Кселода применение отзывы. Изменения со стороны лабораторных показателей

комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;

Монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

Адъювантная терапия рака толстой кишки;

Терапия первой линии метастатического колоректального рака;

Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Форма выпуска препарата Кселода

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; флакон (флакончик) полиэтиленовый 60, пачка картонная 1;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; блистер 10, пачка картонная 6;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг; флакон (флакончик) полиэтиленовый 120, пачка картонная 1;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг; блистер 10, пачка картонная 12;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; блистер 10, пачка картонная 6;

Фармакодинамика препарата Кселода

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - дТдФазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолeвых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5"-ДФУР в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5–10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтетазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика препарата Кселода

Всасывание

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты - 5"-дезокси-5-фторцитидин (5"-ДФЦТ) и 5"-дезокси-5-фторуридин (5"-ДФУР). Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5"-ДФУР и следующего метаболита, 5-фторурацил (5-ФУ), влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Сmax капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланин (ФБАЛ) составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC - 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл, соответственно.

Связь с белками

Для капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54, 10, 62 и 10%, соответственно.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5"-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5"-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.

AUC для 5-ФУ в 6–22 раза меньше, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ; этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

T1/2 капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно, 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5"-ДФЦТ и 5"-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30–35%, и больше не возрастает (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени. У больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленного метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5"-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении Cl креатинина на 50%) и ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью (увеличение AUC на 114% при снижении Cl креатинина на 50%).

Пожилой возраст. Возраст не влияет на фармакокинетику 5"-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса. Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.

Использование препарата Кселода во время беременности

Если Кселоду применяют при беременности, или беременность наступила во время приема препарата, то пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.
Женщины детородного возраста должны использовать надежные средства контрацепции и избегать беременности во время терапии Кселодой.
В период применения препарата Кселода грудное вскармливание следует прекратить.

Использование препарата Кселода при нарушением функции почек

У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. У больных с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени токсичности, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином.
Противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).

Другие особые случаи при приеме препарата Кселода

У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако, этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.

Противопоказания к применению препарата Кселода

гиперчувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата;

Установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы) как и для других фторпиримидинов;

Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов, типа бривудина;

Тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина ниже 30 мл/мин);

Беременность и период кормления грудью;

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);

Наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии.

С осторожностью:

Почечная или печеночная недостаточность;

Возраст старше 60 лет;

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда.

Побочные действия препарата Кселода

Наиболее частые побочные действия (≥10%): диарея, стоматит, тошнота, рвота, ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, слабость, заторможенность, сонливость.

Со стороны системы пищеварения: диарея, рвота, стоматит (в т.ч. язвенный), отсутствие аппетита, снижение аппетита, абдоминальные боли, боли в эпигастрии, запор, сухость во рту, диспепсия, кандидоз полости рта; менее чем в 5% случаев - вздутие живота, эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, икота, желудочно-кишечное кровотечение, единичные случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита; их причинная связь с применением капецитабина не установлена.

Со стороны кожи и кожных придатков: ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, эритема, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, онихолизис; менее чем в 5% случаев - реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит, трещины кожи.

Со стороны нервной системы: головная боль, нарушение сна (выраженная сонливость, бессонница), парестезии, головокружение, периферическая невропатия; менее чем в 5% случаев - спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации), депрессия.

Со стороны органов чувств: усиление слезоотделения, конъюнктивит, нарушение вкуса; очень редко - стеноз слезно-носового канала.

Со стороны дыхательной системы: боль в горле, одышка, кашель, носовое кровотечение, дисфония.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей; менее чем в 5% случаев - кардиалгия, стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения, гранулоцитопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения; менее чем в 5% случаев - панцитопения.

Инфекции: менее чем в 5% случаев - инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, ослабление иммунитета и нарушение целостности слизистых оболочек, местные и системные (бактериальные, вирусные и грибковые) инфекции, возможно с фатальным исходом, сепсис.

Изменения лабораторных показателей: вне зависимости от их связи с приемом капецитабина - гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ/АСТ, гиперкреатининемия, повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипо- или гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Прочие: лихорадка; повышенная утомляемость; слабость; дегидратация; уменьшение массы тела; боли в спине; заторможенность.

Способ применения и дозы препарата Кселода

Внутрь, через 30 мин после еды, в суточной дозе 2.5 г/кв.м/сут (за 2 приема) в течение 2 нед, с последующим перерывом на 1 нед. Расчет суммарной суточной дозы в зависимости от поверхности тела: менее 1.24 кв.м - 3 г, 1.25-1.36 кв.м - 3.3 г, 1.37-1.51 кв.м - 3.6 г, 1.52-1.64 кв.м - 4 г, 1.65-1.76 кв.м - 4.3 г, 1.77-1.91 кв.м - 4.6 г, 1.92-2.04 кв.м - 5 г, 2.05-2.17 кв.м - 5.3 г, более 2.18 кв.м - 5.6 г. Проявления токсичности в период лечения можно устранить симптоматической терапией и/или уменьшением дозы. Изменение дозы в зависимости от степени токсических явлений (Канадская классификация цитотоксичности): I ст. - дозу не меняют; II ст. - при первом появлении признаков токсичности необходимо прекратить терапию до тех пор, пока они не исчезнут или не уменьшатся до I ст. Лечение возобновляют со 100% рекомендованной дозы; при втором появлении признаков токсичности - с 75%, при третьем появлении - с 50%; при четвертом появлении признаков токсичности препарат отменяют; III ст. - при первом появлении признаков токсичности необходимо прекратить терапию до тех пор пока они не исчезнут или не уменьшатся до I ст. Лечение возобновляют с 75% рекомендованной дозы; при втором появлении признаков токсичности - с 50%; при третьем появлении признаков токсичности препарат отменяют; IV ст. - препарат отменяют.

Передозировка препаратом Кселода

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечение, угнетение костномозгового кроветворения.
Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение их осложнений.

Взаимодействия препарата Кселода с другими препаратами

У больных, принимавших Кселоду одновременно с антикоагулянтами из группы производных кумарина, такими как варфарин или фенопрокумон, отмечались изменения параметров коагуляции и/или кровотечения. Они возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала приема Кселоды. При изучении лекарственного взаимодействия Кселоды показано, что одновременный прием однократной дозы варфарина 20 мг приводит к повышению AUC варфарина на 57% и повышению МНО на 91%. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.
Специальных исследований по изучению взаимодействия капецитабина и препаратов, которые метаболизируются при участии изофермента 2С9 цитохрома P450, не проводилось. Поэтому совместное назначение с Кселодой требует осторожности.
При одновременном применении Кселоды с фенитоином наблюдается повышение его концентрации в плазме крови. Механизм этого взаимодействия можно объяснить тем, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 цитохрома P450. В случае одновременного приема необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.
Влияние антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, заключалось в небольшом повышении концентрации капецитабина и одного метаболита (5"-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияли.
Лейковорин не влияет на фармакокинетику Кселоды и его метаболитов, что подтверждено в исследовании фармакокинетики капецитабина при одновременном приеме с лейковорином у онкологических больных. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику Кселоды, и ее токсичность может усиливаться в присутствии лейковорина.
Клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ, возникающее из-за подавления ДПД соривудином, ведет к потенциально фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому Кселоду нельзя принимать одновременно с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин.
При комбинированной терапии капецитабином и оксалиплатином с бевацизумабом, или без него, не наблюдалось изменений фармакокинетики капецитабина и его метаболитов, свободной или связанной платины.
Не наблюдалось клинически значимого действия бевацизумаба на параметры фармакокинетики капецитабина и его метаболитов.
Во всех клинических исследованиях больные принимали Кселоду в течение 30 мин после еды. Т.к. все данные по безопасности и эффективности получены от участников исследования, принимавших Кселоду после еды, это рекомендуется и для других пациентов.

Особые указания при приеме препарата Кселода

Кселода может вызывать диарею, иногда тяжелой степени. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, в случае дегидратации произвести заместительную терапию по восстановлению водного и электролитного баланса. Как можно раньше назначить соответствующие препараты (лоперамид). Если необходимо, снизить дозу.
Следует предупреждать обезвоживание, или проводить лечение как можно раньше, в случае его возникновения. Больные с анорексией, астенией, тошнотой и рвотой или диареей больше подвержены дегидратации. Прием Кселоды надо немедленно приостановить при обезвоживании степени 2 (или выше). До тех пор, пока не восстановлен водный баланс и не устранены любые причины тромбообразования, лечение не следует возобновлять. При необходимости скорригировать дозу относительно побочных явлений, связанных с повышением свертываемости крови.
Спектр кардиотоксичности Кселоды аналогичен другим фторпиримидинам. Он включает изменения на ЭКГ, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца и сердечную недостаточность. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ИБС.
В редких случаях отмечаются тяжелые непредвиденные проявления токсичности, характерные для 5-ФУ (такие как стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), которые относят к недостаточной активности ДПД. Нельзя исключить связь между низким уровнем ДПД и более выраженной, потенциально фатальной, токсичностью 5-ФУ.
Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития от 11 до 360 дней, в среднем 79 дней.
Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.
Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеком кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.
Ладонно-подошвенный синдром 3 степени характеризуется влажной десквамацией, изъязвлением, образованием пузырей и резкими болями в кистях и/или стопах, вызывающими сильный дискомфорт у пациента, при котором невозможны любые виды повседневной активности.
При развитии ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение Кселоды нужно приостановить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при исходной 3 степени синдрома последующие дозы капецитабина нужно уменьшить (табл. 3). При комбинации Кселоды с цисплатином, в случае развития ладонно-подошвенного синдрома, не рекомендуется назначение витамина В6 (пиридоксина) для его симптоматического лечения или профилактики, т.к. это может повлиять на эффективность цисплатина.
При лечении Кселодой возможно повышение уровня билирубина в крови. Если уровень билирубина более, чем в 3 раза, а активность печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2.5 раза превышает ВГН, прием Кселоды следует приостановить. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.
При изучении лекарственного взаимодействия Кселоды показано, что одновременный прием одиночной дозы варфарина приводит к повышению экспозиции к варфарину (AUC +57%). Это относят за счет подавления капецитабином изофермента 2С9 цитохрома Р450. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.
Пациентам, принимающим Кселоду, требуется тщательное наблюдение для выявления признаков токсичности. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют отмены лечения, но при этом может потребоваться приостановка лечения или снижение дозы.
Среди больных мКРР в возрасте 60-79 лет, получавших Кселоду в виде монотерапии, частота побочных эффектов со стороны ЖКТ была такой же, как и в общей популяции. В группе больных 80 лет и старше частота обратимых побочных эффектов со стороны ЖКТ 3 и 4 степени (в т.ч. диарея, тошнота и рвота) была чаще. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены Кселоды, возникают чаще, чем у более молодых. При лечении Кселодой в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе больных старше 60 лет, по сравнению с более молодыми.
Врачи должны соблюдать осторожность при назначении Кселоды пациентам с нарушением функции почек. Опыт применения 5-ФУ показывает, что связанные с лечением нежелательные реакции 3 и 4 степени чаще возникают у больных с почечной недостаточностью средней тяжести (КК 30-50 мл/мин).
Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении при лечении Кселодой. Влияние нарушений функции печени, не связанных с метастазами рака в печень, или тяжелой печеночной недостаточности на фармакодинамику Кселоды не известно.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Следует учитывать возможность развития побочных эффектов, которые могут нарушить способность к выполнению работ, требующих концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Условия хранения препарата Кселода

Список Б.: При температуре не выше 30 °C.

Срок годности препарата Кселода

Принадлежность препарата Кселода к ATX-классификации:

L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы

L01 Противоопухолевые препараты

L01B Антиметаболиты

L01BC Аналоги пиримидина

цитостатик для перорального приема группы антиметаболитов. Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, обладающего способностью активироваться непосредственно в ткани опухоли и оказывать на нее селективное цитотоксическое действие. Сам капецитабин не оказывает цитотоксического действия, однако он превращается в цитотоксическое соединение — флуороурацил. Образование флуороурацила происходит в ткани опухоли под влиянием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное действие флуороурацила на здоровые ткани организма.
Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в флуороурацил создает в клетках опухоли его высокие концентрации. В результате селективной активации содержание флуороурацила в опухоли значительно превышает его содержание в здоровых тканях.
В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстого кишечника, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилазы, которая способна превращать 5-дезокси-5-фторуридин (5-ДФУР) в флуороурацил, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки, метаболизируют флуороурацил в 2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки путем двух разных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5,10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилат-синтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Эта связь угнетает образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь очень важен для синтеза ДНК, поэтому недостаточность этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут по ошибке включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая ошибка нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Эффективность лечения препаратом больных раком толстой кишки
Кселода эффективна в режиме адъювантной терапии у больных раком толстой кишки III стадии (С по Dukes). Статистически значимое преимущество получено для Кселоды относительно выживания без рецидива заболевания при наблюдении без лечения 3,8 года.
Кселода эффективна в качестве препарата первой линии при метастазирующем колоректальном раке. Суммарная частота объективной ремиссии составляет 25,7% при применении Кселоды и 16,7% — при лечении по схеме Мейо (лейковорин в дозе 20 мг/м2 в/в с последующим в/в введением флуороурацила в дозе 425 мг/м2 площади тела в 1-5-й день через каждые 28 дней). Медиана времени до прогрессирования заболевания и медиана выживания сравниваются для двух режимов.
Эффективность лечения препаратом больных раком молочной железы
Кселода в комбинации с доцетакселом оказывает лучший эффект, чем при монотерапии доцетакселом, и улучшает выживание, повышает частоту общей объективной ремиссии (41,6% по сравнению с 29,7%), время до прогрессирования заболевания или летального исхода у больных с местно-распространенным или метастазирующим раком молочной железы при неэффективности цитотоксической химиотерапии, включая антрациклины.
Монотерапия Кселодой эффективна у больных с местно-распространенным или метастазирующим раком молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей таксаны или антрациклины, или при наличии противопоказаний к продолжению терапии антрациклинами. Частота общей объективной ремиссии составляет 20-25%.
После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается в кишечнике в неизмененном виде, после чего происходит его биотрансформация с образованием метаболитов: 5-ДФЦТ и 5-ДФУР. Одновременный прием пищи снижает скорость абсорбции капецитабина, однако на AUC для 5-ДФУР и для следующего метаболита флуороурацила прием пищи влияет незначительно.
При применении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации капецитабина, 5-ДФЦР, 5-ДФУР, флуороурацила и ФБАЛ составляли соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации равняется 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, a значение AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг.ч/мл соответственно.
Результаты исследования плазмы крови человека in vitro свидетельствуют, что капецитабин, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и флуороурацил связываются с белками (главным образом с альбумином) соответственно на 54, 10, 62 и 10%.
Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5-ДФЦТ, который потом трансформируется в 5-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, локализующейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита флуороурацила проходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрация флуороурацила и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровень в здоровых тканях, за счет чего обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта. Значение AUC для флуороурацила в 6-22 раза меньше, чем после в/в струйного введения флуороурацила в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в флуороурацил и анаболиты флуороурацила. Затем флуороурацил катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидро-флуороурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и а-фтор-(3-аланина (ФБАЛ); этот процесс проходит под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Период полувыведения капецитабина, 5-ДФЦР; 5-ДФУР; флуороурацила и ФБАЛ составляет соответственно 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5-ДФЦТ и 5-ДФУР на 1-й и 14-й дни одинаковые. AUC флуороурацила увеличивается к 14-му дню на 30-35%, и больше не повышается (после 22-го дня). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением флуороурацила, имеют дозозависимый характер. Экскреция с мочой — 95,5%, с калом — 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, альбумина в сыворотке крови, активность АлАТ и AсАT в крови у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5Г-ДФУР; флуороурацила и ФБАЛ.
У больных с легкой и умеренно выраженной степенью нарушения функции печени, обусловленной метастазами, клинически значимых изменений фармакокинетики капецитабина не отмечено. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и флуороурацила не зависят от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5-ДФУР (увеличение AUC на 35% — при снижении клиренса креатинина на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении клиренса креатинина на 50%). ФБАЛ — метаболит, который не обладает антипролиферативной активностью; 5-ДФУР — непосредственный предшественник флуороурацила.
Возраст не влияет на фармакокинетику 5Г-ДФУР и флуороурацила. AUC ФБАЛ увеличивается у больных в возрасте ≥65 лет (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Показания к применению препарата Кселода

Местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы (в комбинации с доцетакселом) при неэффективности химиотерапии, включавшей препараты антрациклинового ряда.
Местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности химиотерапии, включавшей таксаны и препараты антрациклинового ряда или при наличии противопоказания к терапии антрациклинам.
В адъювантной терапии рака ободочной кишки.
Препарат первого ряда для лечения колоректального рака с метастазами.
Препарат первого ряда для лечения распространенного рака желудка.

Применение препарата Кселода

Монотерапия
Рекомендуемая доза Кселоды составляет 2500 мг/м2 в виде 3-недельных циклов: препарат принимают каждый день на протяжении 2 нед, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу Кселоды распределяют на 2 приема (утром и вечером). Препарат принимают внутрь не позднее чем через 30 мин после еды, запивая таблетки водой.
Комбинированная терапия с доцетакселом: по 1250 мг/м2 2 раза в сутки на протяжении 2 нед с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг/м2 1 раз в 3 нед). Премедикация перед введением доцетаксела проводится согласно инструкции по его применению.
Комбинированная терапия с цисплатином: по 1000 мг/м2 2 раза в сутки на протяжении 2 нед с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином в дозе 80 мг/м2 в 1-й день в виде 2-часовой в/в инфузии каждые 3 нед (1 раз в 3 нед). Первую дозу Кселоды принимают вечером 1-го дня, последнюю — утром 15-го дня. Премедикацию перед введением цисплатина проводят согласно инструкции по его применению.
Если заболевание прогрессирует или возникают тяжелые проявления токсичности, препарат отменяют.
Дозу Кселоды рассчитывают с учетом площади поверхности тела следующим образом (табл. 1):

Таблица 1. Расчет дозы площади поверхности тела.

*Суточную дозу распределяют на 2 равных приема утром и вечером.

Коррекция дозы в процессе лечения
Проявления токсичности при лечении Кселодой можно устранить применением симптоматической терапии либо прервав лечение или снизив дозу препарата. При токсических проявлениях I степени выраженности (табл. 2) дозу препарата корригировать не следует. При токсических проявлениях II-III степени применение Кселоды следует временно прекратить. После того как выраженность побочных эффектов уменьшится до I степени, прием Кселоды можно возобновить в полной или сниженной дозе в соответствии с рекомендациями, приведенными ниже. При развитии токсических проявлений IV степени лечение следует прекратить до уменьшения выраженности симптоматики (до I степени), после чего применение препарата возобновляют в дозе, которая составляет 50% от начальной. Если в связи с токсическими проявлениями пропущено несколько приемов капецитабина, эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, в дальнейшем ее не следует повышать.
Ниже приведены рекомендации по изменению дозы в случае развития токсических проявлений, наиболее часто отмечаемых в клинической практике. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1, декабрь 1994 г.).

Выраженность токсических проявлений*		Коррекция дозы для следующего цикла (доля начальной дозы, %)
I степень	Дозу не изменяют	Дозу не изменяют
II степень

	Прекратить терапию до тех пор, пока выраженность признаков токсичности не уменьшится до 0-I степени
	Прекратить терапию до тех пор, пока выраженность признаков токсичности не уменьшится до 0-I степени
	Отменить препарат
III степень
С первым появлением признаков токсичности	Прекратить терапию до тех пор, пока выраженность признаков токсичности не уменьшится до 0-I степени
Со вторым появлением признаков токсичности	Прекратить терапию до тех пор, пока выраженность признаков токсичности не уменьшится до 0-I степени
С третьим появлением признаков токсичности	Отменить препарат
IV степень
С первым появлением признаков токсичности	Отменить препарат. Если в интересах больного требуется продолжить лечение, необходимо временно прекратить его до тех пор, пока выраженность признаков токсичности не уменьшится до 0-I степени

*Использованы критерии токсичности Национального онкологического института Канады (за исключением ладонно-подошвенного синдрома) (см. ).

Таблица 3. При терапии Кселодой в сочетании с доцетакселом.

Признак
Признак	Доза Кселоды изменяется в лечебном цикле	Корректирование дозы при возобновлении лечения
I степень токсичности
	100% начальной дозы (без перерыва)	К*: 100% начальной дозы Д#: 100% (75 мг/м2)
II степень токсичности
С первым появлением признаков токсичности		К*: 100% начальной дозы Д#: 100% (75 мг/м2)
Со вторым появлением признаков токсичности	Прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до 0-I степени	К*: 75% начальной дозы Д#: снизить до 55 мг/м2
С третьим появлением признаков токсичности	Прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до 0-I степени	К*: 50% начальной дозы Д#: отменить препарат
С четвертым появлением признаков токсичности	Отменить препарат
III степень токсичности
При гематологической токсичности III степени см. «Гематологическая токсичность»
С первым появлением признаков токсичности	Прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до 0-I степени	К*: 75% начальной дозы Д#: снизить до 55 мг/м2
Со вторым появлением признаков токсичности	Прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до 0-I степени	К*: 50% начальной дозы Д#: отменить препарат
С третьим появлением признаков токсичности	Отменить препарат
IV степень токсичности
При гематологической токсичности IV степени см. «Гематологическая токсичность»
С первым появлением признаков токсичности	Отменить препарат или, если в интересах больного лечение необходимо продолжить, прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до 0-I степени	К*: 50% начальной дозы Д#: отменить препарат

Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1, декабрь 1994 г.).
*К — Кселода; Д# — доцетаксел.

Коррекция доз при комбинации с доцетакселом (табл. 3):
Коррекцию дозы Кселоды и/или доцетаксела следует проводить по общим принципам, описанным выше, если речь не идет об особых случаях коррекции дозы. При появлении таких побочных эффектов, как алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменение ногтей, лечение может быть продолжено в тех же дозах.
В начале каждого цикла терапии, если можно ожидать отсрочки с введением доцетаксела или капецитабина, следует отложить введение до тех пор, пока не появится возможность возобновить терапию обоими препаратами. Если доцетаксел необходимо отменить, лечение капецитабином можно продолжить согласно требованиям относительно возобновления терапии капецитабином (см. табл. 3).
Гематологическая токсичность: лечение Кселодой может быть продолжено при появлении нейтропении , включая нейтропению III степени. Тем не менее пациент требует наблюдения, лечение прекращают при присоединении другого побочного эффекта II степени (например диарея, стоматит, лихорадка). Терапию прекратить при возникновении нейтропении IV степени до уменьшения токсичности до 0-I степени. Лечение можно возобновить только после того, как будет выше 1,5. 109/л (0-I степень). Дозу доцетаксела следует снизить с 75 до 55 мг/м2 у больных с нейтропенией ≤5. 109/л (IV степень) продолжительностью более 1 нед или с фебрильной нейтропенией (температура тела 38 °С). Если нейтропения IV степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 мг/м2, то его следует отменить. Больным с исходным уровнем нейтрофильных гранулоцитов ≤1,5. 109/л или тромбоцитов ≤100. 109/л нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом.
Реакции гиперчувствительности: при развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (гипотензия со снижением АД более чем на 20 мм рт. ст., бронхоспазм или генерализованная сыпь, эритема) необходимо прекратить лечение и провести соответствующую терапию. Нельзя возобновлять лечение препаратами, которые вызвали реакцию гиперчувствительности.
Периферическая нейропатия : с первым появлением признаков токсичности II степени следует снизить дозу доцетаксела до 55 мг/м2. При III степени токсичности прием доцетаксела прекращают. В обоих случаях необходимо придерживаться вышеприведенной схемы коррекции дозы капецитабина.
Задержка жидкости в организме: требует контроля таких тяжелых (III или IV степени) явлений токсичности, возможно связанных с применением доцетаксела, как плевральный или перикардиальный выпот или асцит. При их появлении доцетаксел следует отменить. Лечение капецитабином можно продолжить без изменения дозы.
Гепатотоксичность: доцетаксел нельзя назначать пациентам с повышенным уровнем билирубина в сыворотке крови. При повышении активности АсАТ, АлАТ или/или ЩФ дозу доцетаксела необходимо изменить (табл. 4).

Таблица 4. Коррекция дозы доцетаксела.

UNL — верхняя граница нормы.

После того как в процессе конкретного цикла дозу доцетаксела снижали, в последующих циклах снижать его дозу не рекомендуется, если только не выявлено дальнейшего ухудшения показателей. Если после снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб нормализуются, дозу доцетаксела можно снова повысить до предыдущей.
Дегидратация: дегидратацию следует предупредить или устранить как можно ранее с момента ее развития. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При развитии дегидратации II степени и выше лечение капецитабином немедленно прекращают и проводят регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции факторов, которые ее вызвали. Дозу препарата модифицируют согласно рекомендациям по коррекции побочных эффектов, которые привели к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.
Снижение дозы Кселоды на 75 и 25% (табл. 5, 6)
В таблице приведены данные по дозированию Кселоды из расчета на площадь тела пациентам, которым проводят монотерапию Кселодой или ее применение в комбинации с доцетакселом.

Таблица 5. Расчет дозы, сниженной до 75% стандартной.

Разовая доза 950 мг/м2 2 раза в сутки		Количество таблеток
Разовая доза 950 мг/м2 2 раза в сутки		на утренний прием		на вечерний прием	Площадь тела/ м2
Разовая доза, мг	150 мг	500 мг	150 мг	500 мг

Таблица 6. Расчет дозы, сниженной до 50% стандартной.

Разовая доза 625 мг/м2 2 раза в сутки		Количество таблеток
Разовая доза 625 мг/м2 2 раза в сутки		на утренний прием		на вечерний прием	Площадь тела, м2
Разовая доза, мг	150 мг	500 мг	150 мг	500 мг	≤1,38
					1,39-1,52
					1,53-1,66
					1,67-1,78
					1,79-1,92
					1,93-2,06
					2,07-2,18
					2,19

Печеночная недостаточность
У больных с умеренно выраженным нарушением функции печени, вызванным метастазами в печени, изменять начальную дозу не требуется, однако такие пациенты должны находиться под наблюдением. Данных о применении препарата у лиц с выраженной печеночной недостаточностью нет.
Почечная недостаточность
Больным с исходной умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30-50 мл/мин) рекомендуется снизить начальную дозу до 75% стандартной. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина — 51-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Если при коррекции дозы согласно вышеприведенному отмечают проявления токсичности II, III или IV степени, нужно временно прекратить прием препарата и проводить детальный мониторинг. Рекомендации относительно коррекции дозирования при умеренно выраженной почечной недостаточности при монотерапии капецитабином и при комбинированном применении с доцетакселом приведены выше (см. табл. 5).
Больные пожилого возраста: коррекции начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется, тем не менее у лиц в возрасте старше 80 лет проявления токсичности III и IV степени развивались чаще, чем у пациентов молодого возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста. При лечении Кселодой в комбинации с доцетакселом у больных в возрасте старше 60 лет отмечали повышение частоты побочных токсических эффектов III и IV степеней. Пациентам этого возраста при комбинированном лечении Кселодой и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу Кселоды до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки) (см. табл. 5).
Коррекция дозы при комбинации с цисплатином
При появлении таких побочных эффектов, как алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменение ногтей, лечение может быть продолжено в тех же дозах.
Коррекция дозы при возникновении гематологической токсичности: проведение нового 3-недельного цикла терапии возможно, если абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000. 106/л, количество тромбоцитов превышает 100 000. 106/л в начале цикла. В противном случае лечение необходимо отложить до восстановления гематологических параметров. Детальные рекомендации по коррекции дозы при возникновении гематологической токсичности приведены в табл. 7.

Таблица 7. при возникновении гематологической токсичности.

Абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов , 106/л	Количество тромбоцитов , 106/л	Коррекция дозы Кселоды и цисплатина
		К*: 100% начальной дозы, лечение без задержки Ц#: 100% начальной дозы, лечение без задержки
≥1000 к ≤1500		К*: 75% начальной дозы, лечение без задержки Ц#: 75% начальной дозы, лечение без задержки
		К*: Прекратить лечение до увеличения абсолютного ≥1000 и тромбоцитов количества нейтрофильных гранулоцитов от ≥1000 до ≤1500 лечение начать 75% начальной дозы. При достижении абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов ≥1500 лечение начать в дозе 100% от начальной дозы Ц#: Прекратить лечение до увеличения абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов ≥1000 и тромбоцитов ≥100 000. При достижении абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов от ≥1000 до ≤1500 лечение начать в дозе 75% начальной дозы. При достижении абсолютного числа количества нейтрофильных гранулоцитов ≥1500 лечение начать в дозе 100% начальной дозы

*К — Кселода, Ц# — цисплатин.

Если при незапланированном исследовании на протяжении лечебного цикла выявлены дозозависимые токсические эффекты, лечение Кселодой следует прекратить и провести коррекцию дозы Кселоды и цисплатина путем ее снижения в последующих курсах лечения (табл. 8).

Таблица 8. Коррекция дозы Кселоды и цисплатина при возникновении проявлений гематологической токсичности в лечебном цикле.

Дозозависимый токсический эффект	Коррекция дозы Кселоды и цисплатина
Нейтропения IV степени на протяжении более 5 дней	К*: 75% начальной дозы Ц#: 75% начальной дозы
Тромбоцитопения IV степени	К*: 50% начальной дозы Ц#: 50% начальной дозы
Фебрильная нейтропения , нейтропенический сепсис, нейтропеническая инфекция	К*: Прекращение лечения до уменьшения выраженности токсичности до 0-I степени с последующим возобновлением лечения в 50% начальной дозы Ц#: Прекращение лечения до уменьшения выраженности токсичности до 0-I степени с последующим возобновлением лечения в 50% начальной дозы

*К - Кселода, Ц# — цисплатин.

Коррекция дозы Кселоды при возникновении негематологической токсичности
Коррекцию дозы Кселоды следует проводить лишь при развитии токсических эффектов, связанных с применением непосредственно Кселоды. Например, при развитии реакций нейротоксичности/ототоксичности снижать дозу Кселоды не требуется. При развитии реакций негематологической токсичности II, III, или IV степени терапию капецитабином необходимо прекратить. Не следует принимать пропущенные дозы дополнительно, необходимо просто продолжать запланированные циклы терапии. Если на протяжении лечения клиренс креатинина снизился до уровня ≤30 мл/мин, лечение капецитабином рекомендуется прекратить. В табл. 9 представлены данные по коррекции дозы Кселоды и цисплатина в зависимости от клиренса креатинина.
Коррекция дозы цисплатина при развитии негематологической токсичности
Коррекцию дозы цисплатина необходимо проводить при возникновении токсических эффектов, связанных с его применением. Рекомендации относительно коррекции дозы цисплатина представлены в инструкции по применению препарата.
Коррекция дозы при возникновении токсических проявлений со стороны почек
Исходный уровень креатинина перед началом лечения должен быть 60 мл/мин. Уровень креатинина необходимо определять перед каждым циклом терапии. Если клиренс креатинина после первого курса терапии ≤60 мл/мин, необходимо повторно определить его через 24 ч после гидратации.
У больных с нарушением функции почек дозу цисплатина следует корректировать согласно рекомендациям, приведенным в инструкции по применению препарата.

Таблица 9. Коррекция дозы цисплатина и Кселоды в зависимости от клиренса креатинина.

*При уменьшении клиренса креатинина ≤40 мл/мин лечение может быть продолжено в виде монотерапии Кселодой до тех пор, пока клиренс креатинина остается 30 мл/мин.

Тошнота или рвота : при возникновении тошноты или рвоты III-IV степени, несмотря на адекватную профилактику в следующих циклах терапии, рекомендуется снижение дозы цисплатина до 60 мг/м2.
Ототоксичность: у больных с функциональными нарушениями слуха, новым шумом в ушах , или новой потерей слуха в области высоких частот на аудиограмме лечение цисплатином необходимо прекратить, а лечение Кселодой продолжить.
Нейротоксичность: у больных с нейротоксичностью II степени по NCI-CTC лечение цисплатином необходимо прекратить, а Кселодой продолжить.

Противопоказания к применению препарата Кселода

Повышенная чувствительность к капецитабину или к любому другому компоненту препарата, серьезные побочные эффекты при лечении фторпиримидином или повышенная чувствительность к флуороурацилу в анамнезе, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤30 мл/мин), одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина. Нельзя проводить лечение Кселодой в комбинации с доцетакселом, если доцетаксел противопоказан. Нельзя проводить лечение Кселодой в комбинации с цисплатином, если цисплатин противопоказан.

Побочные эффекты препарата Кселода

К наиболее частым побочным эффектам (10%) относятся диарея, стоматит, тошнота, рвота, ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, астения, повышенная сонливость.
Пищеварительный тракт: диарея, тошнота, рвота, стоматит (в том числе язвенный), анорексия, боль в животе, эпигастральной области, запор, сухость во рту, диспепсия, кандидоз слизистой оболочки полости рта; менее чем в 5% случаев — метеоризм, эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения, снижение аппетита. Описаны случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита, их причинно-следственная связь с применением капецитабина не установлена.
Кожные покровы: ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование пузырей), дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, алопеция, зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, онихолиз; менее чем в 5% случаев — фотосенсибилизация, синдром, подобный лучевому дерматиту, трещины кожи.
Побочные эффекты общего типа: повышенная утомляемость, лихорадка, слабость, астения, боль в конечностях, дегидратация, уменьшение массы тела, снижение аппетита, боль в спине .
Нервная система: головная боль , нарушение сна (выраженная сонливость, бессонница), парестезия, головокружение , периферическая нейропатия; менее чем в 5% случаев — спутанность сознания, энцефалопатия , мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации), депрессия .
Органы чувств: слезотечение, конъюнктивит, нарушение вкуса.
Дыхательная система: боль в горле, одышка, кашель, носовые кровотечения.
Опорно-двигательный аппарат: артралгия, миалгия .
Сердечно-сосудистая система: отеки нижних конечностей, менее чем в 5% случаев — инфаркт миокарда, стенокардия, аритмия, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковая экстрасистолия.
Система крови: нейтропения , анемия, менее чем в 5% случаев — панцитопения.
Инфекции: менее чем в 5% случаев — инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, снижение иммунитета и нарушение целостности слизистых оболочек, местные и системные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), в том числе с вероятным летальным исходом, сепсис.
Изменение лабораторных показателей: независимо от приема капецитабина — гранулоцитопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения , гипербилирубинемия, повышение активности АлАТ/АсАТ, гиперкреатининемия, повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Особые указания по применению препарата Кселода

Терапию капецитабином проводят под контролем врача. Большинство побочных эффектов обратимо и не требует полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти побочные эффекты чаще характерны для больных с ИБС.
В редких случаях отмечают такие тяжелые проявления токсичности, ассоциированные с флуороурацилом, как стоматит, диарея, нейропения и нейротоксичность, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключать связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью флуороурацила.
С осторожностью назначают капецитабин пациентам с почечной недостаточностью. У больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30-50 мл/мин), как и при лечении флуороурацилом, частота побочных эффектов III-IV степеней токсичности выше.
У больных с исходной умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30-50 мл/мин) рекомендуется снизить начальную дозу до 75% стандартной. Рекомендации относительно коррекции дозы при умеренно выраженной почечной недостаточности при монотерапии капецитабином и при его комбинированном применении с доцетакселом приведены в табл. 5. Если после коррекции дозы наблюдаются проявления токсичности II, III или IV степени, препарат необходимо временно отменить и проводить регулярный мониторинг состояния пациента.
Лечение капецитабином может вызывать развитие диареи, иногда тяжелой. При монотерапии капецитабином диарея II-III степени появляется через 31 день терапии и длится в среднем 4,5 дня. Больные с тяжелой диареей требуют медицинского наблюдения, проведения регидратации и восполнения потерь электролитов. Диарею II степени определяют как повышение частоты дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекацию в ночное время, диарею III степени токсичности — до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, диарею IV степени — как повышение частоты испражнений до ≥10 раз в сутки, появление видимой крови в кале или при возникновении необходимости в проведении парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи II, III и IV степени терапию капецитабином следует прекратить до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до I степени. При диарее III-IV степени лечение капецитабином необходимо возобновлять с более низкой дозы (см. табл. 2). По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать противодиарейные препараты (лоперамид).
У пациентов в возрасте 60-79 лет с метастатическим колоректальным раком проявления желудочно-кишечной токсичности были такими же, как и в общей популяции. У пациентов в возрасте ≥80 лет такие обратимые расстройства III-IV степени со стороны ЖКТ, как диарея, тошнота и стоматит, развивались чаще. У пациентов в возрасте 60 лет, применявших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено повышение частоты связанных с лечением токсических эффектов III-IV степени, серьезных побочных эффектов и ранней отмены лечения в связи с развитием нежелательных явлений по сравнению с такими у пациентов в возрасте ≤60 лет.
Проявлением кожной токсичности является ладонно-подошвенный синдром I-III степени (синонимы — ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития синдрома при монотерапии составляет от 11 до 360 дней, в среднем — 79 дней.
Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, парестезией, дизестезией, ощущением покалывания или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв, вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает повседневную активность больного. Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль в области ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, который лишает пациента возможности передвигаться. В случаях появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или уменьшения их выраженности до I степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина необходимо снизить (см. табл. 2).
Если в результате лечения капецитабином развивается гипербилирубинемия с уровнем билирубина, превышающим верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АлАТ, AсАT) больше чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует прекратить. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под врачебным наблюдением. Фармакокинетика препарата при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжелой печеночной недостаточности не изучена.
У пациентов, одновременно применяющих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.
У больных, применяющих Кселоду и цисплатин, прием витамина B6 (пиридоксина) с целью профилактики или симптоматической терапии ладонно-подошвенного синдрома, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина.
Дети: безопасность и эффективность Кселоды у детей в возрасте ≤18 лет не изучали.
Период беременности и кормления грудью
Капецитабин обладает тератогенным потенциалом у человека. В период беременности применять Кселоду не следует. Если Кселоду назначают в период беременности или беременность наступает у пациентки, которая уже принимает этот препарат, ее необходимо предупредить о возможной опасности для плода. Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать избегать беременности во время лечения Кселодой. Не рекомендуется кормить грудью в период лечения Кселодой.

Взаимодействия препарата Кселода

Антикоагулянты кумаринового ряда: капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может привести к нарушению свертывания крови и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином. Увеличивает AUC варфарина на 57% и показатель международного нормализованного отношения (INR) на 91%.
Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования относительно взаимодействия капецитабина и других препаратов, которые метаболизируются изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводили. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин одновременно с этими препаратами.
Фенитоин. Капецитабин повышает концентрацию фенитоина в плазме крови. Предположительно в основе этого лежит угнетение изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. У больных, применяющих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.
Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид незначительно повышают концентрацию капецитабина и одного из его метаболитов (5-ДФЦР) в плазме крови; на фармакокинетику трех основных метаболитов капецитабина (5-ДФУР, флуороурацил и ФБА) они не влияют.
Кальция фолинат не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов.
Соривудин и его аналоги: потенциально может привести к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов посредством угнетения ДПД.

Передозировка препарата Кселода, симптомы и лечение

Симптомы — тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечение, а также угнетение костного мозга. Лечение симптоматическое.

Условия хранения препарата Кселода

При температуре до 30 °С.

Список аптек, где можно купить Кселода:

Санкт-Петербург

Кселода - цитостатический лекарственный препарат. Кселода содержит капецитабин - лекарственное вещество, производное фторпиримидина карбамата. Капецитабин не обладает цитостатической активностью, но в тканях опухоли при взаимодействии с опухолевым антигенным фактором (тимидинфосфорилазой) превращается в активный 5-флуороурацил. Таким образом, Кселода оказывает избирательное цитостатическое действие только на ткани опухоли, в том время, как влияние на здоровые ткани минимальное.
Последовательное превращение капецитабина позволяет создать высокие локальные терапевтические концентрации 5-флуорурацила (при приеме препарата Кселода у пациентов с ракой толстой кишки уровень 5-фторурацила в опухоли в 3,2 раза превышал таковой в здоровых тканях). Соотношение цитостатического вещества в тканях опухоли и плазме - 21,4, в здоровых тканях и плазме - 8,9.
Активность опухолевого антигенного фактора в первичной колоректальной опухоли превышает таковую в здоровых тканях в 4 раза.
В клетках опухолей молочной железы, толстого кишечника, желудка, яичника и шейки матки уровень тимидинфосфорилазы превышает таковой в здоровых клетках тех же тканей.
Как в здоровых клетках, так и в клетках опухоли 5-фторурацил метаболизируется до 5-фторуридина трифосфата (ФУТФ) и 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфата (ФдУМФ). Эти производные повреждают клетки по разным механизмам.
В первую очередь, фолатный кофактор N5,10-метилентетрагидрофолат и ФдУМФ образуют с тимидилатсинтазой ковалентные третичные комплексы, что приводит к снижению превращения урацила в тимидилат (предшественник тимидина трифосфата, который необходим для синтеза ДНК). Снижение уровня тимидилата приводит к нарушению процесса клеточного деления.
Во-вторых, в ходе синтеза РНК возможно включение ФУТФ вместо уридина трифосфата, вследствие чего происходит нарушение процессинга РНК и синтеза белка.
После приема внутрь капецитабин полностью всасывается в кишечнике, метаболизм происходит в печени с образованием 5-дезокси-5-фторцитидина (5-ДФЦТ).
Прием пищи снижает скорость всасывания, однако не влияет на степень абсорбции. Время достижения пиковой концентрации в плазме для капецитабина и его метаболитов составляет от 1,5 до 3,34 часов. Порядка 50% неизменного капецитабина связывается с белками плазмы, для метаболитов этот показатель ниже.
Под действием цитидиндезаминазы 5-ДФЦТ превращается в 5-ДФУР (данный процесс происходит в основном в печени и опухолевых тканях, которые содержат данный фермент).
5-ФУ и его активные фосфорилированные производные создают высокие концентрации в опухолевых тканях и незначительные в здоровых, что обеспечивает относительную селективность цитостатического действия.
Активные анаболиты и 5-ФУ метаболизируются до неактивных веществ под действием дигидропиримидиндегидрогеназы.
Период полувыведения капецитабина, 5-ФУ, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и ФБАЛ - 0,85, 0,76, 1,11, 0,66 и 3,23 часа соответственно.
Фармакокинетика капецитабина и его производных (исключая 5-ФУ) одинакова в 1 и 14 день терапии и является дозозависимой. AUC 5-ФУ повышается к 14 дню терапии на 30-35% после чего остается стабильным.
Экскреция почками порядка 95,5% принятой дозы, с калом - около 2,6%. В моче определяется в основном ФБАЛ (до 57% принятой дозы), порядка 3% выводится в форме неизменного капецитабина.
В комбинированной терапии капецитабином с доцетакселом и паклитакселом не отмечалось изменения фармакокинетики 5-ДФУР (наиболее значимого метаболита препарата Кселода) и паклитаксела или доцетаксела.
Пол, возраст, раса, наличие или отсутствие метастазов в печень, а также функция печени не оказывают значимого влияния на фармакокинетику препарата Кселода.
Функция почек также не оказывает значительного влияния на фармакокинетику капецитабина и его основных метаболитов.

Показания к применению

Препарат Кселода применяют для терапии пациентов с метастазирующим или местно распространенным раком молочной железы (в комплексе с доцетакселом после неэффективного курса химиотерапии, включающего лекарственные средства антрациклинового ряда).
Кселода назначают пациентам с местно распространенным и метастазирующим раком молочной железы после неэффективного курса химиотерапии, который включал антрациклиновые препараты и таксаны, а также при наличии у пациента противопоказаний к антрациклинам.
Кселода применяется в адъювантной терапии рака ободочной кишки.
Кселода является препаратом первого ряда в лечении колоректального рака с метастазами и распространенного рака желудка и пищевода.

Способ применения

Таблетки Кселода принимают перорально. Необходимо принимать таблетку не позднее, чем через 30 минут после приема пищи. Продолжительность терапии и схему приема препарата Кселода определяет врач.
В монотерапии, как правило, назначают прием суточной дозы капецитабина из расчета 2500 мг/квадратный метр поверхности тела. Препарат следует принимать в виде циклов, длящихся 3 недели: ежедневный прием суточной дозы в течение 2 недель, 7 дней перерыва. Суточную дозу рекомендуется делить на 2 приема с равными интервалами.
В комбинированной терапии с доцетакселом, как правило, назначают прием капецитабина в дозе 1250 мг/квадратный метр поверхности тела дважды в сутки. В такой дозировке препарат Кселода принимают в течение 2 недель, после чего делают 7 дней перерыва в сочетании с доцетакселом (в дозе 75 мг/квадратный метр поверхности тела 1 раз в 3 недели).

Премедикацию проводят в соответствии с инструкцией к доцетакселу.
Если в процессе лечения проявляются признаки токсичности тяжелой формы или заболевание прогрессирует, следует отменить препарат Кселода.
Расчет дозы капецитабина по площади тела :

Площадь поверхности тела	Суммарная суточная доза	Кселода 150	Кселода 500
Менее 1,26	3000 мг	-	3
От 1,27 до 1,38	3300 мг	1	3
От 1,39 до 1,52	3600 мг	2	3
От 1,53 до 1,66	4000 мг	-	4
От 1,67 до 1,78	4300 мг	1	4
От 1,79 до 1,92	4600 мг	2	4
От 1,93 до 2,06	5000 мг	-	5
От 2,07 до 2,18	5300 мг	1	5
Более 2,19	5600 мг	2	5

Коррекция дозы препарата Кселода в ходе терапии :
Токсические эффекты препарата можно устранить, назначая симптоматическую терапию или корректируя дозу активного вещества.
При токсичности первой степени тяжести дозу не корректируют. При токсичности второй и третьей степени тяжести прием препарата Кселода прекращают и после исчезновения токсических эффектов терапию продолжают в той же дозе или снижая дозу капецитабина.
При токсичности четвертой степени тяжести прием препарата Кселода прекращают до уменьшения симптоматики и возобновляют лечение, снижая дозу капецитабина в 2 раза.
Оценку степени тяжести токсичности проводит врач. Коррекцию дозы следует проводить под контролем врача-онколога.

Коррекция доз препарата Кселода при комбинированной терапии с доцетакселом :
Коррекцию дозы обоих препаратов необходимо проводить по общим принципам, исключая индивидуальные случаи. При алопеции, изменении ногтей и нарушении вкусовых ощущений корректировать дозу не обязательно.
В начале каждого цикла лечения необходимо учитывать возможность одновременного приема обоих препаратов, если необходимо отсрочить введение одного из них, второй также откладывают до того момента, когда будет возможность использовать и капецитабин и доцетаксел. Если доцетаксел необходимо отменить - продолжают монотерапию капецитабином в соответствующих дозах.
Гематологическая токсичность :
Прием капецитабина можно продолжать при развитии нейтропении (включая 3 степень тяжести). Однако такая ситуация требует тщательного контроля состояния пациента и при развитии других типов токсичности выше 2 степени тяжести капецитабин отменяют (возможно, с последующим восстановлением курса терапии). При нейтропении 4 степени тяжести лечения прерывают до восстановления уровня нейтрофилов выше 1,5x109/л. У пациентов с нейтропенией может потребоваться коррекция дозы доцетаксела.
У пациентов с количеством нейтрофилом менее 1,5x109/л или тромбоцитов менее 100x109/л комбинированная терапия доцетакселом и капецитабином не проводится.
При тяжелых реакциях гиперчувствительности терапию прекращают и назначают соответствующую терапию. Не следует в дальнейшем лечении использовать препарат, который вызывал развитие тяжелых аллергических реакций.
При развитии периферической нейропатии дозу доцетаксела снижают (при 2 степени тяжести до 55 мг/квадратный метр поверхности тела) или отменяют (при 3 степени токсичности). Дозу капецитабина корректируют соответственно тяжести токсичности.
При развитии плеврального или перикардиального выпота или асцита доцетаксел отменяют, допускается продолжение применения капецитабина без коррекции дозы.
Гепатотоксичность :
Дозу доцетаксела корректируют при повышении уровня АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы. После восстановления показателей печеночных проб дозу доцетаксела можно снова увеличить до начальной.
При развитии дегидратации капецитабин отменяют и проводят регидратацию. До окончания регидратации продолжать терапию препаратом Кселода не рекомендуется.
При коррекции дозы необходимо помнить о том, что суточную дозу делят на 2 равные приема, разовая доза подбирается с помощью таблеток, содержащих 150 или 500 мг активного вещества.
Коррекция дозы у пациентов с нарушениями функций печени, которые обусловлены метастазами:
При легкой и умеренной степени тяжести нарушений функций печени начальную дозу капецитабина не изменяют.

Необходимо тщательно следить за состоянием пациента и при развитии токсичности корректировать дозу препарата Кселода.
Пациентам с умеренными нарушениями функций почек (при показателях клиренса креатинина от 30 до 50 мл/мин) рекомендуется назначать 3/4 стандартной дозы. При легкой степени нарушения функций почек коррекция дозы препарата Кселода не требуется.
Пациентам пожилого возраста начальную дозу препарата Кселода не корректируют. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов пожилого возраста, так как у них выше риск развития токсичности 3 и 4 степени.

Побочные действия

При применении препарата Кселода наиболее часто (в 10% случаев) отмечалось развитие таких побочных действий: стоматита, нарушений стула, рвоты, повышенной сонливости, астении, утомляемости и ладонно-подошвенного синдрома.
Кроме того, возможно развитие таких побочных эффектов:
Пищеварительный тракт: язвенный стоматит, нарушения аппетита, боль в эпигастральной и абдоминальной области, сухость слизистой оболочки рта, оральный кандидоз, метеоризм, колит, дуоденит, гастрит, эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение. Описаны также случаи развития холестатического гепатита и печеночной недостаточности, однако связь с приемом капецитабина не установлена.
Кожные покровы: дерматит, эритема, сухость кожи, облысение, кожный зуд, нарушения пигментации кожи и ногтей, онихолизис, реакции светочувствительности, трещины кожи. Возможно также развитие синдрома, подобного лучевому дерматиту.
Общие побочные эффекты: повышение температуры тела, астения, боль в конечностях, изменение массы тела, боль в спине, дегидратация, миалгия, артралгия.
Нервная система: нарушения сна, парестезии, головная боль, периферическая нейропатия, головокружение, энцефалопатия, спутанность сознания, мозжечковая симптоматика, депрессия.
Органы чувств: конъюнктивит, нарушения вкусовых ощущений, слезотечение.
Дыхательная система: одышка, боль в горле, носовое кровотечение, кашель.
Сосуды и сердце: отеки, стенокардия, инфаркт миокарда, аритмия, сердечная недостаточность, тахикардия, миокардиопатия, фибрилляция предсердий, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.
Система крови: анемия, панцитопения, нейтропения.
Лабораторные показатели: лимфоцитопения, гранулоцитопения, гипербилирубинемия, тромбоцитопения, гиперкреатининемия, повышение активности АСТ/АЛТ и щелочной фосфатазы, гипергликемия, гиперкальциемия, снижение уровня натрия, кальция и калия.
Инфекции и инвазии: инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, нарушений целостности слизистых оболочек и снижения иммунитета, местные и системные инфекции различной этиологии (грибковой, вирусной, бактериальной), сепсис.

Противопоказания

:
Препарат Кселода противопоказан пациентам с непереносимостью капецитабина и дополнительных компонентов таблеток, а также фторпиримидина и фторурацила в анамнезе. Кселода не назначают пациентам с выраженной почечной недостаточностью. Препарат Кселода не рекомендуется назначать пациентам, получающим соривудин или его структурные аналоги. Данных о применении препарата у пациентов младше 18 лет нет. Кселода следует с особой осторожностью применять у пациентов с ишемической болезнью сердца, умеренной почечной недостаточностью, а также пациентов пожилого возраста.

Беременность

:
Препарат Кселода является потенциально тератогенным. Не рекомендуется использование препарата Кселода в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать надежные методы контрацепции на период приема препарата Кселода.
Не следует кормить грудью в период терапии препаратом Кселода.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Кселода не назначают одновременно с соривудином, в связи с риском повышения токсичности капецитабина при угнетении соривудином дигидропиримидиндегидрогеназы. Кселода потенцирует эффекты непрямых антикоагулянтов при сочетанном применении. При необходимости одновременного приема данных препаратов следует контролировать свертываемость крови и корректировать дозу антикоагулянтов. Следует с осторожностью назначать препарат Кселода сочетано с лекарственными средствами, метаболизм которых проходит при участии системы цитохрома Р450. Кселода при одновременном применении повышает плазменные концентрации фенитоина. Антацидные магний- и алюминийсодержащие средства несколько повышают плазменные концентрации капецитабина и 5-ДФЦР. На остальные метаболиты антацидные средства не оказывают влияния.

Передозировка

:
При передозировке препарата Кселода у пациентов возможно развитие раздражения пищеварительного тракта, желудочно-кишечного кровотечения, мукозита, диареи и рвоты. Кроме того, возможно угнетение функции костного мозга. Специфический антидот неизвестен. При передозировке проводят симптоматическую терапию.

Условия хранения

Препарат Кселода следует хранить вдали от детей при температурном режиме от 15 до 30 градусов Цельсия. Срок годности препарата Кселода - 3 года.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, Кселода по 60 или 120 штук в упаковке.

Состав

:
1 таблетка препарата Кселода 150 содержит:
Капецитабина - 150 мг;

1 таблетка препарата Кселода 500 содержит:
Капецитабина - 500 мг;
Дополнительные компоненты, включая лактозы моногидрат.

Препарат «Кселода» (капецитабин) относится к разряду цитостатических. Его основное действующее вещество нарушает процесс роста и деления быстроделящихся клеток в организме, к которым относятся и злокачественные, провоцируя тем самым у них апоптоз (программируемую гибель).

Где препарат «Кселода» купить дешевле

При покупке противоопухолевых препаратов больные часто сталкиваются с проблемой дороговизны назначенных средств. А если учесть и то, что пациенту они нужны в большом количестве, то ситуация может показаться весьма печальной. Что же делать?

В таких случаях можно воспользоваться дженериком - средством, имеющим тот же состав и ту же эффективность, что и брендовый препарат. Стоит он при этом намного дешевле, так как фирма, получившая официальную лицензию на его изготовление, не затрачивает средств на разработку и тестирование. Купить официальные дженерики по доступной цене можно на сайте WWW.ONKO24.COM .

Сравните, в России на препарат «Кселода» цена составляет 16 000 руб., а на указанном ресурсе его дженерик Capegard-500, выпущенный индийской фирмой Cipla Ltd., стоит около 10 000 руб. При этом пациент может быть уверен, что он покупает средство, не уступающее ни в чем оригинальному препарату.

Показания

Препарат «Кселода», инструкция по применению которого предоставлена вашему вниманию, подвергается быстрому всасыванию, активируясь в опухоли, а не в окружающих тканях. Благодаря этому происходит замедление роста вредоносных клеток и остановка развития опухоли.

«Кселода» назначается только специалистом. Делают это в следующих ситуациях:

в комбинации с препаратом «Доцетаксел» при лечении рака молочной железы (метастатического или местно-распрастраненного), в случае неэффективности применения препаратов антрациклинового ряда;
в случае диагностирования колоректального метастатического рака;
при распространенном раке желудка;
раке толстой кишки.

Дозировка

В продаже имеются таблетки «Кселода» 500мг (120 шт. в упаковке) и 150 мг (60 шт.). Принимать их нужно через полчаса после еды, запивая водой. Суточная дозировка составляет 1250 мг на м² поверхности тела.

Пьют лекарство дважды в день - утром и вечером - на протяжении 3-х недель, после чего на неделю больному полагается сделать перерыв.

В комбинированной терапии назначение препарата «Кселода» требует строгого соблюдения совместимости его с другими лекарственными средствами, учета особенностей протекания болезни и состояния пациента.

Противопоказания

В некоторых случаях «Кселода» не назначается:

При гиперчувствительности к его составляющим.
При одновременном приеме лекарственного средства «Соривудин» или его аналогов;
При диагностировании тяжелой почечной недостаточности;
Женщинам во время беременности и кормления грудью;
Детям до 18 лет.

Соблюдать осторожность требуется при лечении пациентов с ИБС, больных от 60 лет и старше и во время одновременного лечения пероральными антикоагулянтами.

Побочные эффекты

При лечении препаратом «Кселода» (500 или 150 мг) могут развиться следующие побочные эффекты:

диарея;
стоматит;
слабость, сильная утомляемость;
тошнота, позывы на рвоту;
повышенная сонливость и заторможенность;
ладонно-подошвенный синдром.

Кроме того, у некоторых больных наблюдались нарушения в пищеварительной деятельности, в состоянии кожного покрова, а также в функционировании органов сердечно-сосудистой, дыхательной системы и др.

Лекарственная форма: таблетки покрытые пленочной оболочкой Состав:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

150 мг:

действующее вещество : капецитабин - 150 мг;

вспомогательные вещества : лактоза - 15.6 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 7.2 мг, кроскармеллоза натрия - 6.0 мг, гипромеллоза (3 мПа.с) - 4.5 мг, магния стеарат - 2.7 мг;

оболочка : Опадрай розовый 03А14309 (гипромеллоза (6 мПа.с), тальк, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172)) - 8.5 мг.

500 мг:

действующее вещество : капецитабин - 500 мг;

вспомогательные вещества : лактоза - 52.0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 24.0 мг, кроскармеллоза натрия - 20.0 мг, гипромеллоза (3 мПа.с) - 15.0 мг, магния стеарат - 9.0 мг;

оболочка : Опадрай розовый 03А14380 (гипромеллоза (6 мПа.с), тальк, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172)) 18.0 мг.

Описание:

Таблетки 150 мг : двояковыпуклые, продолговатой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-персикового (светло-молочно-розового) цвета, с гравировкой "XELODA" на одной стороне таблетки и "150" на другой стороне таблетки.

Таблетки 500 мг : двояковыпуклые, продолговатой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой персикового (молочно-розового) цвета, с гравировкой "XELODA " на одной стороне таблетки и "500" на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, антиметаболит АТХ:

L.01.B.C.06 Капецитабин

Фармакодинамика:

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.

In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается во (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму.

Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (N =8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3.2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0.9 до 8.0).

Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме - 21.4 (диапазон от 3.9 до 59.9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8.9 (диапазон от 3.0 до 25.8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2- дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N 5-10 -метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.

Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика:

Всасывание

После приема внутрь всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой "концентрация-время" (AUC ) 5’-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м 2 на 14-ый день максимальные концентрации в плазме (С ma х) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили соответственно: 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Т m ах) равнялось 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч. AUC 0-∞ составила 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг х ч/мл, соответственно.

Распределение(связывание с белками)

Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы.

AUC для ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м 2 . Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5 - фторурацила (ФУН2 ), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения из организма Дщ) капецитабина, 5’-ДФЦР, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 часа, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC ФУ увеличивалась к 14-ому дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носили дозозависимый характер.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95.5%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (С m ах и AUC ), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность ACT и АЛТ не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени

У больных с легкой и средней степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек

Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5’- ДФУР -непосредственный предшественник ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5’-ДФУР - непосредственный предшественник ФУ.

Больные пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

Показания:

Рак молочной железы

Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;

М онотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;

Т ерапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

- Терапия первой линии распространенного рака желудка. Противопоказания:

Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата.

Гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.

Установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов.

Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина. Тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин).

При наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать.

Беременность и период кормления грудью.

Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью:

При ишемической болезни сердца (ИБС), анемии и стенокардии в анамнезе, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Способ применения и дозы:

Внутрь, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

По 1250 мг/м 2 2 раза в сутки - утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м 2) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

По 1250 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак и рак желудка

В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза препарата Кселода® составляет 800-1000 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625 мг/м 2 2 раза в сутки при непрерывном режиме.

В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI ) рекомендованная доза препарата Кселода® составляет 800 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата Кселода®.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Кселода®.

В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Кселода® составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

В комбинации с цисплатином

По 1000 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м 2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Кселода® назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день.

В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом

По 1000 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза препарата Кселода® назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день. вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30- 90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится в дозе 130 мг/м 2 , в/в инфузия в течение 2 ч.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины

По 625 мг/м 2 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м 2 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины ( в дозе 60 мг/ м 2 или в дозе 130 мг/ м 2 ) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели.

В комбинации с иринотеканом ши с иринотеканом и бевацизумабом

Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м 2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в первый день цикла.

Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла.

Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Кселода® для начальной дозы 1250 мг/м 2 или 1000 мг/м 2 .

Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата Кселода® для начальной дозы 1250 мг/м 2 , рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

	Доза - по 1250 мг/м 2 2 раза в сутки
	Полная доза 1250 мг/м 2				Сниженная доза (50% от начальной дозы) 625 мг/м 2
	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	Доза на прием (мг)	Доза на прием (мг)
<1.26	1500			1150	800
1.27-1.38	1650			1300	800
1.39-1.52	1800			1450	950
1.53-1.66	2000			1500	1000
1.67-1.78	2150			1650	1000
1.79-1.92	2300			1800	1150
1.93-2.06	2500			1950	1300
2.07-2.18	2650			2000	1300
>2.19	2800			2150	1450

	Доза - по 1000 мг/м 2 2 раза в сутки
	Полная доза 1000 мг/м 2	Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки - утром и вечером)		Сниженная доза (75% от начальной дозы) 750 мг/м 2	Сниженная доза (50% от начальной дозы) 500 мг/м 2
Площадь поверхности тела (м 2)	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	Доза на прием (мг)	Доза на прием (мг)
<1.26	1150			800	600
1.27-1.38	1300			1000	600
1.39-1.52	1450			1100	750
1.53-1.66	1600			1200	800
1.67-1.78	1750			1300	800
1.79-1.92	1800			1400	900
1.93-2.06	2000			1500	1000
2.07-2.18	2150			1600	1050
>2.19	2300			1750	1100

Коррекция дозы в ходе лечения

Токсические явления препарата Кселода® можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.

Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Кселода® не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.

При токсичности 1-ой степени дозу не меняют. При токсичности 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Кселода® следует прервать.

При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-ой степени, проведение терапии препаратом Кселода® может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3.

При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Кселода® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Кселода®, то эти дозы не восполняются.

Гематологическая токсичность

Не следует назначать терапию капецитабином пациентам, у которых начальный уровень нейтрофилов <1.5 х 10 9 и/или начальный уровень тромбоцитов <100 х 10 9 /л.

Следует прервать лечение капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей число нейтрофилов уменьшилось ниже 1.0 х 10 9 /л, а число тромбоцитов уменьшилось ниже 75 х 10 9/ л (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени).

В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата Кселода® в случае развития токсических явлении, связанных с его применением.

Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата Кселода®

Степень токсичности NCIC*	Изменение дозы в ходе цикла терапии	Коррекция дозы в ходе следующего цикла терапии (% от начальной дозы)
Степень 1	Продолжать в той же дозе	Продолжать в той же дозе
Степень 2
1 -ое появление		100%
2-ое появление		75%
3-е появление		50%
4-ое появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо
Степень 3
1-ое появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0 - 1	75%
2-ое появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0 - 1	50%
3-е появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо
Степень 4
l-oe появление	Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0 - 1	50%
2-ое появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо

*В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе "Особые указания".

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Кселода®, указанных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.

В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Кселода® или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Кселода®, то терапию препаратом Кселода® следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Кселода® можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Кселода®.

Коррекция дозы в особых случаях

Нарушение функции печени у больных с метастазами в печень

Не требуется изменение начальной дозы у больных с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Нарушение функции почек

Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м 2 у больных с исходной почечной недостаточностью средней степени (КК 30-50 мл/мин, по формуле Cockroft - Gault ), не требуется коррекции дозы при начальной дозе 1000 мг/м 2 .

У больных с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-ой, 3-ей или 4-ой степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом Кселода® следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Кселода® у детей не установлены.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Кселода® не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.

При использовании препарата Кселода® в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте >65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата Кселода® с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода® до 75% (950 мг/м 2 2 раза в сутки). Расчет дозы приведен в таблице 1. В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м 2 2 раза в день.

При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода® до 800 мг/м 2 2 раза в сутки.

Побочные эффекты:

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости.

Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии препаратом Кселода® были нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявления кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболия.

Монотерапия препаратом Кселода®

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липома.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы : часто - нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени.

Нарушения со стороны иммунной системы : нечасто - повышение чувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания : очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение массы тела; нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны психики : нечасто - панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто - афазия, расстройство памяти, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения : часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения : нечасто - вертиго, боль в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов : часто - тромбофлебит; нечасто - тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, "приливы", похолодание дистальных отделов конечностей.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - носовое кровотечение, ринорея; нечасто - пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта : очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровь в стуле.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей : часто - изменение функциональных тестов печени; нечасто - желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных ткане й: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто - гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто - волдыри, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура.

У менее чем 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N =949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией препаратом Кселода®.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани : часто - боли в конечностях, боли в спине; нечасто - опухание суставов, боли в костях, боли в области лица, скованность, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы : нечасто - вагинальные кровотечения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения : очень часто - утомляемость, сонливость; часто - периферические отеки, недомогания, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто - отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований : часто - гипербилирубинемия.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата Кселода® у менее чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N =949):

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта : сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение;

нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы : отеки нижних конечностей, кардиалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы;

нарушения со стороны нервной системы : нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации);

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерматит;

нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель;

нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине;

общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях.

Применение препарата Кселода® в комбинированной терапии

Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата Кселода 1 " в комбинированной терапии.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии:

нарушения со стороны обмена веществ и питания : очень часто - снижение массы тела, снижение аппетита; часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия;

нарушения со стороны психики : часто - расстройства сна, тревога; нарушения со стороны нервной системы : очень часто - парестезия, дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия; часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия;

нарушения со стороны органа зрения : очень часто - слезотечение; часто - нарушения зрения, сухость, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия;

нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения : часто - звон в ушах, тугоухость;

нарушения со стороны сердца : часто - фибрилляция предсердий;

нарушения со стороны сосудов: очень часто - тромбоз/эмболия, повышение артериального давления (АД), отек нижних конечностей; часто - гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, "приливы", флебит;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани;

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия; часто - кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе;

нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени;

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей : очень часто - алопеция, изменение ногтей; часто - гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость; нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто - боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость;

нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей : часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия;

общие расстройства и нарушения в месте введения : очень часто - слабость, вялость, повышенная чувствительность к высоким и низким температурам; часто - лихорадка, боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, контузия.

В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом препарата Кселода® не установлена.

При терапии препаратом Кселода® в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Диарея

Диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате метаанализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0.1 *кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии (см. раздел "Особые указания").

Кардиотоксичность

В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0.1%): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия (см. раздел "Особые указания").

Энцефалопатия

Энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0.1%).

Нежелательные реакции в особых клинических группах

Пациенты пожилого возраста

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте >60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Пациенты в возрасте >60 лет, получавшие в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших , было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел "Способ применения и дозы").

В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших , было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.

Пациенты с почечной недостаточностью (см. также разделы "Способ применения и дозы", "Особые указания")

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% (n =268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41% (n =257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% (п=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел "Фармакологические свойства"). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32%). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21% пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8%).

Изменения со стороны лабораторных показателей

Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT ), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Пострегистрационное наблюдение

Во время постмаркетингового применения препарата Кселода® обнаружены следующие нежелательные реакции:

Система Орган Класс	Нежелательная реакция	Частота
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Острая почечная недостаточность как следствие дегидратации, в том числе с легальным исходом	Редко
Со стороны нервной системы	Токсическая лейкоэнцефалопатия	Частота неизвестна
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Печеночная недостаточность; холестатический гепатит	Очень редко
Со стороны кожи и подкожных тканей	Кожная форма красной волчанки; такие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз	Очень редко
Со стороны органа зрения	Стеноз слезного канальца неуточненный; поражение роговицы, включая кератит	Очень редко
Со стороны органа зрения	Точечный кератит	Редко
Со стороны сердца и сосудов	Фибрилляция желудочков; удлинение интервала QT; аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пирэт"; брадикардия; вазоспазм	Редко

Передозировка:

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Взаимодействие:

Антикоагулянты кумаринового ряда

У больных, принимавших одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда ( и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение одного месяца после ее завершения.

В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг увеличил AUC S -варфарина на 57%, а величину международного нормализованного отношения (МНО) - на 91%.

У пациентов, одновременно принимающих и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.

Субстраты цитохрома Р4502С9

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина вместе с этими препаратами.

Фенитоин

При одновременном приеме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента Р4502С9 под влиянием капецитабина (см. выше "Антикоагулянты кумаринового ряда"), У пациентов, получающих одновременно и , необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды

При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5’-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.

Аллопуринол

Следует избегать одновременного приема аллопуринола и капецитабина, поскольку возможно снижение эффективности фторурацила вследствие взаимодействия фторурацила с аллопуринолом.

Интерферон альфа

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 международных млн-единицы/м 2 в сутки) составила 2000 мг/м 2 в сутки, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м 2 в сутки.

Лучевая терапия

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/м 2 в сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-ти дневном курсе лучевой терапии), в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м 2 в сутки (интермиттирующий режим).

Кальция фолинат (Лейковорин)

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику капецитабина.

Соривудин и его аналоги

В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином.

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалипла- тина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Особые указания:

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом Кселода®.

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея : лечение препаратом Кселода ® может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, ) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) диарея 2 степени определяется как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3 степени - как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4 степени - как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу препарата Кселода®.

Дегидратация : дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом Кселода® следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе.

В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водноэлектролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.

В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с ФУ, обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью ФУ.

Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение.

Препарат Кселода® может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения препарата Кселода® прием препарата следует прекратить и не возобновлять.

Проявлением кожной токсичности препарата Кселода* является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Кселода®, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2- ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Кселода® следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы препарата Кселода® должны быть уменьшены.

Витамин В6 () не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата Кселода® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии препаратом Кселода®.

Препарат Кселода® может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом Кселода отмечается гипербилирубинемия >3.0хВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности "печеночных" аминотрансфераз (АЛТ, ACT ) >2.5хВГН, лечение следует прервать.

Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности "печеночных" аминотрансфераз нижеуказанных пределов.

У больных, одновременно принимающих препарат Кселода® и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста

Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию препаратом Кселода®, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов >65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

При анализе данных безопасности у пациентов >60 лет, получавших комбинированную терапию препаратом Кселода® и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кселода® пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Кселода® должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Кселода® неизвестно.

Во время терапии препаратом Кселода® и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Препарат Кселода® обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как головокружение, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 500 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в блистер из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой.

По 6 (таблетки 150 мг) или 12 (таблетки 500 мг) блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: П N016022/01 Дата регистрации: 30.09.2009 Владелец Регистрационного удостоверения: Хоффманн-Ля Рош Лтд.