Лечение наследственных болезней человека. Генетические заболевания

Успехи в изучении молекулярных основ наследственных болезней расширили возможности точной диагностики моногенных болезней. Понимание патогенеза наследственных болезней развивается медленнее, в основном из- за того, что прогресс в этой области часто требует знания процессов, охватывающих организм в целом, - а их невозможно изучать в классическом остром эксперименте. Большие надежды возлагаются на развитие неинвазивных методов исследования метаболизма, таких, как позитронно-эмиссионная томография и локальная магнитно-резонансная спектрометрия, а также на новые генетические подходы к получению биологических моделей наследственных болезней человека.

Лечение наследственной болезни может быть симптоматическим или патогенетическим . В последнем случае проводится коррекция на уровне метаболитов, дефектного белка или гена ( табл. 67.1).

Эмпирические попытки лечить больных с наследственной паталогией, предпринимаемые в течение 200 лет вплоть до 30-х годов ХХ в., не дали положительных результатов. Диагноз наследственной болезни оставался как приговор обреченности больному и его семье, а такие семьи считались вырождающимися. Эта позиция в медицине в первые десятилетия ХХ в. опиралась, по-видимому, также на генетическую концепцию об очень строгой детерминации менделирующих наследственных признаков. В связи с этим в начале ХХ в. возникло направление, названное негативной евгеникой , концепция которой состояла в том, что необходимо насильственно ограничить деторождение у лиц с наследственной патологией. К счастью, практическая реализация этой идеи была не- долгой из-за общественного давления.

Переломным периодом в отношении лечения наследственных болезней можно считать 20-30-е годы. Так, в середине 20-х годов в экспериментах на дрозофиле были получены факты, показывающие разную степень проявления действия генов в зависимости от влияния генотипа или внешней среды. На основе этих фактов были сформированы понятия о пенетрантности , экспрессивности и специфичности действия генов. Поэтому стала возможной логическая экстраполяция: если среда влияет на экспрессивность генов, то, следовательно, можно уменьшить или исключить патологическое действие генов при наследственных болезнях. Именно на основе этих положений выдающийся русский биолог Н.К. Кольцов предложил и обосновал новое направление в медицинской генетике - евфенику - учение о "хорошем" проявлении наследственных задатков. По его мнению, евфеника должна изучать условия среды, стимулирующие проявления положительных наследственных и непроявления отрицательных свойств наследственных болезней.

Впервые в мире невропатолог и генетик С.Н. Давиденков, основываясь на собственном клиническом опыте и достижениях экспериментальной генетике, в начале 30-х годов указал на ошибочность точки зрения о неизлечимости наследственных болезней и вырождении семей с такими болезнями. Он, как и Кольцов, исходил из признания роли факторов внешней и внутренней среды в проявлении наследственных болезней. С.Н. Давиденков настаивал на принципиальных возможностях вмешательства в функционирование патологических генов и сам много сделал для разработки методов лечения наследственных болезней нервной системы. Такая исходная позиция позволяла разрабатывать различны подходы и методы лечения лиц с наследственными болезнями на основе достижений генетики, теоретической и клинической медицины. Однако отсутствие сведений о патогенетических механизмах развития наследственных болезней в тот период ограничивало возможности разработки методов, и все подобные попытки, несмотря на правильные теоретические установки, оставались длительное время эмпирическими.

В настоящее время благодаря успехам генетики в целом и существенномау прогрессу теоретической и клинической медицины можно твердо утверждать, что многие наследственные болезни успешно лечатся. Именно такая установка должна быть у врача.

Общие подходы к лечению наследственных болезней сходны с подходами к лечению болезней любой другой этиологии. При лечении наследственных болезней полностью сохраняется принцип об индивидуализированном лечении - ведь врач и при наследственной патологии лечит не просто болезнь, а болезнь у конкретного человека. Возможно даже, что и при наследственной патологии принцип индивидуализированного лечения должен соблюдаться еще строже, потому что гетерогенность наследственных болезней далеко не расшифрована, а, следовательно, с одной и той же клинической картиной могут протекать разные наследственные болезни с различным патогенезом. В зависимости от условий пре- и постанального онтогенеза, а также от всего генотипа индивида фенотипические проявления мутаций у конкретного индивида могут модифицироваться в ту или другую сторону. Следовательно, необходима разная коррекция наследственной болезни у разных лиц.

Как и при лечении других хорошо изученных болезней (например, инфекционных), можно выделить три подхода к лечению наследственных болезней и болезней с наследственной предрасположенностью: симптоматическое , патогенетическое , этиологическое . Применительно к наследственным болезням в отдельную группу можно выделить хирургические методы, поскольку они иногда выполняют функции симптоматической терапии, иногда патогенетической, иногда и той и другой вместе.

При симптоматическом и патогенетическом подходах используются все методы современного лечения (лекарственное, генетическое, рентгенорадиологическое, физиотерапев-тическое, климатическое и т. д.). Генетический диагноз, клинические данные о состоянии больного и вся динамика болезни определяют поведение врача на протяжении всего периода лечения со строгим постоянным соблюдением гипполкратовского принципа "не навреди". При лечении наследственных болезней надо быть особенно внимательным в соблюдении этических и деонтологических принципов в отношении пациента и членов его семьи. Ведь часто речь идет о тяжелых хронических больных с детского возраста.

Наследственные болезни настолько разнообразны по типам мутаций, по звеньям нарушенного обмена, степени вовлеченности в патологический процесс органов и систем, по характеру течения, что невозможно подробно описать лечение всех наследственных болезней. Изложим общие принципы лечения наследственной патологии и разработки новых методов.

В целом можно ожидать дальнейших сдвигов в патогенетическом лечении путем возмещения продуктов (белков, гормонов) в связи с успехами физико-химической биологии, генной инженерии и биотехнологии: уже получают специфические белки и гормоны человека, необходимые для восполнения нарушенного звена обмена при лечении наследственных болезней (инсулин, соматотропин, интерферон).

Развитие организма и поддержание гомеостаза зависят от согласованных взаимодействий множества генных продуктов, работающих в метаболических системах. Эти системы способны к адаптации, что обеспечивает гомеостаз в определенном диапазоне условий окружающей среды.

Таким образом, и в норме, и при патологии гены играют важную и неоднозначную роль. Поэтому и лечение наследственных болезней сложно и часто не вполне эффективно.

Для лечения наследственных болезней необходимо:

Поставить точный диагноз;

Начать лечение до развития необратимых повреждений тканей;

Иметь четкое представление о патогенезе заболевания и о вызывающих его биохимических нарушениях.

1. Лечение наследственных болезней:

1. Симптоматическое и патогенетическое - воздействие на симптомы болезни (генетический дефект сохраняется и передается потомству):

1) диетотерапия, обеспечивающая поступление оптимальных количеств веществ в организм, что снимает проявление наиболее тяжких проявлений болезни - например, слабоумия, фенилкетонурии.

2) фармакотерапия (введение в организм недостающего фактора) - периодические инъекции недостающих белков, ферментов, глобулинов резус-фактора, переливание крови, что временно улучшает состояние больных (анемия, гемофилия)

3) хирургические методы - удаление органов, коррекция повреждений или трансплантация (волчья губа, врожденные пороки сердца)

2. Евгенические мероприятия - компенсация естественных недостатков человека в фенотипе (в том числе и наследственных), т.е. улучшение здоровья человека через фенотип. Заключаются в лечении адаптивной средой: дородовая и послеродовая забота о потомстве, иммунизация, переливание крови, трансплантация органов, пластическая хирургия, диета, лекарственная терапия и т.д. Включает симптоматическое и патогенетическое лечение, но не позволяет полностью избавиться от наследственных дефектов и не уменьшает количество мутантных ДНК в популяции человека.

3. Этиологическое лечение - воздействие на причину болезни (должно приводить к кардинальному исправлению аномалий). В настоящее время не разработано. Все программы в желаемом направлении фрагментов генетического материала, определяющих наследственные аномалии, исходят из идей генной инженерии (направленные, обратные индуцированные мутации с помощью открытия сложных мутагенов или заменой в клетке «больного» фрагмента хромосомы «здоровым» естественного или искусственного происхождения)

2. Профилактика наследственных болезней:

К профилактическим мероприятиям относятся медико-генетические консультации, пренатальная диагностика и диспансеризация. Специалисты во многих случаях могут указать родителям на вероятность появления ребенка с определенными пороками, хромосомной болезнью или нарушениями обмена, обусловленными генными мутациями.

Медико-генетическое консультирование. Тенденция к увеличению веса наследственной и наследственно обусловленной патологии выражена достаточно четко. Результаты популяционных исследований последних лет показали, что в среднем у 7-8% новорожденных выявляется какая-либо наследственная патология или пороки развития. Самым лучшим методом излечения наследственной болезни было бы исправление патологической мутации путем нормализации хромосомной или генной структуры. Эксперименты по «обратной мутации» проводятся только в микроорганизмах. Однако возможно, что в будущем генная инженерия будет исправлять ошибки природы и у человека. Пока основным способом борьбы с наследственными болезнями являются изменения условий окружающей среды, в результате чего развитие патологической наследственности становится менее вероятным, и профилактика путем медико-генетического консультирования населения.

Основная цель медико-генетического консультирования - снижение частоты заболеваний путем ограничения появления потомства с наследственной патологией. А для этого необходимо не только установить степень риска рождения больного ребенка в семьях с отягощенной наследственностью, но и помочь будущим родителям правильно оценить степень реальной опасности.

Направлению в медико-генетическую консультацию подлежат:

1) больные с наследственными заболеваниями и члены их семей;

2) члены семей, в которых имеются повторные случаи заболевания невыясненной причины;

3) дети с пороками развития при подозрении на хромосомные нарушения;

4) родители детей с установленными хромосомными нарушениями;

5) супруги при повторных спонтанных абортах и бесплодных браках;

6) больные с нарушением полового развития

7) лица, желающие вступить в брак, если один из них или кто-то из их родственников страдает наследственными заболеваниями.

В медико-генетической консультации проводиться осмотр больного и составляется родословная семьи. На основании полученных данных предполагается тип наследования данного заболевания. В дальнейшем диагноз уточняется или при исследовании хромосомного набора (в цитогенетической лаборатории), или с помощью специальных биохимических исследований (в биохимической лаборатории).

При заболеваниях с наследственным предрасположением задача медико-генетического консультирования состоит не в прогнозировании заболевания у потомства, а в определении возможности развития данного заболевания у родственников больного и разработке рекомендации в случае необходимости лечения или соответствующих профилактических мероприятий. Ранняя профилактика, направленная на устранение вредных факторов, провоцирующих развитие заболевания, имеет огромное значение, особенно при высокой степени предрасположенности. К заболеваниям, при которых такие профилактические мероприятия оказываются действенными, в первую очередь относится гипертоническая болезнь с ее осложнениями, ишемическая болезнь сердца и инсульты, язвенная болезнь, сахарный диабет.

Еще по теме Лечение и профилактика наследственных болезней:

Диагностика, лечение и профилактика наследственных болезней
Т. П. Дюбкова. Врожденные и наследственные болезни у детей (причины, проявления, профилактика), 2008
Значение диагностики и лечение от наследственных болезней
РЕАЛЬНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И ПАТОЛОГИЯ – ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ. МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ ЧЕЛОВЕКА

Лечение наследственных болезней

Симптоматическое и патогенетическое - воздействие на симптомы болезни (генетический дефект сохраняется и передается потомству):

Евгенические мероприятия - компенсация естественных недостатков человека в фенотипе (в том числе и наследственных), т.е. улучшение здоровья человека через фенотип. Заключаются в лечении адаптивной средой: дородовая и послеродовая забота о потомстве, иммунизация, переливание крови, трансплантация органов, пластическая хирургия, диета, лекарственная терапия и т.д. Включает симптоматическое и патогенетическое лечение, но не позволяет полностью избавиться от наследственных дефектов и не уменьшает количество мутантных ДНК в популяции человека.

Этиологическое лечение - воздействие на причину болезни (должно приводить к кардинальному исправлению аномалий). В настоящее время не разработано. Все программы в желаемом направлении фрагментов генетического материала, определяющих наследственные аномалии, исходят из идей генной инженерии (направленные, обратные индуцированные мутации с помощью открытия сложных мутагенов или заменой в клетке «больного» фрагмента хромосомы «здоровым» естественного или искусственного происхождения).

Перспективы лечения наследственных болезней в будущем

Сегодня ученым удалось выяснить только связь между нарушениями хромосомного аппарата, с одной стороны, с различными патологическими изменениями в организме человека - с другой. Касаясь вопроса о завтрашнем дне медицинской генетики, можно сказать, что диагностирование и лечение наследственных болезней будет только развиваться т.к. представляет для клинической медицины большой практический интерес. Выявление причин первоначальных нарушений в системе хромосом, а так же изучение механизма развития хромосомных болезней - также задача ближайшего будущего, причем задача первостепенного значения, так как именно от ее решения во многом зависит разработка эффективных способов профилактики и лечения хромосомных заболеваний.

В последние годы благодаря успешному развитию цитогенетики, биохимии и молекулярной биологии, оказалось возможным выявлять хромосомные и генные мутации у человека не только в постнатальном периоде, но и на разных сроках пренатального развития, т.е. дородовая диагностика наследственной патологии стала реальностью. Пренатальная (дородовая) диагностика включает комплекс мероприятий, направленных на предотвращение появления больного ребенка в семье. Наибольшие успехи достигнуты в дородовой диагностике хромосомных синдромов и моногенньгх заболеваний, в то время как прогнозирование патологии, характеризующейся полигенным наследованием, существенно затруднено. Методы пренатальной диагностики принято делить на инвазивные и неинвазивные.

При применении инвазивных методов производят трансабдоминальный (через брюшную стенку) или трансцервикальный (через влагалище и шейку матки) забор клеток плода на различных сроках беременности и их последующий анализ (цитогенетический, молекулярно-генетический, биохимический и т.д.). Цитогенетические методы исследования позволяют выявить хромосомные аберрации у плода, с помощью биохимических методов определяют активность ферментов или концентрацию некоторых продуктов метаболизма, молекулярно-генетический анализ дает прямой ответ на вопрос о том, есть ли у плода патологическая мутация в исследуемом гене. Применение инвазивных методов дородовой диагностики оказывается наиболее эффективным, так как их результаты позволяют с высокой точностью судить о наличии у плода наследственной патологии. Забор плодного материала для дородовой диатостики может осуществляться на разных сроках беременности под контролем ультразвука.

В настоящее время при всех наследственных заболеваниях широко используется симптоматическое лечение, с помощью которого удается в той или иной мере снизить тяжесть клинической картины болезни. Оно включает применение различных лекарственных препаратов, физиотерапевтическое лечение, климатолечение и др. При некоторых наследственных болезнях такое лечение является единственно возможным способом облегчения развившейся симптоматики.

Некоторых больных с наследственной патологией лечат оперативным путем после рождения, применяя реконструктивную хирургию («волчья пасть», «заячья губа», заращение анального отверстия, стеноз привратника, косолапость, врожденный вывих тазобедренного сустава, пороки сердца), при необходимости используя трансплантацию тканей и органов. Ряд дефектов, возникших как следствие нарушения генотипа, могут быть устранены только оперативным путем (поражение глаза при ретинобластоме, мекониальный илеус у новорожденных при муковисцидозе).

При заболеваниях, связанных с нарушением обмена веществ (фе- нилкетонурия, галактоземия, фруктоземия и др.), применяют патогенетическое лечение, которое может значительно исправлять изменения нормального фенотипа индивидуума путем воздействия на биохимический механизм развития болезни. При этом существенное значение имеют сведения о конкретных молекулярных нарушениях звеньев метаболического процесса у того или иного больного.

Примером такого лечения является успешное применение диетотерапии для коррекции фенотипа ребенка при фенилкетонурии и галак- тоземии. В случае нарушения синтеза какого-либо гормона проводят заместительную терапию путем введения этого гормона в организм ребенка (врожденный гипотиреоз).

Наиболее радикальным и эффективным способом лечения наследственных заболеваний человека является генная терапия, возможности которой сегодня интенсивно изучают, экспериментируя на различных биологических моделях (клетках бактерий, растений, животных, человека и др.) и используя в клинической практике.

Принципиальный смысл методов генной терапии состоит в замещении мутантного белка клеток человека, с которым связано развитие болезни, на соответствующий нормальный белок, который будет синтезироваться в таких клетках. С этой целью в клетки больного вводят ген нормального белка (трансген), находящийся в составе генно-инженерной конструкции, т.е. экспериментально сконструированной рекомбинантной молекулы ДНК (на основе молекулы векторной ДНК).

Генная терапия в настоящее время связана с коррекцией генетических дефектов в соматических клетках больного человека. Наиболее сложные проблемы генной терапии связаны с механизмами доставки гена в нужные клетки, возможностями его эффективной экспрессии в этих клетках и мерами безопасности организма. Для переноса генов чаще всего используют относительно легкодоступные для вмешательства клетки внутренних органов и тканей человека (клетки красного костного мозга, фибробласты, клетки печени, лимфоциты). Такие клетки можно выделить из организма, включить в них нужную генную конструкцию и затем вновь ввести их в организм больного.

Для введения нужных генов в организм человека чаще всего используют вирусные векторы (комплекс вирусная ДНК - ген человека), плазмидные векторы (плазмидная ДНК - ген человека), а также искусственные макромолекулярные системы (трансген в составе ли- посомного комплекса). Ограниченное применение вирусных векторов связано с возможной патогенностью используемых в этих целях вирусов (ретровирусы), их способностью индуцировать иммунный ответ (аденовирусные конструкции). Кроме того, в некоторых случаях встраивание вирусных комплексов в геном человека может быть причиной инсерционных мутаций, приводящих к нарушению активности отдельных генов. Играет отрицательную роль и ограничение размера генетической конструкции, которая включается в геном вируса.

В то же время большинство невирусных комплексов низкотоксично, немутагенно, поэтому их использование более предпочтительно. Однако они не лишены недостатков, к которым относятся короткое время экспрессии включенных в них генов и отсутствие достаточной специфичности в отношении тех или иных тканей организма.

В настоящее время поиски наиболее оптимальных вариантов генной терапии ведутся в разных направлениях. Так, делаются попытки использования микроРНК для блокирования активности некоторых генов. Разработаны методы введения ДНК гибридных плазмид путем их инъекций в мышечные и другие клетки (ДНК-иммунизация) либо с помощью систем ДНК-катионных липосом (комплекс называют ге- носомой), которые, взаимодействуя с клеточной мембраной, легко проникают в клетки, доставляя туда плазмидную ДНК. Считают также перспективным использование некоторых других искусственных макромолекулярных комплексов невирусной природы (синтетических пептидов, катионных или липидных лигандов, в частности, гидрофобных поликатионов), на основе которых созданы системы, обеспечивающие перенос генов в определенные ткани. Следует отметить, что в предпринимаемых попытках генотерапии человека используют разные пути переноса нормальных генов. Такой перенос (трансгеноз) осуществляют либо путем введения необходимых генов в выделенные из организма соматические клетки (in vitro) с дальнейшим их введением в органы или кровоток, либо проводят прямой трасгеноз (in vivo), используя рекомбинантный вектор с необходимым геном.

Генная терапия находит применение в лечении различных моно- генных и мультифакториальных заболеваний человека. В настоящее время ведутся работы по генной терапии гемофилии, тяжелого комбинированного иммунодефицита с недостаточностью аденозиндеза- миназы, миодистрофии Дюшенна, семейной гиперхолестеринемии.

Хороший эффект трансгеноза in vitro получен при лечении иммунодефицита с недостаточностью аденозиндезаминазы путем встраивания гена этого фермента человека в мононуклеарные клетки периферической крови, извлеченные из организма с последующим возвращением таких клеток обратно в организм.

Имеются данные о возможности лечения методом генной терапии семейной гиперхолестеринемии, причиной которой является недостаточность рецептора липопротеинов низкой плотности. Нормальный ген рецептора липопротеинов вводили в клетки печени больных с помощью ретровирусного вектора in vitro, а затем такие клетки возвращали в организм больного. При этом у одних больных удалось получить стойкую ремиссию со снижением уровня холестерина на 50%.

В настоящее время разрабатывается ряд подходов для лечения некоторых опухолей генно-инженерными методами. Так, для лечения меланом используют инфильтрирующие опухоль лимфоциты, в которые введен ген фактора некроза опухоли. При введении таких лимфоцитов в пораженный организм наблюдается лечебный эффект. Имеются данные о возможности лечения опухолей головного мозга при использовании ретровирусных векторов, которые переносят обладающий лечебным эффектом трансген только в делящиеся клетки опухоли, но не затрагивают при этом нормальные клетки.

Таким образом, в будущем генная терапия может стать одним из ведущих направлений в лечении наследственной патологии человека в связи с возможностью исправлять функции генетического аппарата больного, нормализуя таким образом его фенотип.

ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ

1. Используя имеющуюся у вас информацию, составьте схему трансгеноза in vitro. Приведите примеры заболеваний, при которых возможно использование этого способа терапии.
2. Выберите из числа предложенных заболеваний те, при которых возможно применение в качестве патогенетического лечения специальных диет:
- а) галактоземия;
- б) адреногенитальный синдром;
- в) фенилкетонурия;
- г) болезнь Дауна;
- д) гемофилия.
3. Установите соответствие между заболеваниями и возможными подходами к их лечению:
1) семейная гиперхолестеринемия; а) симптоматическое лечение;
2) синдром Дауна; б) хирургическое лечение;
3) муковисцидоз; в) патогенетическое лечение;
4) адреногенитальный синдром; г) генная терапия.
5) фенилкетонурия;
6) врожденный вывих бедра;
7) талассемия.
* * *

Перспективы дальнейшего развития медицинской генетики связывают с разработкой новых эффективных методов ранней диагностики наследственных болезней человека и скрытого носительства генов патологических признаков с совершенствованием методов профилактики и генотерапии наследственной патологии. Предполагается возможность расшифровки генетических основ различных мульти- факториальных заболеваний и открытия способов их коррекции на молекулярном уровне. Является также весьма актуальным решение проблемы защиты наследственности человека от повреждающего действия мутагенных факторов окружающей среды.

Современные методы диагностики позволяют выявлять наследственные болезни на самых ранних стадиях, что является условием их успешного лечения и коррекции, как медикаментозной, так и хирургической. При лечении наследственных болезней, как и любых других, используются три подхода, определяющих три уровня вмешательства (коррекции) в развитие патологического процесса: симптоматический, патогенетический и этиологический.

1. Симптоматическое лечение направлено на облегчение, коррекцию и ликвидацию конкретных симптомов болезни посредством медикаментозной терапии, хирургического лечения, физиотерапевтических, рентгенорадиологических и других методов. Это может осуществляться с помощью обезболивающих препаратов, транквилизаторов, стимуляторов, противосудорожных средств, которые показаны всегда при наличии соответствующих симптомов независимо от порождающей эти симптомы причины.

Хирургические методы нашли широкое применение в лечении врожденных пороков развития, например, при врожденных расщелинах губы и нёба, полидактилии, синдактилии, врожденных сужениях привратника и вывихе бедра, коррекции пороков сердца и других внутренних органов. Хирургическое лечение применяется при меконеальном илеусе (непроходимости кишечника), пневмотораксе и муковисцидозе. Реконструктивная хирургия, кроме того, играет значительную роль при коррекции костно-мышечной системы и гипоспадии.

2. Патогенетическое лечение ближе к этиологическому, однако, в отличие от последнего не устраняет причину болезни. С помощью подобного лечения происходит разрыв цепи патологических процессов, что предотвращает формирование патологического фенотипа. Суть лечения состоит в выведении каких либо продуктов из организма, если ген продуцирует их в избытке, либо в добавлении, замещении недостающих продуктов, если ген не работает. Принцип заместительной терапии наследственных нарушений обмена заключается во введении в организм отсутствующих или недостающих биохимических субстратов.

Ограничение определенных веществ в пище, или диетотерапия, является для многих наследственных нарушений обмена единственным патогенетическим методом лечения и профилактики.

Диетическое ограничение применяется при лечении многих наследственных болезней обмена аминокислот и углеводов - фенилкетонурии, гистидинемии, цистинурии, тирозинемии, целиакии, галактоземии, фруктоземии, непереносимости лактозы и др. Обычно заболевание проявляется либо в первые часы (муковисцидоз, галактоземия) или в первые недели (фенилкетонурия, гаммаглобулинемия и т.д.) жизни ребенка, приводя к умственной отсталости и даже к летальному исходу. Эффективность метода зависит от раннего и точного диагноза, соблюдения гомеостатического принципа лечения, под которым понимается максимальная адаптация диеты к требованиям растущего организма, тщательный клинический и биохимический контроль за проведением диетотерапии. При фенилкетонурии отмечается недостаточность фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, превращающего аминокислоту фенилаланин в тирозин. В результате фенилаланин превращается не в тирозин, а в продукты нарушенного обмена - фенилпировиноградную кислоту, фенилэтиламин и т.д., которые, взаимодействуя с клеточными мембранами нейронов в ЦНС, препятствуют проникновению в них триптофана, без которого невозможен синтез многих белков и развиваются необратимые процессы в головном мозге. Заболевание начинает развиваться, как только в организм ребенка с молоком матери начинает поступать фенилаланин. Такой ребенок переводится на искусственное вскармливание специальными белками - гидролизатами. Однако фенилаланин относится к числу незаменимых, т.е. не синтезируемых в организме человека, аминокислот и должен поступать в организм в минимально необходимых количествах. Современные пищевые рационы для детей с фенилкетонурией составляются в точном соответствии с его концентрацией в крови по данным биохимического анализа.

Начало диетотерапии в первые 2-3 месяца жизни обеспечивает нормальное развитие ребенка. Если лечение начать в сроки от трех месяцев до года, то эффективность лечения снижается до 26% , а эффективность лечения, предпринятого в возрасте от одного года до трех лет, составляют менее 15 % . Настораживающими в отношении фенилкетонурии признаками являются плохая прибавка в массе, рвота, отклонения со стороны центральной нервной системы, отягощенный анамнез.

Усиленное выведение продуктов нарушенного обмена. Лечение проводится с помощью некоторых веществ в частности D-пеницилламин, который связывает и ускоряет выведение накопленных в клетке ионов меди (при болезни Вильсона Коновалова). При гемоглобинопатиях необходимо усиленное выведение железа, что осуществляется с помощью десферала. Такое выведение возможно не только посредством определенных химических веществ, но и с помощью таких физико-химических методов, как плазмаферез и гемосорбция. Плазмаферез применяется для освобождения крови от излишка жирных кислот, фитановой кислоты при синдроме Рефсума. Этот метод эффективен также в отношении болезней Фабри и Гоше (лизосомных болезней накопления). Гемосорбция используется для выведения низкой плотности при лечении семейной гиперхолестеринемии.

Метаболическая ингибиция и индукция метаболизма. Ряд лекарственных препаратов (фенобарбитал, левомицетин), а также половые гормоны (эстрогены) являются индукторами метаболизма, а их введение в организм связано с усилением синтеза некоторых ферментов и ускорением процессов, в которых эти ферменты принимают участие. Так, индукцию синтеза фермента глюкуронилтрансферазы можно вызвать введением фенобарбитала больным с синдромом Криглера - Найяра, у которых нарушено образование глюкоронидов билирубина в связи с недостаточностью этого фермента.

Индукцию церулоплазмина, участвующего в метаболизме меди, вызывает введение в организм эстрогенов при болезни Вильсона- Коновалова. Метаболическая ингибиция используется в тех случаях, когда нужно затормозить синтез накапливаемого при наследственной болезни субстрата или его предшественника.

Например, используют аллопуринол, который ингибирует ксантиноксидазу, благодаря чему уменьшается концентрация мочевой кислоты в крови при синдроме Леша - Нихана и подагре. Коррекция обмена на уровне продуктов гена. Примерами возмещения продукта, не вырабатывающегося организмом в связи с дефектом фермента, могут служить введение стероидных гормонов при врожденной гиперплазии надпочечников, тироксина при гипофункции щитовидной железы, гормона роста при гипофизарной карликовости, введение внутриклеточных белков при лечении лизосомных болезней.

Применение инсулина при сахарном диабете позволило резко снизить смертность и инвалидизацию больных. Лечение препаратами йода и тиреоидными гормонами эффективно при наследственных дефектах синтеза тиреоидных гормонов, глюкокортикоидами при нарушениях стероидного обмена. Одно из проявлений, наследственно обусловленных врожденных иммунодефицитных состояний - дисгаммаглобулинемия эффективно лечится введением гамма - глобулина и полиглобулина. Заместительная терапия проводится при ряде наследственных дефектов обмена, патогенез которых связан с накоплением продуктов метаболизма.

3. Этиологическое лечение является наиболее кардинальным и заключается в устранении причины наследственной болезни, т.е. в изменении структуры ДНК во многих клетках. Этой задаче способствует завершение расшифровки генома человека. Именно это направление получило название генной терапии. Для введения ДНК в клетки больного используют различные подходы: химические, физические, биологические, наиболее часто - вирусные. Последние используются не только для лечения наследственных болезней, но и для лечения злокачественных опухолей или хронических вирусных инфекций

Суть метода во введении в клетки-мишени вируса со встроенной в него клонированной ДНК или с ДНК(рекомбинантный вектор). Например, введение в скелетную или сердечную мышцу с ДНК отсутствующего в них белка дистрофина является эффективным при лечении миодистрофий Дюшенна и Беккера. Лечение может контролироваться также при помощи высокоспецифичных моноклональных антител, направленных на конкретный экзон мутантного гена дистрофина.

Наконец, имплантация миобластов - нормальных клеток - предшественников мышечной ткани от отцов больным мальчикам приводит к конвергенции не содержащих дистрофина мышечных волокон в дистрофинсодержащие, что нормализует состояние мышечной ткани.

Аллотрансплантация может рассматриваться как передача нормальной генетической информации больному с наследственным нарушением обмена веществ. Производится пересадка клеток, тканей и органов, содержащих нормальную ДНК, продуцирующую нормальный продукт гена у реципиента.

При мукополисахаридозах производят подкожную подсадку культивированных фибробластов от здорового донора. Эти клетки секретируют нормальные ферменты и исправляют нарушенный обмен мукополисахаридов.

КАТЕГОРИИ