Классификация лекарственных средств, влияющих на систему крови. Лекарственные средства, влияющие на кровь Лекарственные средства действующие на систему крови
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Средства, влияющие на систему крови
Средства, влияющие на кроветворение
Стимуляторы эритропоэза
К стимуляторам эритропоэза относят эпоэтины, цианокобаламин, фолиевую кислоту, препараты железа.
Эпоэтин альфа (эпоген, эпрекс) и эпоэтин бета (рекормон) -- рекомбинантные препараты эритропоэтина человека. Стимулируют пролиферацию и дифференцировку красных кровяных клеток.
Применяют при анемиях, связанных с поражением костного мозга, хронической почечной недостаточности. Вводят под кожу или внутривенно.
Цианокобаламин (витамин В12) применяют при пернициозной (злокачественной) анемии, связанной с отсутствием в желудке внутреннего фактора Касла, который способствует всасыванию цианокобаламина. Препарат вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно.
Фолиевая кислота (витамин Вс) эффективна при макроцитарной (фолиеводефицитной) анемии.
Препараты железа применяют для лечения гипохромных анемий, т.е. анемий, при которых в эритроцитах снижается содержание гемоглобина. Гипохромные анемии обычно связаны с недостаточным усвоением железа, которое входит в состав гемоглобина. Железо содержится в организме в количестве 2-5 г. Основная его часть входит в состав гемоглобина (2/3). Из жкт всасывается только ионизированное железо, причем лучше всего в виде двухвалентного иона. Всасывание происходит главным образом в тонкой кишке.
Чаще всего применяют комбинированные препараты железа, что улучшает его всасывание. Ферроплекс содержит железа закисного сульфат и кислоту аскорбиновую, ферамид (комплексное соединение железа с никотинамидом). Создан препарат пролонгированного действия - ферроградумет.
Препараты железа могут приводить к развитию запора.
Если всасывание железа из жкт нарушено, используют препараты для парентерального введения, например ферковен, феррум Лек.
Стимуляторы лейкопоэза
При лейкопении и агранулоцитозе используют средства, стимулирующие лейкопоэз. С этой целью используют натрия нуклеинат, пентоксил. Однако они эффективны только при легких формах лейкопений.
Натрия нуклеинат - это натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемая из дрожжей. Применяют для стимуляции образования костным мозгом лейкоцитов. Вводят внутрь и в/м.
Пентоксил относится к синтетическим препаратам. Стимулирует лейкопоэз, ускоряет заживление ран, обладает противовоспалительным действием. Принимают внутрь. Может вызывать диспептические явления.
При лейкопении применяют также факторы роста, регулирующие лейкопоэз. Путем генной инженерии в последнее время удалось создать соответствующие лекарственные препараты.
Молграмостим (лейкомакс) -- рекомбинантный препарат гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Этот фактор образуется в Т-лимфоцитах. Стимулирует пролиферацию, дифференцировку и функцию гранулоцитов, моноцитов, т.е. клеток, осуществляющих фагоцитоз, стимулирующих иммунные процессы. Применяют при лейкопении, вызываемой противоопухолевыми средствами, а также временной лейкопении после пересадке костного мозга. Возможны побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия, диарея.
Филграстим (нейпоген) -- рекомбинантный препарат гранулоцитарного КСФ. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку предшественников гранулоцитов и активность зрелых гранулоцитов. Применяют при лейкопении, связанной с химиотерапией опухолей.
Средства, угнетающие лейкопоэз
Препараты этой группы применяют при лейкозах, лимфогранулематозе (см в теме «Противоопухолевые средства»).
Средства, влияющие на тромбообразование
Образование тромба в артериальных сосудах начинается с агрегации тромбоцитов, которая возникает при повреждении эндотелия сосудов. Из тромбоцитов выделяются тромбоксан А, и АДФ, которые способствуют агрегации (объединению) тромбоцитов.
К агрегации присоединяется процесс свертывания крови -- образование нитей фибрина, которые делают тромб более прочным. В норме чрезмерного тромбообразования не происходит, так как оно лимитируется процессом фибринолиза. В последующем фибринолитическая система обеспечивает постепенное растворение тромба и восстанавливает проходимость сосуда. При нарушении равновесия между свертывающей и противосвертывающей системами может возникать либо повышенная кровоточивость, либо распространенный тромбоз. Оба состояния требуют коррекции путем назначения лекарственных препаратов.
Агрегации тромбоцитов препятствует простациклин (простагландин 12), выделяемый эндотелием. Свертыванию крови препятствуют антитромбин III и гепарин. Образовавшийся тромб может растворяться под действием фибринолизина (плазмина).
Лекарственные средства, влияющие на тромбообразование, делят на:
средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов;
средства, влияющие на свертывание крови;
средства, влияющие на фибринолиз.
Средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов
Антиагреганты
Антиагреганты предупреждают начальный этап образования тромба - агрегацию тромбоцитов, и их используют для профилактики тромбоза сосудов мозга, коронарных сосудов. Агрегация тромбоцитов регулируется системой тромбоксан-простациклин. Тромбоксан повышает агрегацию тромбоцитов. Синтезируется в тромбоцитах. Прямо противоположную роль играет простациклин. Он препятствует агрегации тромбоцитов. Синтезируется эндотелием сосудов.
Наиболее распространенным антиагрегантом является ацетилсалициловая кислота (аспирин), которая необратимо ингибирует циклооксигеназу в тромбоцитах и эндотелии сосудов и таким образом нарушает образование тромбоксана и простациклина, причем синтез тромбоксана подавляется в большей степени, особенно при использовании препарата в небольших дозах. В результате преобладает антиагрегантный эффект, который сохраняется несколько дней. Заново циклооксигеназу тромбоциты не синтезируют. Она восполняется только в процессе образования новых тромбоцитов (продолжительность жизни тромбоцитов 7-10 дней).
Клопидогрел и тиклопидин препятствуют взаимодействию тромбоцитов с фибриногеном. Назначают внутрь для профилактики инфаркта миокарда, инсульта у больных атеросклерозом.
Дипиридамол (курантил) -- антиагрегант, коронарорасширяющее средство. Препятствует агрегации тромбоцитов. Кроме того, дипиридамол увеличивает уровень аденозина, который обладает антиагрегантными и коронарорасширяющими свойствами.
Средства, влияющие на свертывание крови
Средства, снижающие свертывание крови (антикоагулянты)
Различают:
антикоагулянты прямого действия (действуют на факторы свертывания в крови);
антикоагулянты непрямого действия (нарушают образование протромбина в печени).
К антикоагулянтам прямого действия относят гепарин, низко-молекулярные гепарины, антитромбин III и натрия цитрат.
Гепарин - естественный антикоагулянт, который получают тканей животных; дозируют в ЕД.
Гепарин в комплексе с антитромбином III нарушает превращение протромбина в тромбин и снижает активность тромбина.
Применяют гепарин для профилактики тромбозов и тромбоэмболий, а также для предупреждения свертывания крови при ее консервации. Препарат вводят чаще всего внутривенно; длительность действия 4--6 ч.
Побочные эффекты гепарина: аллергические реакции (крапивница, бронхоспазм и др.), тромбоцитопения, кровотечения.
Гепарин противопоказан при нарушениях свертывания крови, геморрагических диатезах, язвенной болезни, мочекаменной болезни, маточных и геморроидальных кровотечениях, после оперативных вмешательств.
Низкомолекулярные гепарины надропарин (фраксипарин), эноксапарин снижают активность фактора Ха (нарушают превращение протромбина в тромбин) и мало влияют на активность тромбина. Препараты вводят под кожу 1--2 раза в сутки.
При передозировке гепарина и низкомолекулярных гепаринов в качестве их антагониста внутривенно вводят протамина сульфат.
Антикоагулянты непрямого действия: аценокумарол (синкумар), ниндион (фенилин), варфарин действуют как антагонисты витамина К и в связи с этим нарушают образование протромбина в печени. Препараты назначают внутрь; действие развивается через - 24 ч. Применяют для длительной профилактики и лечения тромбозов, тромбоэмболии, тромбофлебитов.
Препараты противопоказаны при геморрагических диатезах, язвенной болезни, беременности, нарушениях функции почек, печени.
Средства, влияющие на фибринолиз
Фибринолитические средства
Большой практический интерес представляют фибринолитические средства, способные растворять уже образовавшиеся тромбы. Принцип их действия заключается в том, что они активизируют физиологическую систему фибринолиза. Применяют их обычно для растворения тромбов в коронарных сосудах при инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен.
Стрептокиназа -- фибринолитик, выделенный из культуры стрептококка. Способствует превращению профибринолизина в фибринолизин в области тромба и в плазме крови. Эффективна при свежих тромбах (до 3 суток). Дозируют в ЕД, вводят в/в капельно. Вызывает аллергические реакции, кровотечения, гипотензию.
Урокиназа -- фермент, образующийся в почках. Аналогична стрептокиназе, но редко вызывает аллергические реакции.
Основные побочные эффекты указанных препаратов -- кровотечения. Препараты противопоказаны при геморрагических диатезах, язвенной болезни, нарушениях мозгового кровообращения, тяжелых заболеваниях печени, в течение 10 дней после хирургических операций.
Принципиально новым типом фибринолитиков является алтеплаза (активаза, актилизе) -- рекомбинантный препарат тканевого активатора профибринолизина. Действует только в области тромба (в присутствии фибрина); способствует растворению тромба. Системная активация профибринолизина выражена в значительно меньшей степени. Вводят в/в.
Средства, способствующие остановке кровотечений
Средства, повышающие свертывание крови
Фитоменадион и менадион (викасол) -- синтетические аналог витамина К. Способствуют образованию протромбина. Назначают при кровотечениях, связанных с гипопротромбинемией.
Антигемофильный фактор VIII -- препарат фактора VIII, с недостатком которого связывают гемофилию А. Применяют при гемофилии А; вводят внутривенно.
Этамзилат (дицинон) стимулирует превращение протромбина тромбин, а также увеличивает образование тромбоцитов. Применяют при паренхиматозных и капиллярных кровотечениях. Назначают внутрь, внутримышечно или внутривенно.
Гемостатическая коллагеновая губка применяется местно при капиллярных кровотечениях (носовые, стоматологические и др.).
Антифибринолитические средства
Применяют при кровотечениях, связанных с повышенным фибринолизом, при передозировке фибринолитиков.
Аминокапроновая кислота и транексамовая кислота препятствуют превращению профибринолизина в фибринолизин. Апротинин (контрикал) ингибирует фибринолизин. Препараты вводят внутривенно.
Кислота ацетилсалициловая (Acidum acetylsalicylicum)
Внутрь 0,25 г.
Таблетки по 0,75; 0,1; 0,25; 0,325 и 0,5 г.
Гепарин (Heparinum)
В/в, в/м и п/к 5000-20000 ЕД.
Флаконы по 5 мл (1 мл - 5000; 10000 и 20000 ЕД).
Неодикумарин (Neodicumarinum)
Внутрь 0,05-0,1 г.
Таблетки по 0,05 и 0,1 г.
Синкумар (Syncumar)
Внутрь 0.001-0.006 г.
Таблетки по 0.002 и 0,004 г.
Варфарин (Warfarin)
Внутрь 0,001-0,01 г.
Таблетки по 0.001 и 0,01 г.
Фенилин (Phenylinum)
Внутрь 0.03 г.
Порошок; таблетки по 0.03 г.
Стрептокиназа (Streptokinase)
В/в (капельно) 250000-500000 ЕД.
Ампулы по 250000 и 500000 ЕД (растворяют перед употреблением)
Алтеплаза (Alteplase)
В/в 0,1 г в течение 2 часов путем инфузии; 0,01 г одномоментно
Лиофилизированный порошок для приготовления р-ра 0,05 г.
Кислота аминокапроновая (Acidum aminocapronicum)
Внутрь 2-3 г; в/в 100 мл 5% р-ра (капельно)
Порошок; флаконы по 100 мл 5% р-ра.
Литература:
лекарственный препарат кровь тромбообразование лейкопоэз
1. Аничков С.В., Беленький М.Л. Учебник фармакологии. - МЕДГИЗ ленинградское объединение, 1955.
2. Крылов Ю.Ф., Бобырев В.М. Фармакология. - М.: ВХНМЦ МЗ РФ, 1999. - 352 с.
3. Кудрин А.Н., Скакун Н.П. Фармакогенетика и лекарства: серия "Медицина". - М.: Знание, 1975
4. Прозоровский В.Б. Рассказы о лекарствах. - М.: Медицина, 1986. - 144 с. - (Науч.-попул. мед. лит.).
Размещено на http://www.allbest.ru/
Подобные документы
Лекарственные средства, влияющие на кроветворение и тромбообразование. Морфологические компоненты системы гемостаза. Гемостатики местного действия. Недостатки стандартного гепарина. Применение антикоагулянтов и аспирина. Фибринолитические средства.
презентация , добавлен 01.05.2014
Лекарственные средства, угнетающие центральную нервную систему, механизм их действия, основные группы. Свойства и типы антидепрессантов. Психотропные лекарственные средства (нейролептики). Стимуляторы ЦНС, характеристика основных группы препаратов.
реферат , добавлен 27.05.2013
Гемопоэтические средства. Плазменные и тромбоцитарные факторы свертывания, как объект лекарственного воздействия. Классификация средств, влияющих на свертывание крови. Антикоагулянты прямого и непрямого действия. Антиагреганты. Активаторы фибринолиза.
презентация , добавлен 05.03.2016
Лекарственные средства и травы, повышающие аппетит. Препараты, снижающие аппетит и их влияние на организм. Противорвотные средства, их сущность и предназначение. Мочегонные и стимулирующие средства. Средства при нарушении секреции поджелудочной железы.
презентация , добавлен 04.06.2011
Механизм свертывания крови. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. Виды тромбов. Процесс расщепления фибрина. Лекарственные средства, способствующие свертыванию. Коагуляция крови. Гемостатики разных групп. Лечение и профилактика тромбозов и тромбоэмболий.
презентация , добавлен 29.02.2016
Средства, применяемые при анемиях. Ферменты, в состав которых входит железо. Средства, регулирующие кроветворение. Фармакокинетика препаратов 2-х валентного железа. Взаимодействие с другими препаратами. Нежелательные эффекты, показания к применению.
лекция , добавлен 03.03.2015
Средства, повышающие ритмические сокращения миометрия. Побочные эффекты окситоцина. Остановка послеродовых гипотонических кровотечений. Физиологическая роль витаминов. Препараты простагландинов и средства, повышающие преимущественно тонус миометрия.
реферат , добавлен 28.04.2012
Бензойная и фолиевая кислота и их производные. Пара-аминобензойная кислота, ее физико-химические свойства. Биологическое действие и минимальная суточная норма витамина В10. Лекарственные взаимодействия. Противосудорожные препараты. Действие салицилатов.
курсовая работа , добавлен 13.04.2014
Лекарственные средства, влияющие на регуляцию нервных функций организма; виды нервов. Поверхностная, проводниковая, инфильтрационная анестезии; местные анестетики: вяжущие, адсорбирующие и обволакивающие средства; раздражающие и стимулирующие вещества.
реферат , добавлен 07.04.2012
Регуляция агрегатного состояния крови и коллоидов. Сохранение жидкого состояния крови, предупреждение и остановка кровотечений. Сосудисто-тромбоцитарный, коагуляционный ферментативный гемостаз. Эффекты эндотелинов и основные свойства рецепторов.
"Ибо душа всякого тела есть кровь его,
она душа его..."
(Библия. Ветхий завет. Левит. Глава 17)
Кровь как разновидность ткани. Основные функции крови, система гемостаза, поддерживающая функции крови. Лекарства, способствующие и препятствующие свертыванию крови. Средства, растворяющие тромбы и снижающие риск тромбообразования. Кроветворение, препараты, стимулирующие этот процесс.
С давних времен сохранилось убеждение, что именно в крови таится самое главное, что определяет характер, судьбу, сущность человека. Кровь всегда была окружена ореолом святости.
Мы говорим "горячая кровь", "это у него в крови", "кровь зовет к мести или к подвигу" и так далее.
Мистическое представление о крови как о носителе душевных качеств человека доходило до того, что даже врачи задавались вопросом, не сможет ли переливание крови укрепить дружбу, примирить несогласных супругов, враждующих братьев и сестер.
Еще несколько примеров из истории, демонстрирующих, какое большое значение люди придавали крови. Герой Гомера Одиссей давал кровь теням подземного царства, чтобы вернуть им речь и сознание. Гиппократ рекомендовал тяжелобольным пить кровь здоровых людей. Кровь умирающих гладиаторов пили патриции Древнего Рима. А для спасения жизни папы римского Иннокентия VIII было приготовлено лекарство из крови трех юношей.
Что же представляет собой кровь, и с чем связано такое к ней отношение?
Жизнь зародилась в океане. И когда многоклеточные организмы вышли на сушу, они унесли с собой частицу океана - морскую воду. Эта вода, превратившаяся в кровь, под давлением насоса (сердца) циркулирует по замкнутой системе (сосуды) и позволяет клеткам обмениваться питательными веществами, уносит от них продукты клеточного распада, равномерно распределяет тепло между ними и так далее, то есть делает все то, что позволяет отдельным клеткам, иногда находящимся на большом расстоянии друг от друга, сливаться в единый организм.
Кровь представляет собой разновидность соединительной ткани. Она непрерывно движется по кровеносным сосудам. Движение крови поддерживается сердечно-сосудистой системой, в которой роль насоса играют сердце и гладкая мускулатура стенок артерий и вен. Кровь является одним из трех компонентов внутренней среды, обеспечивающих нормальное функционирование организма в целом. Двумя другими компонентами являются лимфа и межклеточная (тканевая) жидкость. Кровь необходима для переноса веществ по организму. Кровь на 55% состоит из плазмы, а остальное - взвешенные в ней форменные элементы крови - эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Кроме того, она содержит клетки (фагоциты ) и антитела , защищающие организм от болезнетворных микробов.
Если человек весит 65 кг, в нем 5,2 кг крови (7-8%); из 5 л крови около 2,5 л приходится на воду.
Как легко можно видеть из рисунка, в основе свертывания крови лежит превращение растворимого белка плазмы фибриногена в плотный белок - фибрин . К числу агентов процесса относятся ионы кальция и протромбин. Если к свежей крови добавить небольшое количество щавелевокислого или лимоннокислого натрия (натрия цитрата), то свертывания не наступит, так сильно эти соединения связывают ионы кальция. Этим пользуются при хранении донорской крови. Другое вещество, которое требуется для нормального протекания процесса свертывания крови - упомянутый ранее протромбин. Этот белок плазмы вырабатывается в печени, причем для его образования необходим витамин К. Перечисленные выше компоненты (фибриноген, ионы кальция и протромбин) всегда присутствуют в плазме крови, но в нормальных условиях свертывания ее не происходит.
Дело в том, что процесс не может начаться без еще одного компонента - тромбопластина - ферментного белка, содержащегося в тромбоцитах и в клетках всех тканей организма.
Если порезать палец, то из поврежденных клеток высвобождается тромбопластин. Тромбопластин выделяется также из тромбоцитов, разрушающихся при кровотечении. При взаимодействии в присутствии ионов кальция тромбопластина с протромбином, последний расщепляется и образует фермент тромбин, который превращает растворимый белок фибриноген в нерастворимый фибрин. Важную роль в механизме прекращения кровотечений играют тромбоциты. До тех пор, пока сосуды не повреждены, тромбоциты не прилипают к стенкам сосудов, но при нарушении их целостности или появлении патологической шероховатости (например, "атеросклеротической бляшки") они оседают на поврежденной поверхности, склеиваются друг с другом и высвобождают вещества, стимулирующие свертывание крови. Так образуется сгусток крови, который при разрастании превращается в тромб.
Таким образом, становится понятно, что процесс тромбообразования представляет собой сложную цепочку взаимодействий различных факторов и состоит из нескольких этапов. На первом этапе происходит образование томбопластина. В этой фазе принимают участие ряд плазменных и тромбоцитарных факторов свертывания крови. Во второй фазе тромбопластин в комплексе с VII и X факторами свертывания крови и в присутствии ионов кальция превращают неактивный белок протромбин в активный фермент тромбин. В третьей фазе растворимый белок фибриноген (под действием тромбина) превращается в нерастворимый фибрин. Нити фибрина, сплетенные в густую сеть, с захваченными тромбоцитами образуют сгусток - тромб - закрывающий дефект кровеносного сосуда.
Жидкое состояние крови в нормальных условиях поддерживает противосвертывающее вещество - антитромбин . Он вырабатывается в печени, и его роль заключается в нейтрализации небольших количеств тромбина, появляющихся в крови. Если все же образование сгустка крови произошло, то начинается процесс тромболиза или фибринолиза, в результате чего тромб постепенно растворяется и проходимость сосуда восстанавливается. Если снова посмотреть на , а точнее на его правую часть, то можно увидеть, что разрушение фибрина происходит под действием фермента плазмина . Этот фермент образуется из своего предшественника плазминогена под действием определенных факторов, называемых активаторами плазминогена .
Свойствами коагулянтов обладают также специальные препараты, получаемые из плазмы и содержащие отдельные факторы свертывания крови. Например, антигемофильный фактор VIII и фактор IX комплекс. Такие лекарства применяют для нормализации гемостаза у больных гемофилией .
Для остановки кровотечений используются также тромбин и фибриноген (выделяют из крови). Оба они являются естественными компонентами свертывающей системы (смотри выше). Тромбин во избежание обширных генерализованных тромбозов применяется только местно. Фибриноген, как предшественник фибрина (а не сам формирующий тромб белок), может назначаться и местно, и внутривенно. Комбинированный препарат Тиссукол Кит состоит из двух наборов, смешиваемых перед использованием, и содержит фибриноген и тромбин.
Препараты этой группы тормозят свертывание крови и/или способствуют рассасыванию уже возникших тромбов. Различают антикоагулянты прямого и непрямого действия.
К антикоагулянтам прямого действия относят гепарин и его производные. Гепарин является естественным противосвертывающим фактором, содержится в тучных клетках (клетки соединительной ткани) и высвобождается в ответ на повышение активности тромбина. Медицинский гепарин получают из легких крупного рогатого скота.
Антикоагулянты группы гепарина (гепарин натрия , надропарин кальция , ревипарин натрия , эноксапарин натрия ) оказывают быстрое действие, поскольку непосредственно в крови связывают (ингибируют) факторы свертывания.
Другую группу антикоагулянтов образуют препараты, которые снижают активность витамина К, обеспечивающего в печени синтез протромбина и ряда других факторов свертывания. Поскольку они не влияют на активность уже образовавшихся факторов свертывания, их эффект развивается медленно и достигает максимума, когда запасы, например, протромбина истощатся. Обычно действие таких лекарств начинается через 12-24 ч после приема. Подобные препараты получили название антикоагулянты непрямого действия.
В конце 20-х - начале 30-х годов в Северной Америке стали частыми случаи гибели крупного рогатого скота от кровотечений, обусловленных, казалось бы, обычными причинами - удаление рогов, кастрация, травмы. Была установлена непонятная поначалу связь между этими случаями и использованием в качестве корма перезрелого клевера, пораженного плесенью. Начался долгий поиск вещества, содержащегося в клевере, которое вызывало кровотечения у животных. Этот поиск увенчался успехом в 1939 году, когда К. Линк, профессор университета штата Висконсин и его сотрудник Кэмпбел получили кристаллы дикумарина. Впоследствии дикумарин стал первым лекарственным средством группы непрямых антикоагулянтов. Кумарины содержатся во многих растениях и широко применяются в парфюмерной промышленности. Присутствием кумарина обусловлен незабываемый запах свежескошенной травы и сена. Кумариновыми производными являются широко применяемые препараты: аценокумарол , варфарин , этил бискумацетат . Кроме кумаринов свойствами непрямых антикоагулянтов обладают производные индандиона, например, фениндион .
Антикоагулянты как прямого, так и непрямого действия применяют для профилактики и лечения тромбозов , тромбофлебитов и эмболий при заболеваниях вен, сердечных заболеваниях, в том числе при операциях на сосудах.
Эти препараты разрушают тромбы, либо растворяя сам фибрин, либо способствуя образованию фермента плазмина из его неактивного предшественника - плазминогена. Вспомним рисунок 2.6.1 в начале главы. Именно плазмин вызывает разрушение фибрина (фибринолиз) - белка, составляющего основу тромба. Поэтому, активируя его предшественника, плазминоген, можно вызвать усиление фибринолиза. Такими свойствами обладают ферменты стрептокиназа и урокиназа , а также тканевый активатор плазминогена алтеплаза , получаемый генноинженерным способом.
Препараты на основе этих веществ показаны при множественной легочной эмболии , тромбозе центральных вен , при заболеваниях периферических сосудов и при остром инфаркте миокарда .
В противоположность фибринолитикам вещества этой группы стабилизируют фибрин и способствуют остановке кровотечения. Занимая места связывания плазмина (плазминогена) в молекуле фибрина, они лишают его возможности растворять фибрин. Так действуют транексамовая кислота , аминокапроновая кислота и парааминометилбензойная кислота . Другие вещества, например, апротинин (получают из легких крупного рогатого скота), являются природными ингибиторами протеолитических ферментов (трипсина , химотрипсина ), в том числе и плазмина. Поэтому они, помимо фибринолитических свойств, снижают уровень протеаз в тканях и крови и находят применение при воспалениях поджелудочной железы. Все эти средства эффективны при кровотечениях, обусловленных повышенной фибринолитической активностью крови и тканей, после операций и травм, перед, во время и после родов, при осложнениях, возникших в результате тромболитической терапии.
Как уже упоминалось ранее, тромбоциты играют важную роль в остановке кровотечений, приклеиваясь к стенкам поврежденных сосудов и образуя агрегаты, вокруг которых формируется тромб. Однако это же свойство тромбоцитов становится причиной сужения просвета и даже закупорки неповрежденных сосудов, если их внутренняя поверхность (эндотелий ) по каким-то причинам нарушена. При нормальном функционировании тромбоциты не объединяются (отсутствует агрегация), это регулируется соотношением двух простагландинов : тромбоксана (в тромбоцитах) и простациклина (в эндотелии). Тромбоксан стимулирует, а простациклин угнетает прилипание (адгезию) тромбоцитов. При скоординированном соотношении этих простагландинов, которые представляют собой продукты превращения арахидоновой кислоты , сосудистый эндотелий не привлекает к себе тромбоциты, так как содержит большое количество простациклина. Под эндотелием простациклина мало, и при образовании дефекта в эндотелии тромбоциты под влиянием тромбоксана начинают прилипать к стенке сосуда. Простациклин не образуется и в атеросклеротических бляшках, чем и объясняется повышенное прилипание тромбоцитов в этих участках сосудов.
Теперь становится понятным, что нужно сделать, чтобы уменьшить адгезию тромбоцитов и, тем самым, снизить риск тромбообразования. Надо сместить равновесие тромбоксан - простациклин в сторону последнего, либо угнетая образование тромбоксана, либо стимулируя выработку простациклина. Лекарства, действующие подобным образом, называют антиагрегантами, так как они снижают способность тромбоцитов к приклеиванию к стенкам сосудов и объединению (агрегации).
Какая связь существует между диетой эскимосов и инфарктом миокарда? У эскимосов частота развития инфарктов миокарда невысока, и это напрямую связано с характером их питания. Дело в том, что в организме животных, обитающих в холодных водах, содержится много полиненасыщенных жирных кислот, в частности эйкозапентаеновой, что помогает им выживать в трудных условиях Севера. Употребление эскимосами жира этих животных в пищу способствует снижению содержания арахидоновой кислоты и повышению содержания эйкозапентаеновой кислоты в тромбоцитах. Эйкозапентаеновая кислота превращается в тромбоцитах в неактивную форму тромбоксана, но в эндотелии переходит в активный простациклин. Таким образом, создаются предпосылки для нормальной циркуляции тромбоцитов, и снижается вероятность развития ишемической болезни сердца, а значит и инфаркта миокарда.
Свойствами антиагрегантов обладают лекарства различных фармакологических групп, блокирующие синтез веществ (в частности, тромбоксана), стимулирующих адгезию тромбоцитов. К таким лекарствам относятся, в первую очередь, ацетилсалициловая кислота , дипиридамол , пентоксифиллин и тиклопидин . Ацетилсалициловая кислота в небольших дозах (50-125 мг) препятствует образованию тромбоксана, но не простациклина. Поэтому ее применяют для профилактики инфаркта миокарда и сосудистых осложнений у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Дипиридамол действует на другое звено механизма агрегации. Он угнетает фермент фосфодиэстеразу, который, в свою очередь, разрушает в тромбоцитах вещества, снижающие адгезию. Аналогичными свойствами обладает пентоксифиллин, который, кроме того, оказывает сосудорасширяющее действие. Различия в механизмах действия ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола обусловливают возможность их совместного применения при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Тиклопидин тормозит агрегацию тромбоцитов, препятствуя их связыванию с фибриногеном, но не влияет на механизм адгезии. На это же звено механизма агрегации влияет абциксимаб - новое лекарственное средство на основе моноклональных антител.
Антиагреганты применяют для профилактики послеоперационных тромбозов , в комплексном лечении тромбофлебитов , нарушений мозгового кровообращения , для предупреждения тромбоэмболических осложнений при ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда .
Гемопоэз, или кроветворение, - процесс образования и развития клеток крови. Он компенсирует непрерывное разрушение форменных элементов. В организме человека равновесие между выработкой клеточных элементов крови и их разрушением поддерживается рядом регуляторных механизмов, в частности гормонами и витаминами. При недостатке в организме железа, витамина B 12 (цианокобаламин )и фолиевой кислоты , под воздействием ионизирующего излучения, при применении химиотерапевтических средств, алкоголя и при ряде патологических состояний это равновесие сдвигается в сторону разрушения клеток крови, поэтому в этих условиях нужна стимуляция кроветворения.
Железо в первую очередь необходимо для образования гемоглобина - эритроцитарного белка, выполняющего важнейшую функцию - перенос кислорода из легких в другие ткани. После разрушения эритроцитов высвобождающееся железо снова используется в синтезе гемоглобина. Витамин B 12 и фолиевая кислота участвуют в построении ДНК, без которой не будет ни нормального деления, ни созревания клеток крови. Недостаток этих веществ или нарушение их всасывания и метаболизма в организме приводят к развитию малокровия (анемии ) - состояния, характеризующегося снижением содержания гемоглобина в крови, как правило, при одновременном уменьшении числа эритроцитов.
Количество железа в организме составляет 2-6 г (у мужчин 50 мг/кг, у женщин - 35 мг/кг). Около 2/3 общего запаса железа входит в состав гемоглобина, оставшаяся 1/3 "складируется" в костном мозге, селезенке и мышцах.
В сутки в организме здорового человека всасывается 1-4 мг поступающего с пищей железа. Суточные его потери не превышают 0,5-1 мг. Однако в период менструации женщина теряет около 30 мг железа, поэтому баланс его становится отрицательным. Дополнительное поступление железа (примерно 2,5 мг в сутки) требуется и беременным женщинам с учетом потребности в нем развивающегося плода, процесса формирования плаценты и кровопотери во время родов.
Препараты железа показаны для лечения и профилактики железодефицитных анемий, которые могут возникать при кровопотерях, у женщин в периоды беременности и кормления грудью, у недоношенных детей и у детей в период интенсивного роста. Эти препараты содержат как неорганические, так и органические соединения железа. До сих пор неясно какой из этих препаратов эффективнее, поэтому нет смысла использовать более дорогостоящие препараты, если при приеме дешевых отсутствуют серьезные побочные эффекты. Обычно в терапевтических дозах (100-200 мг элементарного железа в сутки) побочные эффекты минимальны и проявляются в виде нарушений функций желудочно-кишечного тракта. Однако при передозировке они могут вызвать резкое раздражение желудочно-кишечного тракта. Известны даже случаи смерти от приема большого числа таблеток железа сульфата. Аскорбиновая и янтарная кислоты повышают всасывание железа, что следует учитывать при совместном приеме. В то же время введение этих кислот в состав препарата позволяет снизить дозировку железа и уменьшить частоту желудочно-кишечных расстройств. Более щадящими для желудочно-кишечного тракта являются лекарственные формы, медленно высвобождающие железо. При нарушении всасывания железа его препараты вводят минуя пищеварительный тракт (парентерально ), например внутривенно.
Витамин B 12 синтезируется микроорганизмами в желудочно-кишечном тракте или поступает с пищей. Нормальная потребность в этом витамине всего 2 мкг в сутки (в печени у взрослого человека хранится примерно 3000-5000 мкг), а дефицит возникает, прежде всего, при нарушении всасывания этого витамина в организме. Этот дефицит, так же как и недостаток фолиевой кислоты, приводит к тяжелым анемиям, а также к снижению образования лейкоцитов и тромбоцитов, к нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта, может являться причиной неврологических расстройств.
Фолиевая кислота обязана своим названием листьям (folium - лист) шпината, где впервые была обнаружена. Эта кислота относится к витаминам группы В и, помимо зеленых растений, содержится в дрожжах и печени животных. Сама по себе фолиевая кислота инертна, но в организме активируется и участвует в синтезе РНК и ДНК. Запасы фолиевой кислоты в организме низкие, а потребность в ней высокая (50-200 мкг, а у беременных до 300-400 мкг в сутки), поэтому питание не всегда может компенсировать ее расход в организме. В этих случаях применяют препараты, содержащие фолиевую кислоту.
Развитие, дифференциацию и размножение клеток крови в костном мозге - основном органе системы кроветворения - регулируют гормоны эритропоэтин и колониестимулирующие факторы . Первым из них был выделен, изучен и получен генноинженерным методом в качестве лекарственного препарата эритропоэтин. Этот гормон выделяется в почках в том случае, если кислород поступает в ткани в недостаточном количестве, и стимулирует образование эритроцитов. При определенных формах анемии препараты эритропоэтина весьма полезны.
Колониестимулирующие факторы также получают с применением методов генной инженерии, и их действие специфично в отношении отдельных типов клеток крови. Препараты на их основе находят применение при химиотерапии, подавляющей костный мозг, после трансплантации костного мозга , при злокачественных заболеваниях костного мозга и врожденных нарушениях кроветворения .
При заболеваниях крови возможны нарушения эритропоэза, лейкопозэза, свертываемости крови, тромбозы - это требует лекарственной коррекции.
В-ВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭРИТРОПОЭЗ.
Усиливающие эритропоэз.
Нарушения эритропоэза может сопровождаться гипо- и гипер- хромными анемиями.
Гипохромные анемии. цв. показатель меньше 1, мало Нb низкое содержание железа в организме. (2/3 железа находится в Нb). Гипохромные анемии развиваются после кровотечения, в основном хронических, связанных с большой потерей железа и низким его поступлением в организм, а также при нарушениях усвоения железа. Расход железа повышается также после интенсивной физической нагрузки и при беременности.
Железодифецитная анемия . Причины кровотечения (маточные, желудочные, почечные и др.), нарушения усвоения железа, недостаток поступления железа в организм, повышенный расход железа.
Всасывание железа: Железо поступает в организм в виде окиси (трехвалентное железо) с пищей. Резорбируется в закись железа (двухвалентное). Окись переходит в закись в желудке при наличие соляной кислоты. В кишечнике закись железа соединяется с белком апоферритином образуется комплекс ферритин, который доставляет железо в сосудистое русло и отдает его транспортному белку трансферину. Образовавшийся комплекс (ферротрансферин) депонируется (костный мозг, селезенка). Железо депонируется в комплексе с апоферритином и депонируется до тех пор, пока есть свободный апоферритин в депо.
Характеристика препаратов: Вещества для лечения гипохромных анемий
Энтерально : железа закисного сульфат, железа лактат, гемостимулин, феррокаль (с фруктозой), ферроплекс, (с аскорбиновой кислотой для облегчения ионизации) коамид. Не дают достаточного насыщения железом.
Парентерально вводятся, когда энтеральный прием сопровождается запорами, окрашиванием эмали зубов в черный цвет. Ферковен. Феррум-лек, коамид. Быстро повышают уровень железа в крови, но вероятны осложнения сидероз легких, аллергические реакции, анафилактический шок, инфильтраты на месте внутримышечного введения, снижение АД, боли за грудиной, темная кайма на зубах, запоры, понос. Лечение длительное. Знать причину анемии.
Гиперхромные анемии (мегалобластческая анемия, В 12 дефицитная анемия, злокачественная пернициозная анемия, анемия Аддисона-Бирмера, филиево-дефицитная анемия (макроцитарная). Цветной показатель больше 1.
Причины - нарушение образования ядерного вещества эритроцитов. Это связано с нарушениями усвоения цианокобаламина вследствие поражения слизистой желудка (гипоацидный гастрит, резекция желудка, гипо- и/или апластические гастриты). В крови появляются мегалобласты. Причина нарушение усвоения витамина В 12 (внешний фактор Кастла) в связи с отсутствием или недостатком гастромукопротеина (внутренний фактор Кастла). Причина. В 12 поступает в организм только с пищей и его небольшие количества могут синтезироваться микрофлорой кишечника. Недостаток витамина - нарушение синтеза нуклеиновых кислот и кроветворения. Нарушение по мегалобластическому или макроцитарному типу.
Вещества для лечения гиперхромных анемий (цианокобаламин, оксикобаламин)
ЦИАНОКОБАЛАМИН (внешний фактор Кастла) задерживается в пилорической части желудка рецепторным белком анокобаламином и затем переходит к плазменному белку транскобаламину, а затем с током крови поступает к местам депонирования (в основном в печень) и депонируется
в виде эритреина. Препараты влияют на синтез нуклеиновых кислот, обеспечивая образование тетрагидрофолиевой кислоты. Он также обеспечивает синтез ДНК и превращение тимидинмонофосфата. Цианокобаламин регулирует также обмен жирных кислот, влияет на трофику нервной ткани, и поэтому используется при дегенеративных процессах в ЦНС. Иногда вместо цианокобаламина используются вытяжки из печени (витагепат, сирепар), представляющие собой комплекс с эритреином.
Применяют при радикулитах, полиневритах, гепатитах, гипоацидных гастритах, лучевой болезни.
Ингибиторы эритропоэза
(радиоактивный фосфор). Применяют для лечения эритремии (злокачественное поражение красной крови).
ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕЙКОПОЭЗ.
Средства, стимулирующие лейкопоэз.
Нуклеинат натрия, пентоксил, метилурацил, лейкоген. Применяют для лечения лейкопении и агранулоцитоза. Все вещества стимулируют синтез аминокислот. Используются при дистрофических процессах и для ускорения регенерации. Используются при лейкопениях и агранулоцитозах. Причина лекарственные осложнения (АБ-терапия, САП-терапия). Стимуляторы лейкопоэза. Натрия нуклеинат, - пентоксил, - метилурацил - являются, аналогами пуринов и перимединов РНК и ДНК. Применяют при лейкопениях и агранулоцитозах, при апластичной анемии, пересадке костного мозга, при инфекциях, в комплексной терапии СПИДа.
Осложнения редко, иногда - аллергические реакции, нарушения функции печени.
Вещества, угнетающие лейкопоэз. Противобластомные средства. Используются для лечения заболеваний белой крови.
В-ВА ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОЦЕССЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ.
Гемостатики
ЖСК определяется состоянием свёртывающей системы, фибринолизом, состоянием тромбоцитов.
Микроциркуляторный гемостаз имеет три фазы:
1. Сокращение и сужение сосудов.
2. Образование тромбоцитарной пробки (за счет форменных элементов и тромбоцитов).
3. Ретракция кровяного сгустка и образование тромба.
Гемостатики. Местные.
Эти препараты используют для остановки местных кровотечений (кожа, слизистые, паренхиматозные органы). Они действуют в основном на второй этап микроциркуляторного гемостаза.
Специфические местные гемостатики
ТРОМБИН - естественный фактор свертывания крови, образующийся в организме из протромбина, сухой фермент, получаемый из плазмы человеческой крови в форме протромбина. Этот препарат используется в основном в хирургии для остановки местных кровотечений. Его наносят на салфетки и накладывают на кровоточащий орган. Системное использование препарата недопустимо, т.к. вызывает тромбозы. Тромбин превращает фибриноген в фибринмономер и активирует фибриностабилизирующий фактор (XIII), а затем в фибринный тромб.
Показания: Капиллярные и паренхиматозные кровотечения, апластическая и гипопластическая анемия. Только (!) местно.
ГЕМОСТАТИЧЕСКАЯ ГУБКА оказывает гемостатическое действие. Применяют для местного гемостаза при травматических и операционных кровотечениях капиллярного типа из различных органов и тканей, в том числе костной. Гемостатическая губка - препарат, получаемый из крови крупного рогатого скота. Используется как и тромбин.
АДРЕНАЛИН - у этого препарата двоякий эффект, т.к. он способен вызывать сужение за счет спазма сосудов (1-й этап микроциркуляторного гемостаза) и активацию процессов образования тромбоцитарной пробки (2-й этап), агрегация тромбоцитов.
ФИБРИНОГЕН - естественный фактор свертывания крови, который при введении как системно, так и местно превращается в фибрин и способствует остановке кровотечения.
Неспецифические местные гемостатики
ВЯЖУЩИЕ СРЕДСТВА - органические и неорганические (соли тяжелых металлов). Эффект препаратов связан с образованием пленки из альбуминатов на поверхности ткани и облегчения образования пробки в просвете сосуда.
H 2 О 2 . При контакте с тканями этот препарат отщепляет молекулярный кислород, что приводит к образованию большого количества газовых пузырьков, которые закупоривают сосуды и способствуют остановке кровотечения.
Местные гемостатики очень часто применяются в стоматологии для остановки кровотечений в полости рта, при операциях в челюстно-лицевой области, после удаления зубов, кюретажа десен и некоторых других вмешательствах.
Гемостатики системного действия.
Используют препараты системного действия, при массивных кровотечениях из сосудов большого калибра, они повышают свертываемость крови во всем сосудистом русле. В крупных сосудах свертывание идет в три этапа:
| I Протромбиназа | Са 2+ | II Тромбин Са 2+ Протромбин (Синтезируется в печени при участии витамина к) | III Фибриноген Са 2+ Фибрин |
Системные гемостатики используются при массивных кровотечениях, но использование
каждого из них обусловлено специфической недостаточностью соответствующего фактора
свертывания крови
Эту группу составляют препараты
· витамина К (витамин К. викасол),
· препараты кальция (кальции хлорид, кальция глюконат)
· лекарственные растения (листья крапивы, водяной перец, лист подорожника).
ВИКАСОЛ аналог ВИТАМИНА К. Поступает с растительной пищей и частично синтезируются бактериями кишечника. При подавлении нормальной микрофлоры кишечника химиотерапевтическими средствами или замещении ее патогенными микробами синтез витамина К 2 резко страдает. Всасывание витамина К 1 происходит только в верхнем отделе тонкого кишечника.
Фамакодинамика : Витамин К входит в состав кофермента, обеспечивает биосинтез в печени факторов свертывания крови: протромбина (II), проконвертина (VII), а также фибриногена. Для проявления действия препарата нужно время, поэтому любой лечебный эффект его наступает не сразу.
Показания: Гипо- и авитаминоз К, обтурационная желтуха, острый гепатит; паренхиматозные, капиллярные, геморроидальные, желудочные, кишечные, носовые и легочные кровотечения; лучевая болезнь, тромбопеническая пурпура, последний месяц беременности (для профилактики геморрагии у новорожденных), спонтанная кровоточивость, септические заболевания с геморрагическими явлениями, при передозировке непрямых антикоагулянтов.
ФИБРИНОГЕН. Получают из плазмы человека. Эффективен в тех случаях, когда кровотечение связано с его дефицитом (нарушение синтеза при заболеваниях печени, массивные кровопотери, усиленный лизис в результате активации системы фибринолиза). В этих условиях происходит превращение введенного извне фибриногена в фибрин. Процесс протекает ступенчато под влиянием тромбина и ионов Са 2+
Показания: Средство первой помощи . Травматический, ожоговый, посттрансфузионный шоки, поражение ионизирующей радиацией, а также после рентгенотерапии; гипофибриногенемия, связанная с заболеваниями печени, гемофилия (форма А).
Противопоказания: Повышенная свертываемость крови, инфаркт миокарда, декомпенсация сердечной деятельности.
Осложнения : Сенсибилизация, аллергические реакции.
ПРЕПАРАТЫ Са 2+ - недостаток Са 2+ может возникнуть при переливании больших количеств консервированной крови, в которой содержится большое количество цитрата натрия, а также при лечении интоксикации сердечными гликозидами ЭДТА, связывающим Са 2+ На этом фоне могут возникать очень выраженные кровотечения. Как правило применяют СаСI 2 в виде 10% раствора внутривенно, очень медленно.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ - крапива, пастушья сумка, барбарис, хвощ полевой, подорожник, водяной перец и др. Эти растения содержат комплекс гликозидов, способствующих остановке кровотечений. Галеновые препараты из этих растений применяют для остановки маточных, и реже легочных кровотечений.
Антикоагулянты
Различают прямые и непрямые АК.
Прямые - это вещества, воздействующие непосредственно на факторы свертывания крови, циркулирующие в крови, как в пробирке, так и в организме,
Непрямые – нарушающие образование факторы свертывания крови.– действуют только в организме.
Прямые антикоагулянты
Искусственные.
ЦИТРАТ НАТРИЯ и ЭДТА. Используют для консервирования крови, добавляя их во флакон. Связывает ионы Са 2+ с образованием нерастворимых солей. Это приводит к нарушению свертываемости крови на всех трех этапах. При переливании такой крови больным может развиться передозировка непрямых АК, и поэтому в такой ситуации применяют СаСI 2 (10% раствор внутривенно медленно) для связывания циркулирующих в крови препаратов. ЭДТА менее опасен, чем цитрат натрия, и его иногда применяют при интоксикации сердечными гликозидами.
Естественные.
ГЕПАРИН (Г) является продуктом жизнедеятельности тучных клеток и базофильных лейкоцитов.
Механизм действия складывается из нескольких компонентов:
1.Гепарин препятствует переходу фибриногена в фибрин за счет связывания протромбина и протромбиназы. Гепарин - активный комплексон, который вступает в соединение с различными биологическими соединениями и нейтрализует их.
2. Гепарин увеличивает Z - потенциал сосудистой стенки и за счет этого препятствует адгезии и агрегации форменных элементов крови
3. Гепарин обладает фибринолитическим действием за счет активации плазмина.
Гепарин обладает выраженной антикоагулирующей активностью и это действие проявляется быстро (через 2-3 минуты), но длится очень коротко (2-3 часа), т.к. препарат быстро разрушается гепариназой. Гепарин образует комплекс с антитромбином III, препятствует образованию протромбина, инактивирует тромбин, нарушает превращение фибриногена в фибрин.
Гепарин можно использовать для лечения тромбозов, тромбоэмболии, инфаркта миокарда, тромбофлебита, а также местно в виде мазей. Используется в комплексной терапии ДВС- синдрома.
Другие свойства гепарина.
1. Он может расширять сосуды за счет связывания циркулирующих в крови катехоламинов.
2. Гепарин резко повышает сосудистую проницаемость
3. Гепарин инактивирует антидиуретический гормон и обладает мочегонным действием.
4. Гепарин обладает гипохолестеринемическим действием.
Показания: Для предупреждения свертывания крови и образования тромбов при различных хирургических и диагностических манипуляциях. При инфаркте миокарда. Противопоказания: Геморрагии. Побочные явления: Болезненность и гематомы в месте инъекции, кровотечения из внутренних органов или образования гематом, точечные кровоизлияния, анафилактический шок. При длительном применении - тошнота, рвота, выпадение волос, остеопороз, замедление образования костной мозоли. При передозировке гепарина используют его антагонисты - протамина сульфат (0,1 мл 1% р-ра на 100 ЕД гепарина) и протамина хлорид.
Осложнения.
Гепарин легко может провоцировать кровотечения (per diapedes). Первым проявлением может быть гематурия, иногда очень тяжелая. Могут быть кровотечения из других органов. Для борьбы с развившимися осложнениями используется протаминсульфат - белковый препарат из млечных желез некоторых видов рыб, который легко связывает гепарин.
ГЕРУДИН. Это вещество содержится в слюнных железах пиявок. Действует мягче гепарина и за счет выброса в кровь некоторых биологически активных веществ улучшает состояние больного.
Непрямые антикоагулянты
(Неодикумарин, синкумар, фенилин ). Это вещества, которые не влияя на факторы свертывания крови, циркулирующие в крови, нарушают их образование в организме и действуют in vivo. Пo механизму действия это антиметаболиты витамина К, вытесняющие его из связи с белком, они занимают его место в ферментативной системе, участвующей в образовании факторов свертывания II, VII, IX, X и нарушают нормальное образование их молекул, а следовательно, и активность. За счет этого непрямые антикоагулянты нарушают образование протромбина в печени и снижают свертываемость крови. Их действие развивается не сразу, а постепенно, до тех пор, пока не израсходуются запасы протромбина в организме. Скрытый период в действии препаратов достигает 48 часов, но зато большая длительность действия (несколько суток).
Применяют для профилактики и лечения заболеваний, связанных с образованием фибринных тромбов в различных венах. Помимо своего основного действия, непрямые антикоагулянты могут прямо расширять коронарные сосуды и поэтому рекомендуются к применению у пожилых людей.
Осложнением при лечении данными веществами может быть развитие тяжелого кровотечения. В связи с этим требуется постоянный контроль за уровнем протромбина в крови. Кровотечения могут быть выраженными и длительными и для их лечения применяют викасол (синтетический аналог витамина К). Однако у викасола большой скрытый период в действии (до 10 часов) и поэтому параллельно назначают препараты Са 2+
При передозировке отменяют препарат, назначают викасол, витамин Р, аскорбиновую кислоту, производят переливание крови.
ФЕНИНДИОН (ФЕНИЛИН) Коагулятивные свойства крови начинают снижаться через 8-10 ч после введения и достигают максимума к 24- 30 ч.
Осложнения: Аллергические реакции (дерматит, лихорадка и др.) понос, тошнота, гепатит, угнетение кроветворения.
НЕОДИКУМАРИН - антагонист витамина К. необходимого для образования в печени протромбина. Быстро всасывается при приеме внутрь. Терапевтический эффект начинает проявляться через 2 -3 ч, достигает максимума через 12-30 ч.
ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФИБРИНОЛИЗ.
На постоянно протекающие параллельно с гемокоагуляцией процессы фибринолиза можно воздействовать разнонаправлено (активировать либо ингибировать).
Активаторы фибринолиза.
Вызывают лизис фибрина и разжижению крови, что способствует рассасыванию сгустков (даже старых).
ФИБРИНОЛИЗИН является физиологическим компонентом естественной противосвертывающей системы организма. Растворяет нити фибрина. Эффект наблюдается in vitro и in vivo. Выражено действие фибринолизина на свежие сгустки фибрина до их ретракции.
Применяют для лечения заболеваний, сопровождающихся внутрисосудистым выпадением сгустков фибрина и образованием тромбов. Представляет собой препарат крови (естественный плазмин).
СТРЕПТОКИНАЗА - получаемая из фильтрата культуры р-гемолитических стрептококков. Способствует образованию фибринолизина. Она действует не только на поверхности, но и способна проникать внутрь тромба и там активировать процесс фибринолиза и обеспечивать растворение фибрина. Показания: Артериальные и венозные тромбозы, тромбофлебиты и др. патологические состояния, протекающие с острым тромбозом и эмболией. продукт жизнедеятельности гемолитического стрептококка.
СТРЕПТОЛИАЗА И СТРЕПТОДЕКАЗА - препараты из стрептокиназы.
УРОКИНАЗА - препарат из почек.
ТРИПСИН - протеолитический фермент поджелудочной железы.
Эти препараты используются для лечения тромбозов, тромбоэмболии. Желательно их сочетание с антикоагулянтами для профилактики усиления гемокоагуляции (тромболитин).
Ингибиторы фибринолиза.
Вещества, структурно близкие к лизину. По конкурентному типу в силу своего структурного сходства с лизином эти вещества препятствуют образованию фибринолизина, снижают функцию плазминогена и способствуют остановке кровотечения. Используются при операциях на паренхиматозных органах и при искусственном кровообращении.
Эти вещества проявляют высокую эффективность лишь при кровотечениях на почве фибринолиза, которые обычно носят угрожающий характер и требуют немедленной терапии. В таких случаях назначают синтетические ингибиторы фибринолиза внутрь, а в острых случаях - в/в и в/м. При геморрагиях иной природы эти вещества неэффективны.
КИСЛОТА АМИНОКАПРОНОВАЯ: Быстро всасывается при приеме внутрь и достигает максимальной концентрации в крови через 2-3 ч после назначения. Показания: Кровотечения, связанные с заболеваниями печени, гипопластической анемией, острым панкреатитом и др.
Противопоказания: Тромбофлебиты, заболевания почек с нарушением выделительной функции, первая и вторая трети беременности.
Осложнения: Недомогание, тошнота, рвота, понос, головокружение, головная боль, шум в ушах, судороги, кожная сыпь, конъюктивит.
ПАРААМИНОМЕТИЛБЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА (ПАМБА, АМБЕН)Парааминометилбензойная кислота хорошо всасывается после в/м введения, назначается также внутрь. В последнем случае уже через 15 мин определяется в крови и достигает максимальной концентрации через 2-3 ч, а после в/м инъекции пик концентрации определяется через 30-60 мин. Через 3-4 ч после введения в вену препарат в крови не обнаруживается. Достаточно быстро появляется в эритроцитах и в тканях.
Кровь - это жидкая ткань организма, относящаяся к соединительной ткани. По сути, является средой, предоставляющей возможность клеткам организма осуществлять процессы их жизнедеятельности.
Впервые целостное представление о крови как о системе создал отечественный физиолог Георгий Федорович Ланг в 1939 году.
Система крови включает периферическую кровь, органы кроветворения, органы кроверазрушения и депо крови.
Главные функции крови:
1) Транспортная - осуществляет перенос кислорода, энергетического и пластического материала к клеткам, а также удаление от них продуктов метаболизма (углекислый газ и т.д.).
2) Защитная - характеризуется проявлениями клеточного и гуморального иммунитета.
3) Терморегуляторная - кровь является универсальным теплообменником.
4) Регуляторная - транспортирует регулирующие субстанции: гормоны и другие биологически активные соединения.
5) Поддержание гомеостаза - обеспечивает постоянство внутренней среды организма.
Как известно, объем циркулирующей крови составляет 6-8% от массы тела человека (в среднем - 4-6 литров). Кровь состоит из жидкой части - плазмы, и форменных элементов: эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов.
Плазма крови состоит на 90-92% из воды, а 8-10% - это сухой остаток, большая часть которого представлена белками. Минеральный состав крови главным образом определяется ионами натрия, калия, кальция и фосфата.
Уменьшение объема плазмы крови (ранения, травмы, обезвоживание и т.д.) приводит к развитию гоповолемии, крайняя степень которой называется гиповолемический шок. Данные состояния требуют немедленной медикаментозной коррекции, т.к. могут привести к гибели пострадавшего.
В некоторых ситуациях (гормональные нарушения, различные диеты, применение лекарственных препаратов и др.) может суще-
ственно меняться ионный состав плазмы. Такие состояния называются гипо- или гипернатриемия, гипо- или гиперкалиемия и т.п.
Эритроциты - красные кровяные тельца. Являются безъядерными клетками. Имеют форму двояковогнутого диска. В норме эритроциты имеют размер 6-8 микрон (нормоцит), а их количество, варьируя в зависимости от пола и массы тела, составляет 4,0-5,Ох 1012/Л. Эритроциты выполняют несколько важных функций, главная из которых - дыхательная. Она заключается в способности эритроцитов транспортировать к клеткам кислород, которая определяется наличием в структуре эритроцитов гемоглобина.
Гемоглобин - кровяной пигмент, относящийся к классу хромопротеидов (т.е. окрашенных белков). Состоит из 4-х гемов (4 пиррольных кольца в комплексе с 2 атомами железа) и глобина (рис. 1).
Отметим, что непосредственный транспорт кислорода осуществляется находящимся в структуре гемоглобина атомом железа, поэтому дыхательная емкость крови напрямую зависит от содержания последнего в организме. Нормальное содержание железа в организме - 2-5 г., две трети которого входит в состав гемоглобина. Железо поступает в организм с пищей (им богаты мясо, гречневая крупа, яблоки и т.д.). Всасывание алиментарного железа происходит в тонком кишечнике, причем всасывается оно только в ионизированном
виде, наиболее активно - в двухвалентном состоянии (Fe2+). Поэтому для нормальной абсорбции железа необходима Соляная кислота в желудке (переводит железо из молекулярного в ионизированное состояние), а также аскорбиновая кислота (восстанавливает Fe3* в Fe2’). Забегая вперед, отметим, что именно по указанной причине многие препараты железа для энтерального применения содержат в своем составе аскорбиновую кислоту.
В тонком кишечнике двухвалентное железо связывается с пристеночным белком-переносчиком апоферритином, образуя транспортный комплекс - ферритин, в виде которого проходит кишечный барьер (рис. 2). Попав в плазму крови, уже в трехвалентном состоянии железо соединяется с еще одним переносчиком - Р,-глобулином (трансферрином), и виде этого комплекса поступает в ткани. В костном мозге оно идет на построение гемоглобина, который затем включается в синтез эритроцитов.
При недостатке в организме железа (вследствие малого поступления с пищей, нарушения всасывания, кровопотере и т.д.) развивается так называемая гипохромная (жепезодефицитная) анемия. Гипохромной она называется из-за ослабления интенсивности окрашивания эритроцитов, вызванной недостатком хромофора - атомов Fe. Данное заболевание также требует медикаментозной терапии, т.к. на его фоне уменьшается кислородная емкость крови, и как следствие, клетки страдают от гипоксии.
Следует отметить, что важную роль в процессе образования нормальных эритроцитов играет цианокобалмин (витамин В|2) (рис. 3). Цианокобалмин (впрочем, как и все витамины) в организме не синтезируется, а поступает с пищей. В желудке образует комплекс со специфическим белком транскоррином, который чаще называют внутренний фактор Касла. Этот белок строго специфичен для циа- нокобаламина, вырабатывается в обкладочных клетках фундального отдела желудка и выполняет единственную, но очень важную функцию - обеспечивает нормальное всасывание цианокобаламина (последний по данной причине еще называют внешним фактором Касла). В крови цианокобаламин, превращаясь в фермент кобамамид, способствует образованию фолиниевой кислоты из фолиевой кислоты, идущую на синтез пуриновых и пиримидиновых оснований, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот (ДНК) (рис. 4).
Образовавшаяся ДНК стимулирует клеточное деление быстрорегенерирующих тканей (предшественники эритроцитов и клетки желудочно-кишечного тракта), что приводит к формированию нормальных эритроцитов(нормоцитов).
При дефиците в организме цианокобаламина развивается ги- перхромная анемия (пернициозная анемия, анемия Аддисона-Бир- мера). Дефицит витамина В|2 возникает вследствие разных причин (аутоиммунное повреждение обкладочных клеток желудка, резекция желудка, инвазии ленточными червями), общее следствие которых - нехватка внутреннего фактора Касла, приводящее к нарушению всасывания цианокобаламина. В результате развивающегося дефицита витамина блокируется синтез нормальных ДНК эритроцитов (рис. 4), что, в свою очередь, обусловливает нарушение деления клеток-пред- шественников эритроцитов.
Фолиевая кислота
Кобамамид ~
Фолинисвая кислота
Пуриновые и пиримидиновые основания
Клетка-предшественник
Нормальный эритроцит Ґ
Рис. 4. Роль цианокобаламина в образовании эритроцитов
В результате вместо нормоцитов образуются мегалоциты (крупные, недифференцированные клетки больших размеров - более 10 микрон). С одной стороны, эти клетки очень богаты гемоглобином (поэтому анемия называется гиперхромной), но при этом из-за своего крупного размера мегалоциты не могут проникать в ткани из
сосудистого русла. Возникает парадоксальная ситуация - в крови гемоглобина и кислорода предостаточно, но клетки страдают от его жесточайшего дефицита. Особенно чувствительны к этому костный мозг и ткани нервной системы.
Добавим, что важное значение в процессе биосинтеза эритроцитов имеет фолиевая кислота как субстрат для последующей цепи реакций (см. рисунок 4).
Отличительная морфологическая особенность лейкоцитов - наличие ядра, которое различается между видами лейкоцитов по размерам и степени дифференцировки. Выделяют несколько видов лейкоцитов:
1. Гранулоциты - характеризуются наличием в цитоплазме специфической зернистости. К ним относятся:
Базофилы (тучные клетки) в количественном отношении составляют - 1% от общего числа лейкоцитов. Они поддерживают кровоток в мелких сосудах; способствуют росту новых капилляров; обеспечивают миграцию других лейкоцитов в ткани, повышая проницаемость сосудистой стенки; способны к фагоцитозу (вклад в общий фагоцитоз незначителен); участвуют в формировании аллергических реакций немедленного типа, высвобождая при дегрануляции основной гормон аллергии - гистамин.
Эозинофилы (количество - 1-5%) участвуют в аллергических реакциях, защищают организм от гельминтных инвазий, участвуют в фагоцитозе (вклад также незначителен).
Нейтрофилы (количество - 45-75%), являясь микрофагами, осуществляют фагоцитоз. Один нейтрофил в среднем может фагоцитировать до 20 бактерий или поврежденных клеток организма. Однако данная способность проявляется только в слабощелочной среде, поэтому нейтрофилы осуществляют фагоцитоз только в стадию острого воспаления, когда pH еще не сдвинулся в кислую сторону.
Кроме того, нейтрофилы секретируют вещества, обладающие бактерицидными свойствами (лизоцим, катионные белки, интерфероны), и вещества, способствующие регенерации тканей (аминогликаны).
2. Агранулоцити не имеют в цитоплазме специфической зернистости.
Лимфоциты (количество - 20-40%) - клетки, обеспечивающие специфический иммунитет. Различают Т- и В-лимфоциты.
Т-пимфоциты - тимус-зависимые клетки, поскольку их диффе- ренцировка происходит под влиянием этой железы. Они обеспечивают клеточный иммунный ответ. Выделяют несколько типов Т-лимфоцитов: Т-киллеры (разрушают чужеродные клетки); Т-хелперы (клетки-помощники, стимулируют пролиферацию В-лимфоцитов); Т-супрессоры (подавляют иммунный ответ на некоторые антигенные воздействия); Т-клетки иммунной памяти (хранят информацию о всех антигенах, циркулируя в крови более 10 лет).
В-лимфоциты (количество - 2-10%) обеспечивают гуморальный иммунный ответ. Фагоцитируют бактериальные клетки, причем делают это в кислой среде при хронизации воспалительного процесса. Кроме того, усиливают регенерацию тканей и обеспечивают противоопухолевую защиту.
При уменьшении количества лейкоцитов развивается лейкопения, при увеличении - лейкоцитоз.
Лейкопении могут быть первичными, т.е. врожденными, наследственными (нейтропения, синдром Чедиака-Хигаси - моноцитопения в сочетании со снижением фагоцитарной активности), и вторичными, т.е. приобретенными. Более распространены вторичные лейкопении. Они могут возникать из-за нарушения лейкопоэза (алиментарное, токсическое (отравление бензолом), лекарственная (хлорамфеникол), радиация, опухолевые процессы), разрушении лейкоцитов (радиация), перераспределении лейкоцитов (шок и др.), повышенной потере лейкоцитов (ожоги, остеомиелит).
Лейкозы могут быть физиологическими (при приеме пищи) и патологическими (адаптация к патологическим условиям, опухоли).
Описанные состояния подобно другим заболеваниям крови нуждаются в медикаментозной коррекции (см. ниже).
Тромбоциты - безъядерные клетки крови, имеющие двояковыпуклую форму. Размер тромбоцита - 0,5-4 мкм, т.е. это самые мелкие клетки крови. В норме в 1 мм3 плазмы содержится 200-400 тысяч тромбоцитов. Основная функция тромбоцитов - обеспечение сосудисто-тромбоцитарного компонента гемостаза (предупреждение и остановка кровотечений при повреждении мелких и средних сосудов).
Просвет сосуда
5. Б Агрегация тромбоцитов, образование тромбоцнтярной пробки при повреждении
Активация фибринолиза. удаление излишних тромбоцитов
5. Г. Реэндотелнзацня
Рис. 5. Общие механизмы сосудистого гемостаза
При повреждении сосудов активируются процессы, направленные на восстановление целостности сосудистой стенки (рис. 5). В первые несколько секунд в очаге деструкции эндотелия происходит агрегация тромбоцитов, в результате которой образуется тромб, «заклеивающий» отверстие, останавливая кровотечение. Затем агрегация тромбоцитов прекращается, а излишняя часть тромбоцнтарной пробки, выпячивающаяся в просвет сосуда и мешающая кровотоку, лизируется ферментами фибринолиза (подробно про фибринолиз см.
ниже). Завершающим этапом описанного каскада становится регенерация тканей сосудистой стенки (реэндотелизация).
Таким образом, агрегация тромбоцитов - важный компонент физиологии системы крови. Однако при некоторых патологиях активность указанного процесса выходит за отведенные ей рамки, в результате чего неблагоприятно изменяются реологические свойства крови - она становится более вязкой, образуются тромбы. Все это может существенно нарушить гемодинамику вплоть до эмболии и летального исхода, поэтому нормализация нарушенной агрегации тромбоцитов - важная составляющая фармакологии системы крови (см. ниже).
Агрегация тромбоцитов находится под контролем ряда биологически активных веществ, главные из которых - тромбоксан Аг и простациклин. относящиеся к классу простагландинов. Тромбоксан А2 - основной физиологический индуктор агрегации тромбоцитов. Механизм его действия можно представить следующим образом (рис. 6).
Тромбоксан А2 стимулирует находящиеся на мембране тромбоцитов специфические тромбоксановые рецепторы, что приводит к активации фермента фосфолипаза С - первичного посредника, связанного с тромбоксановым рецептором. Фосфолипаза С способствует синтезу вторичных посредников: инозитол-3-фосфата (ИФ()
280-
и диацилглицерола (ДАГ), которые увеличивают внутриклеточную концентрацию ионов Са2*. Кальций - ключевой агент агрегации тромбоцитов, т.к. он активируют гликопротеиновые рецепторы (еще один тип мембранных рецепторов тромбоцитов), через которые за счет активации нитей фибрина и происходит склеивание клеток.
В свою очередь, простациклин, стимулируя соответствующие простациклиновые рецепторы, активирует фермент аденилатцикла- зу, которая способствует накоплению в клетке цАМФ (синтезируется из АТФ). Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) - вторичный посредник передачи клеточного сигнала, который понижает концентрацию ионов кальция внутри тромбоцитов. Как следствие - ослабление активности гликопротеиновых рецепторов и уменьшение агрегации тромбоцитов.
Важно отметить, что синтез тромбоксана А2 и простацикли- на имеет некоторые особенности. С одной стороны, и тот, и другой образуются из арахидоновой кислоты по общей схеме синтеза про- стагландинов. Однако тромбоксан А2 образуется непосредственно в тромбоцитах, а данная реакция на последнем этапе катализируется ферментом тромбоксансинтетазой (рис. 7).
Мембранные фосфолипиды
Фосфаіипиза А.
Арахидоновая кислота
Циклооксигеназа
Циклические эндопероксилы (ПГО2/Н2)
При этом простациклин синтезируется в сосудистом эндотелии под воздействием другого фермента - простациклинсинтетазы.
Данные различия положены в основу действия некоторых анти- агрегантных средств (см. ниже).
При повреждении крупных сосудов целостность кровеносной системы поддерживает плазменный (гемокоагуляционный) гемостаз. Его осуществление обеспечивается системой свертывания крови. Основные положения теории свертывания крови сформулировал в 1895 А.А. Шмидт (Тартуский университет, Эстония):
1. Процесс свертывания крови является стадийным.
2. Очередная стадия заканчивается образованием активного фермента, т.е. свертывание крови - процесс ферментативный.
3. Продукт предыдущей стадии является активатором для последующий стадии, т.е. свертывание крови - процесс каскадный.
В процессе свертывания крови принципиально выделяют 3 фазы:
1. Образование протромбиназного комплекса.
2. Образования тромбина.
3. Образование фибрина.
Механизмы свертывания крови достаточно сложны, поэтому выделим лишь основные моменты, необходимые для понимания механизмов действия лекарственных средств.
В интактном организме человека факторы свертывания находятся в неактивном состоянии. Напомним, что факторы свертывания принято обозначать римскими цифрами в порядке хронологии их открытия. Наиболее важны в данном разделе: фактор I (фибриноген) - макромолекулярный протеин крови, в норме имеющий структуру золя, а при инициации процессов свертывания переходящий в состояние геля - фибрин; фактор II (протромбин); фактор III (тромбопластин) - фосфолипид клеточных мембран; фактор IV (ионы Са2*) - катализатор всех процессов активации ферментов.
В печени под действием витамина К синтезируется ряд факторов свертывания, главный из которых - протромбин. Он поступает в кровь, где под влиянием активаторов протромбина, образующихся при повреждении сосудов, преобразуется в тромбин (рис. 8). Последний, в свою очередь, стимулирует образование фибрина из фибриногена. Фибрин - высокомолекулярное соединение белковой природы, имеющее гелеобразную четвертичную структуру, которое «заклеивает» поврежденный участок сосуда, восстанавливая его целостность.
Система свертывания крови сбалансирована системой фибринолиза, призванной поддерживать кровь в жидком состоянии. Главный агент этой системы - протеолитический фермент фибринолизин (плазмин), который обладает способностью расщеплять нити фибри-
Система свертывании крови
Фибринопсптиды (продукты фибринолиза)
Рис. 8. Система свертывания крови и фибринолиза
Жидкое состояние крови и замкнутость (целостность) кровеносного русла являются необходимыми условиями жизнедеятельности. Эти условия создают:
1. тромбообразующая система (свертывание крови и агрегация тромбоцитов)
2. тромболитическая (фибринолитическая) система.
Эти две системы находятся в организме в динамическом равновесии. Они обеспечивают жидкое состояние циркулирующей крови и восстанавливают целостность путей ее циркуляции, посредством образования кровяных тромбов (пробок) в поврежденных сосудах.
Тромбообразующая система или система гемокоагуляции включает в себя кровь и ткани, которые продуцируют необходимые для свертывания вещества.
В плазме крови содержатся факторы свертывания, которые обозначаются римскими цифрами в порядке их хронологического открытия:
Фактор I - фибриноген - самый крупномолекулярный белок плазмы. Образуется в печени.
Фактор П - протромбин - гликопротеид, образуется в печени при участии витамина К.
Фактор III - тканевой тромбопластин - фосфолипид.
Фактор IV -кальций.
Фактор V, VI - проакцелерин и акцелерин.
Фактор VII - конвертин, синтезируется в печени под влиянием витамина К.
Фактор VIII - антигемофильный глобулин А.
Фактор IX - фактор Кристмаса или антигемофильный глобулин В, образуется в печени в присутствии витамина К.
Фактор X - фактор Стюарта-Прауэра, образуется в печени в присутствии витамина К.
Фактор XI - плазменный предшественник тромбопластина, образуется в печени в присут-ствии витамина К.
Фактор ХП - фактор Хагемана.
Фактор ХШ - фибринстабилизирующий фактор - гликопротеид, образуется в печени.
В гемостазе участвуют все клетки крови и особенно тромбоциты. В тромбоцитах содер-жится много веществ, участвующих в свертывании крови. Их называют тромбоцитарными фак-торами и нумеруют арабскими цифрами. Например:
Фактор 3 - тромбопитарный тромбопластин.
Фактор 4 - антигепариновый.
Фактор 5 - свертывающий фактор или фибриноген, и т.д..
Плазменные и тромбопитарные факторы принимают участие в коагуляционном гемостазе, потекающем в три фазы.
1 фаза - формирование протромбиназы, процесс запускается тканевым тромбопластином, кото-рый выделяется из стенок поврежденного сосуда. Эта фаза продолжается 5-7 минут.
2 фаза - образование тромбина, продолжительность 2-5 секунд.
3 фаза - образование фибрина.
После образования фибринового тромба происходит процесс ретракции - уплотне-ние и закрепление тромба в поврежденном сосуде. А затем, с медленной скоростью начинается фибринолиз - расщепление фибрина с целью восстановления просвета закупоренного сгустком сосуда. Расщепление фибрина осуществляется протеолитическим ферментом плазмином.
Схема коагуляционного гемостаза
При нарушении равновесия между тромбообразованием к фибринолизом может возни-кать либо повышенная кровоточивость, либо распространенный тромбоз. Оба состояния требуют коррекции путем назначения лекарственных препаратов.
Классификация препаратов, влияющих на свертывание крови.
I Вещества, тормозящие свертываемость крови
1. Антикоагулянты.
а). Антикоагулянты прямого действия.
Гепарин, натрия гидроцитрат.
б). Антикоагулянты непрямого действия.
Производные кумарина: неодикумарин, синкумар.
Производные индандиона: феннлин.
2. Антиагрегантные средства: ацетилсалициловая кислота, дигшридамол, пентоксифиллин. тиклопидин.
3. Фибринолитические средства,
а). Фибринолитики прямого действия: фибринолизвн.
б). Фибринолитики непрямого действия: стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа.
II Гемостатические средства.
1. Коагулянты
а). Коагулянты прямого действия, тромбин, фибриноген.
б). Коагулянты непрямого действия: препараты витамина К - фитоменаднои, викасол (см. витамины).
2. Стимуляторы агрегации тромбоцитов (агреганты): соли кальция, адроксон.
3. Ингибиторы фибринолиза.
а). Синтетические ингибиторы фибринолиза: аминокапроновая
кислота, амбен.
б). Ингибиторы фибринолиза (протеолиза) животного происхождения: пантрипин, контрикал, гордокс (см. лекцию ферменты и антиферментные препараты)
Атикоагулянты прямого действия - вещества влияющие на факторы свертывания непосредственно в крови. Они активны не только в условиях целого организма, но и in vitro.
Гепарин - мукополисахарид, вырабатываемый в организме тучными клетками. Содержит в молеку-ле остатки серной кислоты. В растворе несет на себе сильный отрицательный заряд, который способствует взаимодействию гепарина с белками, участвующими в свертывании крови. Гепарин считается ко-фактором антитромбина и принимает участие в инактивации ХП, XI. X, IX, VII факторов свертывания крови. Он блокирует переход протромбина в тромбин и инажтивирует тром-бин (И). Гепарин эффеинвен при парентеральном введении, чаще всего его применяют внутривенно. Действие начинается быстро и продолжается 2-6 часов. Гепарин инактивируется в печени ферментом гепариназой. Гепарин обладает не только антикоагулирующим действием он угнета-ет активность гиалуронидазы, улучшает коронарный кровоток. Введение гепарина в организм со-провождается понижением содержания холестерина, но из-за опасности кровотечений он не при-меняется в качестве гипохолестеринемического средства. Препарат оказывает иммунодепрессивное действие, за счет подавления кооперации Т и В клеток. Гепарин применяют для профи-лактики и терапии различных тромбоэмболических процессов при инфаркте миокарда, тромбо-эмболии магистральных вен и артерий, для поддержания жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения. Побочное действие - кровотечения. Антагонистом гепарина яв-ляется протамина сульфат. Активность гепарина определяют биологическим методом по способ-ности удлинять время свертывания крови (выражается в ЕД). Препарат выпускают во флаконах по 5 мл с активностью 5000,10000 и 20000 ЕД/мл.
Цитрат натрия - прямой антикоагулянт. Механизм действия - связывает ионы кальция не-обходимые для превращения протромбина в тромбин. Препарат используется для стабилизации крови при ее консервации.
Антикоагулянты непрямого действия - вещества, угнетающие синтез факторов свертыва-ния крови в печени (протромбин и др.). Препараты: производные кумарина: неодикумарин, синкумар;
производные индандиола: фенилин.
Все препараты являются антагонистами витамина К. Они препятствуют восстановлению К 1 - оксида в активную форму К 1 , что блокирует синтез П, VII, IX, X факторов свертывания. В отли-чие от гепарина эти препараты эффективны только в условиях целого организма, их вводят через рот. Латентный период - 2-3 часа, максимум действия через 24-30 часов, продолжительность дей-ствия 2-3 дня. Препараты могут кумулировать. Показания - профилактика и лечение тромбозов, тромбофлебитов, эмболических инсультов. При передозировке и длительном использовании пре-параты могут вызвать серьезные кровотечения, связанные не только с изменением свертываемо-сти крови, но и с повышением проницаемости капилляров. При кровотечениях следует отменить препараты и назначить витамины К, Р, С. Антикоагулянты не назначают при гемморагических диатезах, повышенной проницаемости сосудов, беременности, во время менструаций, при нару-шении функции печени и почек, язвах ЖКТ.
Антиагрегантные средства - средства уменьшающие опасность тромбообразования. Агре-гация тромбоцитов регулируется системой тромбоксан - простациклин. Эти соединения образу-ются из циклических эндопероксидов, являющихся продуктами превращения в организме арахидоновой кислоты. Тромбоксан А2 повитает агрегацию тромбоцитов и вызывает выраженное су-жение сосудов. Синтезируется он в тромбоцитах. Тромбоксан - соединение очень нестойкое, tl/2 - 30 секунд. Противооположную роль играет простациклин (простагландин 1 2). Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает расширение сосудов. Это наиболее активный эндогенный ин-гибитор агрегации тромбоцитов. Синтезируется простациклин эндотелием сосудов. Механизм его действия - стимуляция аденилатциклазы и повышение содержания ЦАМФ в тромбоците и стенке сосудов.
Ацетилсалициловая кислота - ингибитор циклооксигеназы. Ивтибирование приводит к на-рушению синтеза циклических эндоперожсидов и их метаболитов тромбоксана и простциклина. Циклооксигеназа тромбоцитов более чуствительна, чем тот же фермент сосудистой стенки. По-этому синтез тромбоксана подавляется в большей степени, чем синтез простациклина. Развив-шийся антиагрегантный эффект продолжается несколько дней. Длительность эффекта объясняет-ся необратимостью ингибирующего действия ацетилсалициловой кислоты на циклооксигеназу тромбоцитов. Заново циклооксигеназу тромбоциты не синтезируют. Она восполняется только в процессе образования новых тромбоцитов (продолжительность жизни тромбоцитов 7-10 дней).
Циклооксигеназа стенки сосудов восстанавливает свою активность в течении нескольких часов. Поэтому длительность снижения содержания тромбоксана больше, чем у простациклина.
Дипиридамол - усиливает коронарное кровообращение, тормозит агрегацию тромбоцитов Антиагрегантные свойства связывают с угнетением фосфодиэстеразы, повышением содержания в тромбоцитах ЦАМФ и потенцированием действия аденозина, который сам тормозит агрегации тромбоцитов.
Тиклопидин - угнетает агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ, вызывает увеличение дезагрегации, снижает в крови концентрацию фактора ГУ. Действует активнее ацетилсалицило-вой кислоты.
Показания для назначения антиагрегантов: профилактика тромбозов при ишемических наруше-ниях, вызванных атеросклеротическим процессом сосудов мозга, сердца, конечностей; постин-фарктный период. Побочные эффекты: кровотечения.
Фибринолнтические средства - вещества способные растворять уже образовавшиеся тромбы. От либо активируют физиологическую систему фибринолиза, либо восполняют недостающий фибринолизин.
Фибринолитики прямого действия. Фибринолизин (плазмнн) - фермент, образующийся при активации содержащегося в крови плазминогена (профибринолизина). Фибринолизин явля-ется физиологическим компонентом естественной прапгвосвертывающей системы организма. В основе его действия лежит способность растворять нити фибрина in vitro и in vivo. Наиболее вы-раженное действие фибринолизина на свежие тромбы.
Фибринолитки нёпрямото действия. Стрептокиназа - ферментный ферментный получаемый из культуры бета-гемолитического стрептококка. Препарат взаимодействует с профибринолизином, и образующийся комплекс приобретает протеолитическую активность и активирует переход профибринолизина в фибринолизин. Препарат вызывает лизис тромбов, действуя на них не толь, ко с поверхности, но и проникая внутрь тромба.
Стрептодеказа - препарат, оказывающий продленное действие. Однократное введение средней терапевтической дозы обеспечивает повышение фибринолитической активности крови в течешь 48-72 часов.
Применяют фибринолитики для восстановления проходимости тромбированных сосудов (эмбо-лия легочной артерии, острый инфаркт миокарда, тромбоз поверхностных и глубоких вен и т.д.). Противопоказания - кровотечения. Побочные эффекты - аллергические расстройства, особенно. стрептокиназы и стретодеказы. Вводятся препараты внутривенно, дозируются в единицах дей-ствия.
Гемостатические средства.
Коагулянты прямого действия. Тромбин - естественный компонент свертывающей системы крови, получают из плазмы доноров. Раствор тромбина применяют только место дня оста-новки кровотечений.
Фибриноген тоже получают из плазмы доноров. Применяют при гипо- и афибриногенемии, кровотечениях в травматологической, хирургической, онкологической пракгике. Вводят в/венж>.
Коагулянты непрямого действия: препараты витамина К - фитоменадион, викасол (см. витамины).
Стимуляторы агрегации тромбоцитов (агрегаиты): соли кальция, адроксон. Ингибиторы фибринолиза.
Синтетические ингибиторы фибринолиза. Аминокапроновая кислота - тормозит превра-щение профибринолизина в фибринолизин и оказывает прямое угнетающее действие на фибринолизин. Назначают препарат для остановки кровотечений при которых повышена фибринолитическая активностъ крови и тканей (травмы, операция, цирроз печени, маточных кровотечениях). Назначают в/венно и внутрь. Препарат малотоксичен. Амбен - действует подобно аминокапроновой кислоте, но более активен.
Ингибиторы фибринолиза (протеолиза) животного происхождения: пантрипин, контрикал, гордокс. Все препараты - ингибиторы протеиназ (плазмина, трипсина, химотрипсина) (см. лекцию ферменты и антиферментные препараты).
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КРОВЕТВОРЕНИЕ Препараты, влияющие на кроветворение можно разделить на:
I Средства, влияющие на эритропоэз:
1. стимулирующие эритропоэз.
2. угнетающие эритропоэз.
П. Средства, влияющие на лейкопоэз:
1. стимулирующие лейкопоэз.
2. тормозящие лейкопоэз.
Средства, стимулирующие эритропозз применяются при анемиях.
Анемии - это патологические процессы, которые характеризуются уменьшением количест-ва эритроцитов или гемоглобина в единице объема крови. В зависимости от конкретных патоге-нетических механизмов, лежащих в основе развития анемических синдромов различают.
1. железо дефицитные анемии (гипохромные). Причины этих анемий - хронические кровопотери. патология со стороны желудочно-кишечного тракта, беременность, врожденный дефицит же-леза, алиментарная (пищевая) недостаточность железа. Железо дефицитные анемии являются наиболее распространенными и составляют около 80% всех анемий.
2. B12- и фолиеводефицитные анемии (гиперхромные). Развитие этих анемий связано с нарушением всасывания, увеличением расхода или алиментарной недостаточностью витамина B12 и фолиевой кислоты при атрофии слизистой желудку резекции желудка, поражении печени, глистных инвазиях и т. д..
3. гемолитические анемии Причины их - воздействие различных факторов, способствующих разрушению эритроцитов (образование антител, гемолитические яды).
4. апластические анемии. Они возникают при угнетении функции костного мозга ионизирующей радиацией, химическими соединениями, вирусными инфекциями и т.д.
Железодефицитные анемии (Гипохромные)
Железо поступает в организм с пищей, подвергается ионизации и образует низкомолеку-лярные комплексы с аминокислотами, фруктозой, аскорбиновой кислотой. Затем происходит вос-становление железа до двухвалентного и всасывание его, преимущественно в двенадцатиперст-ной кишке. Наличие хлористоводородной кислоты (переводит молекулярное железо в ионизиро-ванную форму) и аскорбиновой кислоты (восстанавливает трехвалентное железо в двухвалент-ное) способствует всасыванию железа из пищеварительного тракта. При всасывании сначала происходит активный захват водорастворимых комплексов железа щеточной каемкой слизистой оболочки кишечника (для ее нормальной активности необходима фолиевая кислота). Затем в клетках эпителия железо освобождается из комплекса и транспортируется путем простой диффу-зии (по градиенту концентрации), либо в комплексе со специальным белком-носителем (апоферритин), синтез которого повышается во время анемии. Активность этого белка-носителя зависит от энергии, поставляемой гемсодержащими ферментами и белком, содержащим медь. При пере-насыщении организма железом транспорт его через эпителий кишечника замедляется, а потом прекращается совсем. Невсосавшаяся часть железа, связанная с апоферритином, выводится из организма с эпителием слизистой оболочки при его десквамации (слупщвании). Железо, всасы-вающееся из эпителия кишечника, попадает в кровеносное русло, где окисляется до трехвалент-ного состояния и соединяется с трансферрином (сидерофилином), транспортирующим его в орга-ны кроветворения (костный мозг) или органы депонирования (печень,селезенка).
Железо является компонентом ряда ферментов как геминовой структуры (гемоглобин, миоглобин, цитохромы, пероксидазы), так и негеминовой структуры (суцинатдегидрогеназа, ацетил-КоА-дегидрогеназа и т.д.). Геминовые ферменты участвуют в транспорте кислорода, удале-нии перекисей, а негеминовые ферменты - в дыхании тканей, образовании в них креатинфосфата, АТФ. Поэтому при недостаточности железа в организме снижается не только содержание гемо-глобина в эритроцитах (гипохромная анемия), но и активность дыхательных ферментов в тканях, развивается гипотрофия.
Средства для лечения железодефицитных анемий
Для лечения железодефицитных анемий используются препараты железа.
Препараты железа вводят энтералъно и парентерально. Внутрь применяют преимущест-венно препараты двухвалентного железа, так как трехвалентное железо хуже всасывается из ки-шечника и вызывает сильное раздражение его слизистой оболочки.
Принимаемые внутрь препараты делят на органические (железа лактат. гемостимулин, феррокаль, ферроплекс) и неорганические (железа закисного сульфат).
Для инъекции применяют препараты, содержащие трехвалентное железо в комплексе с органи-ческими компонентами (фербитол. феррум лек). Большинство препаратов кроме самою железа содержит дополнительные вещества, увеличивающие биодоступность железа. Например: Гемостимулин содержит сульфат меди, Ферроплекс - аскорбиновую кислоту, Ферковен - кобальт, Феррум лек - мальтозу.
Побочные эффекты: при приеме препаратов железа внутрь могут возникать диспептические эффекты (тошнота, рвота), запор, так как железо связывает в кишечнике сероводород, яв-ляющийся физиологическим стимулятором перистальтики. Железо активирует свободнорадикальные процессы, поэтому, большое количество свободного железа может повреждать клеточные мембраны, вызывать гемолиз эритроцитов. При передозировке препаратов снижается периферическое сопротивление сосудов, падает артериальное давление. Для оказания помощи при остром отравлении железом используют вещества, образующие с ним комплексные соединения, выво-димые из организма через почки или кишечник. Наиболее эффективным противоядием является дефероксамин (десферал), его назначают внутрь, в/мышечно, в/венно.
Лечение гиперхромных анемий
Для лечения гиперхромных анемий используют витамин В 12 (цианкобаламин) и фолиевую кислоту.
Витамин В12 (цианкобаламин) поступает в организм с молочной и мясной пищей, син-тезируется микрофлорой кишечника. Всасывается цианкобаламин в тонком кишечнике. Для его всасывания необходим специальный мукопротеин слизистой оболочки желудка - «внутренний фактор Касла»; образующийся с ним комплекс поступает в тонкую кишку, присоединяется к по-верхности клеток эпителия, после чего с помощью специального белкового рецептора и происхо-дит всасывание витамина. В крови он связывается с транскобаламинами I и П, транспортирую-щими его в ткани. Накапливается цианокобаламин в печени. С желчью он может выводился в кишечник и снова из него всасываться.
Цианокобаламин в организме прекращаемая в кофакторы - дезоксиаденозилкобаламин и метилкобаламин. Кофакторы входят в состав различных редуктаз: в редуктазы переводящие фолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, этим цианокобаламин способствует кроветворению: в редуктазы поддерживающие сульфгидрильные группы в различных белках и ферментах, в том чис-ле в КоА, глутатионе, последний поддерживает целостность клеточных мембран, в том числе и эритроцитов, препятствуя их преждевременному гемолизу, наблюдаемому при мегалобластной анемии. Дезоксиаденозинкобаламин необходим для превращения метилмалоновой кислоты в янтарную, входящую в состав липидной част миелина. Метилкобаламин обеспечиваег перенос подвижных метильных групп необходимых для синтеза холила, ацетилхолина, метионина. Надостаток витамина В12 проявляетея в виде мегалобластной анемии, гипотрофии, повреждении желудочно-кишечного тракта, нарушений функций центральной и периферической нервной системы (сказывается недостаточность митионина и ацетиллхолина).
Применяют витамин В12 прежде всего при мегалобластной анемии Адисона-Бирмера (пернициозной злокачественной анемии). Это заболевание является результатом атрофии желез фундального отдела желудка, продуцирующих необходимый для усвоения витамина B12 гастромукопротеин. Его прием восстанавливает нормобластическое кроветворение, нормализует продолжительность жизни эритроцитов, ликвидирует неврологические расстройства, нарушения сек-реции желудочного сока. Примешают его и при других анемиях - гипохромных (вместе с препара-тами железа, фолиевой кислоты). Кроме того, его применяют при гипотрофиях, при заболеваниях печени, так как образующийся при его участии холин предотвращает ее ожирение; при различ-ных радикулитах, детском церебральном параличе, т.к. он нормализует структуру нервных про-водников (их миелиновых оболочек). Витамин противопоказан при повышенном свертывании крови, тромбоэмболиях, эритремии. Выпускают раствор витамина В12 в ампулах. К препаратам витамина B12 относятся витогепат и сирепар, которые получают из печени живот-ных.
Фолиевая кислота (витамин В С) синтезируется микрофлорой кишечника, содержится в свежих овощах, печени, почках. Фолиевая кислота состоит из ксантоптерина, параминобензойной и глютаминовой кислоты. Фолиевая кислота в печени под влиянием редуктазы подвергается восстановлению и превращается сначала в дигидро-, а затем в теграгидрофолиевую кислоту -ТГФК. Присоединение к последней формальной группы превращает ТГФК в фолиновую кислоту. Активность редуктазы зависит от наличия витамина В12 аскорбиновой кислоты, биотина. Фолиновая кислота входит в ферментные системы, участвующие в транспорте одноуглеродных ос-татков, идущих на построение пуриновых и пиримиднновых оснований, отдельных аминокислот. В связи с этим фолиновая кислота необходима для синтеза нуклеиновых кислот - как РНК, так и ДНК, т.е. в конечном итоге для деления клеток. Особенно выражено ее влияние на деление кле-ток быстро регенерирующих тканей: кроветворной и слизистой оболочки ЖКТ.
Кроме того, фолиновая кислота необходима для синтеза гемоглобина. Она, способствует задержке и исполмо»яшпг> в организме пуриновых оснований, усиливает утилизацию глутаминовой кислоты в процессе внутриклеточного синтеза белка. Все это приводит к стимуляции эритро-, лейко- и тромбоцитопоэза, а также к стимуляции пластических и регенераторных процессов к организме.
Фолиновая кислота участвует в регуляции синтеза, транспорта метильных групп, переме-тилирования. Вместе с цианокобаламином она уменьшает потребность в холине, метионине, сбе-регает их и в связи с этим относится к числу липотропных факторов.
При острой недостаточности фолиевой кислоты развиваются алейкия и агранулоцитоз, при хронической - макроцитарная анемия. Синтез нуклеопротеинов тормозится сильнее, чем ге-моглобина, поэтому эритроциты содержат увеличенное количество гемоглобина (гиперхромная анемия). Недостаточность фолиевой кислоты может привести к резкому нарушению функции ЖКТ (тошнота, рвота, понос).
Показания к применению: макрогцитарная анемия, мегалобластическая анемия, но обяза-тельно вместе с цианокобаламином. Одну фолиевую кислоту при этой патологии применять нель-зя, так как ее прием преимущественно увеличивает использование витамина В12 для активации редуктаз и усугубляет неврологические проявления. Фолиевую кислоту с успехом применяют при лечении железодефицитных анемий, поскольку она необходима для нормального всасывания же-леза, эритропоэза, и включению железа в гемоглобин. Фолиевую кислоту применяют при лейко-пениях, тромбоцитопениях, болезнях ЖКТ, гипотрофиях. Побочные явления встречаются редко, но при использовании больших доз может возникнуть повышение возбудимости ЦНС, бессонни-ца, судорога.
Средства, угнетающие эритропоэз
Эта группа препаратов применяется для лечения эритремии. Эритремия - заболевание, от носящееся к группе доброкачественных опухолей системы крови, при котором возрастает проли-ферация всех ростков кроветворения, а особенно эритройдного. Основной препарат - имифос.
Имифос это препарат из группы алкилирующих веществ (см. лекцию по противоопухо-левым средствам). Вводят его в/венно или в/мышечно. При применении имифоса может развить-ся лейкопения и тромбоцитопенш. При отсутствии эффекта назначают другой цмтостатик - миелосан.
Средства, стимулирующие лейкопоэз
К стимуляторам лейкопоэза относятся - метилурацил, петноксил, лейкоген. натрия нуклеинат, молфамостин. Препараты применяются при лейкопении и агранулоцитоз; (алиментар-но-токсической алейкии, при отравлении химическими веществами, при лучевой болезни, но препараты эффективны только при легких формах лейкопений.
Метилурацил - производное пиримидина. Препарат стимулирует лейкопоэз, обладает анаболической и антикатаболической активностью, ускоряет процессы клеточной регенерации, ускоряет заживление ран, стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты. Метилурацил применяется при угнетении лейкопоэза, при вялозаживающих ранах, ожогах, переломах костей, язвенной болезни желудка. Метилуращш обычно хорошо переносится. Противонозсазання - ост-рые и хронические формы лейкоза. Формы выпуска - таблетки, свечи, мазь
Пентоксил - производное пиримидина, сходное по фармакологическим свойствам с метилурацилом. В отличие от последнего его не применяют место, т.к. обладает раздражающим, действием. При приеме внутрь может вызвать диспептические явлений.
Молграмостин (лейкомакс) - человеческий гранулоцитно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, полученный методом генной инженерии. Таким образом, молфамостин явля-ется эндогенным фактором, участвующим в регуляции кроветворения, функциональной активно-сти лейкоцитов. Он стимулирует пролиферацию и дифференциацию предшественников крове-творных клеток, а также рост гранулопитов и моноцитов. Препарат применяют при лейкопении. СПИДе. Выпускается в виде лиофилизированного порошка во флаконах.
Натрия нуклеинат - натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемой гидролизом дрожжей. Препарат усиливает регенераторные процессы, стимулирует деятельность костного мозга, повышает иимунитет (стимулирует кооперацию Т и В лимфоцитов, фагоцитарную активность макрофагов).
Средства, тормозящие лейкопоэз
(см. лекцию «Противоопхолевые средства» «Глюкокортикоиды»)
К средствам, применяющимся при различных формах лейкозов, относятся многие противоопухолевые препараты: Циклофосфан, Хлорбутин, Миелосан (алкилирующие агегнты). Меготрексат и Меркаптопурин (антиметаболиты), Преднизолон, Дексаметаизон (гормоны), L-аспаргиназа (фермент). Большинство из перечисленных препаратов обладают малой избирательностью, поэтому кроме угнетения лейкопоэза они подавляют пролиферацию слизистой оболочки кишечника, угнетают половые железы, могут оказатъ мутантное и тератогенное действие, высока их общая токсичность..
