Добавить в избранное

Мадопар в терапии болезни паркинсона и синдрома паркинсонизма. Фармакокинетика у капсул модифицированного высвобождения

Действующее вещество

Леводопа + Бенсеразид

Форма выпуска

капсулы с модифицированным высвобождением

Первичная упаковка

флакон темного стекла

Количество в упаковке

Производитель

Состав и форма выпуска

Мадопар ® быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125»

Мадопар ® «125»

во флаконах темного стекла 30 или 100 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Мадопар ® «250»

во флаконах темного стекла 30 или 100 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Мадопар ® ГСС «125»

во флаконах темного стекла 30 или 100 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы

Таблетки диспергируемые: цилиндрические, плоские с обеих сторон со скошенным краем, белого или почти белого цвета, без запаха или со слабым запахом, слегка мраморные, с гравировкой «ROCHE 125» на одной стороне таблетки и линией разлома - на другой стороне. Диаметр таблетки - около 11 мм; толщина - около 4,2 мм.

Капсулы: твердые желатиновые; корпус - розовато-телесного цвета, непрозрачный; крышечка - светло-голубого цвета, непрозрачная; на капсуле имеется маркировка «ROCHE» черного цвета. Содержимое капсул - мелкий гранулированный порошок, иногда скомковавшийся, светло-бежевого цвета, с едва уловимым запахом.

Таблетки: цилиндрические, плоские со скошенным краем, бледно-красного цвета с небольшими вкраплениями, с еле уловимым запахом; на одной стороне таблетки крестообразная риска, гравировка «ROCHE» и шестиугольник; на другой - крестообразная риска. Диаметр таблетки - 12,6–13,4 мм; толщина - 3–4 мм.

Капсулы с модифицированным высвобождением: твердые желатиновые; корпус - светло-голубого цвета, непрозрачный; крышечка - темно-зеленого цвета, непрозрачная; на капсуле имеется маркировка «ROCHE» чернилами ржаво-красного цвета. Содержимое капсул - мелкий гранулированный порошок, иногда скомковавшийся, белого или слегка желтоватого цвета, с едва уловимым запахом.

Фармакокинетика

Всасывание

Капсулы Мадопар ® «125» и таблетки Мадопар ® «250»

Леводопа в основном всасывается в верхних отделах тонкой кишки. Время достижения C max леводопы - 1 ч после приема капсул или таблеток.

Капсулы и таблетки биоэквивалентны.

C max леводопы в плазме и степень всасывания леводопы (AUC) возрастают пропорционально дозе (в диапазоне доз леводопы от 50 до 200 мг).

Прием пищи уменьшает скорость и степень всасывания леводопы. При назначении капсул или таблеток после приема пищи C max леводопы в плазме уменьшается на 30% и достигается позже. Степень всасывания леводопы уменьшается на 15%. Абсолютная биодоступность леводопы в капсулах Мадопар ® «125» и таблетках Мадопар ® «250» составляет 98% (от 74 до 112%).

Мадопар ® быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125»

Фармакокинетические профили леводопы после приема диспергируемых таблеток схожи с таковыми после приема капсул Мадопар ® «125» или таблеток Мадопар ® «250», но время достижения C max имеет тенденцию к уменьшению. Параметры всасывания диспергируемых таблеток у пациентов менее вариабельны.

Мадопар ® ГСС «125», капсулы с модифицированным высвобождением активного вещества

Мадопар ® ГСС «125» обладает иными фармакокинетическими свойствами, чем вышеуказанные формы выпуска. Активные вещества высвобождаются в желудке медленно. C max в плазме на 20–30% меньше, чем у обычных лекарственных форм, и достигается через 3 ч после приема. Динамика концентрации в плазме характеризуется более продолжительным периодом «полужизни» (отрезок времени, в течение которого концентрация в плазме превышает или равна половине максимальной), чем у капсул Мадопар ® «125» и таблеток Мадопар ® «250», что свидетельствует о непрерывном модифицируемом высвобождении. Биодоступность препарата Мадопар ® ГСС «125» составляет 50–70% от биодоступности капсул Мадопар ® «125» и таблеток Мадопар ® «250» и не зависит от приема пищи. Прием пищи не влияет и на C max леводопы, которая достигается позже, через 5 ч после приема Мадопара ® ГСС «125».

Распределение

Леводопа проходит через ГЭБ посредством насыщаемой транспортной системы. Она не связывается с белками плазмы. Объем распределения - 57 л. AUC для леводопы в спинно-мозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме.

Бенсеразид в терапевтических дозах не проникает через ГЭБ. Он накапливается главным образом в почках, легких, тонкой кишке и печени.

Метаболизм

Леводопа метаболизируется двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя дополнительными путями (трансаминирование и окисление).

Декарбоксилаза ароматических аминокислот превращает леводопу в дофамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты.

Катехол-о-метил-трансфераза метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. Т 1/2 этого основного метаболита из плазмы - 15–17 ч, и у пациентов, принимающих терапевтические дозы Мадопара ® , происходит его накопление.

Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы при совместном назначении с бенсеразидом приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о-метилдопы и более низким плазменным концентрациям катехоламинов (дофамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты).

В слизистой кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина. Этот метаболит является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот.

Выведение

При периферическом ингибировании декарбоксилазы Т 1/2 леводопы - 1,5 ч. Клиренс леводопы из плазмы составляет примерно 430 мл/мин.

Бенсеразид почти полностью элиминируется путем метаболизма. Метаболиты выводятся главным образом с мочой (64%) и в меньшей степени - с калом (24%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Данные о фармакокинетике леводопы у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты старческого возраста (65–78 лет). У пациентов старческого возраста (65–78 лет) с болезнью Паркинсона Т 1/2 и AUC леводопы увеличиваются на 25%, что не является клинически значимым изменением и никак не отражается на режиме дозирования.

Фармакодинамика

Комбинированное средство для лечения болезни Паркинсона и синдрома «беспокойных ног».

Болезнь Паркинсона. Дофамин, являющийся нейромедиатором в головном мозге, образуется в базальных ганглиях у больных паркинсонизмом в недостаточных количествах. Леводопа или L-ДОФА (3,4-дигидрофенилаланин) является метаболическим предшественником дофамина. В отличие от дофамина, леводопа хорошо проникает через ГЭБ. После того, как леводопа проникает в ЦНС, она превращается в дофамин с помощью декарбоксилазы ароматических аминокислот.

Заместительная терапия проводится путем назначения леводопы - непосредственного метаболического предшественника дофамина - поскольку последний плохо проникает через ГЭБ.

После приема внутрь леводопа быстро декарбоксилируется в дофамин как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях. В результате бóльшая часть введенной леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический дофамин часто вызывает побочные явления. Следовательно, необходимо блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы. Что достигается путем одновременного введения леводопы и бенсеразида - ингибитора периферической декарбоксилазы.

Мадопар ® представляет собой комбинацию этих веществ в оптимальном соотношении 4:1 и обладает такой же эффективностью, как большие дозы леводопы.

Синдром «беспокойных ног». Точный механизм действия неизвестен, но дофаминергическая система играет важную роль в патогенезе этого синдрома.

МадопарГСС «125»: показания

болезнь Паркинсона:

Мадопар ® быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125» - специальная лекарственная форма для пациентов с дисфагией и акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня, или при феноменах «истощения эффекта однократной дозы» или «увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта препарата»;

Мадопар ® ГСС «125» показан при любых типах колебаний действия леводопы (а именно: «дискинезия пика дозы» и «феномен конца дозы», например неподвижность в ночное время);

синдром «беспокойных ног», включая идиопатический синдром и синдром «беспокойных ног» у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на диализе.

МадопарГСС «125»: противопоказания

гиперчувствительность к леводопе, бенсеразиду или любому другому компоненту препарата;

декомпенсированные нарушения функции эндокринных органов, печени или почек (за исключением пациентов с синдромом «беспокойных ног», получающих диализ);

заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации;

психические заболевания с психотическим компонентом;

закрытоугольная глаукома;

в комбинации с неселективными ингибиторами МАО или сочетанием ингибиторов МАО-А и МАО-В;

возраст моложе 25 лет;

беременность;

период кормления грудью;

женщины детородного возраста, не использующие надежные методы контрацепции (см. «Беременность и период кормления грудью»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Мадопар ® абсолютно противопоказан при беременности и женщинам детородного возраста, не использующим надежные методы контрацепции, из-за возможного нарушения развития скелета у плода.

Если на фоне лечения возникает беременность, препарат нужно отменить в соответствии с рекомендациями лечащего врача.

В случае необходимости приема препарата Мадопар ® в период кормления грудью следует прекратить кормление грудью, вследствие отсутствия достоверных данных о проникновении бенсеразида в грудное молоко. Нельзя исключить опасность неправильного развития скелета у новорожденного.

Способ применения и дозы

Внутрь, не менее чем за 30 мин до или через 1 ч после еды.

Капсулы (Мадопар ® «125» или Мадопар ® ГСС «125») следует проглатывать целиком, не разжевывая. Капсулы Мадопар ® ГСС «125» нельзя открывать перед употреблением, иначе эффект модифицированного высвобождения активного вещества теряется.

Таблетки (Мадопар ® «250») можно размельчать для облегчения глотания.

Таблетки диспергируемые (Мадопар ® быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125») нужно растворить в 1/4 стакана воды (25–50 мл); таблетка полностью растворяется через несколько минут с образованием суспензии молочно-белого цвета, которую следует принимать не позднее чем через 30 мин после растворения таблетки. Поскольку быстро может образоваться осадок, перед приемом раствор рекомендуется перемешать.

Болезнь Паркинсона

Стандартный режим дозирования

Лечение следует начинать постепенно, индивидуально подбирая дозы до оптимального эффекта.

Начальная терапия

На ранней стадии болезни Паркинсона рекомендуется начинать лечение Мадопаром ® с приема 62,5 мг (50 мг леводопы + 12,5 мг бенсеразида) 3–4 раза в сутки. При переносимости схемы начального дозирования дозу нужно медленно увеличивать в зависимости от реакции пациента.

Оптимальный эффект обычно достигается при суточной дозе в 300–800 мг леводопы + 75–200 мг бенсеразида, принимаемой в 3 или более приемов. Для достижения оптимального эффекта может потребоваться от 4 до 6 нед. При необходимости дальнейшего увеличения суточной дозы это следует делать с промежутками в 1 мес.

Поддерживающее лечение

Средняя поддерживающая доза - 125 мг (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида) 3–6 раз в сутки. Число приемов (не менее 3) и их распределение в течение дня должны обеспечить оптимальный эффект.

Для оптимизации эффекта можно заменить капсулы Мадопар ® «125» и таблетки Мадопар ® «250» на Мадопар ® быстродействующие таблетки (диспергируемые) или капсулы Мадопар ® ГСС «125».

Синдром «беспокойных ног»

Максимальная допустимая доза - 500 мг/сут Мадопара ® (400 мг леводопы + 100 мг бенсеразида). За 1 ч до сна, с небольшим количеством пищи.

Идиопатический синдром «беспокойных ног» с нарушениями засыпания

Начальная доза: 62,5 мг (50 мг леводопы + 12,5 мг бенсеразида)–125 мг (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида) Мадопара ® . При недостаточном эффекте следует увеличить дозу до 250 мг (200 мг леводопы + 50 мг бенсеразида) Мадопара ® .

Идиопатический синдром «беспокойных ног» с нарушениями засыпания и сна

Начальная доза: 1 капс. Мадопар ® ГСС «125» и 1 капс. Мадопар ® «125» за 1 ч до сна. При недостаточном эффекте рекомендуется увеличить дозу Мадопара ® ГСС «125» до 250 мг (2 капс.).

Идиопатический синдром «беспокойных ног» с нарушениями засыпания и сна, а также с нарушениями в течение суток

Дополнительно: 1 табл. диспергируемая или 1 капс. Мадопар ® «125», максимальная допустимая суточная доза - 500 мг (400 мг леводопы + 100 мг бенсеразида).

Синдром «беспокойных ног» у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих диализ

125 мг Мадопара ® (1 табл. диспергируемая или 1 капс. Мадопар ® «125») за 30 мин до начала диализа.

Дозирование в особых случаях

Болезнь Паркинсона

Мадопар ® можно комбинировать с другими противопаркинсоническими средствами, по мере продолжения лечения может возникнуть необходимость уменьшения дозы других препаратов или их постепенной отмены.

Мадопар ® быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125» - специальная лекарственная форма для пациентов с дисфагией или акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня, или при феноменах «истощения эффекта однократной дозы» или «увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта препарата».

Если в течение дня у больного наблюдаются выраженные моторные флюктуации (феномен «истощения эффекта однократной дозы», феномен «включения-выключения»), рекомендуется либо более частый прием соответственно меньших разовых доз, либо - что предпочтительнее - применение Мадопара ® ГСС «125».

Переход на Мадопар ® ГСС «125» лучше всего начинать с утренней дозы, сохраняя суточную дозу и схему приема Мадопара ® «125» или Мадопара ® «250».

Через 2–3 дня дозу постепенно увеличивают примерно на 50%. Пациента следует предупредить о том, что его состояние может временно ухудшиться. Из-за своих фармакологических свойств Мадопар ® ГСС «125» начинает действовать несколько позже. Клинического эффекта можно достичь быстрее, назначив Мадопар ® ГСС «125» вместе с капсулами Мадопар ® «125» или таблетками диспергируемыми. Это может оказаться особенно полезным в случае первой утренней дозы, которая должна быть несколько выше, чем последующие. Индивидуальную дозу Мадопара ® ГСС «125» нужно подбирать медленно и тщательно, причем интервал между изменениями дозы должен составлять не менее 2–3 дней.

У пациентов с ночной симптоматикой положительного эффекта удавалось достичь путем постепенного повышения вечерней дозы Мадопара ® ГСС «125» до 250 мг (2 капс.) перед отходом ко сну.

Для устранения выраженного эффекта Мадопара ® ГСС «125» (дискинезии) более эффективно увеличение интервалов между приемами, чем уменьшение разовой дозы.

Если Мадопар ® ГСС «125» недостаточно эффективен даже в суточной дозе, соответствующей 1500 мг леводопы, рекомендуется вернуться к прежнему лечению препаратами Мадопар ® «125», Мадопар ® «250» и Мадопар ® быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125».

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекции дозы не требуется.

Мадопар ® хорошо переносится пациентами, получающими сеансы гемодиализа.

При длительной терапии возможно появление эпизодов «застывания», «феномена истощения», феномена «включения-выключения». При эпизодах «застывания» и «феномене истощения» прибегают к дроблению дозы препарата (уменьшению разовой дозы или сокращению интервала между приемами препарата), а при появлении феномена «включения-выключения» - к увеличению разовой дозы при снижении числа приемов. В последствии можно попробовать вновь увеличить дозу для усиления эффекта лечения.

Синдром «беспокойных ног»

Для исключения нарастания симптомов синдрома «беспокойных ног» (раннее появление в течение дня, усиление степени тяжести и вовлечение других частей тела) суточная доза не должна превышать рекомендованную максимальную дозу - 500 мг (400 мг леводопы + 100 мг бенсеразида) Мадопара ® .

При нарастании клинической симптоматики следует уменьшить дозу леводопы или постепенно отменить леводопу и назначить другую терапию.

МадопарГСС «125»: побочные действия

Со стороны системы крови: редкие случаи гемолитической анемии, транзиторной лейкопении, тромбоцитопении. У пациентов длительно принимающих леводопу рекомендуется периодически контролировать формулу крови, функцию печени и почек.

Со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, диарея, отдельные случаи потери или изменения вкусовых ощущений, сухость слизистой полости рта.

Со стороны кожи: редко - зуд, сыпь.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, ортостатическая гипотензия (ослабевает после уменьшения дозы Мадопара ®), артериальная гипертензия.

Со стороны нервной системы и психической сферы: ажитация, тревога, бессонница, галлюцинации, бред, временная дезориентация (особенно у пожилых пациентов и пациентов, у которых наблюдались данные симптомы в анамнезе), депрессия, головная боль, головокружение, на более поздних стадиях лечения иногда - самопроизвольные движения (типа хореи или атетоза), эпизоды «застывания», ослабления эффекта к концу периода действия дозы (феномен «истощения»), феномен «включения-выключения», выраженная сонливость, эпизоды внезапной сонливости, усиление проявлений синдрома «беспокойных ног».

Со стороны организма в целом: фебрильная инфекция, ринит, бронхит.

Лабораторные показатели: иногда - транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, повышение азота мочевины крови, изменение цвета мочи до красного, темнеющего при стоянии.

Взаимодействие

Фармакокинетическое взаимодействие

Тригексифенидил (антихолинергический препарат) уменьшает скорость, но не степень всасывания леводопы. Назначение тригексифенидила вместе с Мадопаром ® ГСС «125» не влияет на другие параметры фармакокинетики леводопы.

Антациды снижают степень всасывания леводопы на 32% при назначении с Мадопаром ® ГСС «125».

Сульфат железа снижает C max и AUC леводопы в плазме на 30–50%, что является клинически значимым изменением у некоторых пациентов.

Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания леводопы.

Леводопа не вступает в фармакокинетическое взаимодействие с бромокриптином, амантадином, селегилином и домперидоном .

Фармакодинамическое взаимодействие

Нейролептики, опиаты и антигипертензивные препараты, содержащие резерпин , подавляют действие Мадопара ® .

Ингибиторы МАО. Если Мадопар ® назначают пациентам, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, то от прекращения приема ингибитора МАО до начала приема Мадопара ® должно пройти не менее 2 нед (см. «Противопоказания»). Однако селективные ингибиторы МАО-В (такие как селегилин или разагилин) и селективные ингибиторы МАО-А (такие как моклобемид) можно назначать пациентам принимающим Мадопар ® . При этом рекомендуется скорректировать дозу леводопы в зависимости от индивидуальной потребности пациента в плане эффективности и переносимости. Сочетание ингибиторов МАО-А и МАО-В эквивалентно приему неселективного ингибитора МАО, поэтому подобная комбинация не должна назначаться одновременно с Мадопаром ® .

Симпатомиметики (адреналин, норадреналин, изопротеренол, амфетамин). Мадопар ® не следует назначать одновременно с симпатомиметиками, поскольку леводопа может потенцировать их действие. Если одновременный прием все же обязателен, очень важен тщательный контроль состояния сердечно-сосудистой системы и при необходимости - уменьшение дозы симпатомиметиков.

Противопаркинсонические средства. Возможно комбинированное применение препарата с другими противопаркинсоническими средствами (антихолинергическими, амантадином, агонистами дофамина), однако это может усиливать не только желательные, но и нежелательные эффекты. Может потребоваться уменьшение дозы Мадопара ® или другого препарата. Если к лечению добавляют ингибитор катехол-о-метилтрансферазы /КОМТ/, может потребоваться уменьшение дозы Мадопара ® . При начале терапии Мадопаром ® антихолинергические препараты не следует отменять резко, поскольку леводопа начинает действовать не сразу.

Леводопа может повлиять на результаты лабораторного определения катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты и глюкозы , возможен ложноположительный результат пробы Кумбса.

У пациентов, получающих Мадопар ® , прием препарата одновременно с богатой белками пищей может нарушить всасывание леводопы из ЖКТ.

Общая анестезия с галотаном. Прием Мадопара ® должен быть отменен за 12–48 ч перед оперативным вмешательством, поскольку у пациента, получающего Мадопар ® , во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмия.

Передозировка

Симптомы: со стороны сердечно-сосудистой системы - аритмии; психической сферы - спутанность сознания, бессонница; со стороны ЖКТ - тошнота и рвота; патологические непроизвольные движения (упомянутые в разделе «Побочные действия», но в более выраженной форме).

При приеме капсул с модифицированным высвобождением (Мадопар ® ГСС «125») возникновение симптомов передозировки может наступать позднее из-за замедленного всасывания активных веществ в желудке.

Лечение: необходимо контролировать жизненно-важные функции; симптоматическая терапия - назначение дыхательных аналептиков, антиаритмических средств, в соответствующих случаях - нейролептиков.

При применении лекарственной формы с модифицированным высвобождением активных веществ (Мадопар ® ГСС «125») следует предотвратить дальнейшую абсорбцию препарата.

Особые указания

У лиц с повышенной чувствительностью к препарату возможно развитие соответствующих реакций.

Побочные явления со стороны ЖКТ, возможные на начальной стадии лечения, можно в значительной степени устранить, если принимать Мадопар ® с небольшим количеством пищи или жидкости, а также если увеличивать дозу медленно.

В ходе лечения нужно контролировать функцию печени и почек, формулу крови.

Больным диабетом необходимо часто контролировать уровень глюкозы в крови и корригировать дозу гипогликемических препаратов.

При необходимости проведения хирургического вмешательства с общей анестезией терапию Мадопаром ® следует продолжать вплоть до операции, за исключением общей анестезии с галотаном. Поскольку у пациента, получающего Мадопар ® , во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмия, прием Мадопара ® должен быть отменен за 12–48 ч перед оперативным вмешательством. После операции лечение возобновляют, постепенно повышая дозу до прежнего уровня.

Мадопар ® нельзя отменять резко. Резкая отмена препарата может привести к «злокачественному нейролептическому синдрому» (повышение температуры, ригидность мышц, а также возможные психические изменения и повышение креатинфосфокиназы в сыворотке), который может принять угрожающую жизни форму. При возникновении таких симптомов больной должен находиться под наблюдением врача (при необходимости должен быть госпитализирован) и получать соответствующую симптоматическую терапию. Она может включать повторное назначение Мадопара ® после соответствующей оценки состояния больного.

Депрессия может быть как клиническим проявлением основного заболевания (паркинсонизм, синдром «беспокойных ног»), так и возникнуть на фоне терапии Мадопаром ® . Пациента следует тщательно наблюдать в плане возможного появления психических побочных реакций.

Возможность лекарственной зависимости и злоупотребления

У некоторых пациентов с болезнью Паркинсона отмечено появление поведенческих и когнитивных расстройств в результате неконтролируемого применения возрастающих доз препарата, несмотря на рекомендации врача и значительное превышение терапевтических доз препарата.

Влияние на вождение транспортных средств и работу с машинами и механизмами

При возникновении сонливости, в т.ч. внезапных эпизодов сонливости, следует отказаться от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами. При появлении этих симптомов следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены терапии.

Состав и форма выпуска

Мадопар ® быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125»

Мадопар ® «125»

во флаконах темного стекла 30 или 100 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Мадопар ® «250»

во флаконах темного стекла 30 или 100 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Мадопар ® ГСС «125»

во флаконах темного стекла 30 или 100 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы

Таблетки диспергируемые: цилиндрические, плоские с обеих сторон со скошенным краем, белого или почти белого цвета, без запаха или со слабым запахом, слегка мраморные, с гравировкой «ROCHE 125» на одной стороне таблетки и линией разлома — на другой стороне. Диаметр таблетки — около 11 мм; толщина — около 4,2 мм.

Капсулы: твердые желатиновые; корпус — розовато-телесного цвета, непрозрачный; крышечка — светло-голубого цвета, непрозрачная; на капсуле имеется маркировка «ROCHE» черного цвета. Содержимое капсул — мелкий гранулированный порошок, иногда скомковавшийся, светло-бежевого цвета, с едва уловимым запахом.

Таблетки: цилиндрические, плоские со скошенным краем, бледно-красного цвета с небольшими вкраплениями, с еле уловимым запахом; на одной стороне таблетки крестообразная риска, гравировка «ROCHE» и шестиугольник; на другой — крестообразная риска. Диаметр таблетки — 12,6-13,4 мм; толщина — 3-4 мм.

Капсулы с модифицированным высвобождением: твердые желатиновые; корпус — светло-голубого цвета, непрозрачный; крышечка — темно-зеленого цвета, непрозрачная; на капсуле имеется маркировка «ROCHE» чернилами ржаво-красного цвета. Содержимое капсул — мелкий гранулированный порошок, иногда скомковавшийся, белого или слегка желтоватого цвета, с едва уловимым запахом.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противопаркинсоническое .

Фармакодинамика

Комбинированное средство для лечения болезни Паркинсона и синдрома «беспокойных ног».

Болезнь Паркинсона. Дофамин, являющийся нейромедиатором в головном мозге, образуется в базальных ганглиях у больных паркинсонизмом в недостаточных количествах. Леводопа или L-ДОФА (3,4-дигидрофенилаланин) является метаболическим предшественником дофамина. В отличие от дофамина, леводопа хорошо проникает через ГЭБ . После того, как леводопа проникает в ЦНС , она превращается в дофамин с помощью декарбоксилазы ароматических аминокислот.

Заместительная терапия проводится путем назначения леводопы — непосредственного метаболического предшественника дофамина — поскольку последний плохо проникает через ГЭБ .

После приема внутрь леводопа быстро декарбоксилируется в дофамин как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях. В результате бóльшая часть введенной леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический дофамин часто вызывает побочные явления. Следовательно, необходимо блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы. Что достигается путем одновременного введения леводопы и бенсеразида — ингибитора периферической декарбоксилазы.

Фармакокинетика

Всасывание

Капсулы Мадопар ® «125» и таблетки Мадопар ® «250»

Леводопа в основном всасывается в верхних отделах тонкой кишки. Время достижения C max леводопы — 1 ч после приема капсул или таблеток.

Капсулы и таблетки биоэквивалентны.

C max леводопы в плазме и степень всасывания леводопы (AUC ) возрастают пропорционально дозе (в диапазоне доз леводопы от 50 до 200 мг).

Мадопар ® быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125»

Мадопар ® ГСС «125», капсулы с модифицированным высвобождением активного вещества

Мадопар ® ГСС «125» обладает иными фармакокинетическими свойствами, чем вышеуказанные формы выпуска. Активные вещества высвобождаются в желудке медленно. C max в плазме на 20-30% меньше, чем у обычных лекарственных форм, и достигается через 3 ч после приема. Динамика концентрации в плазме характеризуется более продолжительным периодом «полужизни» (отрезок времени, в течение которого концентрация в плазме превышает или равна половине максимальной), чем у капсул Мадопар ® «125» и таблеток Мадопар ® «250», что свидетельствует о непрерывном модифицируемом высвобождении. Биодоступность препарата Мадопар ® ГСС «125» составляет 50-70% от биодоступности капсул Мадопар ® «125» и таблеток Мадопар ® «250» и не зависит от приема пищи. Прием пищи не влияет и на C max леводопы, которая достигается позже, через 5 ч после приема Мадопара ® ГСС «125».

Распределение

Леводопа проходит через ГЭБ посредством насыщаемой транспортной системы. Она не связывается с белками плазмы. Объем распределения — 57 л. AUC для леводопы в спинно-мозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме.

Бенсеразид в терапевтических дозах не проникает через ГЭБ . Он накапливается главным образом в почках, легких, тонкой кишке и печени.

Метаболизм

Катехол-о-метил-трансфераза метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. Т 1/2 этого основного метаболита из плазмы — 15-17 ч, и у пациентов, принимающих терапевтические дозы Мадопара ® , происходит его накопление.

Выведение

При периферическом ингибировании декарбоксилазы Т 1/2 леводопы — 1,5 ч. Клиренс леводопы из плазмы составляет примерно 430 мл/мин.

Бенсеразид почти полностью элиминируется путем метаболизма. Метаболиты выводятся главным образом с мочой (64%) и в меньшей степени — с калом (24%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты старческого возраста (65-78 лет). У пациентов старческого возраста (65-78 лет) с болезнью Паркинсона Т 1/2 и AUC леводопы увеличиваются на 25%, что не является клинически значимым изменением и никак не отражается на режиме дозирования.

Показания препарата Мадопар ® ГСС «125»

болезнь Паркинсона:

Мадопар ® быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125» — специальная лекарственная форма для пациентов с дисфагией и акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня, или при феноменах «истощения эффекта однократной дозы» или «увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта препарата»;

Противопоказания

гиперчувствительность к леводопе, бенсеразиду или любому другому компоненту препарата;

заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации;

психические заболевания с психотическим компонентом;

закрытоугольная глаукома;

в комбинации с неселективными ингибиторами МАО или сочетанием ингибиторов МАО-А и МАО-В;

возраст моложе 25 лет;

беременность;

период кормления грудью;

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия

Со стороны ЖКТ : анорексия, тошнота, рвота, диарея, отдельные случаи потери или изменения вкусовых ощущений, сухость слизистой полости рта.

Со стороны кожи: редко — зуд, сыпь.

Со стороны нервной системы и психической сферы: ажитация, тревога, бессонница, галлюцинации, бред, временная дезориентация (особенно у пожилых пациентов и пациентов, у которых наблюдались данные симптомы в анамнезе), депрессия, головная боль, головокружение, на более поздних стадиях лечения иногда — самопроизвольные движения (типа хореи или атетоза), эпизоды «застывания», ослабления эффекта к концу периода действия дозы (феномен «истощения»), феномен «включения-выключения», выраженная сонливость, эпизоды внезапной сонливости, усиление проявлений синдрома «беспокойных ног».

Со стороны организма в целом: фебрильная инфекция, ринит, бронхит.

Лабораторные показатели: иногда — транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ , повышение азота мочевины крови, изменение цвета мочи до красного, темнеющего при стоянии.

Взаимодействие

Фармакокинетическое взаимодействие

Антациды снижают степень всасывания леводопы на 32% при назначении с Мадопаром ® ГСС «125».

Сульфат железа снижает C max и AUC леводопы в плазме на 30-50%, что является клинически значимым изменением у некоторых пациентов.

Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания леводопы.

Фармакодинамическое взаимодействие

Нейролептики, опиаты и антигипертензивные препараты, содержащие резерпин , подавляют действие Мадопара ® .

Ингибиторы МАО . Если Мадопар ® назначают пациентам, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО , то от прекращения приема ингибитора МАО до начала приема Мадопара ® должно пройти не менее 2 нед (см. «Противопоказания»). Однако селективные ингибиторы МАО-В (такие как селегилин или разагилин) и селективные ингибиторы МАО-А (такие как моклобемид) можно назначать пациентам принимающим Мадопар ® . При этом рекомендуется скорректировать дозу леводопы в зависимости от индивидуальной потребности пациента в плане эффективности и переносимости. Сочетание ингибиторов МАО-А и МАО-В эквивалентно приему неселективного ингибитора МАО , поэтому подобная комбинация не должна назначаться одновременно с Мадопаром ® .

Симпатомиметики (адреналин, норадреналин, изопротеренол, амфетамин). Мадопар ® не следует назначать одновременно с симпатомиметиками, поскольку леводопа может потенцировать их действие. Если одновременный прием все же обязателен, очень важен тщательный контроль состояния сердечно-сосудистой системы и при необходимости — уменьшение дозы симпатомиметиков.

Общая анестезия с галотаном. Прием Мадопара ® должен быть отменен за 12-48 ч перед оперативным вмешательством, поскольку у пациента, получающего Мадопар ® , во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмия.

Способ применения и дозы

Внутрь, не менее чем за 30 мин до или через 1 ч после еды.

Таблетки (Мадопар ® «250») можно размельчать для облегчения глотания.

Таблетки диспергируемые (Мадопар ® быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125») нужно растворить в 1/4 стакана воды (25-50 мл); таблетка полностью растворяется через несколько минут с образованием суспензии молочно-белого цвета, которую следует принимать не позднее чем через 30 мин после растворения таблетки. Поскольку быстро может образоваться осадок, перед приемом раствор рекомендуется перемешать.

Болезнь Паркинсона

Стандартный режим дозирования

Лечение следует начинать постепенно, индивидуально подбирая дозы до оптимального эффекта.

Начальная терапия

На ранней стадии болезни Паркинсона рекомендуется начинать лечение Мадопаром ® с приема 62,5 мг (50 мг леводопы + 12,5 мг бенсеразида) 3-4 раза в сутки. При переносимости схемы начального дозирования дозу нужно медленно увеличивать в зависимости от реакции пациента.

Оптимальный эффект обычно достигается при суточной дозе в 300-800 мг леводопы + 75-200 мг бенсеразида, принимаемой в 3 или более приемов. Для достижения оптимального эффекта может потребоваться от 4 до 6 нед . При необходимости дальнейшего увеличения суточной дозы это следует делать с промежутками в 1 мес.

Поддерживающее лечение

Средняя поддерживающая доза — 125 мг (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида) 3-6 раз в сутки. Число приемов (не менее 3) и их распределение в течение дня должны обеспечить оптимальный эффект.

Синдром «беспокойных ног»

Максимальная допустимая доза — 500 мг/сут Мадопара ® (400 мг леводопы + 100 мг бенсеразида). За 1 ч до сна, с небольшим количеством пищи.

Идиопатический синдром «беспокойных ног» с нарушениями засыпания

Начальная доза: 62,5 мг (50 мг леводопы + 12,5 мг бенсеразида)-125 мг (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида) Мадопара ® . При недостаточном эффекте следует увеличить дозу до 250 мг (200 мг леводопы + 50 мг бенсеразида) Мадопара ® .

Идиопатический синдром «беспокойных ног» с нарушениями засыпания и сна

Дополнительно: 1 табл. диспергируемая или 1 капс. Мадопар ® «125», максимальная допустимая суточная доза — 500 мг (400 мг леводопы + 100 мг бенсеразида).

Синдром «беспокойных ног» у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих диализ

125 мг Мадопара ® (1 табл. диспергируемая или 1 капс. Мадопар ® «125») за 30 мин до начала диализа.

Дозирование в особых случаях

Болезнь Паркинсона

Мадопар ® быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125» — специальная лекарственная форма для пациентов с дисфагией или акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня, или при феноменах «истощения эффекта однократной дозы» или «увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта препарата».

Если в течение дня у больного наблюдаются выраженные моторные флюктуации (феномен «истощения эффекта однократной дозы», феномен «включения-выключения»), рекомендуется либо более частый прием соответственно меньших разовых доз, либо — что предпочтительнее — применение Мадопара ® ГСС «125».

Через 2-3 дня дозу постепенно увеличивают примерно на 50%. Пациента следует предупредить о том, что его состояние может временно ухудшиться. Из-за своих фармакологических свойств Мадопар ® ГСС «125» начинает действовать несколько позже. Клинического эффекта можно достичь быстрее, назначив Мадопар ® ГСС «125» вместе с капсулами Мадопар ® «125» или таблетками диспергируемыми. Это может оказаться особенно полезным в случае первой утренней дозы, которая должна быть несколько выше, чем последующие. Индивидуальную дозу Мадопара ® ГСС «125» нужно подбирать медленно и тщательно, причем интервал между изменениями дозы должен составлять не менее 2-3 дней.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекции дозы не требуется.

Мадопар ® хорошо переносится пациентами, получающими сеансы гемодиализа.

При длительной терапии возможно появление эпизодов «застывания», «феномена истощения», феномена «включения-выключения». При эпизодах «застывания» и «феномене истощения» прибегают к дроблению дозы препарата (уменьшению разовой дозы или сокращению интервала между приемами препарата), а при появлении феномена «включения-выключения» — к увеличению разовой дозы при снижении числа приемов. В последствии можно попробовать вновь увеличить дозу для усиления эффекта лечения.

Синдром «беспокойных ног»

Для исключения нарастания симптомов синдрома «беспокойных ног» (раннее появление в течение дня, усиление степени тяжести и вовлечение других частей тела) суточная доза не должна превышать рекомендованную максимальную дозу — 500 мг (400 мг леводопы + 100 мг бенсеразида) Мадопара ® .

Передозировка

Симптомы: со стороны сердечно-сосудистой системы — аритмии; психической сферы — спутанность сознания, бессонница; со стороны ЖКТ — тошнота и рвота; патологические непроизвольные движения (упомянутые в разделе «Побочные действия», но в более выраженной форме).

Лечение: необходимо контролировать жизненно-важные функции; симптоматическая терапия — назначение дыхательных аналептиков, антиаритмических средств, в соответствующих случаях — нейролептиков.

Особые указания

У лиц с повышенной чувствительностью к препарату возможно развитие соответствующих реакций.

Побочные явления со стороны ЖКТ , возможные на начальной стадии лечения, можно в значительной степени устранить, если принимать Мадопар ® с небольшим количеством пищи или жидкости, а также если увеличивать дозу медленно.

В ходе лечения нужно контролировать функцию печени и почек, формулу крови.

При необходимости проведения хирургического вмешательства с общей анестезией терапию Мадопаром ® следует продолжать вплоть до операции, за исключением общей анестезии с галотаном. Поскольку у пациента, получающего Мадопар ® , во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмия, прием Мадопара ® должен быть отменен за 12-48 ч перед оперативным вмешательством. После операции лечение возобновляют, постепенно повышая дозу до прежнего уровня.

Возможность лекарственной зависимости и злоупотребления

Влияние на вождение транспортных средств и работу с машинами и механизмами

Условия хранения препарата Мадопар ® ГСС «125»

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Мадопар ® ГСС «125»

капсулы с модифицированным высвобождением 100 мг + 25 мг 100 мг + 25 — 3 года.

таблетки диспергируемые 100 мг + 25 мг 100 мг + 25 — 3 года.

таблетки 200 мг + 50 мг 200 мг + 50 — 4 года.

капсулы 100 мг + 25 мг 100 мг + 25 — 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Catad_pgroup Противопаркинсонические препараты

Мадопар - официальная* инструкция по применению

*зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru)

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Регистрационный номер:

П N014074/01
П N 013122/01 (Мадопар ® быстродействующие таблетки /диспергируемые/ «125»)
П N 014068/01 (Мадопар ® «125»)
П N 014069/01 (Мадопар ® «250»)
П N 014074/01 (Мадопар ® ГСС «125»)

Торговое название препарата
Мадопар ® быстродействующие таблетки /диспергируемые/ «125» (Madopar ® dispersible «125»)
Мадопар ® «125» (Madopar ® «125»)
Мадопар ® «250» (Madopar ® «250»)
Мадопар ® ГСС «125» (Madopar ® HBS «125»)

Международное непатентованное или группировочное название
Леводопа + бенсеразид

Лекарственная форма
Таблетки диспергируемые
Капсулы 100 мг + 25 мг
Таблетки 200 мг + 50 мг
Капсулы с модифицированным высвобождением 100 мг + 25 мг

Состав
Одна таблетка диспергируемая содержит:
активные вещества:
леводопа 100мг
бенсеразид 25 мг
вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.
Одна капсула содержит:
активные вещества:
леводопа 100 мг
бенсеразид 25 мг
(в виде бенсеразида гидрохлорида 28,5 мг)
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тальк, повидон, магния стеарат
оболочка: крышечка капсулы - краситель индигокармин, титана диоксид, желатин; корпус капсулы - краситель железа оксид красный, титана диоксид, желатин.
Одна таблетка содержит:
активные вещества:
леводопа 200 мг
бенсеразид 50 мг
(в виде бенсеразида гидрохлорида 57 мг)
вспомогательные вещества: маннитол, кальция гидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный прежелатинизированный, кросповидон, этилцеллюлоза, краситель железа оксид красный, кремния диоксид коллоидный (безводный), натрия докузат, магния стеарат.
Одна капсула с модифицированным высвобождением (капсула ГСС - гидродинамически сбалансированная система) содержит:
активные вещества:
леводопа 100 мг
бенсеразид 25 мг
(в виде бенсеразида гидрохлорида 28.5 мг)
вспомогательные вещества: гипромеллоза, масло растительное гидрогенизированное, кальция гидрофосфат, маннитол, повидон, тальк, магния стеарат
оболочка: крышечка капсулы - краситель индигокармин, краситель железа оксид желтый, титана диоксид, желатин; корпус капсулы - краситель индигокармин, титана диоксид, желатин.

Описание
Таблетки диспергируемые: цилиндрические, плоские с обеих сторон таблетки со скошенным краем, белого или почти белого цвета, без запаха или со слабым запахом, слегка мраморные, с гравировкой «ROCHE 125» на одной стороне таблетки и линией разлома на другой стороне. Диаметр таблетки около 11 мм; толщина около 4.2 мм.
Капсулы: твердые желатиновые капсулы; корпус розовато-телесного цвета, непрозрачный; крышечка светло-голубого цвета, непрозрачная; на капсуле имеется надпись «ROCHE» черного цвета. Содержимое капсул - мелкий гранулированный порошок, иногда скомковавшийся, светло-бежевого цвета, с едва уловимым запахом.
Таблетки: цилиндрические, плоские таблетки со скошенным краем, бледно-красного цвета с небольшими вкраплениями, с еле уловимым запахом; на одной стороне таблетки крестообразная риска, гравировка «ROCHE» и шестиугольник; на другой стороне таблетки - крестообразная риска. Диаметр таблетки 12.6-13.4 мм; толщина 3-4 мм.
Капсулы с модифицированным высвобождением: твердые желатиновые капсулы; корпус светло-голубого цвета, непрозрачный; крышечка темно-зеленого цвета, непрозрачная; на капсуле имеется маркировка «ROCHE» чернилами ржаво-красного цвета. Содержимое капсул - мелкий гранулированный порошок, иногда скомковавшийся, белого или слегка желтоватого цвета, с едва уловимым запахом.

Фармакотерапевтическая группа
Противопаркинсоническое средство (дофамина предшественник + декарбоксилазы периферический ингибитор)

Код ATX

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Комбинированное средство для лечения болезни Паркинсона и синдрома «беспокойных ног»
Болезнь Паркинсона
Дофамин, являющийся нейромедиатором в головном мозге, у больных с паркинсонизмом образуется в базальных ганглиях в недостаточных количествах. Леводопа или L-ДОФА (3,4 - дигидрофенилаланин) является метаболическим предшественником дофамина. В отличие от дофамина леводопа хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. После того, как леводопа проникает в ЦНС, она превращается в дофамин с помощью декарбоксилазы ароматических аминокислот.
После приема внутрь леводопа быстро декарбоксилируется в дофамин как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях. В результате большая часть леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический дофамин часто вызывает побочные явления. Следовательно, необходимо блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы. Что достигается путем одновременного введения леводопы и бенсеразида, ингибитора периферической декарбоксилазы.
Мадопар представляет собой комбинацию данных веществ в оптимальном соотношении 4:1 и обладает такой же эффективностью, как большие дозы леводопы.

Синдром «беспокойных ног»
Точный механизм действия не известен, но дофаминергическая система играет важную роль в патогенезе синдрома «беспокойных ног».

Фармакокинетика
Всасывание
Капсулы Мадопар «125» и таблетки Мадопар «250»
Леводопа в основном всасывается в верхних отделах тонкой кишки. Время достижения максимальной концентрации леводопы составляет 1 час после приема капсул или таблеток.
Капсулы Мадопар «125» и таблетки Мадопар «250» биоэквивалентны.
Максимальные концентрации леводопы в плазме и степень всасывания леводопы (AUC) возрастают пропорционально дозе (в диапазоне доз леводопы от 50 до 200 мг).
Прием пищи уменьшает скорость и степень всасывания леводопы. При назначении капсул или таблеток после приема пищи максимальная концентрация леводопы в плазме уменьшается на 30% и достигается позже. Степень всасывания леводопы уменьшается на 15%. Абсолютная биодоступность леводопы в капсулах Мадопар «125» и таблетках Мадопар «250» составляет 98% (от 74% до 112%).
Мадопар быстродействующие таблетки /диспергируемые/ «125»
Фармакокинетические профили леводопы после приема диспергируемых таблеток схожи с таковыми после приема капсул Мадопар «125» или таблеток Мадопар «250», но время достижения максимальных концентраций имеет тенденцию к уменьшению. Параметры всасывания диспергируемых таблеток у пациентов менее вариабельны.
Мадопар ГСС «125», капсулы с модифицированным высвобождением
Мадопар ГСС «125» обладает иными фармакокинетическими свойствами, чем вышеуказанные формы выпуска. Активные вещества высвобождаются в желудке медленно. Максимальная концентрация в плазме на 20-30% меньше, чем у капсул Мадопар «125» и таблеток Мадопар «250», и достигается через 3 часа после приема. Динамика концентрации в плазме характеризуется более продолжительным периодом «полужизни» (отрезок времени, в течение которого концентрация в плазме превышает или равна половине максимальной), чем у капсул Мадопар «125» и таблеток Мадопар «250», что свидетельствует о непрерывном модифицируемом высвобождении. Биодоступность препарата Мадопар ГСС «125» составляет 50-70% от биодоступности капсул Мадопар «125» и таблеток Мадопар «250» и не зависит от приема пищи. Прием пищи не влияет и на максимальную концентрацию леводопы, которая достигается через 5 часов после приема Мадопара ГСС «125».

Распределение
Леводопа проходит через гематоэнцефалический барьер посредством насыщаемой транспортной системы и не связывается с белками плазмы. Объем распределения составляет 57 литров. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для леводопы в спинномозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме.
Бенсеразид в терапевтических дозах не проникает через гематоэнцефалический барьер. Он накапливается, главным образом, в почках, легких, тонкой кишке и печени.

Метаболизм
Леводопа метаболизируется двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя побочными путями (трансаминирование и окисление).
Декарбоксилаза ароматических аминокислот превращает леводопу в дофамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты.
Катехол-о-метил-трансфераза метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. Период полувыведения этого основного метаболита из плазмы составляет 15-17 часов, и у пациентов, принимающих терапевтические дозы Мадопара, происходит его накопление.
Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы, при совместном назначении с бенсеразидом, приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о- метилдопы и более низким плазменным концентрациям катехоламинов (допамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты).
В слизистой кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидрокси- бензилгидразина. Этот метаболит является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот.

Выведение
При периферическом ингибирования декарбоксилазы период полувыведения леводопы составляет 1.5 часа. Клиренс леводопы из плазмы составляет примерно 430 мл/мин.
Бенсеразид почти полностью элиминируется путем метаболизма. Метаболиты выводятся, главным образом, с мочой (64%) и, в меньшей степени, с калом (24%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью
Данные о фармакокинетике леводопы у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
Пациенты старческого возраста (65-78 лет)
У пациентов старческого возраста (65 - 78 лет) с болезнью Паркинсона период полувыведения и AUC леводопы увеличиваются на 25%, что не является клинически значимым изменением и никак не отражается на режиме дозирования.

Показания Болезнь Паркинсона:
Мадопар показан для лечения болезни Паркинсона.
Мадопар ГСС «125» показан при любых типах колебаний действия леводопы (а именно: «дискинезии пика дозы» и «феномен конца дозы», например, неподвижность в ночное время).

Синдром «беспокойных ног»:
Мадопар показан для лечения синдрома «беспокойных ног», включая:

идиопатический синдром «беспокойных ног»

синдром «беспокойных ног» у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на диализе. Противопоказания
Гиперчувствительность к леводопе, бенсеразиду или любому другому компоненту препарата.
Декомпенсированные нарушения функции эндокринных органов, печени или почек (за исключением пациентов с синдромом «беспокойных ног», получающих диализ), заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации, психические заболевания с психотическим компонентом, закрытоугольная глаукома.
Мадопар не следует применять в комбинации с неселективными ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) или при сочетании ингибиторов МАО-А и МАО-В.
Возраст моложе 25 лет.
Беременность и период кормления грудью. Мадопар противопоказан женщинам детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции (см. «Беременность и период кормления грудью»). Беременность и период кормления грудью
Мадопар абсолютно противопоказан при беременности и женщинам детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции из-за возможного нарушения развития скелета у плода.
Если на фоне лечения возникает беременность, препарат нужно отменить в соответствии с рекомендациями лечащего врача.
В случае необходимости приема препарата Мадопар в период кормления грудью, следует прекратить кормление грудью, вследствие отсутствия достоверных данных о проникновении бенсеразида в грудное молоко. Нельзя исключить опасность неправильного развития скелета у новорожденного. Способ применения и дозы
Капсулы (Мадопар «125» или Мадопар ГСС «125») следует проглатывать целиком, не разжевывая. Капсулы Мадопар ГСС «125» нельзя открывать перед употреблением, иначе эффект модифицированного высвобождения активного вещества теряется.
Таблетки (Мадопар «250») можно размельчать для облегчения глотания.
Таблетки диспергируемые (Мадопар быстродействующие таблетки /диспергируемые/ «125») нужно растворить в четверти стакана воды (25-50 мл); таблетка полностью растворяется через несколько минут с образованием суспензии молочно-белого цвета, которую следует принимать не позднее, чем через полчаса после растворения таблетки. Поскольку быстро может образоваться осадок, перед приемом раствор рекомендуется перемешать. Болезнь Паркинсона
Внутрь, не менее чем за 30 минут до или через 1 час после еды. Стандартный режим дозирования
Лечение следует начинать постепенно, индивидуально подбирая дозы до оптимального эффекта. Начальная терапия
На ранней стадии болезни Паркинсона рекомендуется начинать лечение Мадопаром с приема 62.3 мг (50 мг леводопы + 12.5 мг бенсеразида) 3-4 раза в сутки. При переносимости схемы начального дозирования дозу нужно медленно увеличивать в зависимости от реакции пациента.
Оптимальный эффект обычно достигается при суточной дозе в 300-800 мг леводопы + 75-200 мг бенсеразида, принимаемой в три или более приемов. Для достижения оптимального эффекта может потребоваться от 4 до 6 недель. При необходимости дальнейшего увеличения суточной дозы это следует делать с промежутками в 1 месяц. Поддерживающая терапия
Средняя поддерживающая доза - 125 мг (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида) 3-6 раз в сутки.
Число приемов (не менее трех) и их распределение в течение дня должны обеспечить оптимальный эффект.
Для оптимизации эффекта можно заменить капсулы Мадопар «125» и таблетки Мадопар «250» на Мадопар быстродействующие таблетки /диспергируемые/ «125» или капсулы Мадопар ГСС «125». Синдром «беспокойных ног»
Максимально допустимая доза в сутки - 500 мг Мадопара (400 мг леводопы+100 мг бенсеразида).
За 1 ч до сна, с небольшим количеством пищи.
Идиопатический синдром «беспокойных ног» с нарушениями засыпания
Рекомендуется назначать капсулы Мадопар «125» или таблетки Мадопар «250».
Начальная доза: 62.5 мг (50 мг леводопы + 12.5 мг бенсеразида) -125 мг (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида) Мадопара. При недостаточном эффекте следует увеличить дозу до 250 мг (200 мг леводопы + 50 мг бенсеразида) Мадопара.
Идиопатический синдром «беспокойных ног» с нарушениями засыпания и сна
Начальная доза: 1 капсула Мадопар ГСС «125» и 1 капсула Мадопар «125» за 1 час до сна. При недостаточном эффекте рекомендуется увеличить дозу Мадопара ГСС «125» до 250 мг (2 капсулы).
Идиопатический синдром «беспокойных ног» с нарушениями засыпания и сна, а также с нарушениями в течение суток
Дополнительно: 1 таблетка диспергируемая или 1 капсула Мадопар «125», максимально допустимая суточная доза - 500 мг (400 мг леводопы+100 мг бенсеразида) Мадопара.
Синдром «беспокойных ног» у патентов с хронической почечной недостаточностью, получающих диализ
125 мг Мадопара (1 таблетка диспергируемая или 1 капсула Мадопар «125») за 30 минут до начала диализа. Дозирование в особых случаях Болезнь Паркинсона
Мадопар можно комбинировать с другими противопаркинсоническими средствами, по мере продолжения лечения может возникнуть необходимость в уменьшении дозы других препаратов или их постепенной отмене.
Мадопар быстродействующие таблетки /диспергируемые/ «125» - специальная лекарственная форма для пациентов с дисфагией или акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня, или при феноменах «истощения эффекта однократной дозы» или «увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта препарата».
Если в течение дня у пациента наблюдаются выраженные моторные флюктуации (феномен «истощения эффекта однократной дозы», феномен «включения-выключения»), рекомендуется либо более частый прием соответственно меньших разовых доз, либо - что предпочтительнее - применение Мадопара ГСС «125».
Переход на Мадопар ГСС «125» лучше начинать с утренней дозы, сохраняя суточную дозу и схему приема Мадопара «125» или Мадопара «250».
Через 2-3 дня дозу постепенно увеличивают примерно на 50%. Пациента следует предупредить о том, что его состояние может временно ухудшиться. Из-за своих фармакокинетичесих свойств Мадопар ГСС «125» начинает действовать несколько позже. Клинического эффекта можно достичь быстрее, назначив Мадопар ГСС «125» вместе с капсулами Мадопар «125» или таблетками диспергируемыми. Это может оказаться особенно полезным в случае первой утренней дозы, которая должна быть несколько выше, чем последующие. Индивидуальную дозу Мадопара ГСС «125» нужно подбирать медленно и тщательно, интервал между изменениями дозы должен составлять не менее 2-3 дней.
У пациентов с ночной симптоматикой положительного эффекта удавалось достичь путем постепенного повышения вечерней дозы Мадопара ГСС «125» до 250 мг (2 капсул) перед отходом ко сну.
Для устранения выраженного эффекта Мадопара ГСС «125» (дискинезии) более эффективно увеличение интервалов между приемами, чем уменьшение разовой дозы.
Если Мадопар ГСС «125» недостаточно эффективен, рекомендуется вернугься к прежнему лечению препаратами Мадопар «125», Мадопар «250» и Мадопар быстродействующие таблетки /диспергируемые/ «125».
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекции дозы не требуется.
Мадопар хорошо переносится пациентами, получающими сеансы гемодиализа.
При длительной терапии возможно появление эпизодов «застывания», «феномена истощения», феномена «включения-выключения». При эпизодах «застывания» и «феномене истощения» прибегают к дроблению дозы препарата (уменьшению разовой дозы или сокращению интервала между приемами препарата), а при появлении феномена «включения-выключения» - к увеличению разовой дозы при снижении числа приемов. В последствии можно попробовать вновь увеличить дозу для усиления эффекта лечения. Синдром «беспокойных ног»
Для исключения нарастания симптомов синдрома «беспокойных ног» (раннее появление в течение дня, усиление степени тяжести и вовлечение других частей тела) суточная доза не должна превышать рекомендованную максимальную дозу - 500 мг (400 мг леводопы +100 мг бенсеразида) Мадопара.
При нарастании клинической симптоматики следует уменьшить дозу леводопы или постепенно отменить леводопу и назначить другую терапию. Побочное действие
Со стороны системы крови: редкие случаи гемолитической анемии, транзиторной лейкопении, тромбоцитопении. У пациентов длительно принимающих леводопу рекомендуется периодически контролировать формулу крови, функцию печени и почек.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, отдельные случаи потери или изменения вкусовых ощущений, сухость слизистой полости рта.
Со стороны кожи ее придатков: редко - зуд, сыпь.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, ортостатическая гипотензия (ослабевает после уменьшения дозы Мадопара), артериальная гипертензия.
Со стороны нервной системы и психической сферы: ажитация, тревога, бессонница, галлюцинации, бред, временная дезориентация (особенно у пожилых пациентов и у пациентов, у которых наблюдались данные симптомы в анамнезе), депрессия, головная боль, головокружение, на более поздних стадиях лечения иногда - самопроизвольные движения (типа хореи или атетоза), эпизоды «застывания», ослабления эффекта к концу периода действия дозы (феномен «истощения»), феномен «включения-выключения», выраженная сонливость, эпизоды внезапной сонливости, усиление проявлений синдрома «беспокойных ног».
Со стороны организма в цепом: фебрильная инфекция, ринит, бронхит,
Лабораторные показатели: иногда - транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, повышение гамма-глутамилтранспепгидазы, повышение азота мочевины крови, изменение цвета мочи до красного, темнеющего при стоянии.
Со стороны организма в целом: анорексия Передозировка
Симптомы: упомянутые в разделе «Побочные действия», но в более выраженной форме: со стороны сердечно-сосудистой системы (аритмии), психической сферы (спутанность сознания, бессонница), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота и рвота), патологические непроизвольные движения.
При приеме капсул с модифицированным высвобождением (Мадопар ГСС «125») возникновение симптомов передозировки может наступать позднее из-за замедленного всасывания активных веществ в желудке.
Терапия: необходимо контролировать жизненно важные функции. Симптоматическая терапия: дыхательные аналептики, антиаритмические средства, в соответствующих случаях - нейролептики.
При применении капсул с модифицированным высвобождением активных веществ (Мадопар ГСС «125») следует предотвратить дальнейшую абсорбцию препарата. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Фармакокинетические взаимодействия
Тригексифенидил (антихолинергический препарат) уменьшает скорость, но не степень всасывания леводопы. Назначение тригексифенидила вместе с Мадопаром ГСС «125» не влияет на фармакокинетику леводопы.
Антациды снижают степень всасывания леводопы на 32% при назначении с Мадопаром ГСС «125».
Сульфат железа снижает максимальные концентрации и AUC леводопы в плазме на 30-50%, что является клинически значимым изменением у некоторых, но не всех пациентов.
Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания леводопы.
Леводопа не вступает в фармакокинетические взаимодействия с бромокриптином, амантадином, селегилином и домперидоном. Фармакодинамические взаимодействия
Нейролептики, опиаты и антигипертентвные препараты, содержащие резерпин, подавляют действие Мадопара.
Ингибиторы МАО, Если Мадопар назначают пациентам, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, то от прекращения приема ингибитора МАО до начала приема Мадопара должно пройти не менее двух недель (см. раздел «Противопоказания»).
Однако селективные ингибиторы МАО-В (такие, селегилин или разагилин) и селективные ингибиторы МАО-А (такие, как моклобемид) можно назначать пациентам принимающим Мадопар. При этом рекомендуется скорректировать дозу леводопы в зависимости от индивидуальной потребности пациента в плане эффективности и переносимости. Сочетание ингибиторов МАО-А и МАО-В эквивалентно приему неселективного ингибитора МАО, поэтому подобная комбинация не должна назначаться одновременно с Мадопаром. Симпатомиметики (адреналин, норадреналин, изопротеренол, амфетамин). Мадопар не следует назначать одновременно с симпатомиметиками, поскольку леводопа может потенцировать их действие. Если одновременный прием все же обязателен, очень важен тщательный контроль за состоянием сердечно-сосудистой системы и, при необходимости, уменьшение дозы симпатомиметиков. Противопаркинсонические средства. Возможно комбинированное применение препарата с другими противопаркинсоническими средствами (антихолинергическими, амантадином, агонистами дофамина), однако это может усиливать желательные и нежелательные эффекты. Может потребоваться уменьшение дозы Мадопара или другого препарата. Если к лечению добавляют ингибитор катехол-о-метилтрансферазу /КОМТ/, может потребоваться уменьшение дозы Мадопара. При начале терапии Мадопаром, антихолинергические препараты не следует отменять резко, поскольку леводопа начинает действовать не сразу. Леводопа может повлиять на результаты лабораторного определения катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты и глюкозы, возможен ложноположительный результат пробы Кумбса.
У пациентов, получающих Мадопар, прием препарата одновременно с богатой белками пищей может нарушить всасывание леводопы из желудочно-кишечного тракта.
Общая анестезия с галотаном. Прием Мадопара должен быть отменен за 12 - 48 часов перед оперативным вмешательством, поскольку у пациента, получающего Мадопар, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания артериального давления и аритмии. Особые указания
У пациентов с повышенной чувствительностью к препарату возможно развитие соответствующих реакций.
Пациентам с открытоугольной глаукомой рекомендуется регулярно измерять внутриглазное давление, поскольку теоретически леводопа может повысить внутриглазное давление.
Побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, возможные на начальной стадии лечения, можно в значительной степени устранить, если принимать Мадопар с небольшим количеством пищи или жидкости, а так же если увеличивать дозу медленно.
В ходе лечения нужно контролировать функцию печени и почек, формулу крови.
Больным сахарным диабетом необходимо часто контролировать уровень глюкозы в крови и корригировать дозу гипогликемических препаратов.
При необходимости проведения хирургического вмешательства с обшей анестезией терапию Мадопаром следует продолжать вплоть до операции, за исключением общей анестезии с галотаном. Поскольку у пациента, получающего Мадопар, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания артериального давления и аритмии, прием Мадопара должен быть отменен за 12-48 часов перед оперативным вмешательством. Мосле операции лечение возобновляют, постепенно повышая дозу до прежнего уровня.
Мадопар нельзя отменять резко. Резкая отмена препарата может привести к «злокачественному нейролептическому синдрому» (повышение температуры, ригидность мышц, а также возможные психические изменения и повышение креатинфосфокиназы в сыворотке), который может принять угрожающую жизни форму. При возникновении таких симптомов пациент должен находиться под наблюдением врача (при необходимости должен быть госпитализирован) и получать соответствующую симптоматическую терапию. Она может включать повторное назначение Мадопара после соответствующей оценки состояния пациента.
Депрессия может быть как клиническим проявлением основного заболевания (паркинсонизм, синдром «беспокойных ног»), так и может возникнуть на фоне терапии Мадопаром. Пациента следует тщательно наблюдать в плане возможного появления психических побочных реакций.
Возможность лекарственной зависимости и злоупотребления
У некоторых пациентов с болезнью Паркинсона отмечено появление поведенческих и когнитивных расстройств в результате неконтролируемого применения возрастающих доз препарата, несмотря на рекомендации врача и значительное превышение терапевтических доз препарата. Влияние на вождение транспортных средств и работу с машинами и механизмами
При возникновении сонливости, внезапных эпизодов сонливости следует отказаться от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами. При появлении этих симптомов следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены терапии. Форма выпуска и упаковка
Таблетки диспергируемые
По 30 или 100 таблеток в стеклянный флакон коричневого цвета (гидролитический класс III ЕФ), укупоренный завинчивающейся крышкой (с силикагелем внутри) с контролем вскрытия; на крышке указан логотип Свободное пространство во флаконе заполнено ватой медицинской гигроскопической. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Капсулы, таблетки, капсулы с модифицированным высвобождением (капсулы ГСС)
По 30 или 100 капсул, таблеток или капсул ГСС во флаконы коричневого стекла с завинчивающейся крышкой, с внутренней стороны которой имеется емкость с силикагелем.
Крышка соединена с перфорированной пластмассовой полосой (контроль первого вскрытия).
На поверхности крышки имеется маркировка, Свободное пространство во флаконе заполнено ватой или другим уплотняющим материалом. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. Срок годности
Таблетки диспергируемые, капсулы, капсулы ГСС - 3 года.
Таблетки - 4 года.
Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. Условия хранения
Таблетки диспергируемые - при температуре не выше 25 °С.
Таблетки - при температуре не выше 25 °С в сухом месте.
Капсулы, капсулы ГСС - при температуре не выше 30 °С в сухом месте.
Хранить в недоступном для детей месте. Условия отпуска из аптек
По рецепту. Владелец Регистрационного удостоверения
Производитель таблеток, капсул, капсул ГСС
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Грензахерштрассе 124, 4070 Базель, Швейцария
F.Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland Производитель таблеток диспергируемых, таблеток, капсул, капсул ГСС
Рош С.п.А., Виа Морелли 2, 20090 Сеграте, Милан, Италия
Roche S.p.A., Via Morelli 2, 20090 Segrate, Milano, Italy Претензии потребителей направлять пo адресу Представительства в Москве:
107031, Трубная площадь, д. 2.

Мадопар: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Madopar

Код ATX: N04BA02

Действующее вещество: леводопа + бенсеразид (levodopa + benserazide)

Производитель: Roche S. p. A. (Италия), Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. (Швейцария)

Актуализация описания и фото: 02.11.2017

Мадопар – комбинированное противопаркинсоническое средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Мадопара:

Капсулы твердые желатиновые (125): размер №2, непрозрачной структуры с корпусом розовато-телесного, крышечкой светло-голубого цвета и черной маркировкой «ROCHE»; внутри капсул – гранулированный порошок светло-бежевого цвета, иногда скомковавшийся (по 30 или 100 шт. в стеклянных флаконах темного цвета, в картонной пачке 1 флакон);
Капсулы твердые желатиновые с модифицированным высвобождением (ГСС 125): размер №1, непрозрачной структуры с корпусом светло-голубого, крышечкой темно-зеленого цвета и ржаво-красной надписью «ROCHE»; внутри капсул – гранулированный порошок желтоватого или белого цвета, иногда скомковавшийся (30 или 100 шт. в стеклянных флаконах темного цвета, в картонной пачке 1 флакон);
Таблетки диспергируемые (быстродействующие) (125): плоской цилиндрической формы, со скошенным краем, имеют почти белый или белый цвет с легкой мраморностью поверхности, на одной стороне разделительная риска, на другой – гравировка «ROCHE 125», со слабым запахом или без него, диаметр таблетки около 11 мм, толщина около 4,2 мм (30 или 100 шт. в стеклянных флаконах темного цвета, в картонной пачке 1 флакон);
Таблетки 250: плоской цилиндрической формы, со скошенным краем, бледно-красного цвета с незначительными вкраплениями, на одной стороне нанесена гравировка «ROCHE», крестообразная риска и шестиугольник, на другой – крестообразная разделительная риска; диаметр таблетки 12,6-13,4 мм, толщина 3-4 мм (30 или 100 шт. в стеклянных флаконах темного цвета, в картонной пачке 1 флакон).

Действующие вещества Мадопара – леводопа и бенсеразида гидрохлорид, их содержание в препарате (соответственно):

1 капсула (размер №2 и №1) – 100 мг и 28,5 мг, что эквивалентно 25 мг бенсеразида;
1 таблетка диспергируемая (125) – 100 мг и 28,5 мг, что эквивалентно 25 мг бенсеразида;
1 таблетка (250) – 200 мг и 57 мг, что эквивалентно 50 мг бенсеразида.

Вспомогательные компоненты:

Капсулы 125: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, тальк;
Капсулы ГСС 125 (с модифицированным высвобождением): маннитол, масло растительное гидрогенизированное, повидон, гипромеллоза, кальция гидрофосфат, магния стеарат, тальк;
Таблетки 125: крахмал кукурузный прежелатинизированный, лимонная кислота безводная, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая;
Таблетки 250: кальция гидрофосфат, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, крахмал кукурузный прежелатинизированный, этилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, краситель железа оксид красный, магния стеарат, докузат натрия.

Состав капсул: титана диоксид (E171), желатин.

Дополнительно в составе капсул:

Капсулы 125: крышечка – краситель индигокармин (E132), корпус – краситель железа оксид красный (E172);
Капсулы ГСС 125: крышечка – краситель индигокармин (E132), краситель железа оксид желтый (E172), корпус – краситель индигокармин (E132).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дофамин, который в головном мозге действует как нейромедиатор, у пациентов с болезнью Паркинсона образуется в базальных ганглиях в слишком маленьком количестве. Леводопа, или L-ДОФА (4-дигидрофенилаланин), представляет собой метаболический предшественник дофамина. В отличие от последнего, данное вещество хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. После попадания леводопы в ЦНС она трансформируется в дофамин посредством декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

При пероральном приеме леводопа быстро декарбоксилируется с образованием дофамина как в экстрацеребральных, так и церебральных тканях. Вследствие этого большая часть действующего вещества не достигает базальных ганглиев, а периферический дофамин часто провоцирует побочные реакции. По этой причине требуется блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы, что становится возможным при ее сочетании с бенсеразидом, являющимся ингибитором периферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

В составе Мадопара леводопа и бенсеразид представлены в соотношении 4:1. При этом препарат остается таким же эффективным, как и леводопа в значительных дозах.

При применении лекарственного средства для устранения синдрома беспокойных ног точный механизм действия не исследован, однако предположительно дофаминергическая система играет важную роль в патогенезе данного заболевания.

Фармакокинетика

Капсулы Мадопар 125 и таблетки Мадопар 250

Леводопа и бенсеразид преимущественно всасываются в верхних отделах тонкой кишки (66‒74% от принятой дозы), причем степень всасывания не зависит от места абсорбции в данном отделе кишечника. Максимальный уровень леводопы в плазме достигается через 1 час после приема таблеток либо капсул. Таблетки Мадопар 250 и капсулы Мадопар 125 являются биоэквивалентными при приеме в идентичной молярной дозе. Абсолютная биодоступность леводопы в данных лекарственных формах равна в среднем 98% (диапазон варьируется от 74% до 112%). Степень всасывания леводопы (AUC) и ее максимальные концентрации в плазме увеличиваются прямо пропорционально дозе (относится к диапазону доз 50‒200 мг). При приеме Мадопара одновременно с пищей скорость и степень всасывания леводопы снижаются. При назначении капсул либо таблеток после еды максимальная концентрация леводопы в плазме крови уменьшается на 30%, а время ее достижения увеличивается. Степень всасывания данного активного компонента при этом снижается на 15%.

Таблетки диспергируемые (быстродействующие) Мадопар 125

После перорального приема диспергируемых таблеток фармакокинетические профили леводопы аналогичны таковым после приема таблеток Мадопар 250 или капсул Мадопар 125. Однако максимальные концентрации вещества в плазме при этом обычно достигаются за меньший промежуток времени. Показатели всасывания таблеток диспергируемых у пациентов проявляют тенденцию к меньшей вариабельности.

Капсулы с модифицированным высвобождением Мадопар ГСС 125

Для Мадопара ГСС 125 характерны другие фармакокинетические показатели, чем для остальных лекарственных форм. Активные компоненты высвобождаются в желудке с незначительной скоростью. Максимальная концентрация леводопы не превышает 20–30% от таковой после приема таблеток Мадопар 250 и капсул Мадопар 125 и достигается через 3 часа после приема препарата. Динамика концентрации действующего вещества в плазме характеризуется более длительным периодом «полужизни» (отрезок времени, на протяжении которого содержание леводопы в плазме превышает или равно половине максимальной концентрации), чем у таблеток Мадопар 250 или капсул Мадопар 125, что подтверждает непрерывное модифицируемое высвобождение. Биодоступность капсул Мадопар ГСС 125 составляет 50–70% от биодоступности таблеток Мадопар 250 и капсул Мадопар 125, причем прием пищи не влияет на нее. Максимальная концентрация леводопы также не зависит от приема пищи и в данном случае достигается через 5 часов после приема данной лекарственной формы.

Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер с помощью насыщаемой транспортной системы. Связывание с белками плазмы отсутствует. Объем распределения равен 57 л. Площадь под кривой «концентрация ‒ время» (AUC) для леводопы, содержащейся в спинномозговой жидкости, составляет 12% от данного показателя в плазме. При приеме Мадопара в рекомендованных дозах бенсеразид не проникает через гематоэнцефалический барьер и преимущественно кумулируется в печени, тонкой кишке, почках и легких.

Метаболизм леводопы осуществляется двумя основными (о-метилирование и декарбоксилирование) и двумя побочными (окисление и трансаминирование) путями. Леводопа превращается в дофамин с помощью декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. Основными конечными продуктами данного пути обмена являются дигидроксифенилуксусная и гомованилиновая кислоты.

Катехол-О-метилтрансфераза принимает участие в процессах метилирования леводопы, в результате которых образуется 3-О-метилдопа. Период полувыведения данного основного метаболита из плазмы равен 15–17 часам, причем у пациентов, принимающих Мадопар в рекомендованных дозах, происходит его кумулирование. При совместном назначении с бенсеразидом леводопа подвергается периферическому декарбоксилированию в меньшей степени, что обуславливает более высокие концентрации леводопы и 3-О-метилдопы в плазме и более низкое содержание фенолкарбоксильных кислот (дигидрофенилуксусной кислоты, гомованилиновой кислоты) и катехоламинов (норадреналина, дофамина) в плазме.

В печени и слизистой оболочке кишечника бенсеразид гидролизуется, причем конечным продуктом процесса является тригидрокси-бензилгидразин. Данный метаболит представляет собой мощный ингибитор декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

При периферическом ингибировании декарбоксилазы ароматических L-аминокислот период полувыведения леводопы – 1,5 часа. Клиренс вещества из плазмы составляет приблизительно 430 мл/мин.

Бенсеразид практически полностью элиминируется путем участия в метаболических процессах. Экскреция метаболитов осуществляется преимущественно через почки (64%) и в меньшей степени через кишечник (24%).

Сведения о фармакокинетике леводопы у больных с печеночной и почечной недостаточностью отсутствуют. У пациентов пожилого возраста (65‒78 лет), страдающих болезнью Паркинсона, AUC и период полувыведения возрастают на 25%, что не относится к клинически значимым изменениям и не требует коррекции режима дозирования.

Показания к применению

Согласно инструкции, Мадопар показан пациентам с болезнью Паркинсона:

Идиопатический синдром «беспокойных ног»;
Синдром «беспокойных ног» у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на диализе.

Кроме этого, при дисфагии и акинезии в утреннее и вечернее время суток, пациентам с феноменом «истощения эффекта однократной дозы» или феноменом «увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта препарата» назначают диспергируемые быстродействующие таблетки 125.

При любых типах колебаний действия леводопы («дискинезии пика дозы» или «феномен конца дозы», включая неподвижность в ночное время) показано применение капсул Мадопар ГСС 125.

Противопоказания

Психические патологии с психотическим компонентом;
Декомпенсированное нарушение функций органов эндокринной системы;
Сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации;
Декомпенсированное нарушение функций печени;
Декомпенсированное нарушение функций почек (кроме больных с синдромом «беспокойных ног», находящихся на диализе);
Одновременное применение неселективных ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), комбинации ингибиторов МАО типа A и МАО типа B;
Закрытоугольная глаукома;
Возраст до 25 лет;
Период беременности и грудного вскармливания;
Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Прием Мадопара противопоказан женщинам детородного возраста, не использующим надежные методы контрацепции.

Инструкция по применению Мадопара: способ и дозировка

Мадопар принимают внутрь за полчаса до или через 1 час после еды.

Таблетки 250 можно дробить для облегчения глотания, таблетки диспергируемые перед приемом растворяют в 25-50 мл воды. Таблетка растворяется в течение нескольких минут, образовавшийся молочно-белый раствор необходимо принять в ближайшие полчаса, тщательно перемешав его.

Применение Мадопара начинают с постепенного подбора индивидуальной дозы, обеспечивающей оптимальный терапевтический эффект.

Начальная стадия болезни: лечение следует начинать с приема препарата в дозе 50 мг/12,5 мг (леводопа/бенсеразид) 3-4 раза в сутки. Учитывая переносимость Мадопара больным, дозу рекомендуется увеличивать постепенно. Оптимальный клинический эффект достигается в течение 4-6 недель, обычно, при суточной дозе 300-800 мг/75-200 мг в 3 и более приема. При необходимости, приступать к дальнейшему повышению суточной дозы следует не раньше чем через 1 месяц;
Поддерживающая доза: по 100 мг/25 мг 3-6 раз в сутки, для оптимизации эффекта следует использовать таблетки диспергируемые или капсулы ГСС 125;
Синдром «беспокойных ног»: препарат принимают за 1 час до сна во время еды не более 400 мг/100 мг (500 мг Мадопара) в сутки;
Идиопатический синдром «беспокойных ног» с расстройствами засыпания: следует принимать капсулы 125 или таблетки 250, начальная доза – 50 мг/12,5 мг-100 мг/25 мг (леводопа/бенсеразид). Для достижения клинического эффекта дозу следует повысить до 200 мг/50 мг;
Идиопатический синдром «беспокойных ног» с расстройствами засыпания и сна: начальная доза – по 1 капсуле ГСС 125 и 1 капсуле 125 за 1 час до отхода ко сну. В случае необходимости следует увеличить дозу ГСС 125 до 2 капсул;
Идиопатический синдром «беспокойных ног» с расстройствами засыпания, сна и в течение суток: дополнительно – 1 таблетка диспергируемая или 1 капсула 125, но не более 400 мг/100 мг (500 мг Мадопара) в сутки;
Синдром «беспокойных ног» на фоне хронической почечной недостаточности у больных, получающих диализ: 1 капсула 125 или 1 таблетка диспергируемая за полчаса до начала проведения диализа.

В случае назначения Мадопара в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами возможно возникновение необходимости в снижении их дозы или постепенной отмене.

Таблетки диспергируемые (быстродействующие) – особая форма Мадопара для больных с акинезией или дисфагией в утреннее и вечернее время суток, феноменами «истощения эффекта однократной дозы» или «увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта препарата». При возникновении в течение дня феномена «истощения эффекта однократной дозы» или феномена «включения-выключения», больного следует перевести на более частый прием препарата в меньших разовых дозах или (и это предпочтительнее) на применение капсул ГСС 125.

Начинать переход на ГСС 125 желательно с приема утренней дозы, соответствующей таблеткам диспергируемым или таблеткам 250, при этом рекомендуется сохранить и режим терапии.

Постепенно увеличивать дозу (примерно на 50%) начинают через 2-3 дня. Следует предупредить больных о возможном временном ухудшении состояния в этот период, поскольку действие ГСС 125 начинается несколько позже.

Для достижения более быстрого клинического эффекта рекомендуется прием ГСС 125 комбинировать с капсулами 125 или таблетками диспергируемыми (быстродействующими). Данное сочетание оптимально для первой утренней дозы.

Дозу ГСС 125 необходимо подбирать тщательно и медленно, с перерывом в 2-3 дня и более между изменениями.

Для достижения положительного эффекта у больных с проявляющимися симптомами в ночное время, рекомендуется постепенное повышение вечерней дозы (перед сном) ГСС 125 до 2 капсул.

При появлении дискинезии на фоне приема ГСС 125 следует увеличить интервалы между приемами (это дает больший эффект, чем уменьшение разовой дозы).

При недостаточной эффективности Мадопара ГСС 125 следует вернуться к ранее применяемым формам препарата.

Длительная терапия может вызвать появление феномена «истощения», эпизодов «застывания», феномена «включения-выключения». Особые случаи режима дозирования заключаются в дроблении суточной дозы препарата, то есть в уменьшении разовой дозы или сокращении интервала между приемами препарата при феномене «истощения» и эпизодах «застывания», а при феномене «включения-выключения» – в уменьшении числа приемов при увеличении разовой дозы. Затем можно вновь попробовать увеличить дозу для эффективности лечения.

Коррекция дозы не требуется больным с почечной недостаточностью, протекающей в легкой и средней степени тяжести. Мадопар хорошо переносится больными, находящимися на гемодиализе.

Для исключения усугубления симптомов синдрома «беспокойных ног» суточная доза Мадопара не должна превышать 400 мг/100 мг (леводопа/бенсеразид).

В случае нарастания клинических симптомов больному следует снизить дозу леводопы или постепенно перейти на применение других средств.

Побочные действия

Пищеварительная система: диарея, тошнота, рвота; в отдельных случаях – сухость слизистой оболочки рта, изменение или потеря вкусовых ощущений;
Нервная система: бессонница, ажитация, тревога, галлюцинации, временная дезориентация (особенно у больных пожилого возраста и при указании в анамнезе на данные симптомы), бред, депрессия, головокружение, головная боль; (на поздних стадиях терапии) иногда – выраженная сонливость, самопроизвольные движения (типа атетоза или хореи), эпизоды «застывания», феномен «истощения» (ослабление эффекта к концу периода действия дозы), эпизоды внезапной сонливости, феномен «включения-выключения», усугубление синдрома «беспокойных ног»;
Сердечно-сосудистая система: ортостатическая гипотензия (при снижении дозы Мадопара ослабевает), аритмии, артериальная гипертензия;
Система кроветворения: редко – транзиторная лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения;
Дыхательная система: ринит, бронхит;
Со стороны организма в целом: анорексия;
Дерматологические реакции: редко – кожный зуд, сыпь;
Лабораторные показатели: иногда – повышение гамма-глутамилтранспептидазы, азота мочевины крови, транзиторное повышение активности печеночных ферментов и щелочной фосфатазы, изменение цвета мочи до красного (при стоянии – темнеющего);
Прочие: фебрильная инфекция.

Передозировка

Передозировка Мадопара выражается симптомами, в инструкции упоминающимися как побочные эффекты, но в более выраженной форме. Это проявления со стороны сердечно-сосудистой системы (аритмии), со стороны ЖКТ (тошнота и рвота) и психической сферы (бессонница, помутненное сознание), а также патологические непроизвольные движения.

При приеме капсул препарата с модифицированным высвобождением (Мадопар ГСС 125) симптомы передозировки могут наблюдаться позднее из-за сниженной скорости всасывания активных компонентов в желудке.

При передозировке необходимо проводить контроль жизненно важных функций. Также рекомендуется симптоматическое лечение с применением антиаритмических средств, дыхательных аналептиков, в соответствующих случаях – нейролептиков. При приеме капсул с модифицированным высвобождением действующих веществ (Мадопар ГСС 125) желательно предотвратить последующую абсорбцию Мадопара.

Особые указания

Чтобы в значительной степени снизить риск появления нежелательных реакций со стороны пищеварительной системы, следует всегда принимать Мадопар с небольшим количеством жидкости или пищи и медленно увеличивать дозу.

У пациентов с открытоугольной глаукомой необходимо регулярно контролировать внутриглазное давление.

Больным с сахарным диабетом необходима коррекция принимаемой дозы гипогликемических средств и проведение частого контроля уровня глюкозы в крови.

Перед общей анестезией прием препарата следует продолжать как можно дольше кроме случая назначения галотанового наркоза, который на фоне Мадопара может вызвать колебания артериального давления (АД) и аритмию. Поэтому при галотановом наркозе прием препарата рекомендуется отменить за 12-48 часов до общей анестезии. После хирургического вмешательства лечение возобновляют с низких доз и постепенно повышают до прежнего уровня.

Нельзя производить резкую отмену препарата, это может вызвать развитие злокачественного нейролептического синдрома, характерными признаками которого являются ригидность мышц, повышение температуры тела и уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови, психические изменения. Поскольку синдром может принять форму, представляющую угрозу для жизни больного, ему требуется тщательное наблюдение врача и назначение соответствующей симптоматической терапии.

Применение препарата необходимо сопровождать регулярным наблюдением пациента на предмет возможного появления побочных психических реакций. Депрессия может возникнуть как на фоне терапии, так и являться клиническим проявлением паркинсонизма.

Неконтролируемое применение возрастающих доз препарата может вызывать поведенческие и когнитивные расстройства.

В случае появления сонливости или внезапных эпизодов сонливости следует снизить дозу или отменить Мадопар, больному в этот период необходимо отказаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Применение при беременности и лактации

Беременные женщины и женщины репродуктивного возраста, не использующие надежные способы контрацепции, ни в коем случае не должны принимать Мадопар вследствие высокого риска развития нарушений скелета у плода. Если беременность наступила на фоне лечения препаратом, его следует незамедлительно отменить, предварительно проконсультировавшись с лечащим врачом.

При необходимости приема Мадопара в период лактации грудное вскармливание рекомендуется сразу же прекратить, поскольку достоверные данные о проникновении бенсеразида в грудное молоко отсутствуют. Нельзя полностью исключить угрозу неправильного формирования скелета у новорожденного.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение других лекарственных средств показано только по назначению лечащего врача, который, учитывая клиническое состояние и возможные сопутствующие патологии больного, даст рекомендации, позволяющие избежать развития тяжелых побочных реакций.