Препараты вызывающие снижение активности тиреоидных гормонов. Фармакологическая группа — Гормоны щитовидной и паращитовидных желез, их аналоги и антагонисты (включая антитиреоидные средства)

Джан Р. Стокигт (Jan R Stockigt)
Thyroid international - 2-2000
редакторы: Г. Хеннеманн и Е.П. Креннинг (Роттердам)
издатель: компания Мерк КGaA, Дармштадт, Германия
Русский перевод к.м.н. Фадеева В.В.
(примечания переводчика отмечены *)

ВВЕДЕНИЕ

Врачи общей практики и эндокринологи должны иметь представление о возможных эффектах лекарственных препаратов на функционирование системы гипофиз - щитовидная железа для того, чтобы отличать истинные нарушения функции щитовидной железы от преходящих изменений, вызванных медикаментами. В настоящем обзоре речь пойдет о том, как лекарственные препараты могут влиять на функцию щитовидной железы, с акцентом на препаратах, представляющих в этом плане особую проблему, таких как амиодарон, гепарин, литий, агонисты дофамина, фенитоин, а также на препаратах, влияющих на иммунитет. Кратко будет отмечено, как может отразиться назначение препаратов, вытесняющих йодтиронины из связи с транспортными белками на результатах исследования уровней свободных Т4 и Т3. Тиреостатические препараты, эффекты на щитовидную железу йода, а также способность ряда субстанций, находящихся в окружающей среде, изменять функцию щитовидной железы уже достаточно подробно обсуждались (Roti and Braverman, 1997; Cooper, 1984; DeVito et al, 1999).

Нормальный баланс в системе гипофиз - щитовидная железа, а также результаты оценивающих его гормональных исследований, могут модифицироваться многими лекарственными препаратами. Уже в 1981 году Wenzel описал более 50 препаратов, которые in vitro изменяли результаты тестов, исследующих функцию щитовидной железы.

Таблица 1. Наиболее важные лекарственные препараты, влияющие на функцию щитовидной железы Механизм действия Препараты Эффект Модификация продукции ТТГ гипофизом Допамин, добутамин, глюкокортикоиды, октреотид - Нарушение синтеза и высвобождения тиреоидных гормонов при поступлении избытка йода Контрастные средства, амиодарон, препараты местного действия +/- Влияние на синтез или высвобождение тиреоидных гормонов Литий, глюкокортикоиды, аминоглютетимид - Подавление Т4 - Т3 5’-дейодирования Амиодарон, глюкокортикоиды, b -адреноблокаторы 1 , контрастные средства (иопаноевая к-та, иопадат) - Модификация иммунного ответа Интерлейкин-1, α-интерферон, γ-интерферон, моноклональные антитела cм. текст Изменение связывания Т4 и Т3 с белками плазмы а. Изменение уровня ТСГ Эстрогены, героин, метадон, клофибрат, 5-фторурацил, перфеназин, тамоксифен + б. Вытеснение Т4 и Т3 из связи с белками Фуросемид, салицилаты, фенитоин, карбамазепин, НПВС 2 , гепарин 3 - Вытеснение тканевого пула Т4 Алкилирующие агенты, оральные холецистографические препараты + Модификация действия тиреоидных гормонов Амиодарон, фенитоин ? +/- Усиление клиренса Т4 и Т3 Барбитураты, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, сертралин (?), флуоксетин (?), дотиепин (?) + Нарушение кишечной абсорбции Т4 Алюминия гидрохлорид, железа сульфат, холестирамин, колестипол, сукральфат, препараты сои, каексалат - (-) - подавление; (+) - стимуляция; (+/-) - эффект зависит от функции щитовидной железы; 1-в сочетании с мембраностабилизирующим эффектом, например, пропранолол 2-некоторые препараты из группы нестероидных противовоспалительных средств (см. Lim et al, 1988) 3-нарушение развивается при определении уровня тиреоидных гормонов in vitro после назначении гепарина in vivo

Однако за последние 20 лет список соединений, которые подавляют связывание Т4 с тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ), увеличился более чем в два раза (Lim et al 1988, Bishnoi et al 1994). С тех пор, как эти данные в 1995 год были обобщены Surks и Sievert, представления об эффектах цитокинов, моноклональных антител, гепарина, фенитоина и амиодарона определенно продвинулись. Основные механизмы, согласно которым лекарственные препараты могут нарушать функционирование системы гипофиз - щитовидная железа и изменять результаты гормональных исследований приведены в таблице 1. Эти эффекты могут быть комплексными, поскольку ряд препаратов, например, амиодарон, глюкокортикоиды и дифенилгидантоин могут воздействовать сразу на несколько компонентов системы (таблица 2). Таблица 2. Препараты, оказывающие разнонаправленное влияние на гипофизарно-тиреоидную систему Препарат Механизм действия Глюкокортикоиды Подавление секреции ТТГ Нарушение высвобождение гормонов из щитовидной железы Снижение уровня тироксин-связывающего глобулина (ТСГ) Амиодарон Поступление избытка йода Йод-индуцированный тиреотоксикоз (Йод-базедов) Йод-индуцированный гипотиреоз Тиреотоксикоз в результате развития специфического тиреоидита Замедление клиренса Т4 Подавление 5’-дейодирования Т4 и рТ3 Антагонизм с рецептором тиреоидных гормонов (?) Стимулирует секрецию ТТГ Фенитоин Подавляет связывание Т4 и Т3 с ТСГ Ускоряет клиренс и метаболизм Т4 Воздействует на рецепторы тиреоидных гормонов (?)

НАРУШЕНИЕ СЕКРЕЦИИ ТТГ

Глюкокортикоиды, как эндогенные, секретирующиеся в ответ на стрессорные воздействия, так и эндогенные, являются мощными ингибиторами секреции ТТГ (Brabant et al, 1989). Дофаминергические препараты, даже в субпрессорных дозах, вызывают выраженное и быстро обратимое подавление секреции ТТГ. После прекращения инфузии допамина в дозе 5 мг/кг в минуту, уровень ТТГ увеличивается от менее, чем 0,5 мЕд/л до 3 мЕд/л в течении 2 - 3 часов (Van den Berghe et al, 1994). Высокие дозы добутамина также подавляли продукцию ТТГ (Lee et al, 1999).

Цитокины напрямую влияют на секрецию ТТГ. Например, введение α-интерферона здоровым добровольцам приводило к снижению уровня ТТГ на 60-70% в течение 8-12 часов, до того, как происходило достоверное изменение уровня тиреоидных гормонов в сыворотке (Corssmit et al, 1995).

Обратное явление, относительно высокий уровень ТТГ по сравнению с уровнем свободного Т4, наблюдался на фоне продолжительного лечения амиодароном (Рис. 1), вероятно в связи с тем, что этот препарат или его активный метаболит дезетиламиодарон обладают свойством антагонистов рецепторов тиреоидных гормонов (Wiersinga, 1996). При тяжелой зависимости от амфетаминов может наблюдаться повышение уровня ТТГ выше нормы. Этот вывод можно сделать на основании описанных случаев ТТГ-зависимой гипертироксинемии, и воспроизведения этого эффекта у обезьян (Morley et al, 1980). В целом, вещества, которые уменьшают или увеличивают базальный уровень ТТГ, имеют аналогичный эффект на ответ ТТГ в тесте с ТРГ (тиреолиберин, тиреотропин рилизинг-гормон).

НАРУШЕНИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ ИЗ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Высокие дозы йодидов остро подавляют высвобождение тиреоидных гормонов из щитовидной железы, вероятно за счет подавления протеолиза, что более отчетливо проявляется при тиреотоксикозе, чем при введении йода здоровым людям. Глюкокортикоиды оказывают аналогичный эффект, который в начале сопровождается одновременным подавлением продукции ТТГ, однако отмечается и при исходно подавленном ТТГ, например, при болезни Грейвса. Хроническое введение лития подавляет высвобождение тиреоидных гормонов из щитовидной железы, вероятно в результате подавления протеолиза тиреоглобулина (Lazarus, 1996). Эти препараты, в ряде случаев, могут использоваться при лечении осложненного тиреотоксикоза.

ПОДАВЛЕНИЕ 5’ (ВНЕШНЕГО КОЛЬЦА) ДЕЙОДИРОВАНИЯ Т4

Дейодиназа внешнего кольца или 5’-дейодиназа 1-го типа, которая преимущественно находится в печени, почках, щитовидной железе и в сердце, является селенопротеином, катализирующим периферическую конверсию Т4 в Т3 и рТ3 (* - реверсивный Т3) в 3,3’T2. Активность этого фермента заметно уменьшается при катаболических состояниях (* - синдром низкого Т3) и под действием большого числа препаратов (Таблица 1), что приводит к уменьшению сывороточного уровня Т3 и повышению уровня рТ3. Последний феномен обусловлен подавлением дейодирования рТ3 до 3,3’T2. Воздействуя на активность дейодиназы 1-го типа, амиодарон обусловливает уменьшение сывороточного уровня Т3 и повышение рТ3 (Wiersinga, 1996), что часто сочетается с повышением уровня Т4 и связывается с уменьшением его клиренса.

Различные b -адреноблокаторы отличаются по своим эффектам на 5’-дейодирование тиреоидных гормонов. Пропранолол в высоких дозах уменьшает продукцию Т3 in vitro и in vivo. Этот эффект характерен и для d-изомера пропранолола, который лишен b -адреноблокирующей активности, что объясняется вероятным хинидиноподобным мембраностабилизирующим эффектом, а не специфической b -адренергической блокадой. Такой Т3-снижающий эффект не характерен для других b -адреноблокаторов, таких как атенолол и метапролол, а также лабеталола, который обладает как a- так и b -адреноблокирующей активностью. Симптоматический эффект b -адреноблокаторов при тиреотоксикозе наиболее вероятно независим от их влияния на уровень Т3. Назначение пропранолола в высоких дозах кроме того может приводить к селективному повышения сывороточного уровня Т4 (Cooper et al, 1982), что скорее всего связано со снижением клиренса Т4.

Ряд йодсодержащих соединений, включая амиодарон и контрастные оральные препараты для холецистографии, подавляют активность 5"-дейодиназы как 1-го, так и 2-го типа, что приводит к уменьшению образования Т3 в гипофизе и, таким образом, к небольшому повышению уровня ТТГ в сыворотке, которое, как правило, не выходит за пределы нормальных значений. В связи со способностью быстро снижать уровень Т3, такой оральный препарат для холецистографии, как иподат в ряде случаев может использоваться как дополнительное средство при лечении тиреотоксикоза.

У больных с тиреотоксикозом, при котором время полужизни Т3 составляет менее одного дня, соединения, которые ингибируют активность дейодиназы 1-го типа, могут быстро снижать сывороточный уровень Т3. Поскольку снижение уровня Т3 может быть связано с сопутствующей патологией или с приемом ряда препаратов, диагноз тиреотоксикоза не может быть отвергнут на основании обнаружения нормального уровня Т3, если при этом определяется подавленный уровень ТТГ и высокий Т4, в сочетании с соответствующими данными клинической картины.

ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ТКАНЕВОГО ПУЛА ТИРЕОДНЫХ ГОРМОНОВ

Изотопные исследования продемонстрировали, что острое назначение холецистографического контраста в виде масляного раствора приводит к быстрому выходу Т4 из тканевых депо, вероятно преимущественно из печени, в результате чего происходит транзиторное повышение сывороточного уровня Т4 на 30% (Felicetta et al, 1980). Reinhardt et al (1999) недавно описали острое транзиторное повышение уровня тиреоидных гормонов на 60% в ответ на введение алкилирующих агентов циклофосфамида и ифосфамида и предположили, что это связано с высвобождением гормона из тканевых депо.

ИЗМЕНЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ЦИРКУЛИРУЮЩИХ БЕЛКОВ, СВЯЗЫВАЮЩИХ ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ

Эндогенные и экзогенно вводимые эстрогены часто влияют на результаты исследования функции щитовидной железы, повышая уровень общего Т4 (* - свободная + связанная с белками фракция) за счет увеличения уровня тироксин-связывающего глобулина (ТСГ), при этом уровень свободного Т4 остается в пределах нормы. Это наиболее вероятно происходит не за счет простой стимуляции эстрогенами продукции ТСГ, а за счет усиления его гликозилирования, которое приводит к замедлению клиренса ТСГ и увеличению его плазменного уровня или же к увеличению его связывающей способности при нормальной аффинности (Ain & Refetoff, 1988). При беременности уровень общего Т4 увеличивается в среднем на 30%, доходя до 40% от нормальных значений во втором и третьем триместре. При трансдермальном назначении эстрогенов указанный эффект в такой степени не развивается, что связано с меньшим влиянием на печеночный синтез ТСГ (Chetkowski et al, 1986). Остается окончательно не выясненным, за счет чего происходит повышение уровня ТСГ (Таблица 1) - за счет усиления его синтеза или изменения его клиренса.

В ответ на повышение уровня связывающих белков в начале имеется тенденция к снижению уровня свободной фракции тиреоидных гормонов, что приводит к транзиторному усилению продукции ТТГ и восстановлению базального уровня свободного Т4 за счет увеличения общей фракции гормона. Однако уровень свободного Т4 оказывается ниже исходного. Уровень метаболизма Т4 остается неизменным, но при этом увеличивается его экстрацеллюлярный пул. Связывание Т3 изменяется аналогичным образом. Стандартные методы определения уровней свободного Т4 и свободного Т3 как правило позволяют избежать возможные проблемы, связанные с изменением уровня ТСГ.

В начале лечения андрогенами рака молочной железы, которое сопровождается 50%-ным снижением уровня ТСГ, у некоторых женщин, получавших по поводу сопутствующего гипотиреоза стандартные дозы Т4, было описано развитие тиреотоксикоза (Arafah, 1994). В этой связи, в начале лечения было рекомендовано 20-50%-ное снижение дозы Т4, однако необходимость модификации постоянной заместительной дозы препарата не обсуждалась.

КОНКУРЕНЦИЯ ЗА СВЯЗЫВАНИЕ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ С ТРАНСПОРТНЫМИ ПЛАЗМЕННЫМИ БЕЛКАМИ

В отличие от белков, связывающих кортикостероиды, витамин D и половые гормоны, которые характеризуются высокой специфичностью в отношении отдельных семейств лигандов, ТСГ обладает широким спектром перекрестной связывающей активности с различными гидрофобными лигандами, такими как неэтерифицированные жирные кислоты (НЭЖК) и целым рядом лекарственных препаратов (Таблица 1). Субстанции, которые конкурируют с Т4 и Т3 за связывание, сами по себе прочно связываются с альбумином. В связи с различиями терапевтических концентраций и связываньем с альбумином, истинная иерархия конкурентного связывания препаратов in vivo в неразбавленной сыворотке значительно отличается от таковой при ее изучении на изолированном ТСГ (Lim et al, 1988).

ЭФФЕКТЫ РАЗБАВЛЕНИЯ

Данные литературы о конкурентных эффектах лекарственных препаратов часто остаются не вполне ясными в связи с разбавлением сыворотки и отсутствием данных о концентрации альбумина в системе. Технически проще концентрацию свободного высокоаффинного лиганда, такого как Т4, оценить в разбавленной сыворотке, однако разбавленная сыворотка не может поддерживать концентрацию свободного гормона, его конкурента и свободных связывающих участков на белках, такую, которая имеется in vivo. Для объяснения этого феномена необходимо ввести понятия "предилюция" (*- предварительное разбавление) и "кодилюция" (*-совместное разбавление).

О предилюции речь идет, когда концентрация альбумина снижается вследствие разбавления сыворотки перед добавлением вещества-конкурента (Рисунок 2). В связи с низкой концентрацией альбумина происходит диспропорциональное повышение уровня свободного конкурента. Следовательно, предилюция, перед добавлением в систему конкурента, увеличивает реальную конкурирующую способность вещества, что, в частности, было показано при исследовании конкурентных свойств НЭЖК (Mendel et al, 1986).

Другой артефакт, занижающий реальную связывающую силу конкурента, может возникать в результате кодилюции (Рисунок 2). Если цельная сыворотка будет последовательно разбавляться таким образом, что будет параллельно снижаться общая концентрация как гормона, так и его антагониста, изменение концентрации свободных (несвязанных с белками) фракций параллельно происходить не будет. Так, в исследованиях конкурентного связывания с белками Т4 и лекарственного препарата, концентрация свободного препарата значительно снизилась уже после разбавления сыворотки всего в 10 раз, тогда как диссоциация значительно большей по объему связанной фракции Т4, обеспечивала сохранение постоянного уровня свободного Т4 до разбавления сыворотки как минимум в 100 раз. Таким образом, в связи с тем, что связывающая сила конкурента (препарата) в результате кодилюции будет ослаблена, большее количество Т4 окажется в связанном виде и, в итоге, уровень свободного Т4 будет определяться меньше того, который существует реально в неразбавленной системе in vivo.

Важность такого рода артефактов была показана для определения уровня тиреоидных гормонов на фоне приема терапевтических концентраций фенитоина и карбамазепина. Эти препараты повышают уровень свободного Т4 на 40-50% (* - за счет его вытеснения из связи с белками) при использовании для его определения ультрафильтрации неразбавленной сыворотки (Surks & Defesi, 1996). Однако указанного повышения уровня свободного Т4 не определяется при использовании для его определения коммерческого одноступенчатого метода после разбавления сыворотки 1:5. На фоне длительной терапии этими препаратами уровень общего Т4 снизился на 25-50%, тогда как концентрация свободного Т4 сохранялась в пределах нормы при ее определении без предварительного разбавления сыворотки. Эту закономерность хорошо демонстрирует сравнение способности трех коммерческих методов определения уровня свободного Т4 выявлять эффект вытеснения Т4 фуросемидом (Рисунок 3); при меньшем разбавлении образца сыворотки эффект вытеснения Т4 определяется более отчетливо (Hawkins, 1998).

ФАРМАКОКИНЕТИКА КОНКУРЕНТА

На связывание in vivo Т4 и Т3 может оказать влияние и сама фармакокинетика конкурента. Введение конкурента, имеющего длительный период полувыведения может приводить к формированию нового стабильного равновесного состояние связывания с белками, со снижением общего уровня гормона при нормальной концентрации свободной, не связанной с белками, фракции. (* - Количество связанного гормона уменьшится за счет его вытеснения препаратом-конкурентом, уровень свободного Т4 придет в норму за счет регулирующего влияния ТТГ, в результате общий уровень гормона окажется сниженным). И наоборот, введение конкурента, имеющего короткий период полувыведения, например, фуросемида (Newnham et al, 1987) или салсалата (Wang et al 1998), приведет к постоянному изменению концентрации свободного гормона, которое будет зависеть от интервалов между введениями препаратов и дозой, что может создать сложности с точным определением функции щитовидной железы.

Все еще остается непонятным, может ли индуцированное введением лекарственных препаратов периодическое повышение уровней свободных Т4 и Т3 приводить у людей к усилению эффектов тиреоидных гормонов, например, у пациентов получающих большие дозы фуросемида по поводу тяжелой кардиомиопатии, у которых это может иметь неблагоприятные последствия. Следует заметить, что вытеснение Т3 и Т4 синтетическими флавоноидами сопровождается у крыс транзиторным тиреомиметическим эффектом (Leuprasitsakul et al, 1990).

СВЯЗЫВАНИЕ АЛЬБУМИНА

Повышение концентрации какой-либо субстанции, которая наряду с веществом-конкурентом связывается в аналогичных участках с альбумином, может приводить к увеличению уровня свободной фракции этого конкурента. Субстанцией, которая может оказывать "каскадный" эффект на связывание Т4 белками сыворотки, является 4-метил-5-пропил-2-фуранопропаноевая кислота (CMPF), естественное производной фурановой кислоты, которая аккумулирует при почечной недостаточности.

То количество CMPF, которое накапливается в сыворотке при почечной недостаточности оказывает лишь минимальное влияние на связывание самого Т4, однако CMPF на 20-60% увеличивает Т4-вытесняющий эффект терапевтических концентраций фуросемида, дифлунизала (*долобид) и аспирина (Lim et al, 1993). Таким образом, концентрация свободного Т4 может изменяться в результате вытеснения из связи с альбумином его конкурентов, веществами, которые непосредственного не конкурируют за места связывания самого гормона.

ЛОЖНОЕ КОНКУРИРОВАНИЕ

Способность гепарина повышать уровень свободного Т4 in vitro, является примером ложного конкурирования. Повышение уровня свободного Т4 при лечении гепарином возникает в результате высвобождения in vivo липазы, что сопровождается in vitro образованием неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) за время хранения образца (Mendel et al, 1987). Использование препаратов низкомолекулярного гепарина сопровождается аналогичным феноменом (Stevenson et al, 1998). В результате указанных процессов (Рисунок 4) сывороточный уровень НЭЖК на момент исследования может оказаться значительно выше, чем он был in vivo.

Назначение гепарина в дозе даже менее 10 единиц может вызвать этот артефакт после длительной инкубации образцов при температуре 37 °С, особенно если у обследуемого имеется повышение сывороточного уровня триглицеридов (Jaume et al, 1996).

Этот артефакт, который может иметь особое значение при инкубации образцов при 37 °С для равновесного диализа (часто рассматривается как "золотой стандарт" для определения уровня свободного Т4), мог явиться причиной обнаружения повышенного уровня свободного Т4 у больных в критических состояниях (Sapin et al, 2000). Если пациент получает гепаринотерапию, то исследование уровня общего Т4 и Т3 представляется более информативным, чем определение уровней свободных гормонов, за исключением случаев когда предпринимаются достаточно трудоемкие мероприятия для предупреждения образования НЭЖК in vitro.

НАРУШЕНИЕ АБСОРБЦИИ ТИРОКСИНА

Ряд агентов (таблица 1) нарушает абсорбцию принимаемого Т4, вероятно путем связывания Т4 в просвете кишечника, в результате чего происходит снижение уровня Т4 в плазме и повышение ТТГ у пациентов, получающих заместительную терапию гипотиреоза (Sherman et al, 1994). При интактной гипофизарно-тиреоидной системе эти агенты не оказывают существенного действия. Указанного взаимодействия можно избежать путем увеличения интервала между приемом Т4 и потенциальных ингибиторов его абсорбции. Нарушения биодоступности наиболее важно избегать в той ситуации, когда целью терапии является подавление продукции ТТГ, например, после комбинированного лечения рака щитовидной железы.

УСИЛЕНИЕ МЕТАБОЛИЗАЦИИ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ

При нормальном функционировании системы гипофиз-щитовидная железа, воздействие препаратов, которые увеличивают печеночный клиренс тиреоидных гормонов, как правило, имеет небольшое значение. С другой стороны, если пациент получает фиксированные дозы Т4 в качестве заместительной терапии, эффект усиления метаболизации гормона может оказаться весьма значимым. Печеночный метаболизм Т4 и Т3 вероятно может усиливаться многими агентами, стимулирующими систему цитохрома Р450, опосредованно через низкоспецифичные орфанные рецепторы (*рецепторы-сироты, для которых не обнаружены специфические стимуляторы), относящиеся к надсемейству стероидных и тиреоидных рецепторов гормонов (Blumberg et al, 1998). Помимо уже известных препаратов, которые оказывают этот эффект, таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и барбитураты (Curran & DeGroot, 1991), указанными свойствами могут обладать и многие другие, например, антибиотики, психотропные препараты и другие ксенобиотики, не использующиеся как лекарства. Интерес представляет сообщение о том, что сертралин, по невыясненному до настоящего времени механизму, может снижать эффективность орального приема Т4 при гипотиреозе (McCowen et al, 1997). Остается не установленным, может ли необъяснимое 2-4 кратное увеличение потребности в Т4 у пациентов, которым была предпринята тиреоидэктомия, находящихся в критическом состоянии и получающих большое количество препаратов, быть связано с усилением метаболизации Т4.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Результаты лабораторных исследований, изучающих функцию щитовидной железы в наибольшей степени могут быть извращены при назначении сразу нескольких препаратов. Например, при одновременном назначении фуросемида и допамина может быть обнаружена выраженная гипотироксинемия (Stockigt et al, 1984). Фуросемид, вводимый в большой дозе, вытесняет Т4 из связи с ТСГ, ускоряя тем самым его клиренс, тогда как назначение допамина приводит к подавлению нормального секреторного ответа ТТГ на гипотироксинемию. После отмены допамина уровень ТТГ может транзиторно повысится до супранормальных значений, что может быть ошибочно трактовано как первичный гипотиреоз. В дельнейшем наблюдается спонтанная нормализация уровней Т4 и ТТГ. Комбинация рифампицина, который усиливает клиренс Т4, с глюкокортикоидами, которые подавляют секрецию ТТГ, может сопровождаться аналогичными сдвигами.

ПРЕПАРАТЫ, МОДИФИЦИРУЮЩИЕ ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Введение таких цитокинов, как α-интерферон, гамма-интерферон, интерлейкин-1, интерлейкин-2, фактор некроза опухолей и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, может сопровождаться развитием гипотиреоза или тиреотоксикоза. Указанные изменения чаще носят транзиторный характер и исчезают спустя несколько месяцев после прекращения лечения (Baudin et al, 1993).

Нарушение функции щитовидной железы может сочетаться с повышением титра аутоантител к щитовидной железе, что предполагает аутоиммунный характер имеющихся изменений, однако in vitro указанные агенты, кроме того, могут стимулировать рост тироцитов, стимулировать продукцию тиреоглобулина и высвобождение гормонов. Помимо указанных долгосрочных эффектов, назначение здоровым волонтерам однократных инъекций α-интерферона приводило к быстрому снижению уровня Т3 и ТТГ в сыворотке и повышению уровня реверсивного Т3, то есть к изменениям, которые наблюдаются при так называемом "синдроме эутиреоидной патологии" или "синдроме низкого Т3" (Corssmit et al. 1995).

На фоне лечения хронического гепатита С α-интерфероном описано развитие как гипотиреоза, так и тиреотоксикоз, при этом гипотиреоз встречается примерно в 6% случаев, тогда как повышенные титры антител к пероксидазе тиреоцитов определяются в каждом пятом случае (Koh et al, 1997). Факторами риска развития гипотиреоза являются женский пол, назначение высоких доз препарата, продолжительное лечение, наличие антител к щитовидной железе до начала лечения и сочетанное назначение интерлейкина-2. Более, чем в половине всех описанных случаев гипотиреоза, последний спонтанно разрешался после прекращения лечения. Тиреотоксикоз встречался реже гипотиреоза.

В недавнем сообщении о результатах лечения рассеянного склероза с помощью моноклональных антител, была отмечена значительная частота развития в последующем хронических аутоиммунных тиреопатий (Coles et al, 1999). Через 6 - 30 месяцев после пятидневного курса терапии человеческими анти-CD52 моноклональными антителами, у одной трети пациентов, у которых до лечения определялся эутиреоз, были выявлены антитела к рецептору ТТГ и тиреотоксикоз, который потребовал назначения карбимазола. В большинстве указанных случаев потребовалось проведение радикального лечении, поскольку тиреотоксикоз после отмены карбимазола рецидивировал.

Транзиторный первичный гипотиреоз, вероятно аутоиммунного генеза, длительностью от 6 месяцев до 2 лет, был описан как состояние, сопутствующее реакциям гиперчувствительности на фенитоин, карбамазепин и сульфонамиды. Результаты исследований in vitro позволили предположить иммунное взаимодействие препаратов с пероксидазой тиреоцитов (Gupta et al, 1992).

АМИОДАРОН

Амиодарон из всех обсуждаемый препаратов оказывает на щитовидную железу наиболее комплексное воздействие (Таблица 2) (Wiersinga, 1996, Harjai &Licata, 1997). Доброкачественную форму эутиреоидной гипертироксинемии, с высоким уровнем общего и свободного Т4, нормальным или субнормальным Т3 и повышенным рТ3 имеют до 1/3 пациентов, получающих амиодарон (Рисунок 5). Это нарушение не требует коррекции, а диагноз амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза не должен базироваться на одном только обнаружении высокого уровня Т4.

В регионах с достаточным йодным обеспечением наиболее частой амиодарон-индуцированной тиреопатией является гипотиреоз, который наиболее часто возникает при исходном наличии у пациентов аутоиммунных тиреопатий. Стандартная заместительная терапия с использованием Т4 эффективна, но может понадобиться ее некоторая модификация, в связи с имеющимся заболеванием сердца или из-за способности амиодарона снижать клиренс Т4 и повышать сывороточный уровень ТТГ.

Наиболее серьезными, имеющими большое клиническое значение заболеваниями, возникающими на фоне терапии амиодароном, являются две непрогнозируемые формы тиреотоксикоза: одна, возникающая в результате поступления избытка йода, и другая, описываемая как специфическая форма хронического тиреоидита (Harjai & Licata, 1997), при котором были идентифицированы нетипичные внутриклеточные включения (Smyrk et al, 1987). Эти состояния могут развиться внезапно, без каких либо предшествовавших нарушений функции щитовидной железы, которые позволили бы их заподозрить, и явиться опасными для жизни. Потеря массы тела, декомпенсация заболевания сердца и тяжелая миопатия часто являются ведущими симптомами.

Дифференциальная диагностика между указанными двумя формами тиреотоксикоза возможна с помощью цветного доплеровского исследования (Bogazzi et al, 1997). При усиленном кровотоке (тип 1), тиреотоксикоз вероятно является йодиндуцированным и в качестве терапии первой ступени могут использоваться стандартные тиреостатики, возможно в сочетании с перхлоратом калия. При 2-ом типе, который связан с развитием тиреоидита, определяется значительно сниженный кровоток и эффективным оказывается назначение высоких доз глюкокортикоидов. Следует заметить, что высокая информативность указанного варианта дифференциальной диагностики до настоящего времени окончательно не доказана.

При амиодарон-индуцированном тиреотоксикозе корреляция между уровнями циркулирующих тиреоидных гормонов и клинической тяжестью тиреотоксикоза имеется не всегда, что возможно связано со взаимодействием амиодарона или его активного метаболита дезетиламиодарона с рецепторами Т3 (Wiersinga, 1996). При сравнении уровня ТТГ и тиреоидных гормонов у пациентов, получающих Т4 и пациентов, получающих амиодарон, было показано, что в последней группе уровень ТТГ, как правило, имеет тенденцию быть более высоким, при неотличающихся в обеих группах уровнях свободных Т4 и Т3 (Рисунок 1).

ЛИТИЙ

Препараты лития, широко использующиеся для лечения маниакально-депрессивных состояний, имеют множественные эффекты на систему гипофиз - щитовидная железа, наиболее важными из которых является подавление гидролиза тиреоглобулина и высвобождения тиреоидных гормонов (Lazarus, 1996). Эффекты подавления захвата йода и синтеза тиреоидных гормонов вероятно имеют меньшее значение. Помимо нарушения высвобождения тиреоидных гормонов, литий провоцирует манифестацию аутоиммунных тиреопатий типа Хашимото, часто вызывая развитие равномерного увеличения щитовидной железы, в ряде случаев, в сочетании с гипотиреозом. У женщин, имеющих повышенные титры антител к тиреоидной пероксидазе, гипотиреоз и зоб развиваются наиболее часто. В недавнем ретроспективном исследовании, в которое были включены более 690 пациентов из Шотландии, получающих литий, выяснилось, что 14% женщин и 4,5% мужчин имели той или иной степени выраженности гипотиреоз (Johnston & Eagles, 1999). Имеются сообщения о литий-индуцированном тиреотоксикозе, вероятно аутоиммунного генеза (Lazarus, 1996).

Исследование уровней ТТГ, Т4 и Т3, как правило, дает истинное представление о функции щитовидной железы на фоне лечения литием, однако сопутствующая терапия карбамазепином может привести к ложному занижению уровня свободного Т4 в исследовании с разбавлением сыворотки (см. выше). Функцию щитовидной железы, определяя уровни ТТГ, свободного Т4 и антимикросомальных антител, рекомендуется исследовать перед назначением терапии литием, а также каждые 6-12 месяцев на фоне лечения и в случае формирования зоба. Назначение заместительной терапии тироксином рекомендуется при повышении уровня ТТГ выше нормы или при прогрессирующем увеличении объема щитовидной железы, даже при нормальном уровне ТТГ. Дозы Т4, подавляющие уровень ТТГ до субнормального или неопределяемого уровня оказываются более эффективными в плане регрессии зоба, однако это положение пока остается недоказанным.

ФЕНИТОИН

При назначении антиэпилептического препарата фенитоина часто обнаруживается снижение уровней общего и свободного Т4, при отсутствии повышения уровня ТТГ (Surks & Defesi, 1996). Указанные изменения, которые бывает не просто дифференцировать от проявления вторичного гипотиреоза при гипофизарной недостаточности, вероятно, связаны с действием фенитоина, как частичного агониста тиреоидных гормонов (Smith & Surks, 1984).

Помимо этого эффекта фенитоин вытесняет Т4 из связи с ТСГ, однако, как указывалось выше, повышение уровня свободного Т4 плохо выявляется методами, в которых используется разбавленная сыворотка (Surks & Defesi, 1996). При использовании стандартных методик все указанные эффекты могут привести к выявлению изменения уровня ТТГ и свободного Т4, которое неотличимо от такового при вторичном гипотиреозе. Тем не менее общепринят тот факт, что у пациентов, длительно получающие фенитоин, нарушения функции щитовидной железы, как правило, не происходит. Остается непонятным, каким образом оценивать компенсацию гипотиреоза у пациентов помимо Т4 принимающих фенитоин и карбамазепин.

Фенитоин увеличивает клиренс Т4 за счет индукции ферментов цитохрома Р450, в связи с чем может возникнуть необходимость в увеличении заместительной дозы Т4 при гипотиреозе. Назначение фенитоина пациентам, с компенсировнным до этого первичным гипотиреозом, может привести к его декомпенсации, а также к проявлению скрытой до этого гипофункции щитовидной железы (Blackshear et al, 1983).

РЕЗЮМЕ

Лекарственные препараты могут спровоцировать развитие истинной патологии щитовидной железы, изменить эффективность лечения при гипотиреозе и тиреотоксикозе и обусловить получение неадекватных результатов при исследовании функции щитовидной железы. Детальное знание эффектов различных препаратов на функцию щитовидной железы, может способствовать расширению лечебных подходов. Так, при тяжелом тиреотоксикозе, в качестве препаратов второго ряда могут использоваться литий, холестирамин, холецистографические контрастные препараты, йодиды или глюкокортикоиды.

Наиболее важные эффекты лекарственных препаратов на функцию щитовидной железы могут быть суммированы следующим образом:

1. при назначении препаратов, повышающих уровень ТСГ, уровень общего Т4 часто оказывается повышенным, тогда как уровень свободного Т4 остается в норме;
2. при терапии дофаминомиметиками и глюкокортикоидами уровень ТТГ может оказаться сниженным по отношению к уровню свободного Т4;
3. при наличии в образце сыворотки препаратов, вытесняющих Т4 и Т3 из связи с ТСГ, уровень свободного Т4, определенный с помощью стандартных исследований с предварительным разбавлением сыворотки, может оказаться ниже реально существующего in vivo;
4. при использовании препаратов, конкурирующих за связывание с ТСГ с коротким периодом полувыведения, на уровне свободного Т4 может отразиться интервал времени между введением препарата и забором крови для исследования;
5. у пациентов, получающих гепарин, может быть выявлен неадекватно высокий уровень свободного Т4, в результате образования во время хранения или инкубации образцов сыворотки неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК), которые вытесняют Т4 из связи с ТСГ; появление этого артефакта зависит от методики исследования;
6. вызванное лекарственными препаратами нарушение абсорбции Т4 и усилении его клиренса и метаболизации увеличивает необходимую терапевтическую дозу Т4 и может декомпенсировать гипотиреоз;
7. при длительном лечении фенитоином уровень свободного Т4 и ТТГ могут оказаться аналогичными таковым при вторичном гипотиреозе;
8. амиодарон может обусловить развитие различных нарушений функции щитовидной железы, среди которых наиболее серьезным является тиреотоксикоз при специфической форме хронического тиреоидита с атипичной клинической картиной и часто плохим ответом на терапию.

Развитие феномена "синдрома эутиреоидной патологии" часто связано с эффектами лекарственных препаратов. Исследования функции щитовидной железы у пациентов в критическом состоянии не являются убедительными при отсутствии подробной информации о назначении таких препаратов, как дофаминомиметики, глюкокортикоиды, контрастные средства, b -адреноблокаторы, фуросемид и гепарин, которые в этой ситуации часто назначаются.

ЛИТЕРАТУРА [показать] .

1. Ain KB, Refetoff S. Relationship of oligosaccharide modification to the cause of serum thyroxine binding globulin excess. J Clin Endocrinol Metab 1988;66:1037-1043.
2. Arafah BM. Decreased levothyroxine requirement in women with hypothyroidism during androgen therapy for breast cancer. Ann Intern Med 1994; 121:247-251.
3. Baudin E, Marcellin P, Pouteau M et al. Reversibility of thyroid dysfunction induced by recombinant alpha interferon in chronic hepatitis C. Clin Endocrinol 1993;39:657-661.
4. Bishnoi A, Carlson He, Gruber Bl et al. Effects of commonly prescribed nonsteroidal anti-inflammotory agents on thyroid hormone measurements. Am J Med 1994; 96: 235-238.
5. Blackshear JI, Schultz AL, Napier JS, Stuart DD. Thyroxine replacement requirements in hypothyroid patients receiving phenytoin. Ann Intern Med 1983; 99:341-342.
6. Blumberg B, Sabbagh W, Juguilon H et al. SRX, a novel steroid and xenobiotic sensing nuclear receptor. Genes and Development 1998;12:3195-3205.
7. Bogazzi F, Bartalena L, Brogioni S et al. Color flow Doppler sonography rapidly differentiates Type I and Type II amiodarone-induced thyrotoxicosis. Thyroid 1997;7:541-545.
8. Brabant A, Brabant G, Schuermeyer T et al. The role of glucocorticoids in the regulation of thyrotropin. Acta Endocrinol 1989; 121;95-100.
9. Chetkowski RJ, Meldrum DR, Steingold KA et al. Biologic effects of transdermal estradiol. N Eng J Med 1986;314:1615-1620.
10. Coles AJ, Wing M, Smith S et al. Pulsed monoclonal antibody treatment and autoimmune thyroid disease in multiple sclerosis. Lancet 1999; 354:1691-95.
11. Cooper DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med 1984; 311: 1353-1362.
12. Cooper et al. Hyperthyroxinemia in patients treated with high-dose propranolol. Am J Med 1982; 73; 867-871.
13. Corssmit EPM, Heyligenberg R, Endert E et al. Acute effects of interferon-a administration on thyroid hormone metabolism in healthy men. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:3140-3144.
14. Curran PG, DeGroot LJ. The effect of hepatic enzyme-inducing drugs on thyroid hormones and the thyroid gland. Endocr Rev 1991; 12:135-150.
15. DiVito M, Biegel L, Brouwer A et al. Screening methods for thyroid hormone disruptors. Environ Health Persp 1999; 107:407-415.
16. Felicetta JV, Green WL, Nelp WB. Inhibition of hepatic binding of thyroxine by cholecystographic agents. J Clin Invest 1980; 65: 1032-1040.
17. Gupta A, Eggo MC, Uetrecht JP et al. Drug-induced hypothyroidism: the thyroid as a target organ in hypersensitivity reactions to anticonvulsants and sulphonamides. Clin Pharm Ther 1992; 51:56-67.
18. Harjai KJ, Licata AA. Effects of amiodarone on thyroid function. Ann Intern Med 1997;126:63-73.
19. Hawkins RC. Furosemide interference in newer free thyroxine assays. Clin Chem 1998; 44:2550-2551.
20. Jaume JC, Mendel CM, Frost PH et al. Extremely low doses of heparin release lipase activity into the plasma and can thereby cause artefactual elevations in the serum free thyroxine concentrations as measured by equilibrium dialysis. Thyroid 1996; 6: 79-83.
21. Koh LKH, Greenspan FS, Yeo PPB. Interferon-a induced thyroid dysfunction: three clinical presentations and a review of the literature. Thyroid 1997;6:891-896.
22. Lazarus JH Effects of lithium on the thyroid gland. In: Weetman AP, Grossman A eds. Pharmacotherapeutics of the thyroid gland. Berlin, Springer, 1996; pp 207-223.
23. Lee E, Chen P, Rao H et al. Effect of acute high dose dobutamine on serum thyrotrophin. Clin Endocrinol 1999;50:487-492.
24. Leuprasitsakul W, Alex S, Fang SL et al. Flavonoid administration immediately displaces T4 from serum transthyretin, increases serum free T4 and decreases serum thyrotropin in the rat. Endocrinology 1990; 126: 2890-2895.
25. Lim C-F, Bai Y, Topliss DJ et al. Drug and fatty acid effects on serum thyroid hormone binding. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 682-688.
26. Lim C-F, Stockigt JR, Curtis AJ et al. Influence of a naturally-occurring furanoid acid on the potency of drug competitors for specific thyroxine binding in serum. Metabolism 1993; 42:1468-1474.
27. McCowen KC, Garber JR, Spark R. Elevated serum thyrotropin in thyroxine-treated patients with hypothyroidism given sertraline. N Engl J Med 1997; 337;1010-1011.
28. Mendel CM, Frost PH, Cavalieri RR. Effect of free fatty acids on the concentration of free thyroxine in human serum; the role of albumin. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 1394-1399.
29. Mendel CM, Frost PH, Kunitake ST, Cavalieri RR. Mechanism of the heparin-induced increase in the concentration of free thyroxine in plasma. J Clin Endocrinol Metab 1987;65:1259-1264.
30. Morley JE, Shafer RB, Elson MK et al. Amphetamine-induced hyperthyroxinemia. Ann Intern Med 1980; 93:707-709.
31. Newnham HH, Hamblin PS, Long F et al. Effect of oral frusemide on diagnostic indices of thyroid function. Clin Endocrinol 1987; 26:423-431.
32. Reinhardt W, Sauter V, Jockenhцvel F et al. Unique alterations of thyroid function parameters after iv administration of alkylating drugs cyclophosphamide and ifosfamide. Exp Clin Endocrinol Diab 1999; 107;177-182.
33. Roti E, Braverman LE. Iodine-induced thyroid disease. In: Contemporary Endocrinology, Diseases of the Thyroid, ed Braverman LE, Humana Press, Totowa, New Jersey, 1997, pp 369-383.
34. Sapin R, Schlienger J-L, Gasser F et al. Intermethod discordant free thyroxine measurements in bone marrow-transplanted patients. Clin Chem 2000; 46; 418-422.
35. Sherman SI, Tielens ET, Ladenson PW. Sucralfate causes malabsorption of l-thyroxine. Am J Med 1994; 96: 531-535.
36. Smith PJ, Surks MI. Multiple effects of diphenylhydantoin on the thyroid hormone system. Endocr Rev 1984; 5:514-524.
37. Smyrk TC, Goellner JR, Brennan MD, Carney JA. Pathology of the thyroid in amiodarone-associated thyrotoxicosis. Am J Surg Path 1987; 11:197-204.
38. Stevenson HP, Archbold GPR, Johnston P et al. Misleading serum free thyroxine results during low molecular weight heparin treatment. Clin Chem 1998;44:1002-1007.
39. Stockigt JR, Lim C-F, Barlow JW et al. High concentrations of furosemide inhibit plasma binding of thyroxine. J Clin Endocrinol Metab 1984; 59: 62-66.
40. Stockigt JR, Lim C-F, Barlow JW, Topliss DJ. Thyroid hormone transport In: Weetman AP, Grossman A eds. Pharmacotherapeutics of the thyroid gland. Berlin:Springer 1996:119-150.
41. Surks MI, Defesi CR. Normal free thyroxine concentrations in patients treated with phenytoin or carbamazepine: a paradox resolved. JAMA 1996; 275:1495-1498.
42. Surks MI, Sievert R. Drugs and thyroid function. N Engl J Med 1995;333:1688-1694.
43. Van den Berghe G, de Zegher F, Lauwers P. Dopamine and the sick euthyroid syndrome in critical illness. Clin Endocrinol 1994;41:731-737.
44. Wang R, Nelson JC, Wilcox RB. Salsalate administration - a potential pharmacological model of the sick euthyroid syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3095-3099.
45. Wenzel KW. Pharmacological interference with in vitro tests of thyroid function. Metabolism 1981; 30:717-732.
46. Wiersinga WM. Amiodarone and the thyroid. In: Weetman AP, Grossman A eds. Pharmacotherapeutics of the thyroid gland. Berlin:Springer 1996:225-287.

Терапия препаратами гормонов щитовидной железы (ЩЖ) является золотым стандартом заместительной гормональной терапии. С одной стороны, это связано с наличием точного контрольного параметра (уровень тиреотропного гормона плазмы крови), а с другой – с присутствием синтетических средств, действие которых идентично естественным гормонам. Вследствие широкой распространенности по всему миру заболеваний ЩЖ левотироксин натрий (LT 4) относится к наиболее часто выписываемым лекарственным средством и наиболее часто использующимся гормональным препаратом в клинической медицине.

Заместительная терапия гипотиреоза – краеугольная проблема тиреоидологии. От ее эффективности зависят результаты лечения большинства заболеваний ЩЖ, при этом не только самого гипотиреоза, но и других, таких как диффузный токсический зоб (ДТЗ) и рак ЩЖ (РЩЖ).

Еще 30 лет назад гипотиреоз относился к заболеваниям, лечение которых преимущественно базировалось на основании клинических данных, нежели чем на данных гормонального исследования. Появление чувствительных исследований, оценивающих функцию ЩЖ, внесло существенные коррективы в представления о том, что представляет собой адекватная заместительная терапия левотироксином. Было показано, что при наличии лабораторных данных о передозировке препаратами тиреоидных гормонов, а именно при подавлении уровня тиреотропного гормона (ТТГ), значительно повышается риск таких хорошо известных осложнений манифестного тиреотоксикоза, как мерцательная аритмия и остеопороз. В последние годы формируется общий консенсус о том, что субклинический гипотиреоз необходимо рассматривать как начальную форму недостаточности функции ЩЖ, что, в свою очередь, требует назначения заместительной терапии левотироксином, при этом лучше раньше, чем позже, особенно у пациентов, которые являются носителями антител к тиреоидной пероксидазе (ТПО).

Гипотиреоз – клинический синдром, который обусловлен снижением или полным выпадением функции ЩЖ и сопровождается нарушением продукции тиреоидных гормонов.

Распространенность гипотиреоза среди населения постоянно увеличивается. У взрослых его частота среди женщин составляет от 1,4 до 2%, а среди мужчин – 0,2%. Наибольшая распространенность гипотиреоза наблюдается в возрастной группе свыше 60 лет. Так, среди обследованных (без заболеваний ЩЖ в анамнезе) процент больных гипотиреозом достигает 6% среди женщин и 2,5% у мужчин. Частота врожденной формы гипотиреоза у детей представляет 1:3 000-4 000.

Гипотиреоз диагностируется у больных как с нормальным, так с измененным (увеличенным или уменьшенным) объемом ЩЖ. Наличие зоба не рассматривается как показатель гипотиреоза, в т.ч. и в эндемических по зобу регионах.

Патогенетически синдром гипотиреоза неоднородный. В зависимости от уровня нарушения биосинтеза тиреоидных гормонов различают:

1. Первичный (тиреогенный) гипотиреоз , обусловленный первичной патологией ЩЖ:

а) в результате уменьшения количества ее функционально активной ткани;

б) в результате разных дефектов биосинтеза тиреоидных гормонов.

2. Вторичный (гипофизарный) гипотиреоз – в результате снижения или выпадения продукции ТТГ.

3. Третичный (гипоталамический) гипотиреоз – в результате снижения или выпадения продукции тиреолиберина. На сегодня эту форму нередко объединяют в одну – вторичный гипотиреоз.

4. Периферическую (тканевую) резистентность к действию тиреоидных гормонов.

Самой частой причиной первичного гипотиреоза считается аутоиммунный тиреоидит (АИТ) . Распространенность гипотиреоза среди этих больных составляет около 20%. К их числу относятся пациенты как с наличием зоба, так и с его отсутствием. Однако следует отметить, что наибольшее количество больных гипотиреозом, достигающее 90%, диагностируется при атрофической форме АИТ (идиопатический гипотиреоз). Патогенез гипотиреоза предопределен аутоиммунным процессом в ЩЖ, который приводит к дегенерации фолликулярных клеток и уменьшению функционально активной ткани железы, которая замещается фиброзной тканью. При атрофической форме АИТ фолликулярная ткань практически отсутствует. Наличие зоба при АИТ не считается гарантией отсутствия снижения функции ЩЖ, так как она может быть фиброзно измененной, инфильтрированной плазматическими клетками, лейкоцитами, макрофагами, а фолликулярная ткань, которая осталась, не проявляет достаточной гормональной активности.

Значительно реже клинические симптомы гипотиреоза возникают у больных подострым тиреоидитом (тиреоидит Де Кервена) и имеют транзиторную форму. Однако, по данным литературы, в 10% таких больных развивается стойкий гипотиреоз. Причиной деструктивного процесса при этом является вирусная инфекция.

Послеоперационный гипотиреоз развивается у 35-48% больных после операции на ЩЖ. Тиреоидэктомия в 100% случаев сопровождается стойким гипотиреозом. Механизм развития гипотиреоза после субтотальной резекции не вполне понятен. Можно допустить, что он предопределен регенераторной способностью ЩЖ, которая зависит от возраста оперируемых. У молодых пациентов, оперируемых по поводу ДТЗ, частота гипотиреоза ниже и, даже наоборот, чаще возникают рецидивы ДТЗ с гиперплазией ЩЖ. У пациентов в возрасте после 40 лет компенсаторные возможности могут быть сниженными в связи с наличием не диагностированного АИТ, который сочетается с ДТЗ. В этих случаях процесс аутоагрессии продолжается после операции, и на него не влияет объем ткани ЩЖ, оставленной после операции.

Пострадиационный гипотиреоз (после лечения ДТЗ 131 I) наблюдается у 20-30% больных. При этом их количество растет параллельно увеличению срока жизни после приема лечебной дозы радиоактивного йода. Применение малых, рассчитанных по разным критериям, наиболее эффективных доз радиофармпрепарата особенно не влияет на частоту гипотиреоза. Очевидно, все определяется индивидуальной чувствительностью клеток ЩЖ к влиянию ионизирующей радиации. Кроме того, влияние 131 I подавляет способность ЩЖ к регенерации, что у пациентов в возрасте после 40 лет проявляется гипотиреозом.

Особенно ярко дефицит функционально активной ткани ЩЖ проявляется при нарушении ее эмбрионального развития (эмбриопатия), которое заключается в полном отсутствии или гипоплазии железы.

Другая группа этиологических факторов при первичном гипотиреозе представлена разными нарушениями биосинтеза тиреоидных гормонов. Одной из причин снижения функции ЩЖ в этой группе этиологических факторов является дефицит йода в окружающей среде (почва, вода), которая приводит к возникновению эндемического зоба – заболеванию, которое характеризуется увеличением размеров железы (зоб) среди населения в определенных географических районах.

Среди причин возникновения гипотиреоза с образованием зоба (при отсутствии дефицита йода в биосфере) – зобогенные факторы, которые содержатся в продуктах питания, или вещества, которые препятствуют всасыванию йода в желудочно-кишечном тракте, а также наследственно предопределенные дефекты биосинтеза тиреоидных гормонов.

Многие лекарственные препараты способны подавлять функцию ЩЖ, вызывая транзиторный гипотиреоз. В первую очередь это касается препаратов, которые используются для лечения тиреотоксикоза. Длительное применение в неадекватных дозах метимазола, тиамазола, мерказолила, пропилтиоурацила приводит к клиническому гипотиреозу. В последнее время с целью комплексной терапии ДТЗ совместно с тиреостатическими препаратами широко применяются?-адреноблокаторы, блокирующие превращение Т 4 (прогормона) в Т 3 , который способствует достижению эутиреоза, а при длительном применении – гипотиреоза.

Способностью подавлять продукцию тиреоидных гормонов обладают карбонат лития, перхлорат калия, сульфаниламиды, тиоцианат, этионамид, парааминосалициловая кислота, фенилбутазон, кобальт, резорцин.

При вторичном гипотиреозе уровень тиреоидных гормонов в сыворотке крови снижен, а ТТГ может быть на нижнем пределе нормы или очень низким. Проба со стимуляцией ТТГ после введения тиреолиберина негативная, т.е. не сопровождается нормальным увеличением секреции ТТГ. У больных с вторичным гипотиреозом в результате врожденного гипопитуитаризма уровень ТТГ остается в пределах нормальных значений, при этом регистрируется постепенное возрастное снижение базальной секреции ТТГ.

Частичная резистентность к тиреоидным гормонам описана у нескольких больных. Клинически у больных наблюдался эутиреоз. Уровень Т 4 и Т 3 в сыворотке крови в этих случаях повышается, а ТТГ – снижается. Лечение препаратами тиреоидных гормонов при этих условиях неэффективно. У некоторых пациентов выявляются глухота и дисгенез эпифизов в сочетании с гипотиреозом. Периферическая резистентность к тиреоидным гормонам наблюдается чрезвычайно редко и проявляется по большей части в виде семейных форм.

Механизм действия и фармакологические эффекты препаратов тиреоидных гормонов

Тиреоидные гормоны действуют практически во всех тканях организма. Фактически истинным гормоном является только трийодтиронин (лиотиронин) Т 3 , а тироксин (левотироксин натрий) (Т 4) – лишь прогормоном, так как в периферических тканях Т 4 трансформируется в Т 3 , который собственно и действует на клеточном уровне. Клетки способны самостоятельно регулировать процесс конверсии Т 4 в Т 3 , тем самым определяя количество активного гормона в своем окружении. Превращение Т 4 в Т 3 происходит за счет особых ферментов – селенодейодиназ, с помощью которых происходит дейодирование наружного тирозильного кольца Т 4 . Тиреоидные гормоны проникают внутрь клеток путем диффузии. Внутри клеток происходит связывание Т 3 со специфическими ядерными рецепторами тиреоидных гормонов (подтипы? и?), в результате чего образующийся комплекс гормон-рецептор взаимодействует с определенными регуляторными участками дезоксирибонуклеиновой кислоты. В итоге происходит увеличение транскрипционной активности рибонуклеиновой кислоты, активизируется синтез белка и повышается внутриклеточный транспорт глюкозы и аминокислот. Как следствие, увеличивается потребление кислорода почти во всех тканях организма, повышается основной обмен и усиливается теплопродукция – имеет место так называемое калоригенное действие тиреоидных гормонов.

Сердце является одной из главных мишеней тиреоидных гормонов. Они оказывают положительное хроно- и инотропное действие на миокард, увеличивают содержание и повышают чувствительность катехоламиновых рецепторов в миокарде. Очевидно, что при избытке тиреоидных гормонов развивается тахикардия, а иногда и тахисистолическая форма мерцательной аритмии. Избыток тиреоидных гормонов оказывает преимущественно резорбтивное действие на костную систему. Кроме того, под влиянием тиреоидных гормонов активируются процессы глюконеогенеза и гликогенолиза, стимулируется эритропоэз, ускоряется метаболизм и клиренс других гормонов и различных лекарственных средств, активизируется деятельность дыхательного центра. Во время внутриутробного развития плода, а также в постнатальном периоде тиреоидные гормоны играют важнейшую роль в правильном формировании центральной нервной системы (ЦНС) и опорно-двигательного аппарата. Их недостаток приводит к серьезной задержке психомоторного и физического развития ребенка. Препараты тиреоидных гормонов хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) (табл. 1). Однако следует учитывать, что абсорбция может повышаться при голодании и, наоборот, значительно снижаться при смешивания с пищей. Многие продукты питания, особенно пищевые волокна, препятствуют полноценному всасыванию Т 4 и Т 3 .В связи с этим дозу LT 4 рекомендуется принимать однократно утром натощак, сразу после просыпания за один час до первого приема пищи. С возрастом абсорбция также снижается.

Таблица 1. Некоторые фармакокинетические параметры тиреоидных гормонов (после однократного приема внутрь)

Лекарствен-ные средства	Биодос- тупность, %	Связывание с белками плазмы, %	Период до начала действия,ч	Период полувы- ведения, сут	действия,	Продол-жи тельность действия, сут
Левотироксин
Лиотиронин

При поступлении в организм основная масса тиреоидных гормонов сразу связывается с белками-переносчиками, образуя своего рода гормональное «депо». Существуют три основных белка-переносчика тиреоидных гормонов: тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ), тироксинсвязывающий преальбумин (ТСПА) и альбумин. 75% всего количества Т 4 связывается с ТСГ, 15-20% – с ТСПА, около 5% – с альбумином. Т 3 главным образом связывается с ТСГ. Поскольку Т 3 по сравнению с Т 4 обладает меньшим сродством к белкам-переносчикам, процент свободной формы у него значительно выше (0,04 и 0,4% соответственно). Отсюда становится понятным, почему Т 3 раньше начинает действовать и более короткое время сохраняется в организме, чем Т 4 . Несмотря на то что лишь 0,04% Т 4 и 0,4% Т 3 являются «свободными», именно свободная фракция тиреоидных гормонов играет физиологическую роль, так как обладает способностью проникать внутрь клетки и взаимодействовать со специфическими рецепторами. «Свободные» и «связанные» гормоны находятся в состоянии динамического равновесия, поэтому степень сродства транспортных белков изменяется в зависимости от концентрации свободных гормонов в крови.

Как уже отмечалось, в периферических тканях происходит конверсия Т 4 в Т 3 , который в 3-5 раз биологически активнее. В связи с этим адекватная монотерапияLT 4 полностью обеспечивает организм необходимым количеством тиреоидных гормонов, на ее фоне концентрация Т 3 в плазме крови увеличивается постепенно, в течение нескольких недель. В то же время прием лиотиронина (препарата Т 3) в качестве монотерапии или в составе комбинированных средств (левотироксин натрий/лиотиронин) сопряжен с определенной проблемой. Сразу после приема возникает резкий подъем уровня Т 3 в крови, который нормализуется лишь спустя 2-4 ч. Таким образом, организм пациента несколько часов в день находится в состоянии медикаментозного тиреотоксикоза, что может приводить к развитию осложнений (например, со стороны сердечно-сосудистой системы).

Т 1/2 тиреоидных гормонов в определенной степени зависит от функционального состояния ЩЖ: при гипертиреозе он увеличивается, а при гипотиреозе уменьшается. Экскреция тиреоидных гормонов в основном осуществляется почками.

Место препаратов в терапии заболеваний щитовидной железы

Основной сферой применения препаратов тиреоидных гормонов является заместительная терапия различных форм гипотиреоза. Методом выбора в этом случае считается монотерапия LT 4 . Препарат рекомендуется принимать натощак, либо утром сразу после просыпания за час до еды, либо перед сном спустя 2 и более часа после последнего приема пищи (Рекомендации Европейской тиреоидной ассоциации, 2013) и как минимум с интервалом в 4 часа до или после приема других лекарственных средств или витаминов.

При манифестном гипотиреозе у взрослых расчетная заместительная доза LT 4 составляет 1,6 мкг на 1 кг фактической массы тела. При субклиническом гипотиреозе расчетная заместительная доза LT 4 несколько ниже – обычно 1 мкг/кг. По мере прогрессирования заболевания, приведшего к развитию субклинического гипотиреоза, доза LT 4 может увеличиваться до полной заместительной (1,6-1,8 мкг/кг).

Целью заместительной терапии первичного гипотиреоза является поддержание уровня ТТГ в пределах 0,5-1,5 мМЕ/л. Уровень ТТГ медленно меняется после изменения дозы LT 4 , поэтому его исследуют не ранее чем через 6-8 недель. При адекватной терапии полная нормализация уровня ТТГ происходит лишь спустя 4-6 месяцев после начала лечения. На уровне ТТГ не сказываются время забора крови и интервал после приема LT 4 .

Целью заместительной терапии вторичного гипотиреоза является поддержание уровня свободного Т 4 , соответствующего верхней трети нормальных значений для этого показателя. Утром перед забором крови для определения уровня свободного Т 4 левотироксин натрий принимать не следует, так как примерно 9 ч после приема левотироксина натрия уровень Т 4 крови оказывается значимо повышенным (на 15-20%).

Молодым пациентам с гипотиреозом и без тяжелых сопутствующих заболеваний можно назначить всю расчетную дозу сразу. У пожилых пациентов, особенно при наличии сердечно-сосудистой патологии, дозу LT 4 назначают постепенно.

Если пациент находится в эутиреозе на фоне заместительной терапии, прием LT 4 при необходимости (например, в связи с хирургическим вмеша­тельством) можно безболезненно отменить на одну неделю благодаря его длительному периоду полувыведения и возобновить сразу же, как только пациент начинает пить и принимать пищу. Если терапию LT 4 не удается возобновить в течение одной недели, необходимо начать парентеральное введение тиреоидных гормонов. Обычно используют левотироксин натрий в дозе, составляющей 70-80% от принимаемой внутрь.

Целесообразность использования комбинированных препаратов тиреоидных гормонов (левотироксин натрий/лиотиронин) продолжает обсуждаться. Ряд исследователей считает, что комбинированная терапия не имеет преимуществ перед монотерапией LT 4 и к тому же сопровождается несколько большей активацией костной резорбции, что может привести к снижению минеральной плотности костной ткани. По мнению других специалистов, применение комбинированных лекарственных средств позволяет улучшить субъективное самочувствие пациентов и в некоторых случаях устранить дислипидемию, хотя данная точка зрения пока не нашла подтверждения в крупных рандомизированных исследованиях. Таким образом, переход на комбинированную терапию можно рекомендовать пациентам, у которых, несмотря на компенсацию гипотиреоза на фоне монотерапии LT 4 , сохраняются симптомы гипотиреоза. При переводе пациента на комбинированную терапию дозу LT 4 уменьшают на 25-50 мкг и добавляют 10-12,5 мкг лиотиронина. В итоге соотношение левотироксин натрий/лиотиронин должно примерно соответствовать физиологическому 10:1, чтобы избежать вышеописанного резкого подъема уровня Т 3 в крови. Монотерапия гипотиреоза лиотиронином не проводится.

Лечение гипотиреоидной (микседематозной) комы проводится сочетанным внутривенным введением тиреоидных гормонов и глюкокортикостероидов (ГКС). В связи с отсроченным началом действия LT 4 в первые сутки дополнительно вводится лиотиронин внутрь через желудочный зонд (внутривенное введение лиотиронина чревато развитием тяжелых сердечно-сосудистых осложнений).

В лечении ДТЗ левотироксин натрий используется в рамках схемы «блокируй и замещай» в сочетании с тиреостатиками.

Тиреоидные гормоны (обычно левотироксин натрий) широко применяются для супрессивной терапии – подавления секреции ТТГ (клинически значимое снижение уровня ТТГ минимум до 0,1-0,5 мМЕ/л) при различной тиреоидной патологии. Супрессия ТТГ проводится в качестве лечения узлового коллоидного и диффузного эутиреоидного зоба, для профилактики рецидивов рака ЩЖ в послеоперационном периоде, при проведении супрессивной сцинтиграфии ЩЖ (в случае необходимости быстро подготовить больного предпочтение отдается лиотиронину). Следует подчеркнуть, что терапия левотироксином натрием оправдана лишь при наличии коллоидного узла менее 3 см в диаметре, а ее длительность не должна превышать 12 месяцев. После отмены LT 4 необходимо назначить препараты йода в физиологической дозе (150-200 мкг/сут), так как происходит снижение концентрации йода в тиреоцитах, что вызывает активацию пролиферации и может привести к росту узла (синдром отмены).

Препараты тиреоидных гормонов используют для лечения мужского и женского бесплодия в том случае, если у пациентов диагностирован гипотиреоз.

Заместительные дозы препаратов тиреоидных гормонов неэффективны для лечения ожирения. Назначение более высоких доз чревато развитием серьезных побочных эффектов, поэтому препараты тиреоидных гормонов нельзя использовать для снижения массы тела.

Переносимость и побочные эффекты

Как правило, при использовании адекватных доз препаратов гормонов ЩЖ побочные эффекты почти не встречаются. Нежелательные реакции развиваются либо при передозировке, либо при слишком быстром увеличении дозы в начале лечения. Они включают в себя типичные симптомы тиреотоксикоза: общие (быстрая утомляемость, слабость, потеря массы тела, повышение температуры, непереносимость жары, гипергидроз), со стороны нервной системы (нервозность, раздражительность, бессонница, тремор, усиление сухожильных рефлексов), со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, аритмия), со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота) и т.д.

У пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) препараты тиреоидных гормонов, особенно лиотиронин, могут провоцировать учащение приступов стенокардии, поэтому рекомендуется начинать лечение с минимальных доз.

У больных сахарным диабетом (СД) при назначении препаратов тиреоидиых гормонов может произойти ухудшение показателей гликемии в силу взаимодействия Т 4 и Т 3 с инсулином, однако это не должно рассматриваться как повод для их отмены.

Длительная супрессивная терапия препаратами тиреоидных гормонов может приводить к уменьшению минеральной плотности кости, особенно у женщин в постменопаузе.

Препараты тиреоидных гормонов по риску применения во время беременности относятся к классу А, поэтому их применение у беременных при наличии показаний абсолютно безопасно. Минимальные количества препаратов тиреоидных гормонов экскретируются с грудным молоком, что, однако, не является препятствием для использования их у кормящих женщин.

При впервые выявленном во время беременности субклиническом или манифестном гипотиреозе следует сразу назначить полную заместительную дозу левотироксина натрия. Беременным с гипотиреозом в исходе аутоиммунного тиреоидита (АИТ) левотироксин натрий назначается из расчета 1,9 мкг/кг, беременным с гипотиреозом в исходе операции и терапии радиоактивным йодом – из расчета 2,3 мкг/кг. Если гипотиреоз у пациентки был диагностирован до беременности и она уже получает левотироксин натрий, дозу следует увеличить на 30-50% (обычно на 50 мкг/сут). Только строгое выполнение этих рекомендаций позволяет избежать тяжелых психоневрологических нарушений у плода, что особенно важно в первой половине беременности, когда собственная ЩЖ плода еще не функционирует.

Потребность в левотироксине натрия у детей значительно выше, чем у взрослых (табл. 2). Начальная доза левотироксина натрия и время достижения полной заместительной дозы определяются индивидуально, в зависимости от возраста, массы тела и наличия сопутствующей патологии сердца.

С возрастом потребность в тиреоидных гормонах снижается, вероятно, за счет уменьшения клиренса левотироксина натрия, в связи с чем у пожилых пациентов может потребоваться снижение дозы.

У пациентов, имеющих сердечно-сосудистую патологию, лечение левотироксином натрием начинают с дозы 12,5-25 мкг, с интервалом 2 месяца дозу увеличивают на 12,5-25 мкг до нормализации уровня ТТГ. При появлении или ухудшении симптомов со стороны сердца необходимо провести коррекцию терапии.

Противопоказания к началу терапии препаратами тиреоидных гормонов включают наличие у пациента нелеченого тиреотоксикоза, нелеченой надпочечниковой недостаточности, острого инфаркта миокарда. Относительными противопоказаниями являются аритмии, ИБС и миокардиты, хотя при указанных состояниях гипотиреоз (особенно манифестный) необходимо компенсировать.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Многие лекарственные средства взаимодействуют с тиреоидными гормонами и влияют на функцию ЩЖ. Однако лишь некоторые взаимодействия имеют значение в клинической практике, когда они либо требуют изменить дозу препаратов тиреоидных гормонов, либо влияют на интерпретацию результатов диагностических исследований. Под действием эстрогенов и других лекарственных средств в печени увеличивается синтез ТСГ, что приводит к увеличению связанной фракции тиреоидных гормонов, соответственно повышаются уровни общих Т 4 и Т 3 . При этом концентрация свободных тиреоидных гормонов может уменьшаться, что иногда может требовать увеличения принимаемой дозы. Андрогены, наоборот, уменьшают уровень ТСГ. У пациентов, получающих гепарин, может быть выявлен неадекватно высокий уровень свободного Т 4 в результате образования во время хранения или инкубации образцов сыворотки неэтерифицированных жирных кислот, которые вытесняют Т 4 и связи с ТСГ. Некоторые лекарственные средства нарушают абсорбцию Т 4 , усиливают его клиренс и метаболизацию. Это может привести к декомпенсации гипотиреоза, поэтому зачастую требует повышения дозы Т 4 .

При терапии дофаминомиметиками и ГКС уровень ТТГ может оказаться сниженным по отношению к уровню свободного Т 4 .

Следует помнить, что развитие синдрома эутиреоидной патологии (патологические результаты исследования функции ЩЖ у пациентов с тяжелыми соматическими заболеваниями при отсутствии реальной тиреоидной патологии) часто связано с эффектами лекарственных средств. Данные о функции ЩЖ у пациентов в критическом состоянии необходимо трактовать только с учетом подробной информации о назначении таких распространенных лекарственных средств, как дофаминомиметики, ГКС, контрастные средства, ?-адреноблокаторы, фуросемид и гепарин.

Обеспечение адекватности терапии препаратами тиреоидных гормонов

Разработка и внедрение в клиническую практику методов исследования уровня ТТГ с чувствительностью в 0,1 мЕд/л и менее, продемонстрировали, что доза левотироксина, достаточная для нормализации уровня ТТГ, у большинства пациентов с первичным гипотиреозом составляет примерно 100-150 мкг в день, а не 200-400 мкг, как это рекомендовали большинство учебников в 60-х годах XX ст. Оказалось, что у большей части пациентов, получавших последний вариант терапии, имело место полное подавление уровня ТТГ, при отсутствии каких-либо симптомов. При этом в органах и тканях, в частности в сердце, печени, почках и костях, происходят изменения, аналогичные таковым при тиреотоксикозе, только менее выраженные. Существуют данные, позволяющие предполагать, что периферические ткани способны адаптироваться к некоторому избытку тиреоидных гормонов. Основной причиной для беспокойства оказался как раз тот факт, что стойкое подавление уровня ТТГ может сопровождаться потерей минеральной плотности костной ткани, поэтому целью лечения большинства пациентов должно быть достижение эутиреоза, которому соответствует нормальный уровень ТТГ и Т 4 .

Уровень ТТГ не может использоваться в качестве ориентира при ведении заместительной терапии вторичного гипотиреоза. В этой ситуации оценка адекватности заместительной терапии базируется на определении уровней Т 4 и Т 3 .

Исходно принято назначать 50 мкг в день, с последующим увеличением дозы до 100 мкг через 3-4 недели. Определение уровня ТТГ и Т 4 через 2 месяца позволяет сориентироваться с последующим подбором дозы. У пожилых пациентов, особенно при наличии сопутствующей ИБС, стартовая доза левотироксина обычно составляет 25 мкг в день, с последующим ее медленным увеличение на 25 мкг каждые 3-4 недели. Полной заместительной дозы в этом случае лучше не достигать, если не будет предпринято аортокоронарное шунтирование или коронароангиопластика. В тех случаях, когда гипотиреоз развился у пациента быстро, как например, после хирургического удаления ЩЖ, полная заместительная доза левотироксина – 100-150 мкг в день – может быть назначена сразу.

Наиболее частой причиной повышения уровня ТТГ у пациентов, принимающих 150 мкг левотироксина и более, является низкая комплаентность (несоблюдение рекомендаций по приему препарата, начиная от полного отказа от него, до сознательного приема более низкой дозы или не натощак). Тем же самым, чаще всего, объясняется парадокс, когда у пациента одновременно выявляется повышенный уровень ТТГ и Т 4 . В последнем случае речь идет о том, что пациент регулярно принимает препарат только в течение нескольких дней перед тем, как сдать анализы. Тем не менее, есть ситуации, которые требуют изменения дозы левотироксина, чаще в сторону повышения. В недавнем исследовании было показано, что женщинам, принимающим препараты эстрогенов, как с целью контрацепции, так и заместительной терапии, может понадобиться увеличение дозы тироксина, хотя это происходит не столь закономерно, как при беременности.

Показания к назначению препаратов тиреоидных гормонов при отсутствии манифестного гипотиреоза. Субклинический гипотиреоз

В настоящее время большинство исследователей пришло к консенсусу о том, что субклинический гипотиреоз (изолированное повышение уровня ТТГ при нормальном уровне Т 4) представляет собой легкую форму недостаточности ЩЖ и, как правило, требует назначения тироксина. Этот консенсус базируется на том, что около 25-50% пациентов с субклиническим гипотиреозом на фоне терапии LТ 4 отмечают улучшение самочувствия, а у 5% из них, у кого выявляются антитела к ТПО, ежегодно развивается манифестный гипотиреоз (повышенный уровень ТТГ в сочетании со сниженным Т 4) ; этот риск возрастает по мере увеличения уровня ТТГ.

Поскольку для манифестного гипотиреоза характерна гиперлипидемия, предполагалось, что назначение тироксина при субклиническом гипотиреозе приведет к улучшению липидного профиля. Однако у большинства пациентов с субклиническим гипотиреозом отсутствует повышение уровня общего холестерина и триглицеридов и не происходит его значимого снижения после нормализации уровня ТТГ. Недавно проведенный мета-анализ показал, что назначение заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе позволяет снизить уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности в среднем только на 5%, тогда как в ряде менее крупных работ было показано отсутствие такого эффекта левотироксина за исключением случаев, когда уровень ТТГ превышал 10 мЕд/л. При этом была выявлена взаимосвязь между аутоиммунными заболеваниями ЩЖ, субклиническим гипотиреозом и риском развития инфаркта миокарда.

Изолированное повышение уровня ТТГ не всегда однозначно свидетельствует о гипотиреозе, если в анамнезе у пациента отсутствуют оперативные вмешательства на щитовидной железе, терапия радиоактивным йодом или другие органоспецифические аутоиммунные заболевания (пернициозная анемия, СД 1-го типа, болезнь Аддисона, витилиго). В этой ситуации наиболее целесообразно будет повторить исследование через 3-6 месяцев. Кроме того, следует заметить, что уровень ТТГ в популяции здоровых людей не характеризуется нормальным (гауссовым) распределением: характерно статистически значимое смещение распределения в сторону больших значений между 3,5-5,0 мЕд/л и 8-10 мЕд/л, не связанное с тиреоидной патологией, особенно у мужчин.

Транзиторный гипотиреоз

В подавляющем большинстве случаев пациенты с первичным гипотиреозом нуждаются в пожизненной заместительной терапии LT 4 . Тем не менее, существуют хорошо известные и клинически очерченные ситуации, когда гипотиреоз имеет транзиторный характер. К примеру, фаза транзиторного гипотиреоза при подостром или безболевом и послеродовом тиреоидите может продолжаться всего несколько недель и не требует никакого лечения. Гипотиреоз, развившийся в исходе АИТ, в отдельных крайне редких случаях может спонтанно и, как правило, временно переходить в эутиреоидную фазу. Часто упускается тот факт, что гипотиреоз, развившийся в пределах первых 6 месяцев после резекции ЩЖ или терапии радиоактивным йодом, в отдельных случаях также может носить преходящий характер. На этот срок рекомендуется назначение относительно небольшой дозы LT 4 , например, 75 мкг. Определение уровня ТТГ и Т 4 через 3-6 месяцев позволит принять решение о том, нужно ли назначить большую дозу препарата, признав таким образом стойкий характер гипотиреоза, или LT 4 можно, по меньшей мере, временно отменить, повторно оценив функцию ЩЖ без какой-либо заместительной терапии.

Супрессивная терапия препаратами тиреоидных гормонов

LT 4 дозозависимо подавляет продукцию ТТГ и может с этой целью использоваться для лечения зоба, в том числе и при значительном увеличении ЩЖ на фоне АИТ. Хотя LT 4 достаточно часто выписывался с целью лечения диффузного и узлового эутиреоидного зоба, а также с целью профилактики его рецидива после оперативного лечения, мнения об эффективности и целесообразности такого рода вмешательства значительно расходятся, во многом отражая гетерогенность этой патологии.

Установлено, что естественное течение многоузлового зоба приводит к развитию функциональной автономии и тиреотоксикоза примерно через 20 лет, за которые происходит достаточное для этого увеличение числа и размеров автономных узлов. Таким образом, можно заключить, что назначение супрессивной терапии LT 4 пациентам с узловым зобом и относительно низким уровнем ТТГ нецелесообразно, поскольку она может симулировать тиреотоксикоз (сниженный ТТГ в этой ситуации может быть воспринят не как отражение развития тиреотоксикоза в результате функциональной автономии, а как эффект назначения терапии L Т 4 , которая в ситуации формирования автономии узла, помимо всего, еще и абсолютно неэффективна) . Наиболее опасным последствием таких действий у пожилых пациентов, у которых чаще всего и выявляется узловой зоб, является развитие мерцательной аритмии, осложняющейся тромбоэмболиями.

Комбинированная терапия LT 4 и тиреостатиками

Несмотря на то что у большинства пациентов с ДТЗ эутиреоз может длительно и адекватно контролироваться с помощью назначения одних только тиреостатиков, у схемы «блокируй и замещай» (комбинация тиамазола с LT 4) существует ряд преимуществ. У некоторых пациентов с ДТЗ гиперфункция ЩЖ характеризуется некоторой динамикой, которая определяется варьирующим уровнем продукции стимулирующих и блокирующих антител к рецептору ТТГ. В этой ситуации даже при аккуратном приеме одной и той же подобранной дозы тиреостатика тиреотоксикоз может периодически декомпенсироваться. Эта проблема может быть решена с использованием схемы «блокируй и замещай»(назначение относительно большей дозы тиреостатика надежно блокирует железу, а медикаментозный гипотиреоз компенсируется LT 4 ) . Стойкое поддержание эутиреоза наиболее актуально при выраженной офтальмопатии, что делает в этой ситуации схему «блокируй и замещай» более предпочтительной. Вопреки выдвигавшимся ранее предположениям, назначение комбинированной терапии тиреостатиками и LT 4 не приводит к увеличению шансов ремиссии ДТЗ после 18-месячного курса лечения.

Синдром эутиреоидной патологии

Такие лабораторные изменения, как некоторое снижение уровня ТТГ и Т 3 при тяжелых соматических заболеваниях или голодании часто трактуются как адаптивные, направленные на сохранение калорий и белка в организме. Остается не до конца понятным, может ли при каких-то обстоятельствах тяжелая соматическая патология вызывать «тканевой гипотиреоз», имеющий самостоятельное патологическое значение. Не смотря на то что в настоящее время общепринята позиция, в соответствии с которой назначение препаратов тиреоидных гормонов при синдроме эутиреоидной патологии не показано, эта проблема продолжает обсуждаться.

Субклинический гипотиреоз в период беременности

Субклинический гипотиреоз в период беременности обозначает уровень ТТГ, который превышает границы диапазона референсных значений для беременности на фоне нормальной сывороточной концентрации Т 4 . Уровень Т 3 в сыворотке крови находится в пределах нормы. На сегодня изолированная гипотироксинемия рассматривается как отдельная нозологическая единица, которая характеризуется уровнями Т 4 (свободного или общего) ниже 2,5% диапазона референсных значений. Данное определение подразумевает наличие гипотироксинемии на фоне нормальной концентрации ТТГ.

Постановка диагноза субклинического гипотиреоза возможна исключительно на основании результатов лабораторных анализов ввиду неспецифичной симптоматики как субклинического, так и манифестного гипотиреоза, при этом симптомы могут быть обусловлены изменением образа жизни или другими условиями, в том числе беременностью.

Диагноз первичного гипотиреоза в период беременности базируется на определении повышенной сывороточной концентрации ТТГ при сопоставлении с диапазоном референсных значений ТТГ, установленном по триместрам беременности. Референсный интервал для оценки функции ЩЖ у беременных женщин отличается от такового для общей популяции и зависит от триместра беременности. В первом триместре беременности медиана уровня ТТГ демонстрирует более низкие значения при сравнении с диапазоном референсных значений у небеременных женщин, поэтому во избежание некорректной классификации дисфункции щитовидной железы во время беременности рекомендуется применение диапазона референсных значений по триместрам. Рекомендовано применять следующие верхние границы референсных значений ТТГ: первый триместр – 2,5 мЕд/л; второй триместр – 3,0 мЕд/л; третий триместр – 3,5 мЕд/л. Общий Т 4 и свободный Т 4 применимы в равной степени для исследования функции ЩЖ в период беременности. При проведении скрининга следует определять уровень ТТГ на ранних сроках беременности. В случае получения повышенных уровней ТТГ следует определить уровни свободного Т 4 и антител к ТПО. Последние позволяют поставить диагноз субклинического или манифестного гипотиреоза, и, наряду с этим, выявить пациентов с изолированной гипотироксинемией, а также центральным гипотиреозом. При повышенных уровнях ТТГ на фоне отсутствия антител к ТПО необходимо определять уровень антител к тиреоглобулину. Ультразвуковое исследование ЩЖ проводится для выявления гипоэхогенности или гетерогенности эхосигнала. Суточное потребление йода в период беременности и лактации должно составлять минимум 250 мкг и не превышать 500 мкг. Надлежащее потребление йода обеспечивается за счет назначения беременным и кормящим женщинам препаратов йодида калия, в идеале – до зачатия. Последние данные свидетельствуют о повышенной частоте прерывания беременности, возникновения СД, гестационной гипертензии, преэклампсии и преждевременных родов у пациенток с субклиническим гипотиреозом в период беременности. Данные о зависимости между субклиническим гипотиреозом в период беременности и нарушением нейрофизиологического развития потомков являются противоречивыми. В то же время гипотироксинемия у матери ассоциируется с нарушением нейрофизиологического развития у потомства.

Субклинический гипотиреоз и терапия LT 4

Дискуссии на предмет необходимости заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе как для беременных, так и для небеременных женщин до сих пор продолжаются. Почвой для обсуждения стали данные исследований, которые свидетельствуют об отрицательном воздействии СГ на течение беременности и показатели IQ у детей, рожденных от матерей с гипотиреозом. Поскольку результаты тестирования когнитивных функций ограничены трехлетним возрастом и не дают прогноза о динамике в будущем, существует необходимость в проведении длительных исследований.

Проспективное, рандомизированное испытание с участием 984 случайно отобранных женщин с уровнем ТТГ в пределах 0,3–4,2 мЕд/л в первом триместре беременности c подтвержденным отсутствием субклинического гипотиреоза продемонстрировали, что среди пациенток с положительными титрами антител к ТПО, получавших LT 4 , частота прерывания беременности была ниже, по сравнению с нелечеными пациентками (3,5 против 13,8%), наряду с аналогичными результатами у пациенток с отрицательными титрами антител к ТПО (2,4%). Лечение LT 4 привело к снижению высокого риска преждевременных родов у женщин с положительными результатами на антитела к ТПО (Negro R. et al., 2006). Ввиду большей вероятности развития субклинического гипотиреоза у пациенток с обнаруженными в период гестации антитиреоидными антителами, данное исследование имеет значение для дальнейшей терапии субклинического гипотиреоза. Рандомизированное контрольное исследование предоставило доказательства того, что лечение LT 4 снижает частоту возникновения нежелательных явлений у матерей и плодов от матерей с обнаруженными антителами к ТПО, а также у таковых с нестабильным исходным уровнем ТТГ > 2,5 мЕд/л в первом триместре беременности (Negro R. et al., 2010). Проведенное недавно проспективное исследование в Бельгии продемонстрировало аналогичное снижение частоты прерывания беременности среди женщин с положительными результатами антител к ТПО и показателями ТТГ > 1 мЕд/л после лечения LT 4 в дозе 50 мкг (Lepoutre T. et al., 2012). Как видим, потенциальные положительные эффекты лечения субклинического гипотиреоза LT 4 превышают потенциальные риски.

В настоящее время проводятся исследования, которые предоставят четкий ответ на вопрос о необходимости назначения лечения субклинического гипотиреоза. Крупномасштабное проспективное рандомизированное контролируемое исследование, спонсором которого является Национальный институт детского здоровья и развития человека США (National Institute of Child Health and Human Development), проводит скрининг женщин в период беременности до 20 недель на предмет выявления субклинического гипотиреоза или гипотироксинемии, с последующей рандомизацией в группы LT 4 или плацебо до родов. До пятилетнего возраста потомство будет ежегодно проходить тестирование развития в целях определения эффективности терапии относительно повышения уровня IQ в возрасте пяти лет. Исследования TABLET (Thyroid Antibodies and Levothyroxine, Антитиреодные антитела и левотироксин) (Великобритания) и Т 4 Life (Нидерланды) представляют собой многоцентровые, плацебо-контролируемые, двойные слепые исследования, разработанные для оценки влияния терапии LT 4 (начатой до зачатия) на частоту прерывания беременности и преждевременных родов у женщин с обнаруженными антитиреоидными антителами на фоне эутиреоза, а также для исследования ряда иммунологических маркеров.

В то же время коррекция показателей ТТГ у женщин, планирующих беременность, до уровня ниже 2,5 мЕд/л имеет принципиальное значение, в особенности при наличии положительных результатов анализа антител к ТПО; пациентки с впервые поставленным диагнозом должны получать лечение в целях доведения сывороточных концентраций ТТГ до диапазона референсных значений по триместрам (Abalovich M. et al., 2010).

Cогласно Методическим рекомендациям Европейской тиреоидной ассоциации по ведению пациентов с субклиническим гипотиреозом в период беременности и в детском возрасте (2014), субклинический гипотиреоз, возникший до зачатия или в период беременности, требует лечения LT 4 . Прием LT 4 считается целесообразным в случае изолированной гипотироксинемии, диагностированной в первом триместре беременности, поскольку последняя способствует возникновению нарушений нейрофизиологического развития у детей. Лечение LT 4 не рекомендуется проводить при изолированной гипотироксинемии во втором или третьем триместрах беременности.

Заместительная терапия гипотиреоза в период беременности

Пациенткам с гипотиреозом, которые перед зачатием получали заместительную терапию, следует повысить дозу LT 4 на 25-50%. Степень повышения дозы зависит от этиологии гипотиреоза: большие дозы назначают после лечения радиоактивным йодом или оперативных вмешательств на ЩЖ (Verga U. et al., 2009). В случае впервые выставленного диагноза гипотиреоза в период беременности, согласно результатам исследования, необходимо начать лечение LT 4 в дозах: 1,20 мкг/кг/день при субклиническом гипотиреозе с ТТГ? 4,2 мЕд/л; 1,42 мкг/кг/день при ТТГ > 4,2–10, и 2,33 мкг/кг/день при манифестном гипотиреозе (Abalovich M. et al., 2013). Следует проводить мониторинг показателей ТТГ каждые 4-6 недель на протяжении первого триместра и один раз во втором и третьем триместрах (Yassa L. et al., 2010). Рекомендованным лечением гипотиреоза у матери является пероральный прием LT 4 . Настоятельно рекомендуется не применять препараты других составов для лечения ЩЖ, например, на основе Т 3 или высушенной ЩЖ, которые снижают сывороточные концентрации Т 4. У пациенток с эпизодами тошноты с утра оптимальным решением будет прием LT 4 поздно вечером.

Беременной женщине, которая уже получает лечение по поводу субклинического гипотиреоза, целесообразно продолжать терапию LT 4 с соответствующей коррекцией дозировки и последующим ее сокращением после родов. Однако в недавно проведенном исследовании (Shields B.M. et al., 2013) из 523 женщин с отсутствием заболеваний ЩЖ в анамнезе у 65 (12,4%) был установлен субклинический гипотиреоз в период беременности, (уровень ТТГ выше 3 мЕд/л). Через 5 лет у 75,4% из них функция ЩЖ была в пределах нормы, и только у 16 (24,6%) сохранялись повышенные уровни ТТГ (ТТГ > 4,5 мЕд/л после беременности), что дает очевидное подтверждение тому, что в большинстве случаев субклинический гипотиреоз при беременности представляет собой транзиторное состояние и нормализуется после беременности. Женщины с наличием антител к ТПО и показателями ТТГ выше 5 мЕд/л при беременности продемонстрировали более выраженную склонность к повышенным уровням ТТГ.

Cогласно Методическим рекомендациям Европейской тиреоидной ассоциации по ведению пациентов с субклиническим гипотиреозом в период беременности и в детском возрасте (2014),рекомендованным лечением гипотиреоза у матери является назначение пероральных лекарственных форм LT 4 . Применение комбинаций LT 4 с Т 3 или препаратов высушенной ЩЖ не рекомендовано. Цель терапии LT 4 заключается в доведении сывороточных концентраций ТТГ у матери до диапазона референсных значений по триместрам беременности. Пациенткам с впервые поставленным диагнозом субклинический гипотиреоз в период беременности рекомендовано назначить стартовую дозу препарата – 1,20 мкг/кг/день. Женщинам с субклиническим гипотиреозом и манифестным гипотиреозом, планирующим беременность, следует принимать LT 4 в дозе, обеспечивающей уровень ТТГ < 2,5 мЕд/л. Среди женщин с гипотиреозом, получавших LT 4 до зачатия, повышение дозы данного препарата может варьировать в пределах от 25% до 50% в зависимости от этиологии гипотиреоза и уровня ТТГ до беременности. Контроль уровней ТТГ должен проводиться каждые 4-6 недель на протяжении первого триместра и один раз во втором и третьем триместрах, наряду с коррекцией дозы LT 4 при необходимости в целях снижения уровня ТТГ до <2,5 мЕд/л или до диапазона референсных значений по триместрам. После родов необходимо снизить дозировку LT 4 до таковой перед беременностью. Женщины с диагностированным субклиническим гипотиреозом в период беременности, уровнем ТТГ ниже 5 мЕд/л и отрицательными результатами анализа антител к ТПО могут завершить прием LT 4 после родов с последующим контрольным исследованием функции ЩЖ через 6 недель. Женщины с диагностированным субклиническим гипотиреозом в период беременности должны пройти повторное обследование по истечении шести месяцев и одного года после родов в целях подтверждения необходимости приема LT 4 .

Субклинический гипотиреоз в детском возрасте

В общей популяции субклинический гипотиреоз (сывороточная концентрация ТТГ > 5,5–10 мЕд/л) нормализуется у >70% детей и подростков и сохраняется у большинства оставшихся пациентов на протяжении последующих пяти лет, при этом отрицательная динамика наблюдается редко. Идиопатический субклинический гипотиреоз не аутоиммунного генеза, диагностированный либо в ходе скрининга новорожденных, либо в более позднем детском возрасте, представляет собой гетерогенное нарушение, которые нормализуется у 58% пациентов (в пределах 36-88%), при этом отрицательная динамика наблюдается приблизительно в 10% случаев по истечении восьми лет наблюдения. У младенцев и детей с отрицательными результатами теста на антитиреоидные антитела существует > 70% вероятность восстановления функции ЩЖ. У детей > 8 лет и подростков субклинический гипотиреоз чаще связан с АИТ. При субклиническом гипотиреозе на фоне АИТ у детей функция ЩЖ восстанавливается приблизительно у 34% пациентов, остается без динамики у 42% и ухудшается в 24% в ходе дальнейшего наблюдения в течение четырех лет.

Новорожденным в возрасте свыше одного месяца, у которых сывороточная концентрация ТТГ не нормализовалась, лечение LT 4 рекомендуется продолжить до трехлетнего возраста, после которого развитие головного мозга не будет гормонозависимым. В этот момент времени допускается пробное прекращение терапии для определения, был ли гипотиреоз транзиторным или постоянным. При необходимости можно провести генетическое исследование для выявления аномалий синтеза тиреоидных гормонов. Детям в возрасте свыше трех лет с субклиническим гипотиреозом с исходными отрицательными результатами анализа на антитиреоидные антитела показан регулярный мониторинг сывороточной концентрации ТТГ и антител к ТПО. Учитывая низкий риск прогрессирования, данное обследование может проводиться 1 раз в год, затем – реже при условии отсутствия осложнения. Риск перехода в манифестный гипотиреоз повышается у детей с субклиническим гипотиреозом на фоне АИТ. Следовательно, пациентам с повышенными исходными уровнями антител к ТПО и/или антител к тиреоглобулину каждые 6-12 месяцев следует проводить контрольный анализ показателей ТТГ (± антител к ТПО). На данный момент недостаточно доказательных данных, которые позволяют рекомендовать лечение большинству детей субклиническим гипотиреозом с сывороточными концентрациями ТТГ < 10 мЕд/л и нормальными концентрациями общего и свободного Т 4 .

Заключение

Методологический прогресс, заключающийся в разработке концепции доказательной медицины, и появление новых медицинских технологий, потребовали переосмысления многих устоявшихся позиций в клинической медицине. В тиреоидологии основными событиями, которые произошли во второй половине и конце ХХ в. и кардинально изменили наше отношение ко многим заболеваниям ЩЖ, явились разработка современных методов гормонального анализа с внедрением в практику высокочувствительных тестов для определения ТТГ и внедрение в практику современных синтетических препаратов LT 4 . В итоге лечение гипотиреоза по праву стало считаться «золотым стандартом» заместительной терапии в эндокринологии. По современным представлениям заместительная терапия гипотиреоза подразумевает ежедневный прием таблетированного LT 4 в индивидуально подобранной дозировке, при этом стойкое поддержание основного контрольного параметра – уровня ТТГ в норме, надежно обеспечивает безопасность пациента в плане развития осложнений как передозировки (медикаментозный тиреотоксикоз), так и недостаточности дозы LT 4 (декомпенсация гипотиреоза).

Список литературы:

1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Фундаментальная и клиническая тироидология (руководство). – М.: Медицина, 2007. – 816 с.

2. Боднар П.Н. (ред.). Эндокринология. – Винница: НОВА КНИГА, 2007. – 344 с.

3. Данилова Л.И. Болезни щитовидной железы и ассоциированные с ними заболевания. – Минск – Нагасаки, 2005. – 470 с.

4. Зельцер М.Е., Базарбекова Р.Б. Мать и дитя в очаге йодного дефицита. – Алматы, 1999. – 184 с.

5. Касаткина Э.П. Актуальные вопросы тиреоидологии // Российские медицинские вести. – 2001. – №1. – С.46–51.

7. Фадеев В.В. Заместительная терапия гипотиреоза: нерешенные проблемы или предрассудки прошлого // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. – 2010. – №2. – С.3-10.

8. Abalovich M., Nobuyuki A., Barbour L.A. et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline // J. Clin. Endocrinol. Metabol. – 2007. – Vol.92. – P. 1-47.

9. Canaris G.I., Manovitz N.R., Mayor G.M., Ridgway E.C. The Colorado thyroid disease prevalence study // Arch.Intern.Med. – 2000. – Vol.160. – P.526–534.

10. Cooper D.S. Clinical practice: subclinical hypothyroidism // N.Engl.J.Med. – 2001. – Vol.354. – P.260–265.

11. Glinoer, D. Gestational hypothyroxinemia and the beneficial effects of early dietary iodine fortification thyroid / D.Glinoer, J.Royet // Thyroid. – 2009. – Vol.19, №5. – P.431-434.

12. Gudmundsdottir A., Schlechte J.A. Central hypothyroidism // Endocrinologist. – 2002. – Vol.12. – P.218–223.

13. Hueston W.J. Treatment of hypothyroidism // Am.Fam.Physician. – 2001. – Vol.64. – P.1717–1724.

14. Lind P., Langsteger W., Molnar M. et al. Epidemiology of thyroid diseases in iodine sufficiency // Thyroid. – 1998. – Vol.8. – P.1179–1183.

15. Martino E., Bartalena L., Pinchera A. Central hypothyroidism // In.: Werner and Ingbars’ the Thyroid. – Ed. Braverman L.E. – Philadelphia, 2000. – P.762–771.

16. Nussey S.S., Whitehead S.A. Endocrinology. An integrated approach. – BIOS Scientific Publishers Limited, 2001. – 358 p.

17. Poppe, K. Female infertility and the thyroid . K.Poppe, B.Volkeniers // Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 18, №2. – P.153-165.

18. Soldin O.P. Therapeutic drug monitoring during pregnancy and lactation: thyroid function assessment in pregnancy-challenges and solutions // Therapeutic Drug Monitoring. – 2010. – Vol. 32, № 3. – P. 265-268.

Препараты тиреоидных гормонов. Антитиреоидные средства.
Тиреоидные и антитиреоидные средства
А. Препараты тиреоидных гормонов: левотироксин (Т4), лиотиронин (Triiodthyronini hydrochloridum, Т3) - т. по 0,00002 и 0,00005 г - по 1 т. 3 р/д; тиреоидин.
Б. Антитиреоидные средства
а) тиоамиды - Methimazolum (мерказолил) - т. по 0,05 г - по 1 т. 3 р/д п/е; пропилтиоурацил;
б) преппараты йода, радиоактивный йод;
в) адреноблокирующие средства (пропранолол и др.), блокаторы Са2+ каналов.
Щитовидная железа продуцирует гормоны L-тироксин (L-тетрайодтиронин) и L-трийодтиронин. В их синтезе принимает участие йод, поступающий с пищей. Йодиды, циркулирующие в крови, поглощаются щитовидной железой, где окисляются до йода, который взаимодействует с аминокислотой тирозином. При этом образуются моно- и дийодтирозин, являющиеся предшественниками тиреоидных гормонов. Син­тезируемые из них тироксин и трийодтиронин депонируются в фолликулах щитовидной железы в составе белка тиреоглобулина.
Типичным для гормонов щитовидной железы является их стимулирующее влияние на обмен веществ. Основной обмен повышается, и соответственно увеличивается потребление кислорода большинством тканей, повышается температура тела. Становится более интенсивным распад белков, углеводов, жиров, снижается содержание в крови холестерина. Может уменьшаться масса тела. Тиреоидные гормоны усиливают эффекты адреналина. Oдним из прояв­лений этого действия является тахикардия. Тиреоидные гормоны участвуют в регуляции роста и развития организма. Они влияют на формирование мозга, костной ткани и других органов и систем. При их недостаточности в детском возрасте развивается кретинизм. У взрос­лых недостаточность щитовидной железы проявляется угнетением обменных процессов, снижением физической и умственной работоспособности, апатией, отеком (мукоидная инфильтрация) тканей, нарушением деятельности сердца. Эта патология получила название микседема. В медицинской практике применяют следующие препараты гормонов щи­товидной железы: тироксин, трийодтиронина гидрохлорид, тиреоидин. Тиреоидин представляет собой препарат высушенных щитовидных желез убойного скота. Содержит смесь тиреоидных гормонов. Активность препарата недостаточно постоянна, так как стандартизация его несовершенна, производится химическим путем по содержанию йода.
Основным показанием к применению препаратов тиреоидных гормонов является гипотиреоидизм - кретинизм и микседема. При этих состояниях наиболее часто используют тироксин и тиреоидин. Трийодтиронин, как более быстродействующий препарат, назначают только в острых случаях, например, при коме у больных микседемой. Передозировка препаратов тиреоидных гормонов проявляется повышенной возбудимостью, потливостью, тахикардией, тремором (мышечное дрожание), снижением массы тела и другими симптомами.
Антитиреоидные средства.
При гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоидизм, базедова бо­лезнь) применяют препараты следующей направленности действия.
а) Угнетающие продукцию тиреотропного гормона передней доли гипофиза (Йод, дийодтирозин).
б) Угнетающие синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе (Мерказолил, Пропилтиоурацил).
в) Нарушающие поглощение йода щитовидной железой (Калия перхлорат).
г) Разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы (Радиоактивный йод).
Йод используют в виде молекулярного йода или йодидов. Он хорошо вса­сывается из желудочно-кишечного тракта. Угнетает продукцию тиролиберина, а затем тиреотропного гормона гипофиза. Соответственно снижается продук­ция тиреоидных гормонов. Вызывает уменьшение объема щитовидной желе­зы. Эффективен в течение 2-3 нед.
Мерказолил (метимазол, метотирин) нарушает синтез тироксина и трийодтиронина непосредственно в щитовидной железе. На каком этапе он вмешивается в процесс биосинтеза тиреоидных гормонов, не выяснено. При­нимают мерказолил внутрь.
Наиболее тяжелые побочные эффекты - лейкопения и агранулоцитоз.
Применяют антитиреоидные препараты для лечения тиреотоксикоза (базе­довой болезни), а также для подготовки больных к хирургическому, удалению щитовидной железы (с целью улучшения их состояния).
Левотироксин натрия (Т4), лиотиронин (трийодтиронина гидрохлорид (Т3)), тиамазол, пропилтиоурацил, препараты йода.
ТРИЙОДТИРОНИНА ГИДРОХЛОРИД (Triiodthyronini hydrochloridum)*.
Синтетический препарат, соответствующий по строению и действию естественному гормону щитовидной железы (см. Тиреоидин); выпускается в виде гидрохлорида.
Синонимы: Лиотиронин, Lyothyronin, Liothyronine, Liothyroninum, Trionine и др.
Показания к применению такие же, как для тиреоидина. Трийодтиронин быстрее и полнее всасывается, чем тиреоидин, оказывает более быстрый эффект, так как при гипотиреозе процессы всасывания обычно нарушены, применение трийодтиронина особенно целесообразно в первой стадии лечения. Начальные проявления действия препарата при гипотиреозе отмечаются через 4 - 8 ч. Он часто эффективен при резистентности к тиреоидину, не вызывает аллергических реакций. Особенно показан трийодтиронин при микседематозной коме.
Дозы индивидуализируют с учетом возраста больных, характера и течения заболевания. Препарат можно применять совместно с тиреоидином.
При эутиреоидном эндемическом зобе или спорадическом зобе, а также лимфоматозном тиреоидите (зоб Хашимото) целесообразно добавлять к приему тиреоидина трийодтиронин.
При диффузном токсическом зобе трийодтиронин применяют после наступления стойкой ремиссии в дозах, в сочетании с антитиреоидными препаратами.
Детям при гипотиреозе и микседеме целесообразно добавить при лечении тиреоидином трийодтиронин.
Лечение трийодтиранином, особенно при передозировке, может привести к таким же осложнениям, как при применении тиреоидина.
При применении трийодтиронина у больных коронарным атеросклерозом необходима особая осторожность, так как возможны приступы стенокардии. При микседематозной коме у больных с коронарными нарушениями дозы не должны превышать 10 - 12 мкг 2 раза в сутки.
Осторожность необходима при лечении больных вторичным гипотиреозом с недостаточностью коры надпочечников (возможно обострение явлений гипокортицизма с развитием аддисонического криза).
Противопоказания такие же, как для тиреоидина.
МЕРКАЗОЛИЛ (Mercazolilum). 1-Метил-2-меркаптоимидазол.
Синонимы: Antiroid, Basolan, Danantizol, Favistan, Mercazole, Methimazole, Methothyrin, Tapazole, Thiamazole, Thycapzol, Thymidazol и др.
Является синтетическим антитиреоидным (тиреостатическим) веществом. Как и другие вещества этой группы, вызывает уменьшение синтеза тироксина в щитовидной железе, благодаря чему оказывает специфическое лечебное действие при ее гиперфункции. Подобно другим антитиреоидным веществам также понижает основной обмен.
Препарат ускоряет выведение из щитовидной железы йодидов, угнетает активность ферментных систем, участвующих в окислении йодидов в йод, что приводит к торможению йодирования тиреоглобулина и задержке превращения дийодтирозина в тироксин. Кроме того, нарушение синтеза тироксина может зависеть от реакции метилтиоурацила со свободным йодом, образующимся в щитовидной железе из йодидов.
Применяют при диффузном токсическом зобе (легкой, средней и тяжелой формах).
Назначают внутрь после еды.
После наступления ремиссии (через 3 - 6 нед) суточную дозу уменьшают и постепенно подбирают минимальные поддерживающие дозы до получения стойкого терапевтического эффекта.
При слишком раннем прекращении лечения возможен рецидив заболевания.
Имеются данные о целесообразности сочетания мерказолила с лития карбонатом.
Мерказолил обычно хорошо переносится в терапевтических дозах. Он должен, однако, применяться под наблюдением врача, раз в неделю необходимо производить исследование крови, так как в отдельных случаях может развиться лейкопения; возможны также тошнота, рвота, нарушения функции печени, зобогенный эффект, медикаментозный гипотиреоз, кожная сыпь, боли в суставах. При развитии побочных явлений уменьшают дозу или прекращают дальнейший прием препарата.
У больных, получающих мерказолил при подготовке к операции, возможно увеличение кровоточивости щитовидной железы, поэтому, достигнув ремиссии или значительного улучшения состояния больного, мерказолил отменяют, назначают препараты йода; операцию производят спустя 2 - 3 нед.
Противопоказан беременным, в период кормления грудью, при выраженной лейкопении и гранулоцитопении, узловых формах зоба (за исключением тяжелых прогрессирующих заболеваний, при которых временно исключена возможность операции).
Не следует сочетать прием мерказолила с препаратами, которые могут вызывать лейкопению (амидопирин и его аналоги, сульфаниламиды и др.).

Левотироксин натрия (Levothyroxine sodium , L - Thyroxinum , Euthyrox 100) Представляет собой полученный синтетическим путем тироксин.

МД: После введения в организм левотироксин проникает через мембрану клеток-мишеней и подвергается периферическому дейодированию. Под влияниемD1 и D2-типов дейодаз из него образуется Т 3 . Далее, часть Т 3 связывается цитоплазматическим тироксинсвязывающим белком (ТСБ) и образует т.н. стабильный внутриклеточный пул (депо) Т 3 . Другая часть Т 3 взаимодействует с тиреоидными рецепторами (TR), которые располагаются на мембране клетки, в митохондриях и ядре.

Тиреоидные рецепторы относятся ко второму классу цитозольных рецепторов (гетеродимерным рецепторам). В покое они связаны с белком теплового шока hsp90, который удерживает их в «свернутом» (неактивном) состоянии. Т 3 связывается с активным центром рецептора и выталкивает hsp90 белок. Затем, под влиянием конформационных изменений рецептор открывает свои функциональные группировки и переходит в активную форму. После этого, комплекс Т 3 -TR присоединяет RXR-ретиноевый рецептор, связанный с 9-цис-ретиноевой кислотой, и образуется полноценный конгломерат из 2 рецепторов Т 3 -TR/RXR-RA, который способен передавать сигнал на эффекторные системы клетки:

Схема 2. Механизм действия тиреоидных гормонов. ТСБ – тироксин связывающий белок, TR – тиреоидный рецептор, RA – 9-цис-ретиноевая кислота, RXR – рецептор ретиноевой кислоты, hsp 90 – белок теплового шока, экранирующий ядерные рецепторы тиреоидных гормонов и обеспечивающий репрессию транскрипции генов, PP – проксимальный промотор, после активации тиреоидных рецепторов (левая часть схемы) белок теплового шока выталкивается из ядра, а проксимальный промотор вместе с комплексом Т 3 - TR / RXR - RA активирует синтез генов; АК – аминокислоты.

Мембранные рецепторы. Активируют транспортеры глюкозы и аминокислот, которые обеспечивают транспорт этих веществ в клетку, активируют Na + /K + -АТФазу клетки и обеспечивают тем самым поддержание мембранного потенциала, его восстановление после деполяризации.

Митохондриальные рецепторы. Активируют синтез в митохондриях белков-ферментов дыхательной цепи, обеспечивают синтез и работу Н + -АТФазы, которая необходима для синтеза АТФ. В высоких дозах вызывают разобщение процессов окисления и фосфорилирования (так как синтез ферментов цепи переноса электронов гормон усиливает больше, чем синтез АТФаз).

Ядерные рецепторы. Работа данной группы рецепторов самая сложная. В покое TR ядра связаны с рецепторным участком ДНК – последовательностью AGGTCA , повторенной 4 раза. При этом, в отсутствие Т 3 рецептор вызывает репрессию транскрипции генов. Как только рецептор активируется Т 3 и образуется гетеродимерный комплекс «тиреодный рецептор – рецептор ретиноевой кислоты» (Т 3 -TR/RXR-RA) вблизи этого комплекса к ДНК присоединяется еще один белок – т.н. «проксимальный промотор» (РР). В результате активированный Т 3 тиреоидный рецептор вместе с РР-белком инициируют транскрипцию ряда генов:

• Генов транспортных АТФаз: Na + /K + -АТФазы, Са 2+ -АТФазы и др;

  Рецепторных генов: -адренорецепторов, рецепторов к ЛПНП;

  Генов лабильных белков клетки: легких цепей миозина, ферментов гликолиза и липолиза.

В настоящее время описано 3 изоформы тиреоидных рецепторов: TR, TR 1 , TR 2 .

	в равной степени активируется Т 3 и Т 4 (т.е. способен работать и без конверсии Т 4 в Т 3). Локализуется в митохондриях и мембранах клеток органов-мишеней.
	в 10 раз более чувствителен к Т 3 , чем к Т 4 (т.е. требует обязательной конверсии Т 4 в Т 3). Локализуется в ядре органов-мишеней, которые высокочувствительны к действию гормонов щитовидной железы: печень, почки, миокард, скелетные мышцы, легкие и кишечник.
	в 10 раз более чувствителен к Т 3 , чем к Т 4 . Локализуются в ядре органов-мишеней, которые умеренно чувствительны к действию гормонов щитовидной железы: ткани головного мозга. Отвечают за регуляцию синтеза и секреции ТТГ по принципу обратной связи.

ФК: После приема внутрь абсорбция левотироксина составляет 80% и происходит в основном в двенадцатиперстной и тощей кишке. Всасывание левотироксина уменьшается при применении высокобелковой диеты. Полагают, это связано с тем, что тирозин пищи конкурирует с левотироксином за белки-переносчики.

В крови левотироксин практически полностью связан с белком, только 0,03-0,08% гормона остаются в свободном состоянии и обеспечивают его биологическую активность. В настоящее время известно 3 белка, которые принимают участие в транспорте левотироксина:

Тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ) – самый аффинный в отношении Т 4 , связывает гормон в эквимолярном количестве. Под влиянием эстрогенов синтез этого белка увеличивается, а под влиянием глюкокортикостероидов – понижается.

Транстеритин (тироксинсвязывающий преальбумин) – олигомерный белок, состоит из 4 субъединиц. Из них Т 4 связывает только одна. Имеет меньшую аффинность к Т 4 , чем тироксинсвязывающий глобулин (приблизительно в 100 раз).

Альбумин – имеет наименьшее сродство к левотироксину. Переносит Т 4 только в том случае, когда предыдущие белки-переносчики насыщены.

Помимо белков в транспорте Т 4 принимают участие ЛПВП.

Метаболизм Т 4 протекает в печени, почках и скелетных мышцах. Предварительно дейодазы удаляют атомы йода из молекул Т 4 , а затем он конъюгируется с глукуроновой кислотой или остатком серной кислоты. Период полуэлиминации Т 4 составляет от 6 до 8 дней.

ФЭ: Тиреоидные гормоны 17 отвечают за рост и развитие организма, основной обмен, выполнение специфических функций в отдельных органах и тканях.

А. Влияние на рост и развитие организма. В эмбриональном периоде тиреоидные гормоны обеспечивают правильное формирование легких и конечностей. Играют критическую роль в развитии нервной системы:

Активируют гены синтеза ламинина – белка межклеточного матрикса. Ламинин обеспечивает процесс миграции нейронов в определенные поля головного и спинного мозга.

Обеспечивают синаптогенез (формирование синапсов между отдельными клетками нервной системы).

Обеспечивают процесс миелинизации нервных волокон.

После рождения ребенка тиреоидные гормоны обеспечивают формирование скелета, энхондральный рост костей (рост кости в длину), развитие и дифференцировку мышечных волокон в скелетных мышцах.

В. Влияние на основной обмен. Тиреоидные гормоны вмешиваются во все виды обмена веществ и в термогенез:

Обмен липидов. Под влиянием тиреоидных гормонов увеличивается синтез  3 -адренорецепторов в жировой ткани, которые активируют периферические липазы и обеспечивают липолиз жиров до глицерина и жирных кислот. За счет влияния на рецепторы митохондрий Т 3 стимулирует -окисление жирных кислот. Т 3 ускоряет все фазы метаболизма холестерина и стимулирует его трансформацию в желчные кислоты. Под действие тиреоидных гормонов повышается синтез рецепторов для ЛПНП на поверхности гепатоцитов и увиличивается захват ЛПНП из крови в клетки печени. В конечном итоге, тиреоидные гормоны вызывают снижение массы тела за счет активного липолиза, понижают уровень общего холестерина и холестерина в ЛПНП (антиатерогенный эффект).

Обмен углеводов. Под влиянием тиреоидных гормонов увеличивается синтез ферментов гликогенолиза и глюконеогенеза в печени. Это приводит к повышению уровня глюкозы в крови. В то же самое время под влиянием Т 3 облегчается поступление глюкозы в клетку и ее окисление.

Обмен белков. Небольшие (физиологические) дозы тиреоидных гормонов увеличивают синтез т.н. «лабильных белков» и тормозят синтез мукополисахаридов (протеогликанов) в соединительной ткани. Потеря протеогликанов снижает способность соединительной ткани удерживать воду (1 молекула протеогликана имеет гидратную оболочку в 10 раз превосходящую ее размеры) и наблюдается своеобразное «усыхание» - дегидратация тканей на фоне роста мышечной массы. При введении в организм больших (супрафизиологических) доз тиреоидных гормонов наблюдается распад белков вначале лабильного, а затем и стабильного пула.

Термогенез. Под влиянием тиреоидных гормонов повышается основной обмен и увеличивается теплопродукция. В больших дозах тиреоидные гормоны вызывают разобщение фосфорилирования и окисления в результате чего энергия окисления питательных веществ выделяется в виде тепла. Потребление кислорода и продукция тепла под влиянием гормонов щитовидной железы возрастают во всех тканях, за исключением головного мозга, половых желез, селезенки, тимуса и кожи.

С. Выполнение тканями и органами специфических функций.

Тиреоидные гормоны усиливают моторную функцию ЖКТ.

Под влиянием тиреоидных гормонов увеличивается сила сердечных сокращений, почечный кровоток и клубочковая фильтрация (т.к. возрастает число  1 -адренорецепторов в миокарде и  2 -адренорецепторов в сосудах почек и повышается их чувствительность к катехоламинам). Это приводит к повышению систолического артериального давления, ЧСС и возрастанию диуреза.

Увеличивается выделение эритропоэтина почками и стимулируется кроветворение.

Стимулируется синтез сурфактанта в тканях легких.

Виды терапии левотироксином и показания к ее применению. Существует 2 вида терапии тиреоидными гормонами.

А. Заместительная терапия. Проводится с целью восполнить дефицит тиреоидных гормонов в организме. Показаниями к ее применению являются:

Гипотиреоидные состояния. Различают врожденный гипотиреоз – кретинизм и приобретенный гипотиреоз – микседему. Причинами микседемы могут быть хирургическое удаление щитовидной железы, ее лучевое поражение или аутоиммунное повреждение ткани железы (зоб Хашимото) – т.н. первичный гипотиреоз, возможет вторичный гипотиреоз, вызванный поражением гипофиза и прекращением синтеза ТТГ.

Лечение кретинизма следует начинать как можно раньше. Доказано, что если лечение начато в первые 2 недели после рождения ребенка, развитие его нервной системы не страдает. Промедление с лечением в течение 5-6 месяцев грозит появлением неустранимых аномалий функционирования нервной системы у ребенка. Лечение начинают с введения левотироксина в дозе 6-8 мкг/кг веса (25-50 мкг/сут) 1 раз в день. В последующем левотироксин назначают по 100-150 мкг/м 2 .

У взрослых лечение начинают с введения минимальной дозы левотироксина 25 мкг/сут (при наличии патологии сердечно-сосдуистой системы – аритмий, ИБС – 12,5 мкг/сут). В последующем каждые 3-4 недели (при патологии сердечно-сосудистой системы каждые 6-8 недель) дозу увеличивают на 12,5-25 мкг до достижения оптимальной компенсации микседемы. Как правило, средние эффективные дозы составляют 125-250 мкг/сут.

При лечении левотироксином следует помнить, что его действие проявляется только через 24-48 ч (это связано с необходимостью насыщения транспортных белков крови и дейодирования в периферических тканях). Однако, вследствие такого же медленного метаболизма и наличия плазменного депо эффект левотироксина сохраняется 2-3 недели после прекращения его применения.

Лечение микседематозной комы. Микседематозная кома – состояние которое обусловлено резким дефицитом тиреоидных гормонов в организме. Возникает у пациентов с длительно недиагностируемым гипотиреозом. Ключевыми признаками комы являются:

Глубокая гипотермия (температура тела может понижаться до 34С);

Угнетение дыхания, брадикардия;

Ослабление рефлексов, макроглоссия, сухая шершавая на ощупь кожа;

Отсутствие сознания

Микседематозная кома очень тяжелое состояние, даже при своевременно оказанной помощи летальность составляет 60%. Считается, что левотироксин менее подходящее средство для терапии комы, чем лиотиронин (Т 3), но некоторые клиницисты рекомендуют использовать именно его, т.к. он реже вызывает осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Допускается 2 режима введения:

Внутривенное введение нагрузочной дозы 200-300 мкг с последующим введением 100 мкг внутривенно через 12 часов.

Введение через назогастральный зонд или клизму в дозе 500 мкг.

В. Супрессивная терапия. Основная цель этой терапии заключается в подавлении синтеза ТТГ под влиянием низких доз левотироксина (75-150 мкг/сут) по принципу обратной связи. Показаниями к ее применению является:

Эндемический эутиреоидный зоб. Эндемический зоб обусловлен дефицитом поступления йода в организм с пищей и водой в определенных географических регионах (одним из таких регионов является территория Беларуси). Недостаток йода приводит к нарушению синтеза тиреоидных гормонов и по принципу обратной связи в гипофизе начинает вырабатываться большое количество ТТГ, который стимулирует эндокринные клетки щитовидной железы, вызывает рост сосудов и фолликулов. В итоге, размер железы увеличивается и появляется зоб. Малые дозы экзогенного Т 4 не влияют значительно на процесс обмена веществ, но достаточны для того, чтобы активировать рецепторы гипофиза и прекратить синтез ТТГ. Поэтому на фоне применения левотироксина рост железы у таких пациентов прекращается. Однако, следует отметить, что супрессивная терапия левотироксином способна замедлить рост зоба, но не влияет на его причину, поэтому такие пациенты все равно нуждаются в заместительной терапии препаратами йода.

Лечение узлового эутиреоидного зоба. Иногда в щитовидной железе появляется группа интенсивно растущих клеток, которая формирует узел. Под влиянием ТТГ этот узел непрерывно растет, т.к. гормон стимулирует клетки и провоцирует их деление. Малые дозы левотироксина подавляют выработку ТТГ и могут остановить рост узла.

В то же самое время, следует учитывать тот факт, что узловой зоб – потенциально предраковое заболевание (малигнизируется в 8-10% случаев) поэтому следует строго учитывать критерии отбора пациентов для консервативного лечения узлового зоба левотироксином:

Размер узла от 1,0 до 3,0 см в диаметре;

Клинических и цитологических признаков опухоли щитовидной железы нет;

Уровень ТТГ более 1,0 мЕД/мл 18 .

Дозы левотироксина для супрессивной терапии подбирают индивидуально, с таким рассчетом, чтобы снизить уровень ТТГ до 0,1-0,5 мЕД/мл. Лечение считается эффективным, если за 6 месяцев рост узла составил менее 5 мм. Общая продолжительность лечения должна составлять 6-12 мес с последующим 6 мес перерывом. Если за время перерыва рост узла не возобновляется лечение прекращают, если же узел продолжает расти – цикл лечения повторяют.

Профилактика рецидива рака щитовидной железы после ее резекции по поводу папиллярной карциномы. Папиллярная карцинома – форма рака щитовидной железы, рост которой находится под контролем ТТГ. После резекции щитовидной железы (даже если выполнялась не полная, а субтотальная резекция) уровень тиреоидных гормонов резко снижается и гипофиз начинает вырабатывать повышенные количества ТТГ. Под влиянием избытка ТТГ могут активироваться «дремлющие» клетки карциномы в региональных лимфоузлах и вызвать рецидив рака. В связи с этим, введение левотироксина пациентам после резекции щитовидной железы по поводу папиллярной карциномы не только восполнение дефицита Т 3 и Т 4 , но и профилактика рецидива рака.

У пациентов с ИБС возможно возникновение обострения заболевания – учащение приступов стенокардии, появление мерцательной аритмии. Данный эффект левотриксина связывают с усилением влияния симпатической системы на сердце при его применении.

За счет увеличения глюконеогенеза и гликогенолиза под влиянием левотироксина возможна провокация сахарного диабета у пациентов со скрытым течением инсулиновой недостаточности.

Передозировка левотироксина проявляется классической картиной гипертиреоза в виде сочетания 4 симптомокомплексов:

Нейрогенного: повышенная возбудимость, бессонница, колебания настроения, мелкий тремор рук;

Алиментарного: снижение массы тела на фоне повышенного аппетита;

Кардиального: тахикардия, мерцательная аритмия, повышенный уровень систолического давления при нормальном или сниженном диастолическом давлении.

Вегетативного: потливость, повышение температуры тела.

Важно отметить, что гипертиреоиз вызванный левотироксином никогда не сопровождается экзофтальмом, как гипертиреоз при диффузном токсическом зобе (болезни Грейвса).

ФВ: таблетки по 25, 50 и 100 мкг

Лиотиронин (Liothyronine , Triiodothyronine ) Представляет собой полученный синтетическим путем Т 3 . По механизму действия аналогичен левотироксину. Он не требует периферического дейодирования и сразу активирует цитозольные рецепторы клетки-мишени. По своей активности в 3-4 раза превосходит левотироксин.

Фармакологические эффекты лиотиронина качественно полностью аналогичны эффектам левотироксина и отличаются от последних только количественной характеристикой. После введения лиотиронина эффект развивается уже через 4-8 часов, но сохраняется всего лишь 1 неделю, в отличие от эффектов левотироксина.

Наиболее значимые отличия лиотиронина и левотироксина связаны с их фармакокинетикой. В таблице 2 представлена сравнительная характеристика фармакокинетических параметров лиотиронина и левотироксина.

Применение и режимы дозирования. Лиотиронин применяют как средство заместительной терапии у лиц моложе 55 лет, не страдающих патологией сердечно-сосудистой системы. Применение его у пожилых пациентов и людей с заболеваниями сердца часто сопряжено с возникновением серьезных нежелательных эффектов, риск которых значительно превышает ожидаемую пользу от применения лиотиронина.

Основным показанием для применения лиотиронина является оказание неотложной помощи при микседематозной коме. Это связано с тем, что после введения лиотиронина эффект развивается более быстро, чем при введении левотироксина. Пациенту с комой вводят лиотиронин внутривенно по 10-25 мкг каждые 8 часов, либо прибегают к внутрижелудочному введению через назогастральный зонд в тех же дозах. Использовать более высокие дозы (>75 мкг/сут) для лечения микседематозной комы не рекомендуется. В настоящее время четко установлено, что при введении более 75 мкг/сут лиотиронина число благоприятных исходов не увеличивается, а смертность достоверно повышается.

Для лечения гипотиреоза при кретинизме и микседеме лиотиронин применяют в дозе 5-10 мкг/сут, разделенной на 2-3 приема. Крайне осторожно (риск развития аритмий!) дозу лиотиронина постепенно увеличивают до оптимальной на 5-10 мкг каждые 2-3 недели. Как правило. Поддерживающая доза составляет 50-75 мкг/сут.

Как средство супрессивной терапии при лечении узлового зоба, профилактики рецидивов папиллярной карциномы щитовидной железы лиотиронин практически не используют, т.к. разница между супрессивными и тиреотоксическими дозами лиотиронина настолько мала, что практически невозможно вызвать подавление продукции ТТГ без создания тиреотоксикоза.

НЭ: Лиотиронин вызывает такие же осложнения, как и левотироксин.

ФВ: таблетки по 50 мкг.

Таблица 2. Сравнительная характеристика средств с активностью тиреоидных гормонов

Тиреотом (Thyreotom ) Комбинированный препарат, содержит в каждой таблетке 40 мкг левотироксина и 10 мкг лиотиронина. Такое соотношение гормонов близко к физиологическому их соотношению в тиреоглобулине.

С клинической точки зрения он не имеет преимуществ перед чистыми моногормональными препаратами Т 3 и Т 4 . Отличается от них лишь тем, что сочетает в себе быстрое начало действия (латентный период 8 часов) с большой продолжительностью эффекта (2-3 недели).

Применяют по тем же показаниям, что и левотироксин. Обычно лечение начинают с ½-1 таблетки в день, после чего дозу увеличивают на ½ таблетки каждый месяц. Поддерживающая эффективная доза составляет от 2 до 6 таблеток в день.

ФВ: таблетки

Отдельно хотелось бы остановиться на препаратах высушенной щитовидной железы. Наибольшее распространение у нас получил Тиреоидин (Thyreoidinum ) , который получают из щитовидных желез убойного скота. Он содержит Т 4 и Т 3 в соотношении 2-4,5:1, а также тиреоглобулин и др. белки коллоида. Стандартизацию тиреоидина проводят по содержанию органически связанного йода (от 0,17 до 0,23% в препарате). В большинстве стран мира тиреоидин и подобные ему препараты уже не применяются вследствие 2 причин:

Невозможно точно стандартизировать содержание тиреоидных гормонов в разных партиях препарата, поэтому состояние пациента при переходе на новою упаковку препарата может колебаться от субклинического гипотиреоза до гипертиреоза.

Антигенные белки коллоида, входящие в состав тиреоидина могут вызвать сенсибилизацию организма к коллоиду собственной железы и спровоцировать развитие аутоиммунного тиреоидита.

Тиреоидин выпускается в таблетках по 50, 100 и 200 мг, а также в виде порошка.

Международное название: Левотироксин натрий+Калия йодид (Levothyroxine sodium+Potassium iodide)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие: Йодтирокс - комбинированный препарат, содержащий левотироксин (изомер синтетического гормона щитовидной железы Т4) и препарат неорганического...

Показания: Эндемический зоб, эутиреоидный зоб (у подростков), эутиреоидный диффузный зоб (у взрослых и при беременности); профилактика рецидива зоба после его хирургического удаления.

Лиотиронин

Международное название: Лиотиронин (Liothyronine)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие:

Показания:

Л-Тирок

Международное название:

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие:

Показания:

Новотирал

Международное название:

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие:

Показания:

Тиреоидин

Международное название: Тиреоидин (Thyroidin)

Фармакологическое действие: Гормональный препарат щитовидной железы, в его состав входит Т3 и Т4. Тормозит тиреотропную активность гипофиза и понижает функцию щитовидной...

Показания: Первичный гипотиреоз, микседема, кретинизм; церебрально-гипофизарные заболевания с гипотиреозом; эндемический и спорадический зоб; диффузный...

Тиреокомб

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие: Стандартизованный препарат гормонов щитовидной железы. Стимулирует метаболизм белков, жиров, углеводов; повышает функциональную активность ССС...

Показания: Гипотиреоз; эутиреоидный зоб (у детей и подростков); эутиреоидный диффузный зоб (у взрослых, в т.ч. в период беременности); профилактика рецидива зоба (после резекции или лечения радиоактивным йодом-131).

Тиреотом

Международное название: Левотироксин натрий+Лиотиронин (Levothyroxine sodium+Liothyronine)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие: Средство заместительной терапии, содержит L-изомеры Т4 и Т3, восполняет дефицит гормонов щитовидной железы. Обладает анаболическим и катаболическим...

Показания: Гипотиреоз (различного генеза), дефицит гормонов щитовидной железы, рецидив зоба (профилактика после резекции), эутиреоидный доброкачественный...

Тиро-4

Международное название: Левотироксин натрий (Levothyroxine sodium)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие: Левовращающий изомер тироксина, после частичного метаболизма в печени и почках оказывает влияние на развитие и рост тканей, обмен веществ. Механизмы...

Показания: Гипотиреоз различного генеза (в т.ч. при беременности), дефицит гормонов щитовидной железы, рецидив зоба (профилактика после резекции), эутиреоидный...

Трийодтиронин

Международное название: Лиотиронин (Liothyronine)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие: Гормон щитовидной железы, левовращающий изомер трийодтирозина, восполняет дефицит гормонов щитовидной железы. Увеличивает потребность тканей...

Показания: Гипотиреоз (первичный, вторичный), микседема, кретинизм, цереброгипофизарные заболевания с гипотиреоидным состоянием, гипотиреоидное ожирение, ...