Эноксапарин натрия инструкция. Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)

раствор для инъекций 2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл; 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл; 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл и 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Описание

прозрачный бесцветный или светло-жёлтого цвета раствор.

Фармакологическое действие

Эноксапарин - низкомолекулярный гепарин со средней молекулярной массой около 4500 дальтон: менее 2000 дальтон - <20%, от 2000 до 8000 дальтон -> 68%. Эноксапарин получают щелочным гидролизом бензилового эфира гепарина, выделенного из слизистой оболочки тонкого кишечника свиньи. Его структура характеризуется невосстанавливающимся фрагментом 2-О-сульфо-4-енпиразиносуроновой кислоты и восстанавливающимся фрагментом 2-N,6-О-дисульфо-D-глюкопиранозида. Структура эноксапарина содержит около 20% (в пределах от 15% до 25%) 1,6-ангидропроизводного в восстанавливающемся фрагменте полисахаридной цепи.

Фармакодинамика

В очищенной системе in vitro эноксапарин обладает высокой анти-Ха активностью (примерно 100 МЕ/мл) и низкой анти-IIа (или антитромбиновой) активностью (примерно 28 МЕ/мл). Эти антикоагулянтные свойства обусловлены взаимодействием с антитромбином III (АТIII), что и проявляется в форме антитромботической активности у человека.

Кроме анти-Ха/IIa активности, в исследованиях также были обнаружены и иные антитромботические и противовоспалительные свойства эноксапарина как у здоровых людей и пациентов, так и на моделях животных. Они включают АТIII-зависимое ингибирование других факторов коагуляции, таких как фактор VIIa, индукцию эндогенного ингибитора пути высвобождения тканевого фактора, а также снижение высвобождения фактора Виллебранда из эндотелия сосудов в кровоток. Все вышеперечисленные механизмы действия эноксапарина приводят к проявлению его комплексных антитромботических свойств.

При использовании в профилактических дозах эноксапарин незначительно изменяет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), практически не оказывает воздействия на агрегацию тромбоцитов и на степень связывания фибриногена с рецепторами тромбоцитов.

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели эноксапарина оцениваются на основании продолжительности анти-Ха и анти-IIа активности в плазме крови при рекомендуемых дозах (валидированные методы) после однократного и повторного подкожного введения и после однократной внутривенной инъекции.

Биодоступность. Эноксапарин, вводимый подкожно, быстро и почти полностью всасывается (примерно на 100%). Максимальная активность в плазме крови достигается через 3-4 часа после введения. Такая максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет 0,18 ± 0,04 (после 2000 анти-Ха МЕ), 0,43 ± 0,11 (после 4000 анти-Ха МЕ) при профилактическом лечении и 1,01 ± 0,14 (после 10000 анти-Ха МЕ) при лечебной терапии.

Болюсная внутривенная инъекция 3000 анти-Ха МЕ с последующими подкожными инъекциями по 100 анти-Ха МЕ / кг каждые 12:00 приводит к достижению первого максимального уровня концентрации антифактора Ха, составляет 1,16 МЕ / мл и среднего показателя площади под фармакокинетической кривой, соответствующей 88% равновесного уровня. Равновесное состояние достигается на второй день лечения.

В рамках рекомендованных доз фармакокинетика эноксапарина является линейной. Внутри индивидуальная и меж индивидуальная вариабельность низкая. После повторных подкожных введений здоровым добровольцам 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки равновесное состояние достигается на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина примерно на 15% выше, чем после однократного приема. Уровень активности эноксапарина в равновесном состоянии можно предсказать по фармакокинетике однократной дозы. После многократного подкожного введения по 100 анти-Ха МЕ / кг 2 раза в сутки равновесное состояние достигается на 3-4-й день, средний показатель площади под фармакокинетической кривой примерно на 65% выше, чем после однократной дозы, а максимальный и минимальный уровни анти-Xа активности составляют 1,2 и 0,52 анти-Ха МЕ / мл соответственно. Исходя из фармакокинетики эноксапарина натрия, эта разница наблюдается для равновесного состояния, является предсказуемой и находится в пределах терапевтического интервала. Анти-IIа активность в плазме крови после подкожного введения примерно в 10 раз ниже анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-IIа активность наблюдается примерно через 3-4 часа после введения препарата и достигает 0,13 анти-IIа МЕ / мл при повторных введениях дозы 100 анти-Ха МЕ / кг два раза в сутки.

Фармакокинетического взаимодействия между эноксапарином и тромболитических средством при одновременном введении не наблюдалось.

Распределение. Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина составляет примерно 5 литров и является приближенным к объёму крови.

Метаболизм. Эноксапарин метаболизируется в печени (десульфатизация, деполимеризация).

Выведение. После подкожного введения период полувыведения анти-Ха активности у низкомолекулярных гепаринов выше, чем у нефракционных гепаринов.

Эноксапарину свойственно монофазное выведение с периодом полувыведения около 4:00 после подкожного введения однократной дозы и примерно 7:00 после введения повторных доз.

У низкомолекулярного гепарина анти-IIа активность в плазме крови снижается быстрее, чем анти-Ха активность.

Эноксапарин и его метаболиты выводятся через почки (не насыщаемый механизм) и желчевыводящие пути.

Почечный клиренс фрагментов, имеющих анти-Ха активность, составляет примерно 10% от введённой дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ - 40% дозы.

Группы высокого риска.

Пациенты пожилого возраста. Выведение, замедленное из-за физиологически пониженной функции почек у этой группы. Это изменение не влияет на дозировку и режим введения при профилактической терапии, если функция почек у таких больных остаётся в приемлемых пределах, то есть когда она только немного снижена.

Перед началом лечения НМГ у больных в возрасте от 75 лет необходимо систематически оценивать функции почек по формуле Кокрофта (см. Раздел «Меры предосторожности»).

Больные с лёгким или умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина> 30 мл / мин).

В некоторых случаях может быть полезным вести наблюдение за активностью циркулирующего анти-Ха фактора для предотвращения передозировки, если эноксапарин применять с лечебной целью (см. Раздел «Меры предосторожности»).

Показания к применению

Для дозировки 2 000 анти-Ха МЕ/0,2 мл (20мг):

Для дозировки 4 000 антн-Ха МЕ/0,4 мл (40мг):

Профилактика венозных тромбозов и эмболий, в ситуациях с умеренным или высоким риском.

Профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме (хроническая сердечная недостаточность (III или IV класс NYHA), острая дыхательная недостаточность, острая инфекция, острые ревматические состояния в сочетании с одним из факторов риска венозного тромбообразования.

Профилактика тромбоза в экстракорпоральном контуре во время гемодиализа (как правило, сеанс длится 4 часа или менее).

Для дозировки 6 000 антн-Ха МЕ/0,6 мл (60мг) и 8 000 анти-Ха МЕ/0,8 мл (80мг):

Лечение тромбоза глубоких вен в сочетании с тромбоэмболией лёгочной артерии или без неё, протекающего без тяжёлых клинических симптомов, за исключением эмболии лёгких, для которой может потребоваться лечение тромболитическими препаратами или хирургическим путём.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

Лечение пациентов с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST в сочетании с тромболитическими препаратами у пациентов, неподходящих для проведения последующей коронарной ангиопластики.

Противопоказания

Противопоказания для дозировок 2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл и 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл

ПРОТИВОПОКАЗАНО в следующих ситуациях :

Активное клинически значимое кровотечение.

Данное лекарственное средство не рекомендован о в следующих случаях:

Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина около 30 мл/мин по формуле Кокрофта);

В течение первых 24 часов после внутримозгового кровоизлияния.

Кроме того, применение данного препарата не в профилактических дозах у пожилых пациентов старше 65 лет, в сочетании с такими лекарственными средствами, как ацетилсалициловая кислота (в болеутоляющих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах), НПВС (системное применение) и декстран 40 (парентеральное применение).

Противопоказания для дозировок 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл и 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл

Данное лекарственное средство ПРОТИВОПОКАЗАНО в следующих ситуациях :

Повышенная чувствительность к эноксапарину, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины;

Наличие в анамнезе тяжёлой гепарин-индуцированной тромбоцитопении (или ГИТ) типа II, вызванной не фракционированным гепарином или низкомолекулярным гепарином;

Кровотечения (или склонность к кровотечению), связанные с нарушением гемостаза (возможным исключением из этого противопоказания может быть ДВС-синдром, если он не связан с лечением гепарином);

Органические поражения со склонностью к кровотечению;

Активное клинически значимое кровотечение;

Внутримозговое кровоизлияние;

Из-за отсутствия соответствующих данных препарат не применяют у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта, >30 мл/мин), за исключением пациентов, находящихся на гемодиализе. Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью следует назначить не фракционированный гепарин.

Для проведения расчёта по формуле Кокрофта необходимо иметь данные последнего измерения массы тела пациента.

Пациентам, находящимся на лечении НМГ, ни в коем случае нельзя проводить спинальную или эпидуральную анестезию.

Данное лекарственное средство не рекомендован о в следующих случаях:

Острый обширный ишемический инсульт головного мозга с потерей сознания или без. Если инсульт вызван эмболией, эноксапарин нельзя применять в первые 72 часа после инсульта. Эффективность терапевтических доз НМГ все ещё не определена, независимо от причины, обширности поражения или тяжести клинических проявлений инфаркта головного мозга.

Острый инфекционный эндокардит (кроме заболеваний сердца, вызванных эмболией);

Почечная недостаточность лёгкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-60 мл/мин).

Кроме того, применение данного препарата обычно не рекомендовано в сочетании с такими лекарственными средствами, как ацетилсалициловая кислота (в болеутоляющих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах), НПВС (системное применение) и декстран 40 (парентеральное применение).

Беременность и период лактации

Исследования на животных не позволили обнаружить признаков фетотоксичности или тератогенности. У беременных самок крыс прохождение 35 S-эноксапарина через материнскую плаценту в плод было минимальным.

Сведения о том, что эноксапарин проникает через плаценту человека во время беременности, отсутствуют. Эноксапарин–С.К. не следует применять во время беременности кроме случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

У крыс во время лактации концентрация 35 S-эноксапарина или его известных метаболитов в молоке была крайне низкой.

До настоящего времени нет данных о выделении эноксапарина с грудным молоком. Абсорбция эноксапарина при приёме внутрь маловероятна. Однако в качестве предостережения можно рекомендовать во время лечения препаратом прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

За исключением особых случаев (см. ниже подразделы «Медикаментозное лечение инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST» и «Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа»), эноксапарин натрия вводится глубоко подкожно. Инъекции желательно проводить в положении пациента «лёжа». При использовании предварительно заполненных шприцев на 20 мг и 40 мг во избежание потери препарата перед инъекцией не надо удалять пузырьки воздуха из шприца. Инъекции следует проводить поочерёдно в левую или правую переднелатеральную, или заднелатеральную поверхность живота.

Иглу необходимо ввести на всю длину вертикально (не сбоку) в кожную складку, собранную и удерживаемую до завершения инъекции между большим и указательным пальцами. Складку кожи отпускают только после завершения инъекции.

Не следует массировать место инъекции после введения препарата.

Предварительно заполненный одноразовый шприц готов к применению.

Препарат нельзя вводить внутримышечно!

Профилактика венозных тромбозов и эмболий при хирургических вмешательствах, особенно при ортопедических и общехирургических операциях

Пациентам с умеренным риском развития тромбозов и эмболий (например, абдоминальные операции) рекомендуемая доза препарата Эноксапарин составляет 20 мг или 40 мг один раз в сутки подкожно. Первую инъекцию следует сделать за 2 ч до хирургического вмешательства. Пациентам с высоким риском развития тромбозов и эмболий (например, при ортопедических операциях) препарат рекомендуется в дозе 40 мг один раз в сутки подкожно, с введением первой дозы за 12 ч до хирургического вмешательства, или в дозе 30 мг два раза в сутки с началом введения через 12-24 ч после операции.

Длительность лечения препаратом Эноксапарин в среднем составляет 7-10 дней. При необходимости терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется риск развития тромбоза и эмболии, и до тех пор, пока пациент не перейдёт на амбулаторный режим.

При ортопедических операциях может быть целесообразно после начальной терапии продолжение лечения путём введения препарата Эноксапарин в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 3-х недель. Особенности применения препарата Эноксапарин при спинальной/эпидуральной анестезии, а также при процедурах коронарной реваскуляризации описаны в разделе «Меры предосторожности».

Профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме, вследствие острых терапевтических заболеваний

Рекомендуемая доза препарата Эноксапарин составляет 40 мг один раз в сутки, подкожно, как минимум в течение 6-ти дней. Терапию следует продолжать до полного перехода пациента на амбулаторный режим (максимально в течение 14 дней).

Лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией лёгочной артерии или без тромбоэмболии лёгочной артерии

Препарат вводится подкожно из расчёта 1,5 мг/кг массы тела один раз в сутки или 1 мг/кг массы тела два раза в сутки. У пациентов с осложнёнными тромбоэмболическими нарушениями препарат рекомендуется применять в дозе 1 мг/кг два раза в сутки. Длительность лечения в среднем составляет 10 дней. Следует сразу же начать терапию непрямыми антикоагулянтами, при этом лечение препаратом Эноксапарин необходимо продолжать до достижения терапевтического антикоагулянтного эффекта (значения МНО

[Международного Нормализованного Отношения] должны составлять 2,0-3,0).

Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа

Рекомендуемая доза препарата Эноксапарин составляет в среднем 1 мг/кг массы тела. При высоком риске развития кровотечения дозу следует снизить до 0,5 мг/кг массы тела при двойном сосудистом доступе или до 0,75 мг при одинарном сосудистом доступе.

При гемодиализе препарат Эноксапарин следует вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса гемодиализа. Одной дозы, как правило, достаточно для четырёхчасового сеанса, однако при обнаружении фибриновых колец при более продолжительном гемодиализе можно дополнительно ввести препарат из расчёта 0,5-1 мг/кг массы тела.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

Препарат Эноксапарин вводится из расчёта 1 мг/кг массы тела каждые 12 ч, подкожно, при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты в дозе 100-325 мг один раз в сутки.

Средняя продолжительность терапии составляет, как минимум, 2 дня и продолжается до стабилизации клинического состояния пациента. Обычно введение препарата продолжается от 2-х до 8-ми дней.

Медикаментозное лечение острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST

Лечение начинают с однократного внутривенного болюсного введения эноксапарина натрия в дозе 30 мг. Сразу же после него подкожно вводят эноксапарин натрия в дозе 1 мг/кг массы тела. Далее препарат назначают подкожно по 1 мг/кг массы тела каждые 12 ч (максимально 100 мг эноксапарина натрия для каждой из первых двух подкожных инъекций, затем - по 1 мг/кг массы тела для оставшихся подкожных доз, то есть, при массе тела более 100 кг, разовая доза может превышать 100 мг).

У пациентов 75 лет и старше не применяется начальное внутривенное болюсное введение. Препарат вводят подкожно в дозе 0,75 мг/кг каждые 12 ч (максимально 75 мг эноксапарина натрия для каждой из первых двух подкожных инъекций, затем - по 0,75 мг/кг массы тела для оставшихся подкожных доз, то есть при массе тела более 100 кг, разовая доза может превышать 75 мг).

При комбинации с тромболитиками (фибрин-специфическими и фибрин- неспецифическими) эноксапарин натрия должен вводиться в интервале от 15 мин до начала тромболитической терапии и до 30 мин после неё. Как можно скорее после выявления острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST, пациентам необходимо назначить одновременно ацетилсалициловую кислоту и, если нет противопоказаний, приём ацетилсалициловой кислоты (в дозах 75-325 мг) следует продолжать ежедневно в течение не менее 30 дней.

Внутривенное болюсное введение эноксапарина натрия должно проводиться через венозный катетер. Эноксапарин натрия не должен смешиваться или вводиться вместе с другими лекарственными препаратами. Для того чтобы избежать присутствия в инфузионной системе следов других лекарственных препаратов и их взаимодействия с эноксапарином натрия венозный катетер должен промываться достаточным количеством 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы до и после внутривенного болюсного введения эноксапарина натрия. Эноксапарин натрия может безопасно вводиться с 0,9 % раствором натрия хлорида и 5 % раствором декстрозы.

Для проведения внутривенного болюсного введения эноксапарина натрия через венозный катетер могут использоваться предварительно заполненные шприцы для подкожного введения препарата 60 мги 80 мг. Рекомендуется использовать шприцы 60 мг, так как это уменьшает количество удаляемого из шприца препарата. Шприцы 20 мг не используются, так как в них недостаточно препарата для болюсного введения 30 мг эноксапарина натрия. Шприцы 40 мг не используются, так как на них отсутствуют деления и поэтому невозможно точно отмерить количество в 30 мг.

Для получения раствора эноксапарина натрия с концентрацией 3 мг/мл с помощью предварительно заполненного шприца 60 мг рекомендуется использовать ёмкость с инфузионным раствором 50 мл (то есть с 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы). Из ёмкости с инфузионным раствором с помощью обычного шприца извлекается и удаляется 30 мл раствора. Эноксапарин натрия (содержимое шприца для подкожного введения 60 мг) вводится в оставшиеся в ёмкости 20 мл инфузионного раствора. Содержимое ёмкости с разведённым раствором эноксапарина натрия осторожно перемешивается. Для введения с помощью шприца извлекается необходимый объем разведённого раствора эноксапарина натрия, который рассчитывается по формуле:

Объем разведённого раствора = Масса тела пациента (кг) х 0,1 или с помощью, представленной ниже таблицы.

Объёмы, которые должны вводиться внутривенно после разведения

Масса тела пациента [кг]	Необходимая доза (0,3 мг/кг) [мг]	Необходимый для введения объем раствора, разведённого до концентрации 3 мг/мл

Режим дозирования у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

За исключением лечения инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (смотри выше) для всех других показаний снижения доз эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста, если у них отсутствует нарушение функции почек, не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)

Доза эноксапарина натрия снижается в соответствии с представленными ниже таблицами, так как у этих пациентов отмечается увеличение системной экспозиции (продолжительности действия) препарата.

При применении препарата с лечебной целью рекомендуется следующая коррекция режима дозирования:

Обычный режим дозирования	Режим дозирования при тяжёлой почечной недостаточности
1 мг/кг массы тела подкожно два раза в сутки
1,5 мг/кг массы тела подкожно один раз в сутки	1 мг/кг массы тела подкожно один раз в сутки
Лечение острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST у пациентов моложе 75 лет
Однократно внутривенное болюсное введение 30 мг плюс 1 мг/кг массы тела подкожно; с последующим подкожным введением в дозе 1 мг/кг массы тела два раза в сутки (максимально 100 мг для каждой из двух первых подкожных инъекций)	Однократно внутривенное болюсное введение 30 мг плюс 1 мг/кг массы тела подкожно; с последующим подкожным введением в дозе 1 мг/кг массы тела один раз в сутки (максимально 100 мг только для первой подкожной инъекции)
Лечение острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST у пациентов 75 лет и старше
0,75 мг/кг массы тела подкожно два раза в сутки без начального внутривенного болюсного введения (максимально 75 мг для каждой из двух первых подкожных инъекций)	1 мг/кг массы тела подкожно один раз в сутки без начального внутривенного болюсного введения (максимально 100 мг только для первой подкожной инъекции)

При применении препарата с профилактической целью у пациентов с умеренным риском развития тромбоэмболических осложнений рекомендуется коррекция режима дозирования, представленная в таблице ниже.

При лёгком (клиренс креатинина 50- 80 мл/мин) и умеренном (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) нарушении функции почек коррекции дозы не требуется, однако пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Пациенты с нарушениями функции печени

В связи с отсутствием клинических исследований, препарат Эноксапарин-С.К. следует применять е осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени.

Дети

Безопасность и эффективность применения Эноксапарина-С.К. при лечении детей не установлена.

Побочное действие

Геморрагические проявления в основном наблюдаются при наличии:

Факторов риска: органические поражения, вызывающие кровоточивость, некоторые комбинации препаратов, возраст, почечная недостаточность, низкий вес.

Несоблюдения методик лечения, в том числе продолжительности и коррекции дозы в зависимости от веса.

Редкие случаи интраспинальной гематомы были зарегистрированы при проведении спинальной анестезии, анальгезии или эпидуральной анестезии на фоне введения низкомолекулярного гепарина. Эти события привели к неврологическим повреждениям различной степени тяжести, включая длительный или постоянный паралич.

Подкожные введения могут привести к возникновению гематомы в месте инъекции. Их вероятность увеличивается при несоблюдении техники инъекции.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки.

Редкие:

Кожный васкулит, некроз кожи (обычно в месте инъекции), которому предшествует пурпура или эритематозные бляшки (инфильтрированные и болезненные). В этих случаях терапию эноксапарином следует прекратить.

Образование твёрдых воспалительных узелков-инфильтратов, содержащих препарат, которые исчезают через несколько дней и не являются основанием для отмены препарата.

Тромбоцитопении, бывают двух типов:

Наиболее распространённый тип I, как правило, умеренный (> 100000/мм 3), ранний (до 5 дня) и не требует прекращения лечения;

- редко: тяжёлые иммуноаллергические тромбоцитопении типа II (ГИТ). Возможно бессимптомное и обратимое повышение уровня тромбоцитов.

Редко: аллергические кожные или общие реакции, могут в некоторых случаях привести к отмене препарата.

При длительном лечении, как и при использовании не фракционированного гепарина, нельзя исключить риск развития остеопороза.

Среди других побочных эффектов можно выделить:

Преходящие повышения уровня трансаминаз;

Некоторые виды гиперкалиемий;

Очень редкие случаи васкулита, вызванные кожной гиперчувствительностью.

Ниже представлена информация о побочных реакциях, зарегистрированных в ходе проведения клинических исследований и в пост маркетинговый период. Их частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и <1/10); нечасто (≥ 1/1000 и <1/100); редко (≥ 1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но были зарегистрированы в пост маркетинговый период, классифицируются как «редкие».

	Профилактика у хирургических пациентов	Профилактика у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями	Лечение пациентов с тромбозом глубоких вен в сочетании с тромбоэмболией лёгочной артерии или без неё	Лечение пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q	Лечение пациентов с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST
Сосудистые нарушения	Очень часто: кровотечение* Редко: забрюшинное кровотечение	Часто: кровотечение*	Очень часто: кровотечение* Нечасто:	Часто: кровотечение* Редко: забрюшинное кровотечение	Часто: кровотечение* Нечасто: внутричерепное кровотечение, забрюшинное кровотечение
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто: тромбоцитоз** Часто: тромбоцитопения	Нечасто: тромбоцитопения	Очень часто: тромбоцитоз** Часто: тромбоцитопения	Нечасто: тромбоцитопения	Часто: тромбоцитоз**, тромбоцитопения Очень редко: иммуноаллергическая тромбоцитопения

* Такие, как гематома, кровоподтёки в местах, отличных от мест инъекций, раневая гематома, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

** Количество тромбоцитов повышается до уровня> 400 тыс. в 1 мм 3 .

Другие клинически значимые побочные реакции (описаны в порядке убывания степени серьёзности)

MedDRA классификация систем органов	Все показания
Заболевания иммунной системы	Часто: аллергическая реакция Редко: анафилактическая/анафилактоидная реакция
Заболевания печени	Очень часто: повышение активности печёночных ферментов (главным образом, трансаминаз*)
Заболевания кожи и подкожной клетчатки	Часто: крапивница, зуд, эритема Нечасто: буллезный дерматит
Общие заболевания или реакции в месте инъекции	Часто: гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, другие реакции в месте инъекции** Нечасто: местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции
Лабораторные исследования	Редко: гиперкалиемия

* Уровни трансаминаз более чем в 3 раза, превышающей верхний предел нормального диапазона.

** Такие как отек в месте инъекции, кровотечение, гиперчувствительность, воспаление, опухоль, боль.

Передозировка

Случайная передозировка эноксапарином при внутривенном, экстракорпоральном или подкожном применении может привести к геморрагическим осложнениям.

Антикоагулянтные эффекты можно в основном нейтрализовать путём медленного внутривенного введения протамина сульфата, доза которого зависит от дозы введённого Эноксапарина–С.К. Так, 1 мг протамина сульфата нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг (100 анти-Ха МЕ) Эноксапарина–С.К., если эноксапарин вводился не более, чем за 8 часов до введения протамина. 0,5 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг (100 анти-Ха МЕ) Эноксапарина–С.К., если с момента введения последнего прошло более 8 часов или при необходимости введения второй дозы протамина. Если же после введения эноксапарина прошло 12 и более часов, введения протамина не требуется. Данные рекомендации касаются пациентов с нормальной функцией почек, получающих повторные дозы препарата. Однако, даже при введении больших доз протамина сульфата, анти-Ха активность эноксапарина полностью не нейтрализуется (максимально на 60%). Кроме того, кинетика всасывания чрезмерной дозы низкомолекулярного гепарина может привести к необходимости разделить рассчитанную суммарную дозу протамина на несколько инъекций (2-4) в течение 24 часов.

При ошибочном приёме низкомолекулярного гепарина внутрь, даже в очень высокой дозе, серьёзных последствий не ожидается, учитывая низкую абсорбцию препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Эноксапарин–С.К. нельзя смешивать с другими препаратами!

Не следует чередовать применение эноксапарина и других низкомолекулярных гепаринов, поскольку они отличаются друг от друга способом производства, молекулярным весом, специфической анти-Ха активностью, единицами измерения и дозировкой, и как следствие этого, имеют различные фармакокинетику и биологическую активность (анти-Ха активность и тромбоцитарное время).

Некоторые лекарственные средства и терапевтические классы могут способствовать развитию гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы ангиотензина-II, нестероидные противовоспалительные средства, гепарины (низкомолекулярный или не фракционированный гепарин), циклоспорин и такролимус, триметоприм. Развитие гиперкалиемии может зависеть от наличия связанных с ней факторов риска. Риск возрастает, если вышеуказанные лекарственные средства применяют одновременно.

Ацетилсалициловая кислота в дозах, оказывающих анальгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действие (и при экстраполировании другие соли салициловой кислоты). Использование жаропонижающих средств, не относящихся к солям салициловой кислоты (таких как парацетамол).

- Нестероидные противовоспалительные средства (системное применение). Если сочетанного применения эноксапарина и НПВС нельзя избежать, то необходимо проводить тщательный клинический мониторинг.

Декстран 40 (парентеральное введение).

При применении эноксапарина с данными препаратами существует повышенный риск кровотечения вследствие ингибирования функции тромбоцитов и повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Сочетанное применение лекарственных средств, требующее соблюдения мер предосторожности при их использовании:

Оральные антикоагулянты (потенцирование эффекта антикоагулянтов) . Когда гепарин заменяется оральным антикоагулянтом, клинический мониторинг должен быть усилен.

Сочетанные применения лекарственных средств, которые следует принимать во внимание:

При применении с ингибиторами агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в дозах, оказывающих анальгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действие; нестероидных противовоспалительных средств), абциксимабом, ацетилсалициловой кислотой в дозах, оказывающих антиагрегантный эффект при использовании по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапростом, клопидогрелем, эптифибатидом, илопростом, тиклопидином и тирофибаном существует повышенный риск кровотечения.

Меры предосторожности

Геморрагический риск

Тяжёлые геморрагические эпизоды наблюдаются в том числе:

У пожилых пациентов, особенно в связи с ухудшением функции почек в связи с возрастом,

При почечной недостаточности,

У пациентов с массой тела менее 40 кг,

В случае сочетания с препаратами, увеличивающими риск кровотечений.

Во всех случаях, тщательный мониторинг является необходимым у пожилых пациентов и/или у пациентов с почечной недостаточностью, или в случае, когда лечение продолжается более 10 дней. В некоторых случаях может быть полезно определение степени накопления анти-Ха активности.

Риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

В случае развития тромботических событий у пациентов, при лечении которых используются НМГ (в лечебных или профилактических дозах), таких как ухудшение течения тромбоза, флебит, лёгочная эмболия, острая ишемия нижних конечностей, инфаркт миокарда или мозговой инсульт, специалист должен постоянно помнить о возможности развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) и обязательно выполнять подсчёт количества тромбоцитов.

Кровотечение

Как и при применении других антикоагулянтов, возможно возникновение кровотечения. При развитии кровотечения следует определить его причину и назначить соответствующее лечение.

Функция почек

До начала лечения НМГ важно оценить функции почек, особенно у пациентов 75-ти лет и старше, рассчитав клиренс креатинина по формуле Кокрофта:

Мужчины: CrCl = (140 – возраст, лет) × вес, кг / (0,814 × сывороточный креатинин, мкмоль/л). Для женщин рассчитанный по выше указанной формуле результат необходимо умножить на 0,85.

Если сывороточный креатин выражен в мг/л, показатель умножают на коэффициент 8,8.

Назначение НМГ в лечебных целях противопоказано при тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина около 30 мл/мин).

Биологический мониторинг

Мониторинг количества тромбоцитов у пациентов, получавших НМГ, с риском развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ тип II)

НМГ может вызвать ГИТ II типа, тяжёлую форму тромбоцитопении иммунного происхождения, которая может приводить к осложнениям в виде артериальных и венозных тромбоэмболий, угрожающих жизни пациента или нарушающих функции жизненно важных органов. Для того чтобы оптимально выявить ГИТ, необходимо контролировать состояние пациентов следующим образом:

Пациенты, которые недавно перенесли хирургическое вмешательство или травму (в течение 3 последних месяцев):

Систематический мониторинг лабораторных показателей должен осуществляться у всех пациентов независимо от того, носит ли терапия профилактический или лечебный характер, учитывая, что количество случаев возникновения ГИТ у этих пациентов превышает 0,1%, а иногда превышает 1%. Данный мониторинг включает в себя клиническое наблюдение и подсчёт количества тромбоцитов. Проводится: перед назначением лечения НМГ или позже в течение 24 часов от начала; два раза в неделю в течение одного месяца (период повышенного риска); затем один раз в неделю до прекращения лечения в случае длительного лечения.

Пациенты, у которых не было хирургического вмешательства или травмы (в течение 3 последних месяцев):

Систематический мониторинг лабораторных показателей должен осуществляться независимо от того, носит ли терапия профилактический или лечебный характер, а также согласно рекомендациям, представленным для пациентов, которые недавно перенесли хирургическое вмешательство или травму, у пациентов, которые в течение последних 6 месяцев получали не фракционированный гепарин или НМГ (учитывая, что количество случаев возникновения ГИТ у данных пациентов превышает 0,1%, а иногда превышает 1%), а так же у пациентов которые имеют подтверждённые сопутствующие заболевания и потенциальный риск возникновения ГИТ.

В других случаях, учитывая частоту ГИТ менее 0,1%, мониторинг количества тромбоцитов может быть сведён к следующему:

Однократное определение количества тромбоцитов в начале или не позднее чем через 24 часа после начала лечения;

Однократное определение количества тромбоцитов в случае, если клинические признаки указывают на ГИТ (любые новые эпизоды артериальных и/или венозных тромбоэмболических осложнений, любые болезненные поражения кожи в месте инъекции, аллергические или анафилактоидные). Пациент должен быть проинформирован лечащим врачом о возможности возникновения таких событий и необходимости предотвращения.

ГИТ должна быть заподозрена при числе тромбоцитов <150000/мм 3 (или 150 Giga/л) и/или когда число тромбоцитов падает на 50% или 30%, по сравнению с количеством тромбоцитов в начале лечения. Вероятность этого наиболее высока между 5-м и 21-м днями от начала лечения гепарином (с пиком на 10-й день), однако может произойти гораздо раньше, если в анамнезе были случаи тромбоцитопении при использовании гепарина; в тоже время отдельные случаи были зарегистрированы после 21 дня. Поэтому важно систематическое выявление анамнеза перед назначением лечения. Случаи возникновения ГИТ являются чрезвычайными ситуациями и требуют консультации специалиста. Любое значительное снижение (от 30% до 50% от первоначального) количества тромбоцитов должно привлечь внимание ещё до того, как значение достигнет критической точки. Во всех случаях снижения количества тромбоцитов следует принять следующие меры:

1) Срочно провести контроль количества тромбоцитов.

2) При подтверждении или даже прогрессировании тромбоцитопении при отсутствии другой очевидной причины данного явления необходимо отменить лечение гепарином.

Проба должна быть выполнена в цитратной трубке для проверки агрегации тромбоцитов in vitro и иммунологических тестов. Однако в данных условиях непосредственное действие будет принято не на основе результатов тестов агрегации тромбоцитов in vitro и иммунологического теста, потому что лишь несколько специализированных лабораторий делают их рутинно, а результат получается, в лучшем случае, через несколько часов. Тем не менее, данные тесты должны выполняться для того чтобы диагностировать осложнения, так как в случае продолжения лечения гепарином риск тромбоза очень велик.

3) Профилактика или лечение тромботических осложнений, связанных с ГИТ. Если продолжение антикоагуляции представляется важным, гепарин должен быть заменён другим классом антитромботических препаратов: данапароидом или лепирудином, в предписанной дозе, профилактической или лечебной.

Переключение на АВК (антагонисты витамина К) возможно после нормализации числа тромбоцитов, в связи с риском обострения тромботических явлений. При переводе с гепарина на АВК (замена гепарина пероральными антикоагулянтами), необходимо:

Усилить клинический и лабораторный мониторинг (протромбинового времени, МНО) для контроля эффекта АВК.

Поскольку для развития максимального эффекта перорального антикоагулянта требуется время, необходимо продолжить гепарин терапию в постоянной дозе в течение времени, достаточного для сохранения показателя МНО в желаемом для терапевтического показания интервале между двумя последовательно выполненными анализами.

В связи с отсроченным развитием полного эффекта АВК, доза гепарина должна поддерживаться на уровне эквивалентной по всем необходимым показаниям желательно с двумя последовательными проверками.

Контроль анти-Ха активности

Большинство клинических исследований, показывающих эффективность НМГ, были проведены с коррекцией дозы по весу и без специфического биологического контроля, полезность биологического мониторинга для оценки эффективности лечения НМГ не была установлена. Тем не менее, биологический мониторинг по определению анти-Ха активности может быть полезным при контроле риска кровотечения в определённых клинических ситуациях, обычно связанных с риском передозировки. Это касается, главным образом, терапевтических доз НМГ, когда существуют:

Лёгкая и умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина оценивается по формуле Кокрофта от 30 мл/мин до 60 мл/мин). Хотя, в отличие от стандартного гепарина, НМГ не принимают большого участия в процессах в почках и почечной недостаточности, почечная недостаточность является противопоказанием для использования НМГ в лечебных дозах;

Крайние показатели веса (кахексия, ожирение);

Кровотечения неясной этиологии.

С другой стороны, биологический мониторинг не рекомендуется для профилактических доз, если лечение НМГ соответствует рекомендованным методам (в частности, на время лечения) и во время проведения гемодиализа.

Для выявления возможного накопления (анти-Ха активности) примерно через 4 часа после 3-го введения (когда препарат вводится 2 дня подкожно) рекомендуется отбор пробы пациента. Повторные измерения уровня анти-Ха для определения гепаринемии, например, каждые 2-3 дня, обсуждаются индивидуально на основании результатов предыдущих тестов, и должны быть рассмотрены при любых изменениях дозы НМГ.

Для каждого режима НМГ генерируется разный уровень анти-Ха активности. На основе имеющихся данных, средний показатель (± стандартное отклонение) на 4-й час после 7-го введения эноксапарина в дозе 1 мг/кг/инъекция (100 анти-Ха МЕ/ кг/инъекция) 2 раза в сутки составил 1,20±0,17 анти-Ха МЕ/мл. Данные средние значения дозы анти-Ха активности наблюдались в клинических испытаниях, и были получены методом хромогенного анализа.

Активированное частичное тромбопластическое время (АЧТВ)

Некоторые НМГ умеренно удлиняют АЧТВ. При отсутствии установленного клинического значения, любой мониторинг лечения, основанный на данном тесте, не имеет смысла.

Состояния, сопровождающиеся особым риском:

Печёночная недостаточность;

Наличие в анамнезе язвы гастродуаденальной зоны или других органических поражений, которые предопределяют кровотечения;

Сосудистые хориоретинальные заболевания;

Послеоперационный период после хирургического вмешательства на головном и спином мозге;

Люмбальная пункция: следует учитывать риск интраспинального кровотечения и, по возможности, откладывать ее проведение;

Одновременное применение с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз.

Спинальная/эпидуральная анестезия в случае профилактического применения НМГ

Как и при применении других антикоагулянтов, описаны случаи развития эпидуральной или спинномозговой гематомы при применении эноксапарина во время проведения спинномозговой/эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции с развитием длительного преходящего или постоянного паралича. Риск возникновения интраспинальной гематомы более высок при использовании эпидуральных катетеров, чем при использовании спинальной анестезии. Риск возникновения данного осложнения увеличивается при длительном применении эпидурального катетера после хирургического вмешательства, при использовании высоких доз эноксапарина или при одновременном применении дополнительных лекарственных средств, влияющих на немостаз, а также в случае травматического или неоднократного нейроаксинального прокола или у пациентов с хирургическим вмешательством на позвоночнике или деформацией позвоночника.

Если профилактическое применение НМГ необходимо, и при этом преимущества спинальной анестезии были тщательно оценены, установка и удаление катетера должны проводиться спустя как минимум 12 часов после ведения профилактических доз эноксапарина и не менее чем через 24 часа при применении НМГ в высоких дозах. Для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин, ввиду более медленного выведения эноксапарина, рекомендуется удвоить время между введением последней дозы препарата и удалением катетера.

Особая осторожность требуется в случае комбинирования с другими препаратами, влияющими на гемостаз (особенно НПВС, ацетилсалициловая кислота).

Чрескожная коронарная ангиопластика

Применение препарата Эноксапарин С.К. не показано для лечения пациентов с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST, подходящих для проведения последующей коронарной ангиопластики.

Искусственные клапаны сердца

Исследования, позволяющие достоверно оценить эффективность и безопасность эноксапарина в предотвращении тромбоэмболических осложнений у пациентов с искусственными клапанами сердца, не проводились. Тем не менее, были зарегистрированы отдельные случаи тромбозов искусственных клапанов сердца у пациентов, принимавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболии.

Беременные женщины с искусственными клапанами сердца

Использование эноксапарина для профилактики образования тромбов у беременных женщин с искусственными клапанами сердца не изучено в достаточной мере. В клиническом исследовании с участием беременных женщин с искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин в дозе 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг) два раза в сутки для снижения риска тромбоэмболических осложнений, у 2-х из 8-ми женщин развился тромбоз, ставший причиной обструкции клапана, приведшей к гибели матери и плода. Более того, отдельные случаи тромбоза у беременных женщин с искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений, были зарегистрированы в ходе постмаргетингового наблюдения. Беременные женщины с искусственными клапанами сердца относятся к группе повышенного риска развития тромбоэмболии.

Пациенты с низкой массой тела

Увеличение анти-Ха активности эноксапарина при его профилактическом назначении (без корректировки дозы в зависимости от веса пациента) у женщин с массой тела менее 45 кг и у мужчин с массой тела менее 57 кг может приводить к повышенному риску развития кровотечения – на 52% и 27%, соответственно. Поэтому у таких пациентов рекомендован тщательный клинический мониторинг.

Пациенты с ожирением

Тучные пациенты имеют более высокий риск развития тромбоэмболии. Безопасность и эффективность профилактических доз у пациентов с ожирением (ИМТ>30 кг/м 2) не была полностью определена и нет соглашения в вопросе коррекции дозы. Необходим более тщательный мониторинг за возникновением признаков и симптомов тромбоэмболии у таких пациентов.

Профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме

В случае развития острой инфекции, острых ревматических состояний профилактическое назначение эноксапарина оправдано, только если вышеперечисленные состояния сочетаются с одним из нижеперечисленных факторов риска венозного тромбообразования:

Возраст старше 75 лет;

Наличие онкологических заболеваний;

Наличие в анамнезе тромбозов и эмболий;

Избыточный вес;

Гормональная терапия;

Сердечная недостаточность;

Хроническая дыхательная недостаточность.

Применение у детей

Поскольку данные о безопасности применения эноксапарина у детей отсутствуют, не рекомендуется использование препарата Эноксапарин-С.К. у детей.

Форма выпуска

Раствор для инъекций:2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл; 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл; 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл; 8000 анти-Ха МЕ/0,8 в шприцах из нейтрального боросиликатного стекла типа 1, укупоренных с одной стороны плунжером в контурной ячейковой упаковке из плёнки поливинилхлоридной, в пачке из картона № 2х1 и №2х5 с инструкцией по применению

Условия хранения

Хранить в защищённом от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Эноксапарин-С.К. аналоги, синонимы и препараты группы

Самолечение может быть вредным для вашего здоровья.
Необходимо проконсультироваться с врачом, а также ознакомиться с инструкцией перед применением.

Брутто-формула

(C 26 H 40 N 2 O 36 S 5) n

Фармакологическая группа вещества Эноксапарин натрия

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

9005-49-6

Характеристика вещества Эноксапарин натрия

Низкомолекулярный гепарин со средней молекулярной массой 4500 дальтон.

Фармакология

Фармакологическое действие - антитромботическое .

Оказывает прямое антикоагуляционное действие, ингибирует тромбокиназу (фактор Ха), инактивирует тромбин (фактор IIa).

Быстро и полностью всасывается после п/к введения, C max (1,6 мкг/мл) достигается через 3-5 ч при дозе 40 мг. Незначительная часть подвергается биотрансформации. Выводится почками с T 1/2 4 ч (при почечной недостаточности и в пожилом возрасте 5-7 ч). Анти-Ха активность сохраняется в крови 24 ч.

Применение вещества Эноксапарин натрия

Профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий (особенно в ортопедической практике и общей хирургии), в т.ч. у больных с терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме (хроническая сердечная недостаточность III или IV класс NYHA , острая дыхательная недостаточность; острая инфекция; острые ревматические состояния в сочетании с одним из факторов риска венозного тромбообразования). Лечение тромбоза глубоких вен в сочетании с тромбоэмболией легочной артерии или без нее. Профилактика коагуляции в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа. Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой).

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины); состояния и заболевания, при которых имеется высокий риск развития кровотечения: угрожающий аборт, аневризма сосудов головного мозга или расслаивающаяся аневризма аорты (за исключением хирургического вмешательства), геморрагический инсульт, неконтролируемое кровотечение, тяжелая эноксапарин- и гепарининдуцированная тромбоцитопения, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Ограничения к применению

Нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда), тяжелый васкулит, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки или другие эрозивно-язвенные поражения ЖКТ; недавно перенесенный ишемический инсульт, неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия, диабетическая или геморрагическая ретинопатия, тяжелый сахарный диабет, недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операции, проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), спинно-мозговая пункция (недавно перенесенная), недавние роды, эндокардит бактериальный (острый или подострый), перикардит или перикардиальный выпот, почечная и/или печеночная недостаточность, внутриматочная контрацепция (ВМК), тяжелая травма (особенно ЦНС), открытые раны на больших поверхностях; одновременный прием ЛС , оказывающих влияние на систему гемостаза.

Применение при беременности и кормлении грудью

Не следует применять во время беременности за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Эноксапарин натрия

Тромбоцитопения (асимптоматическая, иммунноаллергическая), внутриспинальная гематома (при спинальной анестезии) и паралич, повышение уровня печеночных ферментов, кожные или системные аллергические реакции, кровотечения, в месте инъекций — воспаление, боль, гематома, узлы, некрозы.

Взаимодействие

Несовместим с другими влияющими на гемостаз препаратами: НПВС (кроме ацетилсалициловой кислоты), декстран −40, тиклопидин, тромболитики и др.

Передозировка

Симптомы: кровоточивость.

Лечение: медленное в/в введение протамина сульфата.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Эноксапарин натрия

Нельзя вводить в/м . При тромбоцитопении, индуцированной гепарином, в анамнезе назначать можно в исключительных случаях из-за риска иммунноаллергической тромбоцитопении, проявляющейся через 5-24 дня. При снижении числа тромбоцитов ниже 50% нормы эноксапарин отменяют.

Взаимодействия с другими действующими веществами

Торговые названия

Название	Значение Индекса Вышковского ®

• Инструкция по применению ЭНОКСАПАРИН НАТРИЯ
• Состав препарата ЭНОКСАПАРИН НАТРИЯ
• Показания препарата ЭНОКСАПАРИН НАТРИЯ
• Условия хранения препарата ЭНОКСАПАРИН НАТРИЯ
• Срок годности препарата ЭНОКСАПАРИН НАТРИЯ

Форма выпуска, состав и упаковка

р-р д/инъекций 10 мг/0.1 мл: 0.2 мл, 0.4 мл, 0.6 мл или 0.8 мл шприцы
Рег. №: 10068/12/14 от 28.12.2012 - Истекло

Раствор для инъекций прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: вода д/и, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид (для корректировки рН).

0.2 мл - шприцы стеклянные (1) - блистеры (1) - пачки картонные.
0.4 мл - шприцы стеклянные (1) - блистеры (1) - пачки картонные.
0.6 мл - шприцы стеклянные (1) - блистеры (1) - пачки картонные.
0.8 мл - шприцы стеклянные (1) - блистеры (1) - пачки картонные.

Описание лекарственного препарата ЭНОКСАПАРИН НАТРИЯ создано в 2013 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава РБ. Дата обновления: 19.12.2013 г.

Фармакологическое действие

Эноксапарин натрия - низкомолекулярный гепарин со средней молекулярной массой около 4500 дальтон:

• менее 2000 дальтон - <20%, от 2000 до 8000 дальтон - >68%, более 8000 дальтон - <18%. Эноксапарин натрия получают щелочным гидролизом бензилового эфира гепарина, выделенного из слизистой оболочки тонкого кишечника свиньи. Его структура характеризуется невосстанавливающимся фрагментом 2-0-сульфо-4-енпиразиносуроновой кислоты и восстанавливающимся фрагментом 2-N,6-0-дисульфо-О-глюкопиранозида. Структура эноксапарина содержит около 20% (в пределах от 15% до 25%) 1.6 ангидропроизводного в восстанавливающемся фрагменте полисахаридной цепи. В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия обладает анти-Ха активностью (примерно 100 МЕ/мл) и низкой анти-IIа или антитромбиновой активностью (примерно 28 МЕ/мл).

При использовании его в профилактических дозах он незначительно изменяет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), практически не оказывает воздействия на агрегацию тромбоцитов и на уровень связывания фибриногена с рецепторами тромбоцитов. Анти-IIа активность в плазме примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-IIа активность наблюдается примерно через 3-4 ч после п/к введения и достигает 0.13 МЕ/мл и 0.19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг массы тела при двукратном введении и 1.5 мг/кг массы тела при однократном введении, соответственно.

Средняя максимальная анти-фактор-Ха-активность в плазме наблюдается через 3-5 ч после п/к инъекции, и достигает приблизительно 0.2, 0.4, 1.0 и 1,3 анти-Ха МЕ/мл после подкожного введения доз 20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1.5 мг/кг, соответственно. Средняя максимальная анти-фактор-IIа-активность наблюдается примерно через 4 ч после п/к инъекции 40 мг, в то время как при уровне дозы 20 мг она не обнаруживается при использовании обычного амидолитического метода. После введения 1 мг/кг, средняя максимальная анти-фактор-IIа-активность составляет приблизительно 0.1 анти-фактор-IIа МЕ/мл.

Фармакокинетика

Фармакокинетика эноксапарина в указанных режимах дозирования носит линейный характер. Вариабельность внутри и между группами пациентов низкая. После повторного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия 1 раз/сут и п/к введения эноксапарина натрия в дозе 1.5 мг/кг массы тела 1 раз/сут у здоровых добровольцев равновесная концентрация достигается ко 2 дню, причем AUC в среднем на 15% выше, чем после однократного введения. После повторных п/к введений эноксапарина натрия в суточной дозе 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут равновесная концентрация достигается через 3-4 дня, причем AUC в среднем на 65% выше, чем после однократного введения и средние значения C max составляют соответственно 1.2 МЕ/мл и 0.52 МЕ/мл. Средняя абсолютная биодоступность эноксапарина, на основании анти-фактор-Ха-активности, у здоровых добровольцев составляет 92%. V d анти-фактор-Ха-активности равняется примерно 6 л.

Эноксапарин натрия в основном метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации, ведущей к получению продуктов с меньшим молекулярным весом, обладающих намного меньшей биологической активностью. Выведение через почки активных фрагментов препарата составляет примерно 10% от введенной дозы и общая экскреция активных и неактивных фрагментов составляет примерно 40% от введенной дозы. Эноксапарин натрия является препаратом с низким клиренсом. После в/в введения доз, полный клиренс эноксапарина из тела равен 25 мл/мин. T 1/2 из организма, на основании анти-фактор-Ха-активности, после п/к введения, составляло примерно 4.5 ч, (после однократного п/к введения) и 7 ч (после многократного введения препарата). После получения дозы 40 мг, значительная анти-фактор-Ха-активность сохраняется в плазме в течение примерно 12 ч. После приема доз в течение 3 дней у здоровых молодых субъектов, судя по всему, заметного увеличения анти-фактор-Ха-активности не происходит. Клиренс и C max , полученные на основании значений анти-фактор-Ха-активности после п/к введения однократных и многократных доз пациентам пожилого возраста, а также пациентам с почечной недостаточностью, были близки к значениям, наблюдаемым у нормальных субъектов. После получения однократных доз в течение 10 дней здоровыми пожилыми субъектами наблюдалось 25%-ное увеличение AUC зависимости анти-фактор-Ха-активности от времени.

Отмечено уменьшение клиренса эноксапарина натрия у больных со сниженной функцией почек. После повторного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия 1 раз/сут происходит увеличение активности анти-Ха, представленной AUC у больных с незначительным (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и умеренным (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) нарушением функции почек. У больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) AUC в состоянии равновесия в среднем на 65% выше при повторном п/к введении 40 мг препарата 1 раз/сут.

У людей с избыточной массой тела при п/к введении препарата клиренс несколько меньше. Если не делать поправку дозы с учетом массы тела больного, то после однократного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия анти-Ха активность будет на 50% выше у женщин с массой тела менее 45 кг и на 27% выше у мужчин с массой тела менее 57 кг по сравнению с пациентами с обычной средней массой тела.

Режим дозирования

Дозировка

1 мг (0.01 мл) эноксапарина натрия соответствуют примерно 100 ME анти-Ха.

Предотвращение возникновения экстракорпорального тромба при гемодиализе

Рекомендуемая доза составляет 1 мг/кг. Эноксапарин следует вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса диализа. Эффект от этой дозы обычно достаточен для 4-часового сеанса. При высоком риске развития кровотечения дозу следует снизить до 0.5 мг/кг массы тела при двойном сосудистом доступе или 0.75 мг при одинарном сосудистом доступе. При гемодиализе препарат следует вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса гемодиализа. Если обнаруживаются фибриновые кольца, то можно ввести еще одну дозу из расчета 0.5-1 мг/кг массы тела.

Способ введения

Эноксапарин следует вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса диализа.

Побочные действия

Как и в случае других антикоагулянтов, при осуществлении терапии эноксапарином могут иметь место кровотечения, если присутствуют факторы риска, такие как склонные к кровотечениям органические повреждения, или же использование медикаментов, влияющих на гемостаз. Необходимо исследовать причины кровотечений и назначить соответствующее лечение. Поступали сообщения о значительных кровотечениях, включая ретроперитонеальные и внутричерепные, которые в редких случаях оказывались фатальными. Имеются сообщения о случаях преходящей, симптоматической тромбоцитопении в мягкой форме, возникающей в первые дни лечения. Сообщения об иммуноаллергической тромбоцитопении, с тромбозом или без него, поступали редко.

После п/к введения эноксапарина могут появляться боль, гематома и местное раздражение в мягкой форме. Редко на месте инъекции наблюдались твердые воспалительные узелки, которые не были пузырчатыми включениями эноксапарина. Они рассасываются через несколько дней, и не должны приводить к прекращению лечения.

В исключительных случаях поступали сообщения о кожных некрозах на месте инъекции при использовании гепаринов и низкомолекулярных гепаринов. Этим явлениям обычно предшествуют пурпура или болезненные эритематозные пятна с инфильтрацией. Лечение эноксапарином должно быт прекращено. Хотя и редко, могут иметь место кожные или системные аллергические реакции. В некоторых случаях может потребоваться прекращение лечения.

Имеются сообщения о случаях симптоматического и обратимого повышения числа тромбоцитов и уровней энзимов печени. Длительное лечение гепаринами было связано с риском остеопороза. Хотя этого не наблюдалось с эноксапарином, риск остеопороза исключать нельзя.

Препараты гепарина могут вызвать альдостеронопению, которая может привести к повышению уровня калия в плазме. В редких случаях может иметь место клинически значимая гиперкалемия, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом.

Имеются сообщения о редких случаях интраспинальной гематомы при одновременном применении эноксапарина и спинально/эпидуральной анестезии, а также при наличии постоянных послеоперационных катетеров. Эти явления приводили к неврологическим повреждениям разной степени тяжести, включая долговременный или постоянный паралич.

Противопоказания к применению

Инъекции эноксапарина натрия не следует использовать в следующих ситуациях:

• сверхчувствительность (аллергия) к энокспарину, гепарину или к другим низкомолекулярным гепаринам;
• значительные нарушения свертываемости;
• тромбоцитопения (выраженное падение числа тромбоцитов), случавшаяся ранее при использовании эноксапарина или другого гепарина;
• активная язва ЖКТ или органическое повреждение,которое может дать кровотечение;
• острый инфекционный эндокардит (воспаление внутренней оболочки сердца), за исключением случаев механической замены клапана;
• не рекомендуется применение препарата у беременных женщин с искусственными клапанами сердца;
• возраст до 18 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

В исследованиях на животных не было получено свидетельств фетотоксичности или тератогенности. У беременных крыс перенос эноксапарина через плаценту матери к плоду минимален.

Что касается человека, то нет свидетельств того, что эноксапарин переходит через плацентарный барьер во время второго триместра беременности. В отношении первого и третьего триместров информации не имеется. Поскольку адекватных и хорошо контролируемых исследований на беременных женщинах не проводилось, а исследования на животных не всегда могут предсказать реакцию у человека, это лекарство не следует использовать для беременных пациенток, за исключением случаев, когда нет более безопасной альтернативы.

Лактация

У крыс в период лактации концентрация эноксапарина или его меченых метаболитов в молоке очень мала.

Неизвестно, выделяется ли неизмененный эноксапарин в женское грудное молоко. Оральная абсорбция эноксапарина маловероятна. Однако, в качестве меры предосторожности, кормящим матерям, получающим эноксапарин, следует рекомендовать избегать кормления грудью.

Особые указания

Эноксапарин необходимо использовать с осторожностью при следующих состояниях:

• язвы желудка и двенадцатиперстной кишки или при любом органическом повреждении, которое может дать кровотечение;
• тяжелые васкулиты;
• недавно перенесенный ишемический инсульт;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
• диабетическая или геморрагическая ретинопатия;
• недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операции;
• проведение спинально/эпидуральной анестезия, спинномозговая пункция (недавно перенесенная);
• перикардит;
• почечная или печеночная недостаточность;
• внутриматочная контрацепция;
• тяжелые травмы (особенно ЦНС), открытые раны с большой раневой поверхностью.

Необходимо строго соблюдать методику выполнения процедуры инъекции эноксапарина. Наблюдение за уровнем числа тромбоцитов необходимо независимо от терапевтического показания и назначенного дозировочного режима. Рекомендуется, чтобы число тромбоцитов измерялось до начала лечения, и после этого регулярно в течение всего лечения. Если наблюдается значительное снижение числа тромбоцитов (на 30-50% от первоначальной величины), то лечение эноксапарином натрия следует немедленно отменить и перевести больного на другую терапию.

Почечная недостаточность:

При тяжелом нарушении функции почек необходимо проводить корректировку дозы препарата в зависимости от клиренса эндогенного креатинина. При клиренсе эндогенного креатинина менее 30 мл/мин эноксапарин натрия вводится из расчета 1 мг/кг массы тела 1 раз/сут с лечебной целью и 20 мг 1 раз/сут с профилактической целью. Режим дозирования не касается случаев гемодиализа.

При легком и умеренном нарушении функции почек, а также в случае профилактического применения корректировки доз не требуется. Терапию необходимо проводить под тщательным наблюдением за анти-Ха-активностью.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Эноксапарин натрия следует назначать с особой осторожностью больным, в анамнезе которых имеются сведения о тромбоцитопении, вызванной гепарином, в сочетании с тромбозом или без него.

Риск тромбоцитопении, вызванной гепарином, может сохраняться в течение нескольких лет. Если анамнестически предполагается наличие тромбоцитопении, вызванной гепарином, то тесты на агрегацию тромбоцитов in vitro имеют ограниченное значение при прогнозировании риска ее развития. Решение о назначении эноксапарина натрия в таком случае можно принимать только после консультации с соответствующим специалистом.

Патенты пожилого возраста:

При профилактической терапии корректировки дозы не требуется, рекомендуется измерение анти-Ха-активности.

Патенты с массой тела менее 40 кг и свыше 100 кг:

Требуется особое клиническое наблюдение на случай необходимости корректировки доз.

Лабораторные тесты

Применение эноксапарина натрия в дозах, используемых для профилактики тромбоэмболических осложнений, существенно не влияет на время кровотечения и общие коагуляционные показатели, а также на агрегацию тромбоцитов или на связывание их с фибриногеном.

При повышении дозы может удлиняться АЧТВ и время свертывания. Увеличение АЧТВ и времени свертывания не находятся в прямой линейной зависимости от увеличения антитромботической активности препарата, поэтому нет необходимости в их мониторинге.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и пользоваться механизмами:

Эноксапарин не влияет на способность управлять транспортными средствами и пользоваться механизмами.

Передозировка

Случайная передозировка как следствие парентерального введения может привести к геморрагическим осложнениям. Их можно в значительной степени нейтрализовать медленной в/в инъекцией протамина сульфата или гидрохлорида. Доза протамина должна быть эквивалентной дозе введенного эноксапарина, то есть 100 анти-гепариновых единиц (1 мг) протамина сульфата нейтрализует анти-IIа-активность, создаваемую 1 мг (100 ME) эноксапарина, если последний вводился не более, чем за 8 ч до введения протамина. 0.5 мг протамина нейтрализует анти-IIа-активность, создаваемую 1 мг (100 ME) эноксапарина натрия, если с момента введения последнего прошло более 8 ч или при необходимости введения второй дозы протамина.

Если же после введения эноксапарина натрия прошло 12 и более часов, введения протамина не требуется. Однако даже высокими дозами протамина анти-IIа-активность эноксапарина не удается нейтрализовать полностью (максимум около 60%).

Лекарственное взаимодействие

Для того чтобы избежать возможных взаимодействий с другими лекарствами, врач или фармацевт должен получить от пациента информацию относительно всех лекарств, которые пациент принимает в данное время. Не рекомендуется сочетание с веществами, повышающими риск геморрагии, ацетилсалициловой кислотой и ее производными в анальгетических и антипиретических дозах, а также нестероидными противовоспалительными лекарствами (принимаемыми обычным путем), включая кеторолак, тиклопидин и декстран-40 (парентерально).

Сочетания, которые можно использовать с осторожностью:

• оральные антикоагулянты, тромболитические лекарства, ацетилсалициловая кислота в антикоагулянтных дозах (при лечении нестабильной стенокардии и «нe-Q-волнового» инфаркта миокарда) и глюкокортикоиды (принимаемые обычным путем).

Не следует чередовать применение эноксапарина натрия и других низкомолекулярных гепари-нов, так как они отличаются друг от друга способом производства, молекулярной массой, единицами измерения, дозировкой, а также специфической анти-Ха активностью и, как следствие этого, имеют различную фармакокинетическую и биологическую активность.

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

Производитель: Санофи Винтроп Индустрия

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Enoxaparin

Номер регистрации: № РК-ЛС-5№012228

Дата регистрации: 23.04.2018 - 23.04.2023

Предельная цена: 1 504.27 KZT

Инструкция

• русский

Торговое название

Клексан Ò

Международное непатентованное название

Эноксапарин натрия

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 2000 анти-Ха МЕ/0, 2 мл, 2 однодозовых предварительно заполненных шприца с системой защиты иглы

Раствор для инъекций 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 10 однодозовых предварительно заполненных шприцев с системой защиты иглы

Раствор для инъекций 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл, 2 однодозовых предварительно заполненных шприца с системой защиты иглы

Раствор для инъекций 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл, 10 однодозовых предварительно заполненных шприцев с системой защиты иглы

Состав

Один шприц содержит

активное вещество - эноксапарин натрия 20 мг (для дозировки 2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл), 40 мг (для дозировки 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл), 60 мг (для дозировки 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл), 80 мг (для дозировки 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл

вспомогательное вещество - вода для инъекций.

Описание

Прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты. Антикоагулянты прямые (гепарин и его производные). Эноксапарин натрия.

Код АТХ B01AB05

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры эноксапарина оценивались на основании временной динамики анти-X и анти-IIa активности в плазме при рекомендуемых дозах (валидированные амидолитические методы) после однократных и повторных подкожных введений препарата, и после однократной внутривенной инъекции.

Биодоступность

После подкожного введения эноксапарин быстро и почти полностью всасывается (около 100%). Пиковая активность в плазме наблюдается между 3 и 4 часами после введения. Такая пиковая активность (выраженная в анти-Xa МЕ) составляет 0,18±0,04 (после 2 000 анти-Xa МЕ), 0,43±0,11 (после 4 000 анти-Xa МЕ) в случае профилактической терапии и 1,01±0,14 (после 10 000 анти-Xa МЕ) при лечебной терапии. После внутривенного болюсного введения в дозе 3 000 анти-Xa МЕ с последующим введением в дозе 100 анти-Xa МЕ/кг подкожно каждые 12 часов наблюдается первый пик в уровнях анти-Xa фактора - 1,16 МЕ/мл (n=16), и средняя экспозиция, соответствующая 88% уровня равновесной концентрации. Равновесная концентрация достигается на 2-ой день терапии. В пределах рекомендуемых доз фармакокинетика эноксапарина линейная. Индивидуальная и межиндивидуальная вариабельность низкая. После повторных подкожных введений 4 000 анти-Xa МЕ 1 раз в сутки у здоровых добровольцев состояние равновесия достигается на второй день со средней активностью эноксапарина, приблизительно на 15% выше, чем после однократной дозы. Уровни активности эноксапарина в стадии насыщения хорошо предсказуемы по фармакокинетике однократной дозы. После многократного подкожного введения 100 анти-Xa МЕ/кг два раза в сутки, стадия насыщения достигается на 3-4 день со средней экспозицией, примерно, на 65% выше, чем после однократной дозы и при максимальном и минимальном уровнях анти-Xa активности, равных примерно 1,2 и 0,52 анти-Xa МЕ/мл, соответственно. Исходя из фармакокинетики эноксапарина натрия, эта разница в стадии насыщения является предсказуемой и находится в пределах терапевтического интервала. Анти-IIa активность в плазме крови после подкожного введения примерно в 10 раз ниже, чем анти-Xa активность. Средняя максимальная анти-IIa активность наблюдается, приблизительно, через 3-4 часа после подкожной инъекции и достигает 0,13 анти-IIa МЕ/мл при повторных введениях дозы 100 анти-Xa МЕ/кг два раза в сутки. При совместном приеме эноксапарина и тромболитических препаратов не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия.

Распределение

Объем распределения анти-Xa активности эноксапарина натрия составляет примерно 5 литров и приближается к объему крови.

Метаболизм

Эноксапарин натрия метаболизируется, преимущественно, в печени (десульфатирование, деполимеризация).

Выведение

Период полувыведения анти-Xa активности, наблюдаемый после подкожной инъекции, выше у низкомолекулярных гепаринов (НМГ), чем у нефракционированных гепаринов. Для эноксапарина характерно монофазное выведение с периодом полувыведения около 4 часов после однократной подкожной дозы и около 7 часов после повторного дозирования. У низкомолекулярного гепарина (НМГ) снижение плазменной активности анти-IIa активности наступает быстрее, чем анти-Xa активности. Эноксапарин и его метаболиты выводятся через почки (ненасыщаемый механизм) и с желчью. Почечный клиренс фрагментов с анти-Xa активностью составляет около 10% от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных компонентов составляет 40% дозы.

Пациенты группы риска

Больные пожилого возраста

Поскольку почечная функция в этой популяции физиологически снижена, выведение замедлено. Это изменение не влияет на дозирование или режим введения при профилактической терапии, если почечная функция таких пациентов остается в приемлемых пределах, то есть когда она лишь слегка снижена. Прежде, чем приступить к лечению НМГ, важно проводить систематическую оценку почечной функции у пациентов старше 75-летнего возраста, применяя формулу Кокрофта (см. «Особые указания»).

Почечная недостаточность от легкой до умеренной степени тяжести (т.е. клиренс креатинина > 30 мл/мин)

В некоторых случаях, может оказаться полезным мониторинг циркулирующей активности анти-Xa фактора для предотвращения передозировки при применении эноксапарина в качестве лечебной терапии (см. «Особые указания» ).

Больные, находящиеся на гемодиализе

НМГ вводится в артериальную ветвь диализной системы в дозах, достаточных для предотвращения свертывания крови в системе.

В основном, фармакокинетические параметры остаются без изменений за исключением случаев передозировки или тех случаев, когда препарат попадает в общий кровоток и может вызвать высокую анти-Xa активность, связанную с терминальной стадией почечной недостаточности.

Фармакодинамика

Эноксапарин - это низкомолекулярный гепарин, у которого антитромботическое и антикоагулянтное действия стандартного гепарина не связаны между собой. Для него характерна более высокая анти-Xa активность, чем анти-IIa или антитромбиновая активности. Соотношение между этими двумя видами активности для эноксапарина составляет 3,6. В профилактических дозах не оказывает существенного воздействия на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). При лечебных дозах, АЧТВ может быть увеличено в 1,5-2,2 раза больше контрольного времени на пике активности. Это удлинение отражает остаточное антитромбиновое действие.

Профилактическая терапия венозных тромбоэмболических заболеваний у пациентов, которые находятся на постельном режиме из-за острого заболевания

В рандомизированном двойном-слепом сравнительном исследовании (MEDENOX) по изучению безопасности и эффективности 2 000 анти-Xa МЕ /0,2 мл (20 мг/0,2 мл) и 4 000 анти-Xa МЕ/0,4 мл (40 мг/0,4 мл) эноксапарина в сравнении с плацебо введение препарата осуществлялось подкожно 1 раз в сутки в течение 6-14 дней для профилактики венозных тромбоэмболических заболеваний у 1102 пациентов с умеренным риском развития венозных тромбоэмболических заболеваний или у пациентов, которые находились на постельном режиме менее чем 3 дня из-за острого заболевания. У этих пациентов в возрасте более 40 лет наблюдалась сердечная недостаточность (III или IV класса NYHA), острая дыхательная недостаточность, что свидетельствует о хронической дыхательной недостаточности, острые инфекционные заболевания или острые ревматические заболевания, связанные как минимум с 1 другим фактором риска для венозных тромбоэмболических заболеваний (возраст более 75 лет, рак, наличие в анамнезе венозных тромбоэмболических заболеваний, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность).

В это исследование не были включены госпитализированные пациенты с высоким риском развития венозных тромбоэмболических осложнений (острый инфаркт миокарда; заболевания сердца, например, аритмия или поражение клапана, при которых необходима терапия с приемом антикоагулянтов; пациенты с интубацией или пациенты, которые перенесли инсульт в последние 3 месяца).

Первичной конечной точкой эффективности являлась частота венозных тромбоэмболических явлений на 10-ый день (±4) и определялась по частоте следующих нежелательных явлений:

Тромбоз глубоких вен (ТГВ), документально подтвержденный с помощью систематической флебографии (у 83,4% обследованных пациентов) или при допплеровском ультразвуковом обследовании (16,6% обследованных пациентов) у пациентов с симптоматическим ТГВ

Симптоматическая не летальная эмболия легочной артерии, подтвержденная с помощью легочной ангиографии или спирального КТ-сканирования

Или эмболия легочной артерии с летальным исходом

Значительное уменьшение частоты венозных тромбоэмболических явлений наблюдалось у 866 обследованных пациентов на 10-ый день (±4), 16/291 (5,5%) в группе приема эноксапарина 4 000 анти-Xa МЕ/0,4 мл (40 мг/0,4 мл) в сравнении с 43/288 (14,9%) в группе плацебо (p=0,0002). Этот эффект был в основном обусловлен значительным уменьшением общего количества случаев ТГВ (проксимального и дистального), 16/291 (5,5%) в группе приема эноксапарина 4 000 МЕ анти-Xa /0,4 мл (40 мг /0,4 мл) в сравнении с 41/288 (14,2%) в группе плацебо (p=0,0004). Тромбоз глубоких вен был в основном асимптоматичным (только 6 случаев симптоматического ТГВ). Клинический благоприятный эффект наблюдался через 3 месяца.

Повторная госпитализация при лечении эноксапарином в дозе 4 000 МЕ анти-Xa /0,4 мл (40 мг /0,4 мл) была зарегистрирована у 59% пациентов.

Что касается безопасности применения препарата, то гематомы или экхимозы >5 см на месте инъекции значительно чаще наблюдались в группе приема эноксапарина 4 000 МЕ анти-Xa/0,4 мл/день (40 мг/день), чем в группе плацебо.

В этом исследовании не было выявлено значимых различий по эффективности между эноксапарином 2 000 МЕ анти-Xa/0,2 мл (20 мг/0,2 мл) и плацебо.

Терапия острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическими препаратами для пациентов, которым рекомендуется или не рекомендуется последующее чрескожное коронарное вмешательство

В большом многоцентровом исследовании 20 479 пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, у которых проводилась фибринолитическая терапия, были рандомизированы для получения либо эноксапарина в виде внутривенного болюсного введения по 3 000 анти-Xa МЕ с незамедлительным последующим введением подкожно в дозе 100 МЕ анти-Xa /кг, с последующим введением подкожно в дозе 100 анти-Xa МЕ /кг каждые 12 часов, либо нефракционированного гепарина путем внутривенного болюсного введения в дозе 60 МЕ/кг (максимум 4 000 МЕ) с последующим непрерывным введением в дозе, скорректированной по параметру активированное частичное тромбопластиновое время. Подкожное введение эноксапарина проводилось до выписки из стационара или в течение максимум 8 дней (в 75% случаев как минимум 6 дней). У половины пациентов, получавших гепарин, введение препарата осуществлялось менее чем 48 часов (в 89,5% случаев 36 часов или более). У всех пациентов также проводилось лечение ацетисалициловой кислотой как минимум 30 дней. Доза эноксапарина была скорректирована для пациентов в возрасте 75 лет или более: 75 МЕ/кг в виде подкожной инъекции каждые 12 часов, без начальной внутривенной болюсной инъекции.

В ходе этого слепого исследования для 4716 (23%) пациентов было выполнено чрескожное коронарное вмешательство с антитромботической терапией. Пациенты не получали дополнительную дозу препарата, если последняя подкожная инъекция эноксапарина проводилась менее чем за 8 часов до надувания баллона; пациент получал внутривенную болюсную инъекцию 30 анти-Xa МЕ/кг, если последняя подкожная инъекция эноксапарина проводилась более чем за 8 часов до надувания баллона.

При применении эноксапарина наблюдалось значительное уменьшение частоты достижения первичной конечной точки [составная конечная точка: рецидив инфаркта миокарда и смерть по любой причине в течение 30 дней после включения в исследование: 9,9% в группе эноксапарина по сравнению с 12% в группе приема нефракционированного гепарина (уменьшение относительного риска на 17% (p<0,001)]. Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно меньше в группе эноксапарина (3,4% в сравнении с 5%, p<0,001, уменьшение относительного риска на 31%). Частота летального исхода была меньше в группе эноксапарина, с отсутствием статистически значимого различия между группами терапии (6,9% в сравнении с 7,5%, p=0,11).

Благоприятный эффект от применения эноксапарина в рамках первичной конечной точки был согласованным, независимо от распределения по подгруппам (по возрасту, полу, локализации инфаркта, наличию в анамнезе диабета или инфаркта миокарда, типу тромболитических препаратов и интервалу между проявлением первых клинических признаков и инициацией терапии).

При применении эноксапарина был продемонстрирован благоприятный эффект в сравнении с применением нефракционированного гепарина в отношении первичной эффективности у пациентов которые перенесли коронарную ангиопластическую операцию в течение 30 дней после включения в исследование (10,8% в сравнении с 13,9%, 23% уменьшение относительного риска) и также у пациентов, которым не проводилась коронарная ангиопластическая операция (9,7% в сравнении с 11,4%, 15% уменьшение относительного риска).

Частота массивных кровотечений в течение 30 дней была значительно более высокой (p<0,0001) в группе эноксапарина (2,1%) в сравнении с группой гепарина (1,4%). Отмечалась более высокая частота желудочно-кишечного кровотечения в группе эноксапарина (0,5%) в сравнении с группой гепарина (0,1%), хотя частота внутричерепных кровотечений была схожей в обеих группах (0,8% при приеме эноксапарина в сравнении с 0,7% на фоне приема гепарина).

Анализ составных критериев для оценки общей клинической пользы, показал статистически значимое преимущество (p<0,0001) эноксапарина над нефракционированным гепарином: уменьшение относительного риска на 14% в пользу эноксапарина (11% в сравнении с 12.8%) для составного критерия с учетом смертности, рецидива инфаркта миокарда, или массивного кровотечения [критерии тромболиза при инфаркте миокарда (TIMI) ] в течение 30 дней, и на 17% (10,1% в сравнении с 12.2%) для составного критерия с учетом смертности, рецидива инфаркта миокарда или внутричерепного кровотечения в течение 30 дней.

Показания к применению

Раствор для инъекций в шприцах 2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл; 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл:

Профилактика венозных тромбоэмболических заболеваний при хирургических вмешательствах умеренного или высокого риска

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа (обычно, процедура длительностью 4 часа или менее)

Раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл:

Профилактика тромбоза глубоких вен у пациентов, находящихся на постельном режиме из-за острого терапевтического заболевания, включая:

Сердечную недостаточность (III или IV класс NYHA)

Острую дыхательную недостаточность

Эпизоды острого инфекционного заболевания или острого ревматического заболевания в сочетании как минимум с одним из факторов риска венозной тромбоэмболии.

мл:

Лечение установленного тромбоза глубоких вен в сочетании с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, протекающего без тяжелых клинических симптомов, за исключением эмболии легких, для которой может потребоваться лечение тромболитическим средством или хирургическим путем

Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q в сочетании с ацетилсалициловой кислотой

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством для пациентов, независимо от вероятности последующего чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ).

Способ применения и дозы

Этот гепарин является низкомолекулярным гепарином.

ДЛЯ ПОДКОЖНОГО ВВЕДЕНИЯ(за исключением больных, подвергающихся гемодиализу - для раствора в шприцах 2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл и 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл).

ДЛЯ ПОДКОЖНОГО ВВЕДЕНИЯ(за исключением больныхс острым инфарктом миокарда, протекающим с повышением сегмента ST, которым требуется внутривенное болюсное введение - для раствора в шприцах 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл).

КлексанÒ не подлежит внутримышечному введению. 1 мл раствора для инъекций эквивалентен, приблизительно, 10 000 анти-Ха МЕ эноксапарина.

Техника подкожной инъекции

Раствор для инъекций в шприцах 2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл; 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл: п редварительно наполненный шприц готов для незамедлительного использования,перед введением инъекции не нужно нажимать на поршень, чтобы удалить пузырьки воздуха.

Раствор для инъекций в шприцах 6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл; 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл: дозу Клексана, подлежащую введению, следует скорректировать в соответствии с массой тела больного, перед введением инъекции лишний объём следует удалить. Если избыточного объёма нет, пузырьки воздуха перед введением удалять не нужно.

КлексанÒ следует вводить подкожно, желательно, в положении больного лежа на спине. Инъекции вводят попеременно то в левую, то в правую переднебоковую или заднебоковую стенку живота.

Всю длину иглы следует ввести перпендикулярно, а не под углом в участок кожи, зажатый между указательным и большим пальцами руки. Во время инъекции этот участок кожи должен быть зажат между пальцами.

КлексанÒ в предварительно наполненных шприцах и в градуированных предварительно наполненных шприцах предназначен только для однократного одноразового применения и выпускается с системой защиты иглы после инъекции.

Извлеките предварительно наполненный шприц из блистерной упаковки, оторвав упаковку по стрелке, указанной на упаковке. Не тяните за плунжер, поскольку так можно повредить шприц.

1. Удалите защитный колпачок с иглы, просто сняв его со шприца (см. Рисунок A). Если требуется коррекция дозы, необходимо произвести ее до введения назначенной дозы пациенту. Рисунок A

2. Инъекцию проводят обычным способом, проталкивая плунжер до дна шприца (см. Рисунок Б). Рисунок Б

3. Извлеките шприц из места инъекции, держа палец на штоке плунжера (см. Рисунок В). Рисунок В

4. Направьте иглу в сторону от вас и окружающих и активируйте систему безопасности сильным нажатием на шток плунжера. Защитный рукав автоматически закроет иглу, различимый щелчок указывает на активацию защиты (см. Рисунок Г). Рисунок Г

5. Сразу же выкиньте шприц в ближайший контейнер для игл (см. Рисунок Д). Рисунок Д

ПРИМЕЧАНИЕ:

Систему безопасности нельзя активировать сразу же после введения всего содержимого шприца.

Систему безопасности нужно активировать только после извлечения иглы из кожи пациента.

Нельзя менять колпачок иглы после инъекции.

Систему безопасности стерилизовать не нужно.

При активации системы безопасности может произойти небольшое разбрызгивание жидкости. Для оптимальной безопасности при активации системы отверните ее от себя и других.

Техника внутривенной (болюсной) инъекции. Применение Клексана 30 000 анти- Xa МЕ/3мл во флаконах для многократного применения для лечения острого инфаркта миокарда с повышением сегмента ST:

Лечение начинают с внутривенной болюсной инъекции, вслед за которой незамедлительно вводят подкожную инъекцию. Начальная доза составляет

3 000 МЕ (0,3 мл). Раствор препарата следует извлечь из флакона для многократного применения с помощью градуированного 1 мл шприца (инсулиновый шприц). Эту дозу эноксапарина следует вводить внутривенно. Препарат нельзя смешивать или вводить вместе с другими лекарственными средствами. Во избежание присутствия в системе следов других лекарственных препаратов и их возможного смешивания с эноксапарином натрия, перед внутривенным болюсным введением Клексана и после него венозный катетер следует промыть достаточным количеством раствора натрия хлорида или декстрозы. Безопасно введение Клексана с 0,9% раствором натрия хлорида или 5% водным раствором декстрозы. В условиях стационара флакон для многократного применения впоследствии используется для введения следующих доз:

Доза, необходимая для первой подкожной инъекции из расчета 100 МЕ/кг, которая вводится одновременно с внутривенным болюсным введением, затем для последующего подкожного введения препарата из расчета 100 МЕ/кг через каждые 12 часов

Доза 30 МЕ/кг для внутривенного болюсного введения при последующем проведении чрескожного коронарного вмешательства.

На протяжении всего периода лечения очень важен регулярный мониторинг числа тромбоцитов из-за риска развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) (см. «Особые указания»).

Профилактическое лечение тромбоэмболического заболевания вен в хирургии

Как правило, эти рекомендации предназначены для хирургических вмешательств, проводимых под общим наркозом. При проведении спинальной и эпидуральной анестезии следует сопоставить пользу предоперационного введения препарата с теоретически повышенным риском спинальной гематомы (см. «Особые указания»).

Режим дозирования: 1 инъекция ежедневно.

Вводимая доза: д озу определяют на основании индивидуального риска, характерного для данного пациента и типа хирургии.

Хирургия, включающая умеренный тромбогенный риск

Хирургия, включающая умеренный тромбогенный риск и у пациентов без высокого риска тромбоэмболии, эффективная профилактика достигается за счет ежедневных инъекций 2 000 анти-Xa МЕ (0,2 мл). Изученный режим введения предусматривает введение первой инъекции за 2 часа до хирургического вмешательства.

Хирургия, включающая высокий тромбогенный риск

Хирургия бедра и колена: доза 4 000 анти-Xa МЕ (0,4 мл) вводится 1 раз в сутки. Изученный режим введения предполагает введение первой инъекции 4 000 анти-Xa МЕ (полная доза) за 12 часов до хирургического вмешательства, либо введение первой инъекции 2 000 анти-Xa МЕ (половина дозы) за 2 часа до операции.

Другие ситуации: если существует повышенный риск венозной тромбоэмболии в связи с типом хирургического вмешательства (особенно, онкохирургия) и/или конкретным больным (особенно, наличие в анамнезе венозной тромбоэмболии), может потребоваться применение профилактической дозы, равноценной дозе, назначаемой при ортопедической хирургии высокого риска, такой как хирургия бедра или колена.

Длительность лечения

Лечение НМГ следует проводить наряду с обычными методами поддержки компрессионными чулками для ног, до тех пор пока больной в полной мере не восстановит способность к активному передвижению:

В общей хирургии длительность лечения НМГ должна быть менее 10 дней, если отсутствует характерный для данного больного риск венозной тромбоэмболии (см. «Особые указания»)

Был доказан терапевтический эффект профилактического лечения, заключавшегося в ежедневном введении 4 000 анти-Xa МЕ эноксапарина, в течение 4-5 недель после хирургической операции на бедре

Если опасность венозной тромбоэмболии сохраняется после рекомендованной продолжительности лечения, может потребоваться продление профилактической терапии, в частности, посредством назначения пероральных антикоагулянтов.

Тем не менее, клинический эффект продолжительного лечения низкомолекулярными гепаринами или пероральными антикоагулянтами еще не оценен.

Профилактическое лечение в медицинском учреждении

Назначаемая доза: доза 40 мг, т.е. 4 000 анти-Xa МЕ/0,4 мл, вводится 1 раз в сутки путем подкожной инъекции.

Продолжительность терапии: было доказано, что лечение оказывает эффект в период между 6 и 14 днем. На данный момент нет данных по эффективности и безопасности в отношении профилактической терапии, проводимой в течение более 14 дней. Если риск венозной тромбоэмболии сохраняется, следует рассмотреть продолжение профилактической терапии, в частности пероральными антикоагулянтами.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения/гемодиализ

Интраваскулярный способ применения (в артериальную линию диализного русла). Профилактика коагуляции в экстраренальной очистительной системе больных, проходящих повторные сеансы гемодиализа, достигается за счет введения начальной дозы 100 анти-Xa МЕ/кг в артериальную линию диализного русла в начале процедуры. Эта доза, вводимая в виде одной внутрисосудистой болюсной инъекции, пригодна только для гемодиализных процедур длительностью 4 часа или менее. Доза может быть впоследствии скорректирована с учетом высокой индивидуальной и межиндивидуальной вариабельности. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 анти-Xa МЕ/кг. Во время гемодиализа больных с высоким риском развития кровотечения (в частности, предоперационный и послеоперационный диализ) или с активным кровотечением, процедуры диализа можно проводить с использованием дозы 50 анти-Xа МЕ/кг (двойной доступ к сосудам) либо 75 анти-Xa МЕ/кг (один доступ к сосудам).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), в сочетании с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, протекающего без тяжелых клинических симптомов

При любом подозрении на ТГВ следует быстро подтвердить диагноз, проведя соответствующие обследования.

Режим дозирования: две инъекции в день с 12-часовым интервалом.

Доза: для одной инъекции составляет 100 анти-Xa МЕ/кг. Дозировка НМГ при массе тела свыше 100 кг или менее 40 кг не оценивалась. Эффективность лечения НМГ может несколько снижаться у пациентов весом более 100 кг, а риск кровотечения может быть выше у пациентов весом менее 40 кг. Для таких больных следует проводить специальный клинический мониторинг.

Продолжительность лечения у пациентов с ТГВ: лечение НМГ следует быстро заменить лечением пероральными антикоагулянтами, если нет противопоказаний. Продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, включая время, необходимое для достижения требуемого эффекта перорального антикоагулянта, за исключением случаев, когда добиться этого трудно (см. «Особые указания»). Поэтому следует как можно быстрее приступить к пероральной антикоагулянтной терапии.

Лечение нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без зубца Q

Доза 100 анти-Xa МЕ/кг эноксапарина вводится путем подкожной инъекции два раза в сутки с 12-ти часовым интервалом в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (рекомендуемые дозы: 75-325 мг перорально, после минимальной нагрузочной дозы 160 мг). Рекомендуемая продолжительность терапии составляет около 2-8 дней, до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное клиническое состояние больного.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством для больных, независимо от вероятности последующего чрескожного коронарного вмешательства

Вслед за начальной внутривенной болюсной инъекцией 3 000 анти-Xa МЕ вводят подкожную инъекцию 100 МЕ анти-Xa/кг в пределах 15 минут, затем каждые 12 часов (для первых 2 подкожных доз максимум 10 000 анти-Xa МЕ).

Первую дозу эноксапарина нужно вводить в любое время в период за 15 минут до и 30 минут спустя после начала тромболитической терапии (фибрин специфической или нет). Рекомендуемая продолжительность терапии составляет 8 дней, или до тех пор, пока больного не выпишут из стационара, если госпитализация длится менее 8 дней.

Сопутствующая терапия: после проявления симптомов как можно скорее должен быть начат прием ацетилсалициловой кислоты, а поддерживающая доза должна составлять 75-325 мг в день в течение не менее 30 дней, если не показано иначе.

Пациенты с чрескожным коронарным вмешательством:

Если с момента последней подкожной инъекции эноксапарина до накачивания баллона прошло менее 8 часов, дополнительной инъекции не требуется

Если с момента последней подкожной инъекции до накачивания баллона прошло более 8 часов, необходимо внутривенное болюсное введение 30 анти-Xa МЕ/кг эноксапарина. Для обеспечения точности объемов, подлежащих введению, препарат рекомендуется разводить до 300 МЕ/мл (т.е. 0,3 мл эноксапарина, разведенного в 10 мл) (см. таблицу ниже).

Объемы для инъекции, когда разведение осуществляется для больных с чрескожным коронарным вмешательством:

Масса тела (в кг)	Требуемая доза (в МЕ)	Объем, подлежащий введению, когда он разведен до 300 МЕ/мл (т.е. 0,3 мл эноксапарина, разведенные в 10 мл)

Пациентам в возрасте 75 лет и старше : находящимся на лечении по поводу острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, не следует вводить начальную внутривенную болюсную инъекцию. Каждые 12 часов следует подкожно вводить дозу 75 анти-Xa МЕ/кг (только для первых двух инъекций максимум 7500 анти-Xa МЕ).

Побочные действия

Геморрагические симптомы, связанные в основном с наличием сопутствующих факторов риска: органические поражения, со склонностью к кровотечению и некоторые лекарственные комбинации (см. «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»), возраст, почечная недостаточность, низкая масса тела; геморрагические симптомы, связанные с несоблюдением терапевтических рекомендаций, особенно, касающихся длительности лечения и коррекции дозы на основании массы тела (см. «Особые указания»).

Гематома, возможна при подкожном введении в месте инъекции. Риск формирования такой гематомы повышается при несоблюдении рекомендаций по технике введения или применении неподходящего материала для инъекций. Твердые узелки, которые исчезают в течение нескольких дней, могут развиваться в результате воспалительной реакции и требуют прекращения терапии.

Тромбоцитопения 2 типов:

I тип - самый частый, обычно, носит умеренный характер (>100 000/мм3), возникает на ранних этапах (до 5 дня) и не требует прекращения лечения

II тип - представляет собой редкую тяжелую иммуноаллергическую тромбоцитопению (ГИТ). Частота данного явления слабо изучена (см. «Особые указания»).

Повышение числа тромбоцитов бессимптомное и обратимое

Остеопороз, риск развития не может быть исключен при более продолжительной терапии, как при приеме нефракционированного гепарина

Временное повышение уровня трансаминаз

Редко

Спинальная гематома после введения НМГ во время спинальной анестезии, обезболивания или эпидуральной анестезии. Эти реакции приводили к поражению нервной системы различной степени тяжести, включая продолжительный или постоянный паралич (см. «Особые указания»).

Некроз кожи, чаще всего в месте инъекции, которому может предшествовать появление пурпуры или инфильтрированных, болезненных эритематозных пятен. В таких случаях следует незамедлительно прекратить терапию.

Кожные или системные аллергические реакции, ведущие в некоторых случаях к отмене лечения

Очень редко

Васкулит из-за повышенной кожной чувствительности

Гиперэозинофилия, встречающаяся в изолированных случаях или совместно с кожными реакциями и разрешающаяся при отмене лечения.

В отдельных случаях

Гиперкалиемия

Противопоказания

Независимо от дозы (терапевтической или профилактической), этот лекарственный препарат не следует применять в следующих ситуациях:

Гиперчувствительность к эноксапарину, гепарину или его производным, включая другие НМГ

Наличие в анамнезе тяжелой, гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) II типа, вызванной нефракционированным или низкомолекулярным гепарином (см. «Особые указания»)

Кровотечение или склонность к кровотечению, связанная с нарушением гемостаза (возможным исключением из этого противопоказания может быть синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, если он не связан с лечением гепарином (см. «Особые указания»)

Органическое поражение со склонностью к кровотечению

Клинически значимое активное кровотечение

- Клексан 30 000 анти- Xa МЕ/3 мл: данный препарат противопоказан детям до 3-х лет в связи с содержанием бензилового спирта.

В терапевтической дозе этот лекарственный препарат не следует применять в следующих ситуациях:

Внутримозговое кровотечение

Тяжелая почечная недостаточность, в связи с отсутствием соответствующих данных (определенной на основании клиренса креатинина около 30 мл/мин при оценке по формуле Кокрофта), за исключением отдельных случаев у пациентов на диализе. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует принимать нефракционированный гепарин. Для точного расчета по формуле Кокрофта необходимо использовать данные последнего измерения массы тела (см. «Особые указания»)

Спинальную или эпидуральную анестезию никогда не следует проводить у пациентов, находящихся на лечении НМГ.

В терапевтических дозах этот лекарственный препарат в целом не рекомендуется в следующих ситуациях:

Острый обширный ишемический инсульт, с нарушением или без нарушения сознания. Если инсульт вызван эмболией, нельзя применять эноксапарин в первые 72 часов после данного события. Эффективность лечебных доз НМГ все еще не установлена, независимо от причины, распространенности или тяжести клинических проявлений инфаркта головного мозга.

Острый инфекционный эндокардит (за исключением некоторых эмбологенных состояний сердца)

Почечная недостаточность от легкой до умеренной степени тяжести (клиренс креатинина более 30 и менее 60 мл/мин)

Одновременный прием со следующими препаратами (см. «Лекарственные взаимодействия»):

НПВС (системное применение)

В профилактических дозах этот лекарственный препарат в целом не рекомендуется в следующих ситуациях:

Тяжелый почечная недостаточность (клиренс креатинина около 30 мл/мин при оценке по формуле Кокрофта (см. «Особые указания»)

В первые 24 часа после внутримозгового кровотечения

Для пациентов пожилого возраста в возрасте старше 65 лет при одновременном приеме со следующими препаратами (см. «Лекарственные взаимодействия»):

Ацетилсалициловая кислота в обезболивающей, жаропонижающей и противовоспалительной дозах

НПВС (системное применение)

Декстран 40 (парентеральное применение)

Лекарственные взаимодействия

Некоторые лекарственные препараты могут вызвать явления гиперкалиемии, например, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), антагонисты рецептора ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты, гепарин (низкомолекулярный или нефракционированный), циклоспорин, такролимус и триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от возможных, связанных с ней факторов риска. Риск гиперкалиемии возрастает, если вышеуказанные лекарственные средства применяются одновременно.

Для пациентов в возрасте менее 65 лет при лечебных дозах НМГ и для пациентов пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет) независимо от дозы НМГ

Ацетилсалициловая кислота в обезболивающей, жаропонижающей и противовоспалительной дозах (по экстраполяции и другие салицилаты): возрастает риск кровотечения (подавление салицилатами функции тромбоцитов и поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта). Следует применять жаропонижающее обезболивающее средство, не относящееся к салицилатам (например, парацетамол).

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (системное применение): возрастает риск кровотечения (НПВС подавляет функцию тромбоцитов и вызывает поражение слизистой оболочки ЖКТ). Если одновременное применение неизбежно, требуется тщательный клинический мониторинг.

Декстран 40 (парентеральное применение): возрастает риск кровотечения (подавление функции тромбоцитов Декстраном 40).

Комбинации, требующие принятия мер предосторожности

Пероральные антикоагулянты: усиление антикоагуляционного эффекта. При замене гепарина пероральным антикоагулянтом следует усилить клинический мониторинг.

Комбинации, которые следует принять во внимание

Ингибиторы агрегации тромбоцитов (другие, нежели ацетилсалициловая кислота в обезболивающей, жаропонижающей и противовоспалительной дозах): абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан: повышенный риск кровотечения.

Пациенты в возрасте менее 65 лет на профилактических дозах НМГ

Комбинации , которые следует принять во внимание

Комбинированное применение лекарственных средств, воздействующих в различной степени на гемостаз, повышает риск кровотечения. Следовательно, независимо от возраста пациента, следует проводить непрерывный клинический мониторинг и, при необходимости, лабораторных тестов, когда назначаются профилактические дозы НМГ одновременно с пероральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов (абциксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота в любой дозе, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофобан) и тромболитическими средствами.

Особые указания

Предупреждения и меры предосторожности

Несмотря на то, что концентрации различных НМГ выражаются в международных единицах анти-Xa (МЕ), их эффективность не сводится только к их анти-Xa активности. Может быть небезопасной замена одной схемы дозирования НМГ на другую схему дозирования НМГ или на схему дозирования для препарата на основе другого синтетического полисахарида в связи с тем, что различные схемы дозирования изучались в разных клинических исследованиях. Таким образом, рекомендуется индивидуальный подход и соблюдение специфических инструкций для применения каждого лекарственного препарата.

Клексан 30 000 анти- Xa МЕ/3 мл: Этот лекарственный препарат содержит 15 мг /мл бензилового спирта. Препарат может быть токсичным и вызывать анафилактическую реакцию у новорожденных и детей в возрасте младше 3 лет.

Особые предупреждения

Риск кровотечения

Необходимо соблюдать рекомендуемые режимы дозирования (дозы и длительность лечения). Несоблюдение этих рекомендаций может привести к развитию кровотечения, в частности, у пациентов группы повышенного риска (например, пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью).

Случаи тяжелых кровотечений были зарегистрированы в следующих ситуациях:

Пациенты пожилого возраста, в частности, вследствие возрастного снижения функции почек

Больные с почечной недостаточностью

Масса тела ниже 40 кг

Одновременное применение лекарственных препаратов, повышающих риск кровотечения (см. «Лекарственные взаимодействия»).

Во всех случаях, важно проводить специальный мониторинг для больных пожилого возраста и/или больных с почечной недостаточностью, а также в случае лечения более 10 дней.

В некоторых случаях может быть полезно определение анти-Xa активности для выявления кумуляции препарата (см. «Меры предосторожности»).

Риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

При развитии следующих тромботических осложнений у больных, находящихся на лечении НМГ (лечебная или профилактическая доза):

Обострение тромбоза после лечения

Эмболия легочной артерии

Острая ишемия нижних конечностей

Или даже инфаркт миокарда или ишемический инсульт

всегда следует предположить развитие ГИТ и в срочном порядке определить число тромбоцитов (см. «Особые указания»).

Применение в педиатрии

В связи с отсутствием соответствующих данных, применение НМГ в педиатрической практике не рекомендовано.

Механические простетические клапаны сердца

Применение эноксапарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими простетическими клапанами сердца специально не изучалось. Тем не менее, были зарегистрированы отдельные случаи тромбоза у пациентов с механическими простетическими клапанами сердца, получавших эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Применение у беременных женщин

В клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическим простетическим клапаном сердца, которые получали 100 анти-Xa МЕ/кг эноксапарина два раза в сутки для снижения риска развития тромбоэмболических осложнений, у 2 из 8 женщин было отмечено развитие тромбоза, приведшее к блокаде клапана со смертью матери и плода. Также в ходе постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы отдельные случаи тромбоза клапана у беременных женщин с механическими простетическими клапанами сердца, которые получали эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений. Таким образом, риск развития тромбоэмболических осложнений для этой группы пациентов может быть более высоким.

Медицинская профилактика

Если присутствует эпизод острого инфекционного или ревматического заболевания, проведение профилактического лечения оправдано лишь в том случае, если присутствует хотя бы один из следующих факторов риска венозной тромбоэмболии:

Возраст старше 75 лет

Онкологическое заболевание

Наличие в анамнезе венозной тромбоэмболии

Ожирение

Гормональная терапия

Сердечная недостаточность

Хроническая дыхательная недостаточность

Имеется лишь ограниченный опыт применения препарата для профилактики у пациентов в возрасте старше 80 лет с массой тела менее 40 кг.

Меры предосторожности

Кровотечение

Также, как и в случае со всеми антикоагулянтами возможно развитие кровотечения (см. «Побочные действия»). В случае развития кровотечения, следует выяснить его причину и начать соответствующее лечение.

Функция почек

Прежде чем начать лечение НМГ, важно оценить функцию почек, в частности, у больных 75-летнего возраста и старше, определяя клиренс креатинина по формуле Кокрофта на основании недавнего измерения веса тела:

Для мужчин, КК = (140-возраст) x вес/(0,814 x креатинин плазмы крови), где возраст выражен в годах, вес - в кг, и креатинин плазмы крови - в мкмоль/л.

Для женщин эту формулу следует скорректировать, умножая полученный результат на 0,85. Если креатинин плазмы крови выражен в мг/мл, показатель следует умножить на 8,8.

У пациентов с диагнозом тяжелой почечной недостаточности (КК около 30 мл/мин) применение НМГ в качестве лечебной терапии противопоказано (см. «Противопоказания»).

Лабораторные анализы

Мониторинг числа тромбоцитов у пациентов, находящихся на лечении НМГ, и риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении (т.е. ГИТ II типа) :

НМГ могут вызывать ГИТ II типа, тяжелую иммуно-опосредованную тромбоцитопению, которое может приводить к развитию артериальной или венозной тромбоэмболии, которая может быть жизнеугрожающей или влиять на функциональный прогноз (см. также «Побочные действия»). Для оптимального обнаружения ГИТ, следует проводить наблюдение за пациентами следующим образом:

- хирургическое вмешательство или недавно перенесенная травма (в течение 3 месяцев):

Независимо от типа назначенной терапии - лечебная или профилактическая, необходимо систематически проводить лабораторные анализы для всех пациентов, так как частота развития ГИТ > 0,1%, или даже >1% при операциях и травмах. В рамках данного анализа оценивается число тромбоцитов:

До лечения НМГ или как минимум в течение 24 часов после начало терапии

Затем 2 раза в неделю в течение 1 месяца (период максимального риска)

Затем, если терапия продолжается, 1 раз в неделю до прекращения терапии

- случаи, помимо хирургического вмешательства или недавно перенесенной травмы (в течение 3 месяцев):

Независимо от типа назначенной терапии - лечебная или профилактическая, необходимо систематически проводить лабораторные анализы по тем же причинам, что и в хирургии и травматологии (см. описание выше) у пациентов:

Ранее получавших нефракционированный гепарин (НФГ) или НМГ в последние 6 месяцев, с учетом того, что частота ГИТ >0,1%, или даже >1%

С наличием значительных сопутствующих заболеваний, с учетом потенциальной степени тяжести ГИТ у этих пациентов.

В других случаях с учетом меньшей частоты ГИТ (<0,1%), контроль числа тромбоцитов может быть снижен до:

Числа тромбоцитов в начале терапии, или в течение 24 часов после начала терапии

Числа тромбоцитов при наличии клинических симптомов с подозрением на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, какое-либо болезненное поражение кожи в месте инъекции, какие-либо аллергические или анафилактические симптомы на фоне терапии). Пациенты должны быть проинформированы о возможности появления таких симптомов и о необходимости сообщать, об этих симптомах врачу.

Можно подозревать наличие ГИТ, если число тромбоцитов ниже 150 000/мм3 или 150 гига/л) и/или наблюдается относительное снижение число тромбоцитов на 30-50% по результатам 2 последовательных измерений числа тромбоцитов. ГИТ в основном развивается на 5-21 день после терапии гепарином и (с максимальной частотой примерно через 10 дней). Это осложнение может развиваться существенно раньше у пациентов с наличием ГИТ в анамнезе; в отдельных случаях такие явления наблюдались по истечении 21 дня. Для пациентов с таким анамнезом следует проводить систематическое наблюдение, и тщательный опрос до начала терапии. Во всех случаях наличие ГИТ - это ситуация, при которой требуется неотложная терапия и мнение специалиста. Значительное снижение числа тромбоцитов (30-50% в сравнении с исходным уровнем) является предупреждающим сигналом даже до того, как показатели, достигнут критического уровня. При уменьшении числа тромбоцитов, во всех случаях должны быть выполнены следующие процедуры:

1) незамедлительное определение числа тромбоцитов с целью подтверждения диагноза

2) прекращение лечения гепарином, если уменьшение числа тромбоцитов подтверждено или усиливается, судя по результатам анализа, при отсутствии других очевидных причин. Следует поместить образцы крови в пробирки с цитратом для выполнения тестов in vitro на агрегацию тромбоцитов и иммунологических тестов. Однако в таких случаях немедленные меры следует принимать не на основании тестов in vitro на агрегацию тромбоцитов или иммунологических тестов в связи с тем, что эти тесты могут выполнять лишь немногие специализированные лаборатории, а результаты доступны самое раннее через несколько часов. Однако эти тесты все же необходимо проводить для диагностики осложнений, так как при продолжении терапии гепарином очень высок риск развития тромбоза.

3) профилактика или лечение тромботических осложнений, связанных с ГИТ. Если продолжение терапии антикоагулянтами представляется важным, гепарин следует заменить антитромботическим препаратом другой группы, например, данапроидом натрия или лепирудином, назначаемых в лечебных или профилактически дозах и в индивидуальном порядке. Замена пероральными антикоагулянтами возможна только после нормализации числа тромбоцитов из-за риска рецидива тромбоза под воздействием пероральных антикоагулянтов.

Замена гепарина пероральными антикоагулянтами

Следует усилить клиническое наблюдение и проведение лабораторных тестов [протромбиновое время, выражаемое как международное нормализованное отношение (МНО)] для наблюдения за действием пероральных антикоагулянтов. В связи с наличием интервала, предшествующего развитию максимального эффекта перорального антикоагулянта, терапия гепарином должна проводиться постоянной дозой и в течение времени, которое будет необходимо для поддержания МНО в желаемом для данного показания терапевтическом диапазоне по результатам 2 последовательных тестов.

Мониторинг анти-фактор Xa -активности

В связи с тем, что большинство клинических исследований, в которых была продемонстрирована эффективность НМГ, были проведены с применением дозы, рассчитанной на основании массы тела без специфического лабораторного мониторинга, пригодность лабораторных тестов для оценки эффективности лечения НМГ не была установлена. Однако, лабораторные тесты, например, для мониторинга анти-Xa активности, могут оказаться полезными для управления риска кровотечений при некоторых клинических состояниях, часто сопровождающихся риском передозировки.

В связи с назначаемыми дозами, такие случаи касаются, главным образом, лечебных показаний НМГ для применения больными:

Почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени (клиренс креатинина приблизительно от 30 мл/мин до 60 мл/мин, рассчитанный с применением формулы Кокрофта). В связи с тем, что НМГ преимущественно выводится через почки, в отличие от стандартного нефракционированного гепарина, любая почечная недостаточность может привести к относительной передозировке. Тяжелая почечная недостаточность служит противопоказанием для применения НМГ в лечебных дозах (см. «Противопоказания»)

С чрезвычайно большой или низкой массой тела (истощение или даже кахексия, ожирение)

С кровотечением неизвестной этиологии

Для выявления возможной кумуляции гепарина в ходе повторного введения рекомендуется, в случае необходимости, кровь для анализа на пике активности (на основании имеющихся данных), то есть, приблизительно через 4 часа после 3-й инъекции, когда препарат вводится подкожно два раза в сутки. Повторные анализы активности анти-Xa для определения уровня гепарина в крови, проводимые, например, каждые 2-3 дня, должны назначаться в индивидуальном порядке в зависимости от результатов предшествующего анализа, при этом следует рассмотреть возможность коррекции дозы НМГ. Наблюдаемая анти-Xa активность варьирует для каждого НМГ и каждого режима дозирования.

К сведению: на основании имеющихся данных средний показатель (± стандартное отклонение), наблюдавшийся через 4 часа после 7-ой инъекции эноксапарина, вводимого в дозе по 100 анти-Xa МЕ/кг/инъекции два раза в сутки, составлял 1,20 ± 0,17 анти-Xa МЕ/мл.

Такой же средний показатель наблюдали в клинических исследованиях по измерению анти-Xa активности выполненных хромогенным (амидолитическим) методом.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

Некоторые НМГ вызывают умеренное увеличение АЧТВ. Поскольку клиническое значение не доказано, нет необходимости в применении этого теста с целью мониторинга лечения.

Спинномозговая/эпидуральная анестезия у пациентов при профилактическом

лечении НМГ

Как и в случае с другими антикоагулянтами, при одновременном назначении низкомолекулярных гепаринов были зарегистрированы редкие случаи спинальных гематом во время спинальной или эпидуральной анестезии, вызвавших длительный или необратимый паралич. Риск развития спинальной гематомы выше в случае эпидуральной анестезии, проводимой с помощью катетера, нежели в случае спинальной анестезии. Риск подобных редких нарушений может возрастать в случае длительного применения эпидуральных катетеров в послеоперационном периоде. Если необходимо предоперационное лечение НМГ (больные, длительно прикованные к постели, травма), и если польза от местной/регионарной спинальной анестезии тщательно взвешена, пациентам, которые получили инъекцию НМГ в предоперационном периоде, можно проводить анестезию при условии, что между инъекцией гепарина и спинальной анестезией прошло не менее 12 часов. Рекомендуется проводить тщательный неврологический мониторинг из-за риска спинальной гематомы. Профилактическое лечение НМГ почти всем больным можно начинать через 6-8 часов после анестезии или удаления катетера, обеспечив неврологический мониторинг. Необходимо соблюдать особую осторожность при введении препарата одновременно с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз (особенно, нестероидные противовоспалительные средства, ацетилсалициловая кислота).

Ситуации, сопряженные с особым риском

Мониторинг лечения следует усилить в следующих случаях:

Печеночная недостаточность

Желудочно-кишечные язвы в анамнезе или другие органические изменения, склонные к кровотечению

Сосудистое заболевание хориретины

Послеоперационный период после хирургической операции на головном или спинном мозге

Люмбальная пункция: следует учитывать риск интраспинального кровотечения и она должна быть, по возможности, отложена на более поздний период

Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. «Лекарственные взаимодействия»)

Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации (ЧКР) (для Клексана 6 000, 8 000, 10 000 и 30 000 анти- Xa МЕ )

Для уменьшения риска кровотечений после чрескожного коронарного вмешательства при терапии нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST рекомендуется строго соблюдать рекомендуемые интервалы между дозами эноксапарина натрия. Важно достижение гемостаза в месте пункции после ЧКР. В случае применения защитного устройства, катетер может быть выведен незамедлительно. В случае применения метода ручной компрессии, катетер должен быть выведен через 6 часов после последней подкожной/внутривенной инъекции эноксапарина натрия. Если терапия продолжается, следующий режим дозирования должен быть назначен не ранее 6-8 часов после удаления катетера. Следует оценить наличие признаков кровотечения или формирования гематомы в месте введения катетера.

Беременность

В доклинических исследованиях каких-либо фактов подтверждающих тератогенность эноксапарина не было выявлено. При отсутствии какого-либо тератогенного эффекта в доклинических иследованиях, аналогичный эффект при применении препарата в клинических исследованиях не ожидается. На сегодняшний день, в тщательно спланированных исследованиях на двух видах животных было показано, что вещества которые вызывают пороки развития у человека, также проявляют тератогенный эффект у животных.

Профилактическая терапия в течение первого триместра и лечебная терапия

Имеющиеся на сегодняшний день клинические данные недостаточны для оценки возможного тератогенного или фетотоксического эффектов эноксапарина, назначаемого с профилактической целью во время первого триместра беременности или лечебных дозах на протяжении всей беременности. Следовательно, в качестве меры предосторожности эноксапарин не рекомендуется назначать в профилактических целях в течение первого триместра или в лечебных дозах на протяжении всей беременности. Если планируется эпидуральная анестезия, профилактическое лечение гепарином следует прекратить, если это возможно, по крайней мере, за 12 часов до анестезии. Эпидуральная или спинальная анестезия не должна никогда проводиться при лечении НМГ.

Профилактическое лечение во время 2-го и 3-го триместров

На сегодня данные клинического применения эноксапарина в небольшом числе случаев беременностей во 2-м и 3-ем триместрах не свидетельствуют о том, что назначаемое в профилактичеких дозах лекарственное средство обладает каким-либо особым тератогенным или фетотоксическим эффектом. Однако, необходимы дополнительные исследования для оценки эффектов при этих состояниях.

Следовательно, профилактика эноксапарином во время 2-го и 3-го триместров может проводиться в случае необходимости. Если планируется эпидуральная анестезия, профилактическое лечение гепарином следует прекратить, если это возможно, по крайней мере, за 12 часов до анестезии.

Лактация

Так как гастроинтестинальная абсорбция у новорожденных маловероятна, женщинам, кормящим грудью, лечение эноксапарином не противопоказано.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не установлены.

Передозировка

Симптомы: геморрагические осложнения при случайной передозировке при подкожном введении массивных доз НМГ. В случае развития кровотечения у некоторых пациентов можно проводить лечение протамин сульфатом с учетом следующих факторов:

Эффективность этого препарата намного ниже, чем эффективность, зарегистрированная при передозировках нефракционированного гепарина

Из-за нежелательных реакций (особенно анафилактического шока), следует тщательно до назначения препарата взвесить соотношение польза/риск протамин сульфата. Нейтрализацию Клексана осуществяют путем медленного внутривенного введения протамина (в виде сульфата или гидрохлорида).

Требуемая доза протамина зависит от:

Введенной дозы гепарина (100 анти-гепариновых единиц протамина нейтрализует активность 100 анти-Xa МЕ НМГ), если введение эноксапарина натрия осуществлялось в последние 8 часов

От времени, прошедшего с момента введения гепарина:

Можно ввести инфузию из расчета 50 анти-гепариновых единиц протамина на 100 анти-Xa МЕ эноксапарина натрия, если с момента введения эноксапарина натрия прошло более 8 часов, или если необходима вторая доза протамина

Необходимости во введении протамина нет, если с момента инъекции эноксапарина прошло более 12 часов.

Тем не менее, невозможно полностью нейтрализовать анти-Xa активность. Кроме того, нейтрализация может носить лишь временной характер из-за фармакокинетических особенностей всасывания НМГ, что может потребовать разделения общей вычисленной дозы протамина на несколько инъекций (2-4) производимых в 24-часовой период.

В целом, не ожидается серьезных последствий после приема НМГ даже в больших количествах (нет зарегистрированных случаев) из-за очень низкого всасывания этого препарата в желудке и кишечнике.

Форма выпуска и упаковка

По 0,2 мл или 0,6 мл раствора в стеклянных шприцах с системой защиты иглы. По 2 предварительно заполненных шприца помещают в пластиковый контейнер. 1 контейнер вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.

Химическое название
гепарина деполимеризованного натриевая соль

Фармакологическое действие

Низкомолекулярный гепарин (средняя мол.масса около 4500 Da) с высокой анти-Xa активностью (100 анти-Ха МЕ/мг) и слабой ингибирующей активностью в отношении фактора IIa (тромбина). Эноксапарин натрия активирует антитромбин III, что приводит к угнетению образования и активности фактора Ха и тромбина. Является эффективным антитромботическим средством с быстрым и продолжительным действием, не оказывающим неблагоприятного влияния на агрегацию тромбоцитов. Соотношение антитромботической и антикоагулирующей активности (соотношение активности антифакторов Ха и IIa) составляет примерно 3:1 по сравнению с соотношением 1:1 для нефракционированного гепарина. Средняя максимальная анти-Ха активность плазмы наблюдается через 3-5 ч после п/к введения и составляет 0.2, 0.4, 1 и 1.3 анти-Ха МЕ/мл после введения 20, 40 мг, 1 мг/кг и 1.5 мг/кг соответственно. Анти-Ха активность в плазме определяется до 24 ч после однократной п/к инъекции.

Анти-IIa активность в плазме примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-IIa активность наблюдается примерно через 3-4 ч после п/к введения и достигает 0.13 МЕ/мл и 0.19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг при 2-кратном и 1.5 мг/кг при однократном введении соответственно.
Фармакокинетика

Биодоступность при п/к введении - около 100%. Фармакокинетика носит линейный характер. После повторного п/к введения 40 мг 1 раз в сутки и 1.5 мг/кг 1 раз в сутки Css достигается ко 2 дню, причем AUC на 15% выше чем после однократного введения. После повторных п/к введений в суточной дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки Css достигается через 3-4 дня, причем AUC в среднем на 65% выше чем после однократного введения, и средние значения Cmax составляют соответственно 1.2 МЕ/мл и 0.52 МЕ/мл.

Объем распределения - 5 л и приближается к объему крови. После в/в введения в течение 6 ч в дозе 1.5 мг/кг клиренс - 0.74 л/ч.

Метаболизируется в основном в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью.

Выведение носит монофазный характер с T1/2 - 4 ч (после однократного п/к введения) и 7 ч (после многократного введения). 40% введенной дозы выводится почками в виде активных (10%) и неактивных метаболитов.

У пожилых пациентов и у больных с ХПН скорость выведения снижена. После повторного п/к введения 40 мг 1 раз в сутки у пациентов с незначительной (КК 50-80 мл/мин) и умеренной (КК 30-50 мл/мин) почечной недостаточностью AUC увеличивается; у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) AUC в среднем на 65% выше при повторном п/к введении 40 мг 1 раз в сутки.
Показания к применению

Профилактика: венозные тромбозы и тромбоэмболии (особенно при ортопедических и хирургических операциях); венозные тромбозы и тромбоэмболии у пациентов, находящихся на постельном режиме (ХСН III или IV класс NYHA, острая дыхательная недостаточность, острые инфекции или острые ревматические заболевания в сочетании с одним из факторов риска венозного тромбоза: возраст более 75 лет, рак, тромбозы и тромбоэмболии в анамнезе, ожирение, гормональная терапия, ХСН, хроническая дыхательная недостаточность).

Профилактика гиперкоагуляции в системе экстракорпоральной циркуляции при проведении гемодиализа.

Лечение: тромбоз глубоких вен (в т.ч. в сочетании с тромбоэмболией легочной артерии), нестабильная стенокардия и острый инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ (в сочетании с АСК).
Противопоказания

Гиперчувствительность, угрожающий аборт, аневризма сосудов головного мозга или расслаивающая аневризма аорты (за исключением хирургического вмешательства), геморрагический инсульт (установленный или подозреваемый), кровотечение неконтролируемое, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжелая эноксапарин- или гепарининдуцированная тромбоцитопения (на протяжении последних месяцев).
С осторожностью

Проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), состояния, связанные с опасностью кровотечения - нарушения в системе свертывания крови (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда и др.), недавние роды, тяжелый сахарный диабет, эндокардит бактериальный (острый или подострый), язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки или др. эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, ВМК, неврологическая или офтальмологическая операция (недавно перенесенная или предполагаемая), перикардит или перикардиальный выпот, лучевая терапия (недавно перенесенная), почечная и/или печеночная недостаточность, диабетическая или геморрагическая ретинопатия, спинномозговая пункция (недавно перенесенная), тяжелая травма (особенно ЦНС), активный туберкулез, заболевания дыхательной системы или мочевыводящего тракта (активные), тяжелый васкулит, открытые раны на больших поверхностях, артериальная гипертензия.
Режим дозирования

П/к, поочередно в левую или правую верхнебоковую или нижнебоковую части передней брюшной стенки. Во время инъекции пациент должен лежать. При инъекции иглу вводят вертикально на всю ее длину в толщу кожи, зажатой в складку между большим и указательным пальцами. Складку кожи не расправляют до конца инъекции. После инъекции место введения нельзя растирать.

Профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболии, особенно при ортопедических и общехирургических операциях: больным с умеренным риском развития тромбозов и тромбоэмболии (абдоминальная хирургия) - 20-40 мг 1 раз в сутки. Первая инъекция производится за 2 ч до хирургического вмешательства.

Больным с высоким риском развития тромбозов и тромбоэмболии (ортопедические операции) - 40 мг 1 раз в сутки, первая доза вводится за 12 ч до хирургического вмешательства, или 30 мг 2 раза в сутки с началом введения через 12-24 ч после операции.

Длительность лечения - 7-10 дней. При необходимости терапию продолжают до тех пор пока сохраняется риск развития тромбоза и тромбоэмболии (в ортопедии применяют в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 нед).

Особенности назначения при спинальной/эпидуральной анестезии, а также при чрескожной коронарной ангиопластике: для снижения возможного риска кровотечения из спинального канала при эпидуральной или спинальной анестезии установку или удаление катетера лучше проводить при низком антикоагуляционном эффекте эноксапарина натрия.

Установка или удаление катетера должны проводиться спустя 10-12 ч после применения профилактических доз препарата при тромбозе глубоких вен. В тех случаях, когда пациенты получают более высокие дозы эноксапарина натрия (1 мг/кг 2 раза в сутки или 1.5 мг/кг 1 раз в сутки), данные процедуры следует отложить на более длительный промежуток времени (24 ч). Последующее введение препарата должно осуществляться не ранее чем через 2 ч после удаления катетера.

Профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболии у больных, находящихся на постельном режиме: 40 мг 1 раз в сутки в течение 6-14 дней.

Лечение тромбоза глубоких вен в сочетании с с тромбоэмболией легочной артерии или без нее: 1.5 мг/кг 1 раз в сутки или 1 мг/кг 2 раза в сутки. У больных с осложненными тромбоэмболическими нарушениями - 1 мг/кг 2 раза в день. Длительность лечения - 10 дней. Желательно сразу же начать терапию пероральными антикоагулянтами, при этом терапию эноксапарином необходимо продолжать до достижения достаточного антикоагулянтного эффекта (международный нормализующий коэффициент 2-3).

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q: 1 мг/кг каждые 12 ч при одновременном назначении АСК в дозе 100-325 мг 1 раз в сутки. Средняя продолжительность терапии составляет 2-8 дней (до стабилизации клинического состояния больного).

Профилактика тромбообразования в экстракорпоральном кровотоке во время гемодиализа: 1 мг/кг массы тела. При высоком риске развития кровотечения дозу снижают до 0.5 мг/кг при двойном сосудистом доступе или до 0.75 мг при одинарном сосудистом доступе. При гемодиализе препарат следует вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса гемодиализа. Одной дозы, как правило, достаточно для 4-часового сеанса, однако при обнаружении фибриновых колец при более продолжительном гемодиализе можно дополнительно ввести 0.5-1 мг/кг.

При тяжелой почечной недостаточности дозу корректируют в зависимости от величины КК: при КК менее 30 мл/мин - 1 мг/кг 1 раз в сутки с лечебной целью и 20 мг 1 раз в сутки с профилактической целью. Режим дозирования не касается случаев гемодиализа.

При легкой и умеренной почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.
Побочное действие

Точечные кровоизлияния (петехии), экхимозы, редко - геморрагический синдром (в т.ч. забрюшинные и внутричерепные кровотечения, вплоть до летального исхода), гиперемия и болезненность в месте введения, редко - гематома, возникновение плотных воспалительных узлов (рассасываются через несколько дней, прекращения лечения не требуется); редко - некроз в месте введения, которому предшествует пурпура или эритематозные бляшки (инфильтрированные и болезненные); асимптоматическая тромбоцитопения (в первые дни лечения), редко - иммуноаллергическая тромбоцитопения (на 5-21 день лечения) с развитием рикошетных тромбозов (гепариновая тромботическая тромбоцитопения), которые могут осложняться инфарктом органа или ишемией конечности; бессимптомное обратимое повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Редко - системные и кожные аллергические реакции. При травматично проведенной спинальной/эпидуральной анестезии (вероятность увеличивается при использовании постоянного послеоперационного эпидурального катетера) - внутриспинальная гематома (редко), которая может привести к временному или постоянному параличу.
Передозировка

Симптомы: кровоточивость.

Лечение: протамина сульфат (1 мг протамина нейтрализует анти-IIa активность, вызываемую 1 мг эноксапарина натрия); высокие дозы нейтрализуют анти-Ха активность эноксапарина натрия на 60%.
Взаимодействие

Не рекомендуется сочетание с антагонистами витамина К, антиагрегантами (в т.ч. АСК и блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa), сульфинпиразоном, вальпроевой кислотой, НПВП, декстранами с большой мол.массой, тиклопидином, клопидогрелем, ГКС, тромболитиками (опасность кровотечения). При необходимости сочетанного применения с этими ЛС требуется тщательный контроль за состоянием пациента и показателями гемостаза.

Нельзя смешивать препарат в одном шприце с др. ЛС.
Особые указания

Лечение проводится строго под наблюдением врача и контролем количества тромбоцитов в крови. При развитии гепариновой тромбоцитопении - немедленная отмена препарата.

Вводят только п/к или в/в при проведении гемодиализа.

Низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми, их вводят только строго по инструкции.

При снижении числа тромбоцитов ниже нормы на 30-50%, а также при появлении признаков внутреннего кровотечения (мелена или обнаружение свежей крови в кале, рвота кровью, гипохромная анемия) эноксапарин натрия отменяют. При тромбоцитопении, индуцированной гепарином в анамнезе, эноксапарин натрия назначают в исключительных случаях из-за риска иммуноаллергической тромботической тромбоцитопении, проявляющейся на 5-21 день после введения. Тесты на агрегацию тромбоцитов in vitro имеют ограниченное значение при прогнозировании риска ее развития. Риск тромбоцитопении, вызванной гепарином, может сохраняться в течение нескольких лет.

Описаны редкие случаи возникновения гематомы спинного мозга при лечении эноксапарином натрия на фоне спинальной/эпидуральной анестезии с развитием стойкого или необратимого паралича. Риск возникновения этих явлений снижается при применении препарата в дозе 40 мг или ниже. Риск повышается при увеличении дозы препарата, а также при использовании проникающих эпидуральных катетеров после операции или при сопутствующем использовании дополнительных ЛС, оказывающих влияние на гемостаз (в т.ч. НПВП). Риск также повышается при травматическом воздействии или повторной спинномозговой пункции.

При назначении антикоагулятной терапии во время проведения эпидуральной/спинальной анестезии необходимо особо тщательное, постоянное наблюдение за пациентом для выявления любых неврологических симптомов (срединные боли в спине, нарушение сенсорных и моторных функций, в т.ч. онемение или слабость в нижних конечностях, нарушение функции ЖКТ и/или мочевого пузыря). При выявлении симптомов, характерных для гематомы ствола мозга, необходимы срочная диагностика и лечение, включающее при необходимости спинальную декомпрессию.

Нет данных об эффективности и безопасности применения препарата для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с искусственными клапанами сердца.

В дозах, используемых для профилактики тромбоэмболических осложнений, препарат существенно не влияет на время кровотечения и общие коагуляционные показатели, а также на агрегацию тромбоцитов или на связывание их с фибриногеном. При повышении дозы может удлиняться АЧТВ и время свертывания. Увеличение АЧТВ и времени свертывания не находится в прямой линейной зависимости от увеличения антитромботической активности препарата, поэтому нет необходимости в контроле его активности.

В случае развития острой инфекции профилактическое назначение эноксапарина натрия оправдано, только если вышеперечисленные состояния сочетаются с одним из нижеперечисленных факторов риска венозного тромбоза: возраст более 75 лет, злокачественные новообразования, тромбозы и тромбоэмболии в анамнезе, ожирение, гормональная терапия, ХСН, хроническая дыхательная недостаточность.

Безопасность и эффективность применения у детей не установлены.

Во время беременности следует сопоставлять пользу для матери с потенциальным риском для плода. Применение у беременных женщин с искусственными клапанами не рекомендуется (в клинических исследованиях применения препарата с целью профилактики тромбообразования были зарегестрированы 2 смертельных случая в результате тромбообразования и блокады клапана). Грудное вскармливание во время лечения рекомендуется прекратить