активность супрахиазматического ядра гипоталамуса вместе с активнос­тью эпифиза обеспечивают существование биологических часов, в том числе - для гормо­нальной секреции. Например, известно, что продукция АКТГ максимальна в период с 6 до 8 час. и минимальна в вечерние часы - с 19 до 2-3 час. Эмоциональные, психические воздействия через структуры лимбической системы, через гипоталамические образования способны существенно влиять на деятельность клеток, продуцирующих гормоны.

Наиболее важные для практики сексопатолога гормоны, осуществляющие непосредственную регуляцию половых функций, по химической природе относятся к группам: 1) белково-пептидных гормонов (рилизинг-гормоны гипоталамуса, стимулирующие выделение тропных гормонов передней доли гипофиза, а также большая часть этих гормонов - АКТГ, фолликулостимулирующий, лютеинизирующий, гормон роста и др.); 2) стероидных гормонов [вырабатываются в надпочечниках, яичках, яичниках и плаценте; это мужские половые гормоны (андрогены), женские половые гормоны (эстрогены и прогестины) и гормоны, выделяемые корой надпочечников (кортикостероиды)].

Все стероидные гормоны берут начало от углеводорода стерана, структурной основой которого является циклопентанпергидрофенантреновое ядро (рис. 15), образованное четырьмя соединенными между собой углеродными кольцами (А, В, С, D): три кольца состоят из 6, а четвертое - из 5 углеродных атомов.

Молекула циклопентанпергидрофенантрена содержит 17 атомов углерода; к стерану часто присоединяется различной длины боковая цепь, атомы углерода которой обозначаются цифрами, начиная с 18. Стероидные гормоны разделяются на три группы:

1. Эстран , образуемый путем присоединения к стерану метильной группы СН3, является материнским соединением для всех эстрогенных гормонов, в состав которых входят 18 атомов углерода,- группа С 18 (рис. 16).

Рис. 16. Три основных (материнских) соединения: эстран (18 атомов углерода), из которого образуются эстрогены; андростан (19 атомов углерода), на основе которого образуются андрогены; группа C 21 (21 атом углерода) - основа образования кортикоидов и гестагенов

2. Андростан , образуемый путем присоединения к стерану двух метильных групп, является материнским соединением для андрогенов (C 19 , рис. 16).

3. Группа с 21 атомом углерода (C 21), к которой относятся гестагены (прогестероновые соединения), а также кортикоиды. Они содержат две метильные группы (CH 3), а к 17-му атому углерода присоединена этильная группа CH 2 - CH 3 (см. рис. 16).

Обычно символ CH 3 , в частности у 10-го и 13-го атомов углерода, для упрощения не пишут, а обозначают лишь связь в виде черточки, направленной вверх.

Если в молекуле нет двойных связей, то название соединения имеет окончание "ан" (например, эстран, андростан и т. д.). Если в молекуле имеется двойная связь, то название приобретает окончание "ен" (при двух двойных связях - "диен", при трех - "триен"). Двойные связи также могут обозначаться Δ (при этом около буквы пишут цифры порядковый номер атома углерода, от которого начинается двойная связь).

Если водород, связанный с одним из атомов углерода, замещен кислородом с образованием гидроксильной (или алкогольной) группы, то название гормона оканчивается на "ол" (обозначает наличие группы ОН). При двух группах ОН окончание изменяется на "диол", при трех - на "триол". Если стероидные соединения содержат кетоновую группу С = О, то название оканчивается на "он" (при двух кетоновых группах - "дион", при трех - "трион").

Кроме названных обозначений пользуются и другими: "дезокси" - когда первичная молекула утратила атом кислорода, "дегидро" - когда молекула утратила два атома водорода.

Наконец, в номенклатуре стероидных гормонов встречаются приставки "гидрокси" или "окси", которые обозначают, что атом водорода в молекуле замещен группой ОН. Приставка "кето" также обозначает, что вместо водорода к одному из углеродов присоединен кислород (С = О), иначе ту же группу можно обозначать окончанием "он".

Биосинтез стероидов в организме осуществляется главным образом семенниками, корой надпочечников и яичниками при участии печени. Образование эстрогенов в организме происходит в основном из андрогенов (рис. 17). При этом вызывающая ароматизацию ферментная система, способная превращать андростендиол и тестостерон соответственно в эстрон и эстрадиол, распространена во многих тканях и органах (например, в жировой ткани, лимбических структурах, гипоталамусе, плаценте, волосах). Столь широкая представленность ферментной системы, обеспечивающей образование "женских" половых гормонов путем превращения андрогенов в эстрогены (наряду с выработкой последних в яичниках), создает для организма ряд преимуществ: при этом механизме гормон поступает в клетку-мишень в активном состоянии (будучи защищен от инактивирующего действия белков плазмы), и биологические ответы в клетках-мишенях получают возможность быть опосредованными внутриклеточными эстрогенами, подтверждением чему служат феномен импринтинга ферментов и рост волос на определенных участках тела.

Отмечена общность ранних этапов синтеза андрогенов в семенниках, яичниках и коре надпочечников. Однако, несмотря на то что в целом биосинтез стероидов одинаков во всех тканях и органах, соотношение активности разных ферментов обусловливает различные относительные количества и вид секретируемых гормонов. В интерстициальных клетках семенников, например, низка активность ферментных систем, обеспечивающих ароматизацию, и поэтому данная ткань в основном продуцирует андростендион и тестостерон. При патологии, когда процессы ароматизации усиливаются, например в случае опухолей мужских половых желез, соответственно повышаются синтез и экскреция эстрогенов [Старкова Н. Т., 1973].

В крови V. spermatica у взрослых мужчин были определены тестостерон, андростендион и дегидроэпи-андростерон в концентрации соответственно 47,9; 2,9 и 4,5 мкг/100 мл плазмы. В среднем яички секретируют тестостерон около 6,9 мг/сут, а кора надпочечников выделяет в больших количествах Дигидроэпиандростерон и андростендион. В тканях органов-мишеней концентрация этих гормонов выше, чем в плазме крови (так, тестостерон в больших количествах накапливается в предстательной железе и семенных пузырьках). Накопление стероидных гормонов "в клетках-мишенях не означает, что существует какой-то особый механизм переноса их к этим клеткам: достаточно, чтобы молекулы задерживались в них. В остальных клетках тела гормон проходит через плазматическую мембрану в обоих направлениях, и его концентрация в клетке поэтому оказывается не выше, чем в крови. В тканях органов-мишеней молекулы гормона продолжают диффундировать в клетки, но лишь немногие из них выходят обратно, так что внутриклеточная концентрация их возрастает.

Секреция тестостерона у мужчин резко возрастает в период полового созревания (пубертатный период развития) и поддерживается на среднем уровне вплоть до глубокой старости. Наряду с этим, однако, даже у здоровых людей наблюдаются циклические колебания в интенсивности секреции тестостерона с периодом от 8 до 30 дней и амплитудой от 14 до 42% . Основным путем транспорта половых гормонов является кровь, хотя лимфе тоже принадлежит существенная роль в этом процессе, особенно в распространении гормонов внутри самих половых желез.

Из "мужских" половых гормонов (андрогенов) наиболее активен тестостерон. Другие натуральные андрогены (андростендион, андростерон) в 6-10 раз менее активны, чем тестостерон, а дегидроэпиандростерон и эпитестостерон - в 25-50 раз.

Мехаизм действия стероидных гормонов связан с регуляцией процессов биосинтеза белков-ферментов на уровне генов. Так, например, тестостерон, поступающий из крови в клетки, связывается специфическими белками-рецепторами, подвергается ферментной трансформации с образованием активной формы - дигидротесто-стерона, стимулирующего процесс репликации ДНК, передачи генетической информации с ДНК на РНК и биосинтез белков на рибосомах. Это вызывает усиление метаболизма в клетках органов- мишеней и в конечном счете проявляется анаболическим эффектом.

Период циркуляции половых гормонов в крови невелик, исчезновение их из крови проходит два этапа. Полупериод циркуляции в крови на первом этапе составляет 5-20 мин, а затем увеличивается до 2,5-3 ч. Выходу гормонов из крови в значительной степени способствует их поглощение тканями, где происходит их интенсивный метаболизм. Так, значительное количество стероидных гормонов диффундирует из крови в жировую ткань: она служит своего рода депо для половых гормонов, особенно для прогестерона.

Тестостерон подвергается в организме инактивации путем окисления группы ОН, связанной с 17-м атомом углерода, или путем редукции кетоновой группы, связанной с углеродом-3, до гидроксильной группы. При этом исчезает также двойная связь в кольце А (см. рис. 15). Тестостерон, образовавшийся в семенниках, превращается в малоактивные или совершенно неактивные стероидные соединения группы 17-кетостероидов (17-КС), которые выводятся из организма с мочой. Главными метаболитами тестикулярного тестостерона являются этиохоланолон, андростерон и эпиандростерон. Тестостерон, образовавшийся в коре надпочечников, превращается в дегидроэпиандростерон (рис. 18). Метаболиты тестикулярного происхождения (фракция α) составляют около 1 / 3 , надпочечникового (фракция β) - около 2 / 3 общего количества 17-КС, содержащихся в моче. Метаболизм тестостерона во многом зависит от функции печени. При циррозе печени андрогенные препараты, производные тестостерона, принимаемые внутрь, полностью не инактивируются, а преобразуются в эстрогены. Эндогенный тестостерон в подобных случаях также гораздо легче превращается в эстрогены, что обусловливает развитие гинекомастии у больных с недостаточностью печени или у лиц, истощенных длительным заболеванием.

Стероидные гормоны - биологически активные вещества, которые вырабатываются в различных эндокринных железах. Они имеют сходное строение, поскольку производятся из общего предшественника - холестерина. А также для них характерен одинаковый принцип действия на клетки-мишени.

К этой группе относятся кортикостероиды и половые гормоны. Они регулируют обмен веществ, влияют на репродуктивную функцию, поддерживают постоянство внутренней среды организма. Препараты, содержащие стероиды, применяют во многих сферах медицины.

• Показать всё

  Характеристика и биохимия стероидных гормонов

  Стероидные гормоны вырабатываются в эндокринных клетках человека. Источником для их синтеза служит холестерин. После производства вещества поступают в кровоток и доставляются в удаленные ткани-мишени, где выполняют роль регуляторов разнообразных процессов, происходящих в организме.

  Классификация стероидов и место их продукции:

  Стероидные гормоны в коре надпочечников и половых железах синтезируются по одинаковой схеме. Путь, по которому идет превращение холестерина в этих органах, зависит от активности присутствующих в них ферментов. При их дефектах выработка стероидов нарушается, что приводит к гормональному дисбалансу и развитию патологии.

  Производство стероидов находится под контролем вышележащих структур - гипоталамуса и гипофиза. Они вырабатывают рилизинг-факторы и тропные гормоны, которые стимулируют работу эндокринных желез. Существуют также обратные связи. Чаще всего они носят отрицательный характер - при повышении концентрации кортикостероидов, андрогенов или эстрогенов снижается продукция веществ-регуляторов в гипофизе и гипоталамусе, а при уменьшении уровня стероидных гормонов - их синтез и секреция увеличивается.

  В крови большая часть стероидов находится в связи с транспортными белками, специфическими для каждой группы, и с альбуминами. Эта фракция является биологически неактивной и представляет собой некий резерв. Эффекты на периферии способны осуществлять свободные формы гормонов.

  Стероиды обладают ядерным механизмом действия, свойственным только эукариотам - живым организмам, клетки которых содержат ядро. Они легко проникают через клеточные мембраны внутрь, где связываются с чувствительными к ним рецепторами. Образуемый комплекс поступает в ядро, где взаимодействует с участками ДНК и инициирует ряд процессов, способствующих синтезу определенных белков. Таким образом, под воздействием стероидных гормонов происходит длительная и глубокая метаболическая перестройка.

  Биохимия стероидных гормонов

  

  Половые стероиды

  Условно половые гормоны разделяют на мужские и женские. Однако и те и другие синтезируются в организме обоих полов, но в разном количестве. Основным местом их производства являются гонады - тестикулы и яичники. В меньшей степени они продуцируются корой надпочечников. Отдельные виды стероидов образуются в периферических тканях под действием специфических ферментов.

  К андрогенам относятся:

  • дегидроэпиандростерон;
  • андростендион;
  • тестостерон;
  • дигидротестостерон;
  • андростендиол.

  Женские половые гормоны:

  • прогестерон;
  • эстрадиол;
  • эстрон;
  • эстриол.

  Выработка стероидов в половых железах находится под контролем гонадотропин-рилизинг фактора гипоталамуса и лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов гипофиза. Производство надпочечниковых андрогенов регулируется кортиколиберином и адренокортикотропным гормоном (АКТГ).

  

  Мужские гормоны

  Главным андрогеном у мужчин является тестостерон. Основная его часть вырабатывается в клетках Лейдига яичек, и лишь незначительная доля гормона (около 5%) имеет надпочечниковое происхождение. В коже, печени и тестикулах из тестостерона образуется более активная форма - дегидротестостерон. Этот процесс осуществляется под действием фермента 5-альфа редуктазы.

  У женщин мужские гормоны и их предшественники продуцируются в периферических тканях, надпочечниках и гонадах. Основным андрогеном является андростендион, из которого в дальнейшем синтезируются эстрогены.

  Роль андрогенов в организме:

  • формирование мужского пола у плода;
  • инициация и регуляция пубертатного периода;
  • развитие вторичных половых признаков;
  • накопление мышечной массы;
  • улучшение углеводного обмена путем повышения чувствительности тканей к инсулину;
  • стимуляция образования эритроцитов;
  • сосудорасширяющий эффект;
  • усиление либидо, повышение настроение, влияние на поведение и мозговую активность;
  • источники эстрогенов у женщин.

  

  Женские гормоны

  Наиболее активный эстроген - эстрадиол. Он синтезируется в яичниках из андростендиона и в жировой ткани из тестостерона под действием фермента ароматазы. Прогестерон образуется в надпочечниках и кровяном русле из прегненолона и прегненолон-сульфата, а во вторую фазу менструального цикла основным местом его производства является желтое тело. Во время беременности источником гормонов также служит плацента.

  

  Схема синтеза эстрогенов из андрогенов

  Биологическое значение женских стероидов:

  • половое развитие в пубертатный период;
  • регуляция менструального цикла;
  • возникновение и пролонгирование беременности;
  • замедление процессов старения;
  • сохранение костной массы;
  • поддержание нормальной структуры кожи;
  • влияние на свертывающую систему крови;
  • снижение риска ишемической болезни сердца;
  • антидепрессивное действие;
  • улучшение памяти и мозговых процессов.

  Кортикостероиды

  Кортикостероиды вырабатываются в коре надпочечников. В клубочковой зоне образуются минералокортикоиды, а в пучковой - глюкокортикоиды. Их продукцию регулирует АКТГ гипофиза и кортиколиберин, производимый гипоталамусом. Важную роль в контроле их секреции играют и другие факторы - стресс, инфекции, объем жидкости в сосудах, концентрация гормона вазопрессина и содержание калия и натрия в крови.

  Основной представитель группы глюкокортикоидов - кортизол. Его эффекты в организме заключаются в следующем:

  • поддержание достаточного уровня глюкозы в крови;
  • противовоспалительное действие;
  • противостояние стрессу;
  • сохранение водно-солевого баланса.

  Главным минералокортикоидом является альдостерон. Его секреция в большей степени регулируется ренин-ангиотензиновой системой, чем АКТГ. При снижении почечного кровотока и уменьшении уровня натрия усиливается продукция ренина в почках. Запускается цепь реакций, которая в итоге стимулирует выработку альдостерона. Гормон способствует задержке натрия и воды в организме и увеличивает выведение калия с мочой. Таким образом, его физиологическая роль заключается в сохранении нормальной концентрации электролитов и достаточного объема жидкости в кровяном русле.

  Стероидные препараты

  В фармакологии используются препараты стероидной природы. Существуют лекарства, содержащие эфиры тестостерона, производные эстрогенов и прогестерона, глюкокортикоидные и минералокортикоидные средства. Все они имеют широкое применение во многих сферах медицины.

  Синтетические стероиды выпускают в различных формах, что делает их прием удобным. Выпускают также местные препараты, которые оказывают локальное воздействие и практически не вызывают побочных явлений. При попадании лекарственного вещества в кровоток говорят о его системных эффектах. В этом случае терапевтическое действие более выражено, однако нередко возникают нежелательные реакции.

  Лекарства, содержащие тестостерон

  

  Тестостерон в виде пластыря Андродерм

  Тестостерон выпускается в виде растворов, имплантатов, гелей, пластырей, защечных форм и таблеток. Наиболее распространены средства для внутримышечного введения, поскольку они обладают длительным действием, что позволяет использовать их раз в 1–2 недели, месяц. На фоне приема поддерживается более стабильная концентрация гормона в крови. Таблетированные формы назначают реже. Их эффект является кратковременным и менее предсказуемым. А также при их применении возможно токсическое поражение печени.

  Показания для назначения тестостерона:

  • лечение гипогонадизма - состояния, связанного с недостаточной секрецией андрогенов в организме;
  • задержка полового развития;
  • возрастной андрогенодефицит;
  • ангионевротический отек;
  • микропенис (у новорожденных).

  Перечень препаратов:

  Анаболические стероиды

  Анаболические стероиды усиливают синтез белковых молекул в организме. На фоне их приема увеличивается работоспособность, выносливость, нарастает мышечная масса. Препараты способствуют ускорению регенеративных процессов, улучшают доставку кислорода к тканям. Они выпускаются в растворах, предназначенных для внутримышечного введения.

  Лекарства этой группы назначают в восстановительный период после тяжелых заболеваний, истощенным и онкологическим больным (кроме рака простаты и грудных желез), при обширных ожогах. Иногда их используют в спорте для достижения лучших результатов. Но такое применение незаконно и может сопровождаться побочными реакциями - поражением печени, нарушением репродуктивной функции.

  К анаболическим средствам относятся:

  • Метандростенолон (Данабол, Неробол);
  • нандролона деканоат (Ретаболил);
  • нандролона фенилпропионат.

  Препараты женских половых гормонов

  Существуют следующие виды лекарств, содержащих женские половые гормоны:

  • эстрогены;
  • гестагены;
  • комбинированные препараты.
  
  

  Гормональные средства используют для предохранения от нежелательной беременности, профилактики и лечения гиперпластических процессов в эндометрии, проявлений гиперандрогении, в качестве заместительной терапии. Гестагены, содержащие синтетические производные прогестерона, также применяют при недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла, для пролонгирования беременности. Они выпускаются в таблетках и в виде местных форм - внутриматочных спиралей, пластырей, кремов, влагалищных систем.

  Современные препараты содержат минимальные дозы эстрогенов и высокоселективные гестагены. Это позволяет добиться выраженного терапевтического воздействия и снизить количество нежелательных реакций. Ряд лекарств обладает дополнительными преимуществами - способствуют выведению лишней жидкости из организма, снижению повышенного давления, эффективно лечат акне.

  Список лекарств, в состав которых входят женские половые гормоны:

  Группа препаратов	Название	Форма выпуска
  Низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы (КОК)	Диане-35, Ярина, Белара, Жанин, Регулон, Марвелон	Таблетки
  Микродозированные КОК	Джес, Новинет, Логест, Мерсилон
  КОК, содержащие аналоги натурального эстрадиола	Клайра, Зоэли
  Другие КОК	НоваРинг	Влагалищная рилизинговая система
  Гестагены	Дюфастон, Норколут, Утрожестан, Чарозетта	Таблетки
  	Импланон НКСТ	Подкожный имплантат
  	Мирена	Внутриматочная рилизинговая система
  Комбинированные препараты для заместительной терапии	Климонорм, Фемостон 1/10 (2/10, 1/5), Анжелик, Климодиен, Цикло-Прогинова,	Таблетки
  Эстрогены	Эстрофем, Прогинова, Овестин	Таблетки
  	Дивигель, Эстрожель Гель	Гель
  	Климара	Пластырь
  	Овестин	Крем, свечи

  Кортикостероидные средства

  Глюкокортикоиды используют для лечения воспалительных, аллергических, системных, аутоиммунных патологий, заболеваний органов кроветворения. Они обладают следующими эффектами:

  

  Кортикостероиды, применяемые для лечения заболеваний ЛОР-органов

  • глюкокортикоидный;
  • противовоспалительный;
  • антиаллергический;
  • противошоковый;
  • иммуннодепрессивный.

  В офтальмологии лекарства применяются для терапии болезней глаз и их придатков, в дерматологии - для устранения аллергических реакций по типу крапивницы, дерматитов различной природы, псориаза. ЛОР-врачи назначают кортикостероиды при заболеваниях носа и придаточных пазух. Внутрисуставное введение средств показано при остеоартрозе, псориатическом и ревматоидном артритах, анкилозирующем спондилоартрите. Существуют ректальные свечи с глюкокортикоидами, которые используют при геморрое.

  Для лечения обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы широко распространены ингаляционные формы, которые пациенты вдыхают с помощью ингаляторов. Это позволяет минимизировать побочные действия, связанные с системным приемом стероидов. Таблетированные препараты применяются для коррекции надпочечниковой недостаточности, при тяжелом течении легочной патологии, неспецифическом язвенном колите, болезни Крона, системных поражениях соединительной ткани, после пересадки органов. Внутривенные формы препаратов незаменимы при острых шоковых состояниях.

  Список препаратов кортикостероидов, сферы применения и формы выпуска:

  Область применения	Название	Форма выпуска
  Местные формы
  Офтальмология	Гидрокортизон, Дексаметазон, Софрадекс, Аллергоферон, Макситрол, Тобразон, Максидекс	Глазные капли, мази
  ЛОР-болезни	Софрадекс, Полидекса, Назонекс, Беконазе, Насобек	Назальные спреи, назальные и ушные капли
  Дерматология	Белодерм, Адвантан, Локоид, Фторокорт, Гиоксизон, Акридерм, Тридерм, Кандид Б	Мази, кремы, эмульсии, спреи для наружного применения
  Ревматология	Дипроспан, Гидрокортизон, Депо-Медрол, Триамцинолон	Суспензии для внутрисуставного и околосуставного введения
  Проктология	Проктосерил, Релиф Ультра	Ректальные свечи
  Пульмонология	Будесонид, Беклазон, Ингакорт, Форадил Комби, Серетид, Пульмикорт, Фостер, Симбикорт Турбухалер	Порошки, суспензии, аэрозоли и растворы для ингаляций
  Препараты, оказывающие системное воздействие
  Неотложная медицина, аллергические реакции, эндокринология, пульмонология, лечение аутоиммунных и системных болезней, заболеваний органов пищеварения, патология кроветворения, профилактика реакции отторжения трансплантата и другие состояния	Преднизолон, Кортизон, Гидрокортизон, Кортеф, Метипред, Дексазон, Солу-кортеф, Солу-медрол, Солю-декортин, ДОКСА, Полькортолон, Кортинефф	Таблетки, растворы для внутримышечного и внутривенного введения

  Минералокортикоиды - Кортинефф, ДОКСА, используют для заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности, гипотензии и гиповолемии, адреногенитальных расстройствах.