Лекарственные препараты. Аминогликозиды

Они связываются с рибосомой ЗОБ, таким образом подавляя бактериальный синтез белка.

Фармакология

Аминогликозиды плохо абсорбируются при пероральном приеме, но хорошо всасываются через брюшину, плевральную полость и суставы (и никогда не должны инстиллироваться в эти полости тела) и поврежденную кожу. Аминогликозиды обычно назначают внутривенно. Аминогликозиды хорошо распределяются во внеклеточной жидкости за исключением стекловидного тела, ЦСЖ, респираторных выделений и желчи (особенно у пациентов с закупоркой желчных проходов). Инъекция в стекловидное волокно требуется для лечения эндофтальмита. Введение в спинномозговую жидкость часто необходимо для достижения достаточных для лечения менингита уровней антибиотика в ликворе.

Аминогликозиды выделяются клубочковой фильтрацией в почках и обладают периодом полувыведения из сыворотки в 2-3 ч; полувыведение увеличивается в геометрической прогрессии, поскольку скорость клубочковой фильтрации падает (например, при почечной недостаточности, у пожилых).

Показания

Аминогликозиды назначаются при тяжелых грамотрицательных бациллярных инфекциях (особенно тех, которые обусловлены Pseudomonas aeruginosa). Аминогликозиды активны при большинстве грамотрицательных аэробных и факультативно анаэробных инфекциях, но им не хватает активности против анаэробов и большинства грамположительных бактерий, за исключением стафилококков; однако некоторые грамотрицательные бациллы и метициллин-резистентные стафилококки являются резистентными.

Аминогликозиды, которые являются активными при инфекции P. aeruginosa включают тобрамицин (в особенности), гентамицин и амикацин. Стрептомицин, неомицин и канамицин не активны против P. aeruginosa. У гентамицина и тобрамицина похожие антибактериальные спектры против грамотрицательных бацилл, но тобрамицин является более активным против Р. aeruginosa, а гентамицин более активен против Serratia marcescens. Амикацин часто активен против гентамицин- и тобрамицин-резистентных болезнетворных микроорганизмов.
Аминогликозиды редко используются изолированно, как правило, при чуме и туляремии. Они обычно назначаются наряду с (3-лактамами широкого спектра при тяжелой инфекции, вызванной разновидностями грамотрицательных бацилл. Однако из-за увеличения резистентности к аминогликозидам фторхинолоны могут заменить аминогликозиды на начальных эмпирических этапах лечения или, если выявляется, что болезнетворный микроорганизм восприимчив к сопровождающему антибиотику, прием аминогликозида можно прекратить спустя 2-3 дня, если не выявляется чувствительности к аминогликозидам у P. aeruginosa.

Гентамицин или, реже, стрептомицин могут использоваться с другими антибиотиками, чтобы лечить эндокардит, обусловленный стрептококками или энтерококками. Энтерококковая резистентность к аминогликозидам стала распространенной проблемой. Поскольку для лечения энтерококкового эндокардита требуется пролонгированное использование потенциально нефротоксического и ототоксичного аминогликозида плюс активного против клеточной стенки препарата (например, пенициллин, ванкомицин), чтобы достичь бактерицидного синергизма, выбор аминогликозида должен быть основан на оценке чувствительности in vitro. Чувствительность только к высоким уровням аминогликозидов in vitro предсказывает совместные действия, когда лечение низкими дозами аминогликозидов объединено с препаратом, активным против клеточной стенки. Если штамм резистентен к высоким уровням гентамицина и стрептомицина, предпочтителен гентамицин, потому что уровни сыворотки могут быть быстро определены, а токсичность уменьшается. Энтерококковая резистентность высокого уровня к гентамицину in vitro не исключает чувствительность этих штаммов к высоким уровням стрептомицина; в таких случаях должен использоваться стрептомицин. Некоторые терапевтические варианты доступны при эндокардите, обусловленном энтерококками, которые являются резистентными к высоким уровням гентамицина и стрептомицина; нет никакой синергистической комбинации активного против клеточной стенки препарата/аминогликозида при эндокардите, обусловленном такими штаммами, но у пролонгированных курсов одного только активного против клеточной стенки препарата или в комбинации с даптомицином или линезолидом был ограниченный успех.

Применение стрептомицина ограничено резистентностью и токсичностью. Он используется наряду с другими антибиотиками для лечения туберкулеза.

Из-за токсичности назначение неомицина и канамицина ограничено местным применением в небольших количествах. Неомицин можно применять для глаз, ушей, перорально и ректально, а также как метод спринцевания мочевого пузыря. Перорально неомицин используется местно против кишечной флоры, чтобы подготовить кишечник перед операцией и лечить печеночную кому.

Противопоказания

Аминогликозиды противопоказаны пациентам, у которых на них аллергия.

Назначение во время беременности и кормления грудью

При беременности аминогликозиды относятся к категории D (есть доказательства риска для человека, но положительные стороны клинического плана могут перевесить риск). Аминогликозиды легко проникают в грудное молоко, но плохо абсорбируются перорально. Таким образом, их использование считают возможным во время кормления грудью.

Отрицательные воздействия

Все аминогликозиды обладают

почечной токсичностью (часто обратимой),
вестибулярной и слуховой токсичностью (часто необратимой),
способностью продления эффекта нейромышечных блокаторов.

Симптомы и признаки вестибулярного поражения - головокружение, тошнота, рвота, нистагм и атаксия.

Факторы риска при почечной, вестибулярной и слуховой токсичности следующие:

Частые или очень большие дозы.
Очень высокие уровни препарата в крови.
Длительная терапия (особенно >3 дней).
Преклонный возраст,
Нарушение функции почек в анамнезе.
Одновременное назначение ванкомицина, циклоспорина или амфотерицина В.
При почечной токсичности - одновременное назначение контрастных веществ,
При слуховой токсичности - проблемы со слухом в анамнезе и одновременное назначение петлевых диуретиков.

Пациенты, получающие аминогликозиды >2 нед и те, кто относится к группе риска из-за опасности вестибулярной и слуховой токсичности, должны быть проверены при помощи последовательной аудиографии. При первом же признаке токсичности прием препарата следует прекратить (если возможно) или дозировка должна быть соответственно подобрана.

Аминогликозиды способны продлевать воздействие нейромышечных блокаторов (например, сукцинилолина, препарата, подобного кураре) и увеличивать слабость при нарушениях, затрагивающих нейромышечную передачу (например, миастения gravis). Такие воздействия особенно вероятны, когда препарат дают слишком быстро или уровни в сыворотке чрезмерно высоки. Эффект иногда проходит быстрее, если пациентам назначают неостигмин или Ca внутривенно. Другие неврологические эффекты включают парестезию и периферическую невропатию.

Аллергические реакции нехарактерны. Высокие пероральные дозы неомицина могут плохо абсорбироваться.

Выбор дозировки

Поскольку токсичность зависит больше от продолжительности терапевтических уровней, чем от пиковых уровней, и поскольку эффективность зависима в большей степени от концентрации, чем от времени, частого назначения препарата избегают. Предпочтительно назначение один раз в день внутривенно при большинстве заболеваний, кроме энтерококкового эндокардита. Внутривенно аминогликозиды вводятся медленно (30 мин при разделенной ежедневной дозировке или 30-45 мин при дозировке один раз в день).

У пациентов с нормальной почечной функцией одноразовая дозировка для гентамицина или тобрамицина составляет 5 мг/кг (7 мг/кг, если пациенты находятся в критическом состоянии) каждые 24 ч, а для амикацина -15 мг/кг каждые 24 ч. Если пациенты отвечают на более высокую дозу гентамицина клинически и почечная функция продолжает оставаться в норме, ежедневная доза может быть уменьшена до более низкой дозы после первых нескольких дней лечения.

У пациентов в критическом состоянии пиковые уровни сыворотки должны быть определены после первой дозы. У всех пациентов измеряют пиковые и пороговые уровни после 2-й или 3-й дозы (когда ежедневная доза дробная) или когда терапия длится >3 дней, а также после изменения дозы. Каждые 2-3 дня измеряют креатинин в сыворотке, и, если он устойчивый, уровни аминогликозидов в сыворотке не следует измерять снова. Пиковая концентрация - уровень спустя 60 мин после внутримышечной инъекции или спустя 30 мин после 30-минутной внутривенной инфузии. Пороговые уровни измеряются за 30 мин перед следующей дозой.

Желательно достичь пиковых уровней в сыворотке, по крайней мере в 10 раз превышающих MIC. Дозировка подбирается для достижения гарантированного терапевтического пикового уровня в сыворотке (чтобы обеспечить зависимую от концентрации активность) и нетоксичных остаточных уровней. Для пациентов в критическом состоянии, которым назначают более высокие начальные дозы, целевые пиковые уровни в сыворотке составляют 16-24 мг/мл для гентамицина и тобрамицина и 56-64 мг/мл для амикацина. Для гентамицина и тобрамицина остаточные уровни должны быть <1 мг/мл спустя 18-24 ч после первой дозы при одноразовом назначении и между 1 и 2 мг/ мл при разделенной ежедневной дозировке.

Для пациентов с почечной недостаточностью ударная доза - та же самая, как и для пациентов с нормальной почечной функцией; обычно увеличивают интервал дозирования, а не снижают дозу. Имеются руководства по подбору дозировки на основании креатинина в сыворотке или клиренсе креатинина, но они не точны, и предпочтительно измерение уровней в крови.

Если пациенты получают большую дозу β-лактама (например, пиперациллин, тикарциллин) и аминогликозида, высокие уровни β-лактама в сыворотке могут инактивировать аминогликозид.что доказано in vitro в образцах сыворотки, полученных для определения уровней препарата, если экземпляр не был сразу же оценен или заморожен. Если пациенты с почечной недостаточностью принимают одновременно аминогликозид и β-лактам большой дозы, уровень аминогликозида в сыворотке может быть ниже, потому что взаимодействие в естественных условиях продлевается.

Спектиномицин

Спектиномицин - бактериостатический антибиотик, химически родственный аминогликозидам. Спектиномицин связывается с подъединицей рибосомы 30S, таким образом подавляя синтез бактериального белка. Его активность ограничена гонококками. Спектиномицин выводится клубочковой фильтрацией.

Показатели для назначения:

Гонококковый уретрит,
Цервицит.
Проктит.

Спектиномицин не эффективен при гонорейном фарингите. Он предназначается для тех пациентов, которых нельзя лечить цефтриаксоном, цефподоксимом, цефиксимом или фторхинолоном.

Отрицательные явления, включая аллергические реакции и лихорадку, редки.

Группа аминогликозидов объединяет препараты, родственные по химическому строению, антимикробному спектру, фармакокинетическим свойствам. Общее название “аминогликозиды” обусловлено наличием в их молекуле аминосахаров, соединенных гликозидной связью. Аминогликозиды характеризуются широким спектром антибактериального действия, особенно на стафилококки и грамотрицательную флору.

Выделяют аминогликозиды 1-го, 2-го и 3-го поколений. К аминогликозидам 1-го поколения относятся стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин. Внедрение в практику гентамицина (2-е поколение) связано с возникновением устойчивых штаммов микроорганизмов к аминогликозидам 1-го поколения и высокой активностью этого препарата по отношению к синегнойной палочке.

Аминогликозиды 3-го поколения (тобрамицин, сисомицин, амикацин, дидезоксиканамицин В, нетилмицин и т.д.) созданы в то время, когда были раскрыты молекулярные механизмы резистентности, обнаружены и выделены специфические ферменты, инактивирующие данные антибиотики. Аминогликозиды 2-го и 3-го поколений отличаются более высокой антибактериальной активностью, более широким спектром антимикробного действия; они постепенно вытесняют препараты 1-го поколения из традиционных областей их применения.

По степени убывания силы антимикробного действия аминогликозиды располагаются в следующем порядке: нетилмицин > сисомицин > гентамицин > тобрамицин > неомицин > канамицин > мономицин.

Устойчивость к аминогликозидам у клинических штаммов микроорганизмов частично перекрестная. Стрептомицинустойчивые штаммы стафилококков и грамотрицательных микроорганизмов в большинстве случаев чувствительны ко всем другим аминогликозидам. Резистентные к канамицину возбудители чаще всего устойчивы к мономицину, но многие из них чувствительны к неомицину. Микроорганизмы, устойчивые к аминогликозидам 1-го поколения, чувствительны к гентамицину и другим новым аминогликозидам. Однако гентамицинустойчивые штаммы в большинстве случаев резистентны к препаратам 1-го поколения. Аминогликозиды 3-го поколения активно действуют на микроорганизмы, устойчивые к гентамицину.

Для всех аминогликозидов характерно избирательное нейро- и нефротоксическое действие, что определяет необходимость четкого обоснования показаний к их назначению и тщательного контроля концентрации их в крови, почечной функции и снятия аудиограммы не реже одного раза в неделю. По степени снижения общей токсичности препараты можно расположить следующим образом: сисомицин > гентамицин > тобрамицин > нетилмицин > неомицин > стрептомицин > мономицин > канамицин.

СТРЕПТОМИЦИН подавляет рост бруцелл, микобактерий, сальмонелл, шигелл, H.influenzae, стафилококков, Y.pestis, клебсиеллы и других грамотрицательных бактерий. Антибиотик не обладает действием на анаэробы, почти на все грибы, простейшие, риккетсии и вирусы. Активен по отношению не только к размножающимся, но и находящимся в стадии покоя возбудителям (в отличие от пенициллина). Для проявления антимикробного эффекта стрептомицина необходим активный метаболизм в бактериальной клетке. Препарат действует на микроорганизмы, расположенные только вне клеток организма. В лечебной практике наиболее часто применяют сернокислую соль, кристаллический хлоркальциевый комплекс и сернокислую соль дигидрострептомицина.

Хлоркальциевый комплекс вводят в спинномозговой канал, остальные препараты - парентерально. Стрептомицин получил наиболее широкое применение не только во фтизиатрии, но и в лечебной практике терапевтических отделений. Внутрь препарат не принимают, так как он плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта.

По сравнению с пенициллином стрептомицин при внутримышечном введении всасывается медленнее, а терапевтическая концентрация его в крови поддерживается в течение 8 ч и более. В вену антибиотик вводят медленно капельно, так как при создании очень высокой концентрации в крови могут возникнуть токсические реакции. Стрептомицин проникает в плевральную полость (до 50%), в перитонеальную жидкость (50-100% уровня в крови), в почки, сердце, легкие, печень (концентрация в 2 раза выше, чем в крови), в желчь печеночных ходов. При нарушении функции печени в желчь поступает незначительное количество препарата, а при холецистите - 70-80% его уровня в крови. Стрептомицин быстро выводится из организма, однако после повторного введения больших доз, даже при нормальной функции почек, отмечается кумуляция препарата. Основное количество его (60%) выводится почками в течение 12-24 ч путем клубочковой фильтрации. Средний дефицит выведения (при нормальной выделительной функции почек) - 20-30%. Однако продукты инактивации и метаболизма препарата не обнаруживаются, что является свидетельством депонирования антибиотика в различных органах. В частности, имеются сведения о накоплении стрептомицина в перилимфе. При повторном введении 2% дозы препарата выделяется с калом. При нарушенной функции почек выведение стрептомицина резко замедляется. У больных с анурией Т1/2 составляет 110 ч. В этих условиях даже введенные небольшие дозы антибиотика могут вызывать тяжелые нейро- и нефротоксические реакции. Поскольку стрептомицин, так же как и другие аминогликозиды, распределяется главным образом во внеклеточной жидкости, необходимо учитывать накопление препарата у больных с отеками; лихорадящие и анемизированные больные имеют более короткий Т1/2 Возраст и пол больного также влияют на фармакокинетику препарата. Серьезной проблемой стрептомицинотерапии является быстрое появление устойчивой микрофлоры, в связи с чем в лечебной практике он практически вытеснен другими, более эффективными антибиотиками, и утратил свое значение.

Стрептомицин применяют преимущественно при лечении туберкулеза и инфекций, вызванных чувствительными к стрептомицину возбудителями. В сочетании с бензилпенициллином или ампициллином стрептомицин используется при лечении септического эндокардита, вызванного S.viridans или S.faecalis. Антибиотик следует назначать осторожно при функциональных расстройствах слухового и вестибулярного аппарата и при нарушении выделительной функции почек. Необходим тщательный контроль функции VIII пары черепных нервов, состояния выделительной функции почек, гематологических показателей. У больных с нарушенной функцией почек суточная доза препарата не должна превышать 0,5 г при клиренсе эндогенного креатинина 50-60 мл/мин и 0,4 г при снижении клубочковой фильтрации до 40 мл/мин.

ГЕНТАМИЦИН (гарамицин) обладает широким спектром антимикробной активности. По характеру действия близок к аминогликозидам 1-го поколения, однако эффективность действия на стафилококки, бруцеллы и другие микроорганизмы у него выше. В отличие от аминогликозидов 1-го поколения гентамицин активно действует на синегноиную палочку. Существует различие в концентрациях гентамицина, действующих бактериостатически и бактерицидно, но оно не так уж велико: при его дозах, приближенных к максимальным значениям, возможен бактерицидный эффект, что дает основание применять его при сепсисе в фазе напряжения и катаболической фазе как один из основных антибиотиков. Не действует он на стрептококки и энтерококки.

По основным фармакокинетическим параметрам гентамицин мало отличается от аминогликозидов 1-го поколения. Терапевтическая концентрация его в крови (5-8 мкг/мл) поддерживается в течение 6-8 ч. При повторных инъекциях через 8 ч отмечена тенденция к кумуляции антибиотика, которая увеличивается при почечной недостаточности. Распределение гентамицина по органам и тканям подвержено значительным индивидуальным колебаниям и зависит как от величины вводимой дозы, так и от других факторов. Характерно, что 20-50% гентамицина проникает в норме через ГЭБ, а также в кости, мокроту, ткани предстательной железы, где концентрация препарата равняется его уровню в крови. Он проходит через плаценту, и его концентрация в сыворотке плода составляет 50-100% содержания препарата в крови матери. В бронхиальном секрете накапливается до 25-50% сывороточной концентрации; при этом накопление происходит медленно, а элиминация из бронхиального дерева осуществляется быстро. Гентамицин не метаболизируется в организме и выделяется почками путем клубочковой фильтрации в течение 24 ч. Выводится с мочой 40-100% суточной дозы. Антибиотик в небольших количествах выделяется с желчью. При деструктивной пневмонии доза препарата достигает 2,4-3,2 мг/кг в сутки и более (до 5 мг/кг). Увеличение дозы должно сопровождаться контролем концентрации гентамицина в крови и функции почек, повторными аудиометрическими исследованиями. Не рекомендуется применять препарат более 10-14 сут без тщательного контроля за побочными эффектами. Терапевтическая концентрация гентамицина в крови 5-12 мкг/мл.

Гентамицин показан при сепсисе, вызванном устойчивыми штаммами стафилококков, синегнойной палочкой, группой протея, сочетанием этих возбудителей. Токсичность его относительно низкая. Однако необходимо помнить, что гентамицин - антибиотик “резерва”, и назначение его без строгих показании может привести в дальнейшем к “бессилию врача перед возбудителем инфекции”. Другие показания - инфекции дыхательного тракта, хирургические заболевания, менингит, кожные заболевания и т.д. Его назначают только при тяжелом течении инфекционного заболевания, вызванного, в частности, смешанной микрофлорой до определения антибиограммы возбудителей.

ТОБРАМИЦИН (обрацин, тобрамицетин, небцин, обрамицин) по спектру антимикробного действия аналогичен гентамицину. По отношению к Р.aeruginosa тобрамицин в 2-4 раза эффективнее гентамицина, но уступает ему в активности при действии на стафилококки, клебсиеллу, серрацию и протей.

Белками сыворотки крови тобрамицин не связывается. По основным фармакокинетическим характеристикам он похож на гентамицин. При внутримышечном введении хорошо всасывается. Пик концентрации тобрамицина в крови фиксируется через 30 мин - 1 ч и составляет 2,5-2,7 мкг/мл (при введенной дозе 50 и 75 мг соответственно). Т1/2 - 2-2,5 ч. При повторных введениях препарата через 8 ч в дозах 25 и 50 мг или по 100 мг через 12 ч кумуляции его в организме не наблюдается. Дозу от 2 до 4-5 мг/кг вводят 3-4 раза в сутки в течение 7-10 дней.

При внутривенном введении тобрамицина его Т1/2 равен 1,6 ч. Пик концентрации при этом составляет не более 12 мкг/мл. Внутривенно капельно вводят 100 мг препарата в течение часа, при этом концентрация его в крови достигает 5 мкг/мл. Через 2 ч после окончания инфузии концентрация снижается до 3,6 мкг/мл.

При нарушении функции почек выведение препарата замедляется, а концентрация его в крови возрастает. При клиренсе креатинина менее 2 мл/мин Т1/2 может составлять 56 ч, при 5-10 мл/мин - 20-36 ч. Тобрамицин хорошо проникает в большинство тканей; наибольшее количество его обнаруживается в почках, наименьшее - в тканях мозга. У больных кистозным фиброзом его концентрация достигает 5-10 мкг/мл. С почками выводится за сутки 90% препарата в биологически активной форме. При приеме внутрь он не всасывается. При гемодиализе, периодически проводимом у больных, концентрация антибиотика в крови снижается в среднем на 50%. Терапевтическая безопасная концентрация препарата в крови 5-12 мкг/мл.

Показания к применению тобрамицина те же, что для гентамицина. Антибиотик используют как резервный препарат при лечении инфекций, вызванных устойчивыми штаммами P.aeruginosa. При тяжелом течении инфекционного процесса и необходимости немедленного химиотерапевтического вмешательства тобрамицин в комбинации с бета-лактамными антибиотиками можно назначать до установления бактериологического диагноза и определения антибиограммы возбудителя.

СИСОМИЦИН (в медицинской практике применяют сульфат сисомицина) по фармакодинамическим особенностям аналогичен гентамицину, но превосходит его в активности при действии на штаммы Proteus, особенно индолотрицательные, а также синегнойную палочку, Klebsiella и Enterobacter.

Белками сыворотки сисомицин связывается на 25%, при приеме внутрь препарат всасывается плохо. После внутримышечного введения поступает в кровь быстро, его максимальная концентрация в крови достигается через 30 мин. Т1/2 составляет 2-2,5 ч. Однократно введенная доза 1 мг/кг создает пик концентрации в крови 5 мкг/мл, доза 2 мг/кг - 8 мкг/мл. Суточную дозу сисомицина делят на 2 приема, в тяжелых случаях - на 3-4 приема. Концентрация сисомицина в крови снижается медленно - в течение 8 ч. При внутривенном быстром введении препарата в дозе 1 мг/кг максимальная концентрация его в крови достигает 5,8 мкг/мл. В тяжелых случаях в первые 2-3 дня назначают максимальную дозу препарата, затем ее снижают и переходят на внутримышечное введение. Кумуляции сисомицина в организме не происходит. При нарушении функции почек необходима коррекция дозы. По характеру распределения в тканях и средах организма препарат близок к гентамицину. Он плохо проникает через ГЭБ. Выводится из организма почками в неизменном виде (80-84%).

Показания к применению сисомицина те же, что для гентамицина. Его назначают также при лечении гнойно-септических состояний у больных лейкозами, злокачественными новообразованиями, возникшими на фоне цитостатической терапии, - при применении иммунодепрессантов.

АМИКАЦИН (амикин, биклин) обладает широким спектром действия, как и другие новые аминогликозиды, но не действует на большинство анаэробов. Превосходит по активности гентамицин и другие аминогликозиды по воздействию на Klebsiella и Providencia. Гентамицин- и тобрамицинустойчивые штаммы грамотрицательных бактерий, в том числе P.aeruginosae, чувствительны к амикацину.

При приеме внутрь амикацин не всасывается из желудочно-кишечного тракта, при внутримышечном введении всасывается медленнее, чем гентамицин. Пик концентрации в крови наблюдается через 1 ч при вводимых дозах 0,5 и 0,25 г и составляет 20 и 11,3 мкг/мл соответственно. Суточную дозу 15 мг/кг делят на 2- 3 приема. Т1/2 - 2-2,4 ч. Назначают по 7,5 мг/кг каждые 12 ч или 5 мг/кг каждые 8 ч. В мокроте амикацин накапливается плохо: до 2,3-8,4 мкг/мл, хотя в плевральную жидкость проникает до 80% сывороточной концентрации. Продолжительность курса лечения 7-10 дней, а при необходимости и дольше. При внутривенном введении препарата максимальная суточная доза составляет 15 мг/кг. Терапевтическая безопасная концентрация в крови составляет 15-25 мкг/мл.

Амикацин показан при тяжелых инфекционных заболеваниях, вызванных преимущественно грамотрицательными бактериями. Высокая чувствительность к амикацину большинства возбудителей гнойной инфекции обусловливает возможность применения препарата до выделения возбудителя и определения его чувствительности к препарату. Антибиотик активен при инфекциях, вызванных гентамицин- и тобрамицинустойчивыми штаммами грамотрицательных бактерий. Амикацин целесообразно назначать и как средство первоначальной терапии при подозрении на смешанную инфекцию, вызываемую стафилококками и грамотрицательными бактериями, а также при стафилококковой инфекции в случае непереносимости других антибиотиков.

НЕТИЛМИЦИН (нетиллин) по антимикробному спектру действия аналогичен сисомицину, амикацину, гентамицину. Известны случаи, когда возбудители, устойчивые к амикацину, были чувствительны к нетилмицину. Нетилмицин активно действует главным образом на возбудителей, которые инактивируют аминогликозиды путем фосфорилирования или аденилирования. Преимуществом над другими аминогликозидами является меньшая ото- и нефротоксичность препарата.

Нетилмицин вводят только парентерально. При сравнении его с другими аминогликозидами по основным параметрам не выявляется особенных различий, дозы при лечении инфекций мочевого тракта должны быть ниже, а для системных заболеваний - выше. При массе тела пациента 40-60 кг вводят по 100 мг через каждые 12 ч. Концентрация препарата в сыворотке крови не должна быть выше 16 мкг/мл. Нетилмицин не метаболизируется в организме. Экскретируется преимущественно путем клубочковой фильтрации. После многократного приема количество нетилмицина, экскретируемое мочой, приближается к ежедневно вводимой дозе препарата. После введения препарата небольшие его количества определяются в моче в течение недели. У пациентов с нарушенной функцией почек снижается концентрация нетилмицина в моче. Константа скорости элиминации коррелирует с клиренсом эндогенного креатинина, T1/2 в сыворотке - с концентрацией сывороточного креатинина.

Распределение по тканям и жидкостям в организме нетилмицина аналогично распределению аминогликозидов 3-го поколения. Безопасная концентрация препарата в крови - 5-12 мкг/мл.

Показания к применению нетилмицина очень широки:

при бактериемиях и септицемии, включая сепсис новорожденных, инфекциях урогенитального тракта, тяжелых инфекциях дыхательного тракта, кожи и связочного аппарата, остеомиелите, раневой, предоперационной и внутрибрюшинной инфекциях, инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта;
для лечения предполагаемой инфекции, вызванной грамотрицательными микробами;
в случаях, когда возбудитель неизвестен, нетилмицин лучше вводить в комбинации с пенициллинами или цефалоспоринами до получения результатов бактериологического исследования;
новорожденным при серьезной стафилококковой (сепсис или пневмония) инфекции рекомендуют вводить нетилмицин с пенициллином;
при наличии факторов риска у хирургических больных для профилактики послеоперационной инфекции.

Противопоказания к применению нетилмицина те же, что и для всей группы аминогликозидов . Нетилмицин нельзя назначать (или надо назначать с большой осторожностью) одновременно с препаратами конкурентного действия и усиливающими его токсические свойства: полимиксином В, колистином, цефалоридином и цефалотином, ванкомицином и всеми аминогликозидами , этакриновой кислотой и фуросемидом, нейромышечными блокаторами, анестетиками и при массивных трансфузиях цитратной крови, с курареподобными средствами. Влияние нетилмицина на беременных не изучено.

Аминогликозиды (аминогпикозидные аминоциклитолы) это бактерицидные , подавляющие синт. белка. Несмотря на большую токсичность по сравнению другими антибиотиками, аминогликозиды по-прежнему применяют в клинике, в основном для лечения инфекций вызванных аэробными грамотрицательными бактериями, а стрептомицин - для лечения туберкулеза и некоторых редких инфекций. В этой статье рассмотрены спектр действия, фармакокинетика и побочные эффекты аминогликозидов, а также применение отдельных препаратов этой группы - гентамицина, тобрамицина, амикацина, нетилмицина, канамицина, стрептомицина и неомицина.

Аминогликозиды состоят из остатков аминосахаров, соединенных гликозидными связями с гексозой (аминоциклитолом). Это полярные соединения, содержащие большое количество положительно заряженных групп, что во многом определяет общие для данной группы препаратов фармакокинетические свойства. Так, все аминогликозиды плохо всасываются при приеме внутрь, с трудом проникают в СМЖ и в норме довольно быстро выводятся почками.

Аминогликозиды применяют преимущественно при инфекциях, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями. Механизм действия этих препаратов заключается в нарушении синтеза белка у чувствительных к ним микроорганизмов. В отличие от других ингибиторов синтеза белка, аминогликозиды обладают не бактериостатическим, а бактерицидным действием. В результате мутаций, приводящих к изменению белков - мишеней аминогликозидов (рибосомных белков), микроорганизмы могут приобретать устойчивость к этим препаратам. Однако чаще всего устойчивость к аминогликозидам обусловлена нарушением транспорта препаратов в клетку или синтезом инактивирующих их бактериальных ферментов. Гены, кодирующие эти ферменты, располагаются на плазмидах или транспозонах. Возможна перекрестная устойчивость к нескольким аминогликозидам.

Аминогликозиды - эффективные и широко распространенные антибиотики, но выраженное побочное действие ограничивает их применение. Все аминогликозиды обладают сходными побочными эффектами, в первую очередь нефротоксичностью и ототоксичностью. Последняя проявляется как слуховыми, так и вестибулярными расстройствами и обусловлена поражением волосковых клеток внутреннего уха.

Историческая справка

Стрептомицин был получен в результате тщательно спланированного научного поиска. Открытие пенициллина побудило Ваксмана и его сотрудников к изучению почвенных актиномицетов (1939-1943 гг.). В 1943 г. был выделен штамм Streptomycesgriseus, вырабатывавший мощное антимикробное вещество, названное стрептомицином . Стрептомицин подавлял рост микобактерий туберкулеза, ряда аэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Менее чем за 2 года были всесторонне изучены антимикробные, химические и фармакологические свойства стрептомицина и доказана его клиническая эффективность (Waksman, 1949). С появлением устойчивых к стрептомицину грамотрицательных палочек и грамположительных кокков (энтерококков) область применения этого препарата стала уже, и сейчас его используют только для лечения туберкулеза, туляремии, чумы и некоторых случаев стрептококкового и энтерококкового эндокардита.

В 1949 г. Ваксман и Лешевалье выделили почвенный микроорганизм Streptomyces fradiae, вырабатывавший группу антимикробных веществ, названную неомицином . Одно из этих веществ, неомицин В, до сих пор назначают местно для лечения поверхностных инфекций кожи или внутрь для подавления кишечной микрофлоры. Парентерально препарат не применяют из-за выраженной нефро- и ототоксичности.

Канамицин - антибиотик, который продуцируют Streptomyces kanamyceticus. Препарат был впервые получен Умэдзавой и его сотрудниками в Японском национальном институте здоровья в 1957 г. Сейчас канамицин почти не используют из-за высокой токсичности и распространения устойчивых микроорганизмов; вместо него назначают более современные аминогликозиды.

Гентамицин и нетилмицин - антибиотики широкого спектра действия, вырабатываемые актиномицетами рода Micromonospora, а не Streptomyces, как другие аминогликозиды. Разное происхождение препаратов отражается и в окончаниях их латинских названий (-micin у гентамицина и нетилмицина и -mуcin у других аминогликозидов). Гентамицин был впервые изучен и описан Вайнштейном и его сотрудниками в 1963 г. Препарат обладает более широким спектром действия, чем канамицин, и до сих пор используется очень часто. Тобрамицин и амикацин были внедрены в клиническую практику в 1970-х гг. Тобрамицин - один из компонентов продуцируемого Streptomyces tenebrarius небрамицинового комплекса (Higgins and Kastner, 1967). По антимикробной активности и побочному действию он близок к гентамицину. Амикацин и нетилмицин представляют собой полусинтетические аминогликозиды: амикацин - производное канамицина (Kawaguchi et al., 1972), а нетилмицин - сизомицина. Арбекацин, изепамицин и сизомицин в США не применяют, поскольку имеется множество других столь же активных, но менее токсичных препаратов, таких, как широкого спектра действия и фтор .

Химические свойства

Аминогликозиды содержат остатки двух и более аминосахаров, которые соединены гликозидными связями с гексозой (аминоциклитолом), обычно занимающей центральное положение в молекуле препарата (рис. 46.1). Гексоза представлена стрептидином (у стрептомицина) или 2-дезокси-стрептамином (у остальных аминогликозидов). Таким образом, по структуре эти препараты представляют собой аминогликозидные аминоциклитолы, хотя чаще их называют просто аминогликозиды. Существует и аминоциклитол, не содержащий аминосахаров, - спектиномицин (гл. 47).

Структурная формула неомицина В

У препаратов семейства канамицина (канамицин А, канамицин В, амикацин, тобрамицин) к 2-дезоксистрептамину присоединены два остатка аминосахаров, один из которых - глкжо-замин (рис. 46.1). Структурная формула канамицина А (основного компонента препарата, выпускаемого под названием канамицин) следующая:

Структурная формула канамицина А

Амикацин - полусинтетический препарат, получаемый из канамицина А путем ацилирования аминогруппы 2-дезоксист-рептамина в первом положении 2-гидрокси-4-аминомасляной кислотой.

Препараты семейства гентамицина - гентамицины С1, С1а и С2, сизомицин и нетилмицин (1-N-этиловое производное сизо-мицина) содержат другой остаток 3-аминосахара - гарозамин (3-дезокси-С-4-метил-3-метиламино-L-арабиноза). Гентамицины С1, С1а и С2 отличаются друг от друга количеством метальных групп у второго остатка аминосахара (рис. 46.1). Различия в химической структуре, по-видимому, почти не влияют на биологическую активность этих препаратов.

Стрептомицин и дигидрострептомицин (последний больше не применяется из-за высокой ототоксичности), в отличие от других аминогликозидов, вместо 2-дезоксистрептамина содержат стрептидин, который не занимает центральное положение в молекуле препарата. Структурная формула стрептомицина следующая:

Рисунок 46.1. Инактивация аминогликозидов бактериальными ферментами.

Структурная формула стрептомицина

Механизм действия

Аминогликозиды - бактерицидные антибиотики. Их активность зависит от концентрации: чем выше концентрация антибиотика, тем быстрее гибнут бактерии. Другое характерное свойство препаратов этой группы - антибактериальное последействие: они сохраняют бактерицидную активность в течение некоторого времени после того, как сывороточная концентрация препарата становится ниже МПК. Время антибактериального последействия тоже зависит от концентрации. Благодаря таким свойствам аминогликозиды эффективны при назначении 1 раз в сутки. Механизм быстрого бактерицидного действия этих препаратов до конца не ясен, хотя их способность подавлять синтез белка и снижать точность трансляции мРНК изучена достаточно хорошо (Shannon and Phillips, 1982).

Аминогликозиды проникают в периплазматическое пространство грамотрицательных бактерий путем диффузии через поры наружной мембраны, образованные белками поринами (Nakae and Nakae, 1982). Транспорт аминогликозидов через цитоплазматическую мембрану зависит от переноса электронов в дыхательной цепи, отчасти потому, что движущей силой этого транспорта служит мембранный потенциал (внутренняя поверхность мембран бактерий заряжена отрицательно) (Bryan and Kwan, 1983). Именно этот этап поступления аминогликозидов в клетку (так называемый энергозависимый этап I) является лимитирующим. Транспорт аминогликозидов через цитоплазматическую мембрану замедляется или полностью блокируется в присутствии двухвалентных катионов (Са2+, Mg2+), в гиперосмолярной среде, при низком pH и в анаэробных условиях (в двух последних случаях причиной нарушения транспорта служит снижение мембранного потенциала). Таким образом, антимикробная активность аминогликозидов значительно снижается, например, в анаэробной среде абсцессов и в гиперосмолярной кислой моче. Внутри клетки аминогликозиды связываются с полирибосомами, нарушают считывание мРНК и вызывают преждевременное окончание трансляции, подавляя таким образом синтез белка (рис. 46.2). Образующиеся при этом аномальные белки, встраиваясь в цитоплазматическую мембрану, могут изменять ее проницаемость и ускорять проникновение аминогликозидов внутрь клетки (Busse et al., 1992). Этот этап транспорта аминогликозидов (так называемый энергозависимый этап II) изучен мало. Предполагается, что он каким-то образом связан с нарушением структуры цитоплазматической мембраны, которое, вероятно, обусловлено встраиванием аномальных белков. Наблюдаемая перед гибелью бактериальной клетки утечка небольших ионов, затем более крупных молекул и в конце концов - белков подтверждает это предположение. Постепенным разрушением цитоплазматической мембраны и нарушением других жизненно важных функций бактериальной клетки, возможно, и объясняется бактерицидное действие аминогликозидов (Bryan, 1989).

Рисунок 46.2. Влияние аминогликозидов на синтез белка.

Основная мишень аминогликозидов - 308-субъединица рибосом - состоит из 21 белка и одной молекулы 16S рРНК. В связывании стрептомицина с рибосомами участвуют по крайней мере три белка, а возможно, и 16S рРНК. Изменение структуры участков связывания в значительной степени сказывается на действии стрептомицина. Например, в результате мутации, приводящей к замене Лиз42 рибосомного белка Щ на аспарагин, нарушается связывание стрептомицина с рибосомами, и бактерия приобретает устойчивость к препарату. Если же лизин в этом положении заменить на глутамин, стрептомицин становится необходимым для жизнедеятельности бактериальной клетки. Другие аминогликозиды связываются не только с 30S-, но и с 508-субъединицей рибосом, на которой имеется несколько участков связывания этих препаратов (Davis, 1988).

Аминогликозиды нарушают инициацию синтеза белка, что ведет к накоплению аномальных инициирующих комплексов, так называемых моносом -- рис. 46.2, A (Luzzatto et al., 1969). Кроме того, аминогликозиды нарушают считывание мРНК, вызывая замены аминокислот в растущей полипептидной цепи (Tai et al., 1978). У разных аминогликозидов это свойство выражено в разной степени, что, вероятно, обусловлено различиями в их сродстве к рибосомным белкам. Показано, что бактерицидная активность препарата в значительной степени зависит от его способности нарушать считывание мРНК (Hummel and Bock, 1989), но вклад этого механизма в бактерицидное действие аминогликозидов окончательно не установлен.

Устойчивость

Устойчивость микроорганизмов к аминогликозидам бывает обусловлена уменьшением поступления антибиотика в клетку, низким сродством препарата к рибосомам и инактивацией препарата бактериальными ферментами. В основе приобретенной устойчивости чаще всего лежит последний механизм.

Рисунок 46.2. Влияние аминогликозидов на синтез белка. А. Антибиотик (обозначен черным кружком) связывается с ЗОS-субъединицей рибосомы и нарушает инициацию синтеза белка, фиксируя комплекс, состоящий из 30S- и 508-субъединиц, на инициирующем кодоне (AUG) мРНК. В результате накапливаются аномальные инициирующие комплексы (так называемые моносомы), и дальнейшая трансляция прекращается. Б. Связываясь с ЗО-S-субъединицей рибосом, аминогликозиды нарушают также считывание мРНК, что приводит к преждевременному окончанию трансляции и отсоединению рибосомного комплекса от белка, синтез которого не завершен. В. Кроме того, аминогликозиды вызывают одиночные аминокислотные замены (обозначены крестиком) в растущей полипептидной цепи, в результате чего синтезируются дефектные белки.

Устойчивость, обусловленная замедленным проникновением аминогликозидов в периплазматическое пространство грамотрицательных бактерий через поры наружной мембраны, встречается редко. Более распространенный механизм - инактивация препарата в пе-риплазматическом пространстве бактериальными ферментами путем фосфорилирования, аденилирования либо ацетилирования гидроксильных групп или аминогрупп (рис. 46.1). Измененный антибиотик конкурирует с неизмененным препаратом за транспорт внутрь клетки, но не связывается с рибосомами и не влияет на синтез белка. Инактивирующие ферменты (всего их более 20) кодируются плазмидными генами, которые передаются в основном в ходе конъюгации (Davies, 1994; см. также гл. 43). Широкое распространение устойчивости, переносимой плазмидами, особенно среди больничных штаммов микроорганизмов, существенно ограничило применение аминогликозидов. Амикацин более устойчив к действию бактериальных ферментов благодаря боковым радикалам (рис. 46.1), поэтому он играет важную роль в лечении некоторых больничных инфекций.

Серьезной проблемой стало распространение устойчивости, обусловленной инактивацией аминогликозидов бактериальными ферментами, среди энтерококков. В нескольких клиниках значительная доля выделенных от больных штаммов Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium высокоустойчивы ко всем препаратам этой группы (Spera and Farber, 1992; Vemuri and Zervos, 1993). Небольшая доля устойчивых к гентамицину штаммов энтерококков чувствительны к стрептомицину, поскольку гентамицин и стрептомицин инактивируются разными ферментами. Штаммы, устойчивые к гентамицину, устойчивы и к тобрамицину, амикацину, канамицину и нетилмицину, так как все эти препараты инактивируются одним и тем же бифункциональным ферментом (Murray, 1991). В отношении устойчивых к аминогликозидам штаммов энтерококков комбинация пенициллинов или ванкомицина с аминогликозидами не оказывает синергичного бактерицидного действия. Кроме того, энтерококки приобрели плазмиды, несущие гены β-лактамаз (Murray and Mederski-Samaroj, 1983), а также плазмиды, кодирующие устойчивость к ванкомицину (Leclercq et al., 1988). Все это сильно затруднило лечение тяжелых энтерококковых инфекций. В США в отделениях реанимации распространились инфекции, которые вызваны штаммами Enterococcus faecium, устойчивыми почти ко всем известным на сегодняшний день антибактериальным средствам.

Природная устойчивость к аминогликозидам может быть обусловлена нарушением их транспорта через цитоплазматическую мембрану. Как уже упоминалось, транспорт аминогликозидов через цитоплазматическую мембрану - это активный процесс, для которого необходим кислород, поэтому облигатные анаэробы, а также факультативные анаэробы, выращенные в анаэробных условиях (Mates et al., 1983), устойчивы к этим препаратам. Сходными причинами, вероятно, объясняется природная устойчивость Stenotrophomonas maltophilia и некоторых других микроорганизмов к амикацину, а также умеренная устойчивость к аминогликозидам некоторых грамположительных кокков. Играет ли роль нарушение транспорта аминогликозидов через цитоплазматическую мембрану в развитии устойчивости у аэробных грамотрицательных бактерий, точно не установлено.

Устойчивость к аминогликозидам, обусловленная изменением строения рибосом, встречается относительно редко; исключение составляет стрептомицин. Так, в результате точечной мутации, приводящей к замене аминокислоты в одном из рибосомных белков Escherichia coli, нарушается связывание стрептомицина с рибосомами. Такие штаммы Escherichia coli высокоустойчивы к стрептомицину, но в природе не распространены. Модификация рибосом лежит в основе устойчивости к стрептомицину у 5% штаммов Pseudomonas aeruginosa, а также у половины устойчивых к этому препарату штаммов энтерококков (Eliopoulos etal., 1984). На такие штаммы энтерококков комбинация пенициллинов со стрептомицином не оказывает синергичного действия in vitro. Однако эти микроорганизмы обычно чувствительны к комбинации пенициллина с гентамицином in vitro, поскольку для гентамицина подобный механизм устойчивости не характерен.

Антибактериальная активность

Гентамицин, тобрамицин канамицин, нетилмицин и амикацин активны в первую очередь в отношении аэробных грамотрицательных палочек. Спектр действия канамицина, как и стрептомицина, уже, чем у других аминогликозидов. В частности, канамицин не следует назначать при инфекциях, вызванных Serratia spp. и Pseudomonas aeruginosa. Как отмечалось выше, аминогликозиды почти не действуют на облигатных анаэробов и выращенных в анаэробных условиях факультативных анаэробов. Кроме того, препараты этой группы недостаточно активны в отношении большинства грамположительных бактерий. Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes настолько устойчивы к аминогликозидам, что гентамицин используют для выявления этих микроорганизмов в мокроте и отделяемом из носоглотки, добавляя препарат в кровяной агар. В сочетании с ингибиторами синтеза клеточной стенки (пенициллинами, ванкомицином) стрептомицин и гентамицин оказывают синергичное бактерицидное действие на чувствительные штаммы энтерококков и стрептококков. Гентамицин и тобрамицин in vitro активны в отношении более чем 90% штаммов Staphylococcus aureus и 75% штаммов Staphylococcus epidermidis. При тяжелых стафилококковых инфекциях монотерапию аминогликозидами не назначают, так как ее клиническая эффективность не доказана. Во время лечения гентамицином быстро появляются мутантные штаммы стафилококков, устойчивые к препарату. Метициллиноустойчивые стафилококки часто устойчивы и к аминогликозидам благодаря генам инактивирующих эти препараты ферментов, расположенным на трансмиссивных плазмидах.

Аэробные грамотрицательные палочки различаются по чувствительности к аминогликозидам (табл. 46.1). Возбудитель считается чувствительным, если в концентрации, создаваемой в сыворотке, антибиотик подавляет его рост, не вызывая выраженных побочных эффектов. При введении каждые 8-12 ч максимальная сывороточная концентрация гентамицина, тобрамицина и нетилмици-на составляет 4-12 мкг/мл, а амикацина и канамицина - 20-35 мкг/мл. Тобрамицин и гентамицин одинаково эффективны против большинства грамотрицательных палочек, но первый обычно более активен в отношении Pseudomonas aeruginosa и некоторых штаммов Proteus spp. Многие грамотрицательные палочки, которые устойчивы к гентамицину благодаря инактивирующим препарат ферментам, инактивируют и тобрамицин. В последние 20-30 лет число больничных штаммов, устойчивых к гентамицину и тобрамицину, неуклонно растет, причем доля устойчивых штаммов может сильно различаться даже в разных отделениях одной больницы (Cross et al., 1983). К счастью, такие штаммы сохраняют чувствительность к амикацину, а иногда и к нетилмицину, вероятно, благодаря тому, что эти препараты в меньшей степени подвержены действию бактериальных ферментов. Поэтому амикацин и нетилмицин в первую очередь показаны при больничных инфекциях.

Фармакокинетика

Всасывание

Будучи полярными соединениями, содержащими большое число положительно заряженных групп, аминогликозиды очень плохо всасываются в ЖКТ. При приеме внутрь и ректальном введении в системный кровоток поступает менее 1% дозы. Аминогликозиды не разрушаются в кишечнике и выводятся с калом в неизмененном виде. Однако у больных с почечной недостаточностью длительный прием внутрь или ректальное введение могут привести к накоплению аминогликозидов до токсической концентрации. При поражении ЖКТ (язвы, воспалительные заболевания кишечника; Breen et al., 1972) всасывание гентамицина усиливается. Аминогликозиды быстро всасываются при введении в серозные полости и при этом могут вызывать побочные эффекты (например, блокаду нервно-мышечного проведения). Токсическое действие возможно и при длительном местном лечении этими препаратами обширных ран, ожогов, кожных язв, особенно на фоне почечной недостаточности.

Все аминогликозиды быстро всасываются при в/м введении; максимальная сывороточная концентрация достигается через 30-90 мин. Такая же концентрация наблюдается через 30 мин после окончания получасовой в/в инфузии препарата в той же дозе. У тяжелых больных, особенно при шоке, всасывание после в/м инъекции может замедляться из-за плохого кровоснабжения тканей.

Таблица 46.1. Минимальные концентрации аминогликозидов, при которых подавляется рост 90% штаммов микроорганизмов (МПКэд)

Микроорганизм	МПКэд, мкг/мл
Микроорганизм	Канамицин	Гентамицин	Нетилмицин	Тобрамицин	Амикацин
Citrobacter freundii
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa

Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus

Распределение

Вследствие своей полярности аминогликозиды не проникают внутрь большинства клеток, а также в ЦНС и ткани глаза. Все препараты этой группы, за исключением стрептомицина, почти не связываются с альбумином плазмы. Объем распределения аминогликозидов близок к объему внеклеточной жидкости и составляет 25% безжировой массы тела (Barza et al., 1975).

Концентрации аминогликозидов в тканях и биологических жидкостях низкие. В высоких концентрациях эти препараты накапливаются только в корковом веществе почек, эндолимфе и перилимфе внутреннего уха, чем и объясняется их нефро- и ототоксичность. Хотя с желчью выводится лишь незначительное количество аминогликозидов, благодаря активной секреции их концентрация там составляет около 30% сывороточной.

В секретах дыхательных путей концентрация аминогликозидов невелика (Levy, 1986). В плевральную и синовиальную жидкости эти препараты поступают медленно, но при повторном введении могут достигнуть там почти такой же концентрации, как в сыворотке. При перитоните и перикардите облегчается проникновение препаратов в полости брюшины и перикарда.

После парентерального введения концентрация аминогликозидов в СМЖ не достигает терапевтического уровня и, по данным исследований на животных и человеке, в отсутствие воспаления мозговых оболочек составляет менее 10% сывороточной концентрации, а при менингите - до 25% (Strausbaugh et al., 1977). Для лечения менингита, вызванного грамотрицательными палочками, таких концентраций недостаточно, поэтому препараты вводят интратекально и в желудочки головного мозга. С появлением цефалоспоринов третьего поколения необходимость в применении аминогликозидов в большинстве случаев отпала. У новорожденных с менингитом интратекальное или внутрижелудочковое введение аминогликозидов не имеет преимуществ перед в/в введением из-за незрелости гематоэнцефалического барьера (McCracken et al., 1980). Аминогликозиды очень плохо проникают в водянистую влагу и стекловидное тело, поэтому при бактериальном эндофтальмите требуются местные инъекции - субконъюнкгивальные, ретробуль-барные, в стекловидное тело (Barza, 1978).

Назначение аминогликозидов на поздних сроках беременности может привести к накоплению препаратов в крови плода и околоплодных водах. У детей, чьи матери во время беременности получали стрептомицин или тобрамицин, возможно снижение слуха (Warkany, 1979). Данных о применении остальных аминогликозидов во время беременности недостаточно, поэтому беременным эти препараты назначают с осторожностью и только по строгим показаниям, если нельзя использовать антибиотики другой группы.

Дозы

Рекомендуемые при тех или иных инфекциях дозы отдельных аминогликозидов приведены в следующих разделах главы. Суточную дозу обычно разделяют на 2-3 введения. Однако выяснилось, что введение антибиотиков 1 раз в сутки столь же эффективно и реже вызывает побочные эффекты (Veipooten et al., 1989; Gilbert, 1991; Prins etal., 1993; The International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer, 1993; Chamas et al., 1997; Urban and Craig, 1997; Gilbert et al., 1998; Rybak et al., 1999). Побочное действие аминогликозидов обусловлено их накоплением во внутреннем ухе и в почках, чему способствует высокая сывороточная концентрация антибиотика и длительное лечение. Элиминация из этих органов происходит медленнее, чем из крови, а при высокой сывороточной концентрации препарата еще более замедляется (Tran Ва Huy et al., 1983). Поэтому токсичность аминогликозидов зависит от их минимальной сывороточной концентрации (Swan, 1997). Чем дольше сывороточная концентрация превышает относительно безопасный порог (рекомендованную минимальную сывороточную концентрацию), тем выше вероятность токсического действия. При введении 1 раз в сутки максимальная концентрация препарата выше, зато время, в течение которого сывороточная концентрация находится ниже порога токсического действия, больше, чем при введении 3 раза в сутки (соответственно 12 и 3 ч, рис. 46.3). Следовательно, в первом случае вероятность токсического действия меньше. С другой стороны, бактерицидная активность и антибактериальное последействие аминогликозидов зависят от их концентрации. При введении всей суточной дозы за один раз время, в течение которого сывороточная концентрация антибиотика ниже МПК, удлиняется, зато достигается более высокая сывороточная концентрация препарата. Этим, вероятно, и объясняется равная эффективность обоих режимов лечения.

Многочисленные исследования, проведенные в самых разных клинических условиях, показали, что почти все аминогликозиды при введении 1 раз в сутки не менее (а иногда и более) безопасны и столь же эффективны, как и при введении несколько раз в сутки (Barza et al., 1996; Deaney and Tate, 1996; Ferri-ols-Lisart and Alos-Alminana, 1996; Freeman and Strayer, 1996; Ali and Goetz, 1997; Bailey etal., 1997; Chamas etal., 1997; Freeman et al., 1997; Deamer, 1998). К тому же введение всей суточной дозы за один раз дешевле и удобнее. Поэтому такой способ, как правило, предпочтительнее. Исключение составляют беременность, период новорожденности, а также комбинированная терапия инфекционного эндокардита, при которой аминогликозиды назначают в низких дозах. В этих случаях равные эффективность и безопасность указанных режимов лечения не доказаны. При СКФ менее 20-25 мл/мин аминогликозиды назначают еще реже, например каждые 48 ч, во избежание накопления препарата.

У больных с СКФ меньше 80-100 мл/мин дозу аминогликозидов снижают независимо от режима введения (табл. 46.2). Если предполагаемая длительность лечения больше 3-4 сут, нужно следить за сывороточной концентрацией препарата во избежание его накопления. Монотерапию аминогликозидами назначают редко, так как они плохо проникают в ткани, а и монотерапия антибиотиками других групп дают лучший результат (Bodey et al., 1985; Leibovici etal 1997). Исключение составляют инфекции мочевых путей.

0 0 1295

Аминогликозиды – это антибиотики полусинтетического или природного происхождения. Они оказывают бактерицидное действие и уничтожают чувствительные к ним патогенные микроорганизмы.

Аминогликозиды вызывают гибель патогенов лишь в аэробных условиях, они малоэффективны по отношению к анаэробным бактериям. Данная группа насчитывает несколько полусинтетических и около десятка природных антибиотиков, производимых из актиномицетов.

Механизм действия аминогликозидов основан на образовании необратимых ковалентных связей с 30S рибосомальным субъединицам бактерий за счет этого происходит нарушение биосинтеза белков и нарушается воспроизведение генетического материала в бактериях, что приводит к гибели клетки.

Классификация аминогликозидов

На сегодняшний день существует несколько классификаций аминогликозидных антибиотиков: по спектру антимикробной активности, по особенностям развития резистентности при длительном применении препарата, когда в процессе терапии наблюдается редукция или полное прекращение лечебного действия медикамента, по времени введения в клиническую практику.

Одна из самых популярных классификаций предложена И.Б. Михайловым, автором учебника «Клиническая фармакология». В её основу взят спектр действия аминогликозидов и особенности возникновения сопротивляемости и устойчивости бактерий к аминогликозидам. Он выделил 4 генерации (поколения) антибактериальных препарата (далее АБП) данной группы. К антибиотикам аминогликозидам относятся:

1 п-ие – стрептомицин ® , канамицин ® , неомицин ® , паромомицин ® ;
2 п-ие – гентамицин ® ;
3 п-ие – тобрамицин ® , сизомицин ® , амикацин ® ;
4 п-ие – изепамицин ® .

По времени введения в клиническую практику и по областям применения предлагают следующую классификацию:

препараты 1 – ой генерации. Их применяют против микобактерий из группы Mycobacterium tuberculosis complex, являющихся возбудителями туберкулёза. Лекарства первого поколения менее активны по отношению к стафилококкам и грамотрицательной флоре. В современной медицине уже практически не используются, так как устарели.
препараты 2 – ой генерации. Представителем второй группы является гентамицин ® , отличающийся высокой активностью по отношению к синегнойной палочке. Его внедрение обусловлено возникновением антибиотикорезистентных штаммов бактерий.
препараты 3 – ей генерации. Аминогликозиды 3 поколения проявляют бактерицидную активность к Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa и Serratia
препараты 4 – ой генерации. Изепамицин ® показан в лечении нокардиоза, абсцессов головного мозга, менингитов, урологических заболеваний, гнойных инфекций и сепсиса.

Последние поколения были изобретены, когда стали известны молекулярные механизмы резистентности бактерий и обнаружены специфические энзимы, которые инактивируют антимикробный препарат.

Препараты аминогликозиды: список и основные характеристики действующих веществ

Современная фармацевтическая промышленность выпускает множество антибиотических средств, которые представлены в аптеках под следующими торговыми названиями:

1	Амикабол ®
2
3	Амикацин-Виал ®
4	Амикацин-Ферейн ®
5	Амикацина сульфат ®
6	Амикин ®
7	Амикозит ®
8	Брамитоб ®
9	Бруламицин ®
10	Веро-Нетилмицин ®
11	Гарамицин ®
12
13	Гентамицин-АКОС ®
14	Гентамицин-К ®
15	Гентамицин-Ферейн ®
16	Гентамицина сульфат ®
17	Гентамицина сульфат ® 0,08 г
18	Гентамицина сульфата ® раствор для инъекций 4%
19	Гентамициновая мазь ® 0,1%
20	Дилатерол ®
21
22
23	Канамицина кислого сульфат ®
24	Канамицина сульфат ®
25	Канамицина сульфат ® кислый
26	Кирин ®
27	Ликацин ®
28	Небцин ®
29
30	Неомицина сульфат ®
31	Нетилмицин Протекх ®
32	Нетилмицина сульфат ®
33	Нетромицин ®
34	Неттависк ®
35	Неттацин ®
36	Селемицин ®
37
38	Стрептомицина сульфат ®
39	Тоби ®
40	Тоби Подхалер ®
41
42	Тобрамицин-Гобби ®
43	Тобрацин-АДС ®
44
45	Тобрекс 2Х ®
46	Тобрисс ®
47	Тобропт ®
48	Тобросопт ®
49	Тробицин ®
50	Фарциклин ®
51	Хемацин ®

Наиболее популярные препараты рассмотрены ниже.

Стрептомицин ®

Порошок белого цвет, вводимый внутримышечно. Не имеет запаха.

Показания: первичный туберкулезный комплекс, донованоз, бруцеллёз.
Применение: индивидуально. Вводят внутримышечно интратрахеально, аэрозольно.
Побочные эффекты : протеинурия, гематурия, апноэ, невриты, воспаление зрительного нерва, кожные высыпания. Одновременный приём с капреомицином ® увеличивает риск развития ототоксического действия. В сочетании с миорелаксантами увеличивается риск развития нейро-мышечнойблокады.
В период терапии стрептомицином необходимо наблюдать за состоянием вестибулярного аппарата и скоростью клубочковой фильтрации.
Пациентам с патологиями экскреторной системы снижают суточные дозы препарата в зависимости от скорости клубочковой фильтрации.

Неомицин ®

Аэрозоль или мазь для наружного применения. Однородная консистенция.

Показания : , импетиго, гнойные осложнения при обморожениях и ожогах.
Особенности применения: перед использованием средства флакон рекомендовано встряхнуть. На пораженные кожные покровы распыляют средство на протяжении трёх секунд. Процедуру повторяют один-три раза за сутки. Препарат применяют около недели.
Побочные эффекты: аллергия, зуд, крапивница, отёчность. Длительное применение совместно с гентамицином ® , колистином ® приводит к усилению токсического действия.
Важно избегать попадания в глаза и на слизистые оболочки и в глаза. Не вдыхать распыленный препарат.

Канамицин ®

Порошок для приготовления раствора.

Показания: туберкулёз, энтерит, колит, конъюнктивит, воспаления и язвенные поражения роговицы.
Побочные эффекты: гипербилирубинемия, мальабсорбция, нарушения стула, повышенное газообразование, малокровие, тромбоцитопения, головные боли, потеря чувствительности мышц, эпилепсия, потеря координации, слезотечение, жажда, гиперемия, лихорадка, отёк Квинке.
Категорически запрещено совместное применение со стрептомицином, гентамицином ® , флоримицином ® . Также не рекомендуется во время терапии канамицином ® принимать мочегонные препараты. В сочетании с β -лактамными антибиотиками у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью происходит инактивация канамицина ® .

Гентамицин ®

Раствор для внутримышечного введения.

Показания: воспаление желчного пузыря, воспаление лёгких, пиоторакс, сепсис. Инфекционные поражения, вызванные ранениями, ожогами, молниеносная язвенная пиодермия, фурункулёз и т.д.
Побочные эффекты: тошнота, рвота, снижение концентрации гемоглобина, олигоурия, потеря слуха, ангионевротический отёк, кожные высыпания.
При одновременном применении с индометацином ® снижается скорость выведения препарата. Обезболивающие, вводимые ингаляционно, и гентамицин ® увеличивают риск развития блокады нервно-мышечной передачи.

Тобрамицин ®

Раствор для ингаляций и для инъекций.

Применяется для лечения : сепсиса, инфекции сердечно-сосудистой и мочеполовой системы, заболеваний дыхательных путей.
Побочные эффекты: нарушения функций вестибулярного аппарата, тошнота, болевые ощущения в месте укола, понижение содержания кальция, калия и магния в плазме крови.
Польза антимикробной терапии должна превышать превышает риск развития побочных действий в следующих случаях: у больных с патологиями почек, нарушениями органов слуха, дрожательном параличом. Не рекомендуется совместное применение с диуретиками и миорелаксантами.

Амикацин ®

Показания и область применения

Аминогликозидные антибиотики назначаются при следующих заболеваниях:

криптогенном сепсисе;
инфекционном поражении ткани клапанного аппарата сердца;
, возникающих как осложнение при черепно-мозговой травме и экстренном нейрохирургическом вмешательстве;
нейтропенической лихорадке;
внутрибольничной ;
инфекционном поражении почечной лоханки, чашечек и паренхимы почки ();
интраабдоминальных инфекциях;
синдроме диабетической стопы;
воспалении костного мозга, компактной части кости, надкостницы, а также окружающих мягких тканей;
бруцеллёзе;
воспалении роговицы;
туберкулёзе.

Антибактериальные препараты вводят для предупреждения послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений. Аминогликозиды нельзя применять в лечении внебольничной пневмонии. Это обусловлено отсутствием активности антибиотиков в отношении Streptococcus pneumoniae.

Грамотное назначение аминогликозидов должно сопровождаться:

строгим расчётом дозировки с учётом возраста, общего состояния здоровья, хронических заболеваний, локализации инфекции и т.д.
соблюдением режима дозирования, интервалов между приёмами препарата;
правильным выбором пути введения;
диагностикой концентрации фармакологического средства в крови;
мониторингом уровня креатинина в плазме крови. Его концентрация – это важный показатель деятельности почек.
проведением акуметрии, измеряющей остроту слуха, определяющей слуховую чувствительность к звуковым волнам различной частоты.

Аминогликозиды: побочные эффекты и противопоказания

Высокий уровень токсичности препаратов может стать причиной:

снижения чувствительности слухового анализатора, появления посторонних звуков в ушах, ощущением заложенности;
поражения почек, которое проявляется снижением скорости клубочковой фильтрации жидкости через нефроны (структурно-функциональная единица органа), качественным и количественным изменением мочи.
головных болей, головокружения, расстройств моторики, или атаксии. Данные побочные эффекты проявляются особенно ярко у людей преклонного возраста.
вялости, упадка сил, утомляемости, непроизвольных сокращений мышц, снижением чувствительности кожи.
нейромышечных расстройств, затрудненного дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Побочный эффект усиливается из-за совместного приёма антибиотиков с медикаментозными средствами, которые снижают тонус скелетной мускулатуры. Во время антимикробной терапии аминогликозидами нежелательно проводить переливание цитратной крови, в которую добавляют лимоннокислый натрий, предотвращающий её от свёртывания.

Повышенная чувствительность и склонность к аллергическим реакциям в анамнезе являются противопоказаниям для приёма всех препаратов данной группы. Это связано с возможной перекрёстной гиперчувствительностью.

Системное использование аминогликозидов противопоказано при:

обезвоживании;
индивидуальной непереносимости амногликозидов;
тяжёлой почечной недостаточности;
поражении преддверно-улиткового нерва;
миастении;
болезни Паркинсона.

Лечение аминогликозидами новорождённых, недоношенных детей и пожилых людей не рекомендовано.

Аминогликозиды в таблетках считаются менее эффективными, чем в ампулах. Это связано с тем, что инъекционные формы обладают большей биодоступностью.

Период беременности и лактация

Аминогликозиды – это мощные антимикробные препараты, влияние которых на плод до конца не изучено. Известно, что они преодолевают плацентарный барьер, оказывают нефротоксическое действие и в некоторых случаях подвергаются метаболическим превращениям в органах и тканях плода.

Аминогликозиды могут привести к полной двусторонней врождённой глухоте и поражению почек плода.

Поэтому применение аминогликозидов в период вынашивания ребёнка противопоказано.

Препараты аминогликозидного ряда попадают в грудное молоко. Поэтому ппедиатры настоятельно рекомендуют отказаться от лечения антибиотиками во время грудного вскармливания во избежание осложнений.

На нашем сайте Вы можете познакомиться с большинством групп антибиотиков, полными списками входящих в них препаратов, классификациями, историей и прочей важной информацией. Для этого создан раздел « » в верхнем меню сайта.

КАТЕГОРИИ