Снижение эффективности лекарственных веществ при повторном применении. Комбинированное применение лекарств
При повторном применении Л.В. может наблюдаться усиление или ослабление фармакологического эффекта.
I. Кумуляция – накопление
1. Материальная кумуляция – накопление самого вещества. Бывает
абсолютная кумуляция – связана со свойствами Л.В. возникает при длительном использовании веществ, которые долго задерживаются в организме и очень медленно выводятся (барбатуры, СГ, бромиды, антикоагулянты непрямого типа действия…)
относительная кумуляция – возникает при заболевании печени или почек, т.е. тех органов, которые обеспечивают разрушение и выведение чужеродных веществ. Коррекция кумуляции: - уменьшение дозы, уменьшение числа приемов
2. Функциональная кумуляция – накопление «фармакологического эффекта», т.е. вещество из организма выводится быстро, но накапливаются те изменения, которые оно вызвало в организме (антикоагулянты непрямого типа действия, этанол - «белая горячка», симпатолитики и др.)
II. Привыкание (толерантность = устойчивость) – уменьшение эффекта при длительном применении Л.В. (снотворные, гипотензивные, анальгетики, слабительные, НГ и др.). Для получения эффекта необходимой силы требуется увеличение дозы.
ПРИЧИНЫ: а) понижение чувствительности рецептаров; б) ускорение разрушения Л.В.; в) включение компенсаторных реакций организма г) истощение эндогенных метаболитов, участвующих в фармакодинамике Л.В. (НГ, противодиабетические произв. сульфанилмочевины).
Для предотвращения привыкания,рационально комбинировать препараты с раз-личным механизмом действия.
Тахифилаксия - острая форма привыкания. Уменьшение эффекта при повторном введении Л.В. через короткие промежутки времени (эфедрин).
Лекарственная зависимость – наркомания, пристрастие. Это непреодолимое стремление к приему Л.П. с целью устранения физического или психического дискомфорта. Часто характерно для веществ, действующих на ЦНС (психотропные средства). Такие препараты вызывают ощущение психического комфорта, хорошее самочувствие и настроение, эйфорию, иногда необычные психические реакции, галлюцинации, ощущение прилива сил или приятного расслабления.
Выделяют:
А) психическую зависимость – отмена препарата вызывает эмоциональный дискомфорт, ухудшение настроения, бессонницу, наличие неприятных пережива-ний и ощущений;
Б) физическую зависимость – отмена сопровождается расстройствами в деятельности различных органов и систем, т.е. соматическими нарушениями;
В) абстиненция – синдром отмены, развивающийся в результате падения концентрации наркотического вещества в крови. Сопровождается тяжелыми эмоциональными и вегетативными расстройствами вплоть до летального исхода (беспокойство, тревога, нарушение сна, тошнота, рвота, потливость, сильные боли, слезотечение, диарея, повышение температуры и АД, тахикардия, нарушения дыхания и др.)
Вопросы компьютерных тестов по Фармакологии на занятии № 5 по теме
Фармакодинамика» - 2008 год
Что входит в понятие "фармакодинамика"?
$Механизмы действия.
Превращение лекарственных веществ в организме.
$Фармакологические эффекты.
Распределение лекарственных веществ в организме.
$Локализация действия.
$Виды действия.
Действие лекарственного вещества, возникающее в месте нанесения вещества:
Резорбтивное.
$Местное.
Действие лекарственного вещества, развивающееся после его всасывания:
Местное.
$Резорбтивное.
При местном применении лекарственное вещество может оказывать:
$Местное действие.
$Прямое действие.
$Рефлекторное действие.
Правильных ответов нет.
Рефлекторным называют действие, которое возникает при стимуляции лекарственным веществом рецепторов:
$Афферентного звена рефлекса.
Центральных звеньев рефлекса.
Эфферентного звена рефлекса.
Основные "мишени" для действия лекарственных веществ:
Структурные белки.
$Ионные каналы.
$Специфические рецепторы.
$Ферменты.
$Транспортные системы.
Специфические рецепторы - это:
Рецепторы, существующие в организме для лекарственных веществ.
$Рецепторы, существующие в организме для эндогенных лигандов (медиаторов, гормонов и т. п.), с которыми могут взаимодействовать лекарственные вещества.
Внутренняя активность - это:
Способность вещества связываться со специфическими рецепторами.
$Способность вещества при связывании со специфическими рецепторами стимулировать их и вызывать эффект.
Способность вещества при связывании со специфическими рецепторами блокировать их и вызывать эффект.
Аффинитет - это:
$Способность вещества связываться со специфическими рецепторами.
Способность вещества стимулировать специфические рецепторы.
Способность вещества вызывать эффект при взаимодействии со специфическими рецепторами.
Вещества, обладающие низкой внутренней активностью, называются:
Агонисты-антагонисты.
$Частичные агонисты.
Антагонисты.
Полные агонисты.
Вещества, обладающие высокой внутренней активностью, называются:
Агонисты-антагонисты.
Частичные агонисты.
Антагонисты.
$Полные агонисты.
Лекарственные вещества, возбуждающие одни рецепторы и блокирующие другие, обозначают как:
$Агонисты-антагонисты.
Частичные агонисты.
Антагонисты.
Полные агонисты.
Аффинитет (сродство) вещества к рецепторам характеризуется:
Константой элиминации.
$Константой диссоциации.
Константой ионизации.
Лекарственные вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью при взаимодействии со специфическими рецепторами, называются:
$Агонистами.
Антагонистами.
Агонистами-антагонистами.
Вещества, которые обладают аффинитетом к специфическим рецепторам, не имеют внутренней активности и препятствуют действию на рецепторы эндогенных лигандов и агонистов, называются:
$Антагонистами.
Частичными агонистами.
Агонистами-антагонистами.
Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают максимальную стимуляцию рецепторов и максимальную реакцию, называются:
$Полными агонистами.
Частичными агонистами.
Агонистами-антагонистами.
Антагонистами.
Вещества, вызывающие при стимуляции специфических рецепторов реакцию, меньшую, чем максимальная, называются:
Полными агонистами.
$Частичными агонистами.
Агонистами-антагонистами.
Антагонистами.
Мерой активности лекарственного вещества являются:
Величина полумаксимального эффекта.
Величина максимального эффекта.
$Доза, в которой вещество вызывает полумаксимальный эффект (ЭД50).
$Минимальная эффективная доза вещества.
$Средняя терапевтическая доза вещества.
$Доза, в которой вещество вызывает эффект, равный половине максимального эффекта.
Доза, равная половине высшей терапевтической дозы вещества.
$Является мерой активности вещества.
Является мерой эффективности вещества.
Об эффективности лекарственного вещества можно судить:
По минимальной эффективной дозе.
$По величине максимального эффекта.
По дозе, в которой вещество вызывает максимальный эффект.
Каким термином обозначают необычные реакции на лекарственные вещества, связанные, как правило, с генетически обусловленными энзимопатиями и возникающие при первом введении веществ?
Сенсибилизация.
Тахифилаксия.
$Идиосинкразия.
Абстиненция.
Привыкание.
Идиосинкразия - это:
$Необычная реакция организма на первое введение лекарственного вещества.
Повышение чувствительности организма к лекарственному веществу.
Накопление в организме лекарственного вещества.
Уменьшение эффекта при повторном введении лекарственного вещества.
Какие явления могут возникать при повторном введении лекарственных веществ?
$Привыкание.
$Тахифилаксия.
Потенцирование.
$Лекарственная зависимость.
$Кумуляция.
Кумуляция - это:
Ослабление чувствительности к лекарственному веществу при его повторных введениях.
Повышение чувствительности к лекарственному веществу при его повторных введениях.
$Усиление действия лекарственного вещества при его повторных введениях, связанное с накоплением лекарственного вещества или его эффекта.
Явления, возникающие при повторном введении лекарств.
Большинство лекарственных средств используются курсами по несколько дней, недель, месяцев, а иногда на протяжении всей жизни.
Необходимо знать, что при повторном применении препаратов возможно усиление их фармакологического эффекта вследствие кумуляции.
Кумуляция (лат. cumulatio – увеличение, скопление) – накопление в организме молекул лекарств (материальная кумуляция) или их эффектов (функциональная кумуляция).
Материальная кумуляция характерна для липофильных веществ, обладающих низким печеночным и/или почечным клиренсом и длительным периодом полуэлиминации. В клинике необходимо учитывать кумуляцию фенобарбитала, бромидов, сердечных гликозидов наперстянки (дигитоксин, целанид, дигоксин), непрямых антикоагулянтов.
Кумуляция имеет как положительное, так и отрицательное значение. Положительное значение связано с пролонгированием действия лекарственных средств, возможностью их редкого приема, например, больные тяжелой застойной сердечной недостаточностью могут не принимать сердечные гликозиды ночью. Отрицательное значение кумуляции обусловлено опасностью интоксикации в результате суммирования дозы повторно введенного препарата с его количеством, сохранившемся от предыдущею назначения, для того, чтобы исключить интоксикацию, необходимо принимать кумулирующие средства в поддерживающей дозе, равной количеству вещества, элиминируемому за сутки. Поддерживающая доза = Полная терапевтическая доза ´ КЭХ% /100%
КЭ – коэффициент элиминации (часть дозы в процентах, элиминируемая за сутки).
Относительная материальная кумуляция наступает при заболеваниях печени и почек, а также у детей и пожилых людей.
Примерами функциональной кумуляции служат хронический алкоголизм при злоупотреблении алкоголем, паралич центров продолговатого мозга при отравлении свинцом, возникающий после элиминации яда из организма.
Привыкание представляет собой уменьшение фармакологических эффектов при повторном приеме лекарств. Для получения терапевтического действия необходимо повышение дозы. Так, доза транквилизатора сибазона, оказывающая противотревожное влияние, обычно составляет 5-10 мг/день, на фоне привыкания она возрастает до 1000 мг/день. Привыкание может возникать неодновременно к разным эффектам лекарственных средств. При длительном приеме фенобарбитала наступает привыкание к снотворному действию при сохранении противосудорожного влияния; терапия транквилизаторами сопровождается ослаблением миорелаксирующего эффекта, в то время как противотревожное действие не изменяется.
Тахифилаксия (греч. tachys – быстрый, phylaxis – бдительность, охрана) представляет собой быстрое, в течение нескольких часов, привыкание к лекарствам. Она чаще всего обусловлена истощением ресурсов медиатора в синаптических окончаниях. Непрямой адреномиметик эфедрин вытесняет норадреналин из гранул в адренергических синапсах и тормозит его нейрональный захват, в итоге происходит опустошение гранул с ослаблением гипертензивного влияния.
Пристрастие характеризуется изменением поведения, когда нормальная жизнедеятельность не возможна без приема психотропных средств, вызывающих эйфорию (греч. eu – хорошо, phero – переношу). При пристрастии появляется непреодолимое стремление к повторному употреблению средств с наркотическим действием для получения эйфории, либо уменьшения психического или физического дискомфорта, возникающего вследствие лишения наркотиков.
Эйфория проявляется чувством удовлетворения, эмоциональной разрядкой, галлюцинациями, повышением работоспособности и жизненных сил или легким успокоением, приятным расслаблением, исчезновением боли. Она сопровождается формированием психической зависимости – состояния, при котором лишение наркотического средства вызывает психические нарушения -депрессию, раздражительность, агрессию, бессонницу, страх, прострацию. Эйфория и психическая зависимость обусловлены способностью наркотиков повышать освобождение дофамина в полосатом теле, а также в гипоталамусе, лимбической системе и коре больших полушарий. В формировании психической зависимости участвует также опиатная, ГАМК – и серотонинергическая система.
Физическая зависимость появляется как результат значительного нарушения обмена веществ головного мозга под влиянием наркотиков. Особенно выражено их воздействие на метаболизм нейромедиаторов и биоэнергетику. Многие наркотики стимулируют синтез ферментов, участвующих в инактивации медиаторов, повышают выделение медиаторов, приводят к образованию дополнительных рецепторов, включают функцию латентных синапсов и проводящих путей.
При отмене наркотиков, вызывающих физическую зависимость, возникает абстинентный синдром (лат. abstinentia – воздержание) – симптомокомплекс психических и вегетативных расстройств. Клиника абстинентного синдрома часто характеризуется феноменом отдачи – наблюдаются нарушения функций, противоположные тем, которые вызывает наркотик. Например, морфин устраняет боль, угнетает дыхательный центр, напротив, при лишении морфина появляются спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах и одышка. После приема наркотического средства абстинентный синдром проходит.
Зависимость действия лекарственных средств от дозы. Структура лекарственных средств определяет качество эффекта. Количественная же сторона действия лекарственных средств больше определяется введенной дозой. Величина введенной дозы определяет скорость развития эффекта, его выраженность и длительность. Нередко от величины дозы могут зависеть и качественные характеристики эффекта (например, ацетилхолин в малых дозах возбуждает М-холинорецепторы, в дозах, в 10 раз больших, – также Н-холинорецепторы, натрия оксибутират в малых дозах оказывает обезболивающее и седативное, в средних дозах – противосудорожное и снотворное, в больших дозах – наркозное действие).
Количество вещества на один прием – это разовая доза, на сутки- суточная, на курс лечения – курсовая.
Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Для более точной дозировки препаратов рассчитывают их количество на1 кгмассы тела (например, мг/кг; мкг/кг). В отдельных случаях предпочитают дозировать вещества, исходя из величины поверхности тела (на1 м).
Терапевтические дозы
Минимальная терапевтическая доза – минимальное количество препарата, вызывающее терапевтический эффект;
Средняя терапевтическая доза – диапазон доз, в которых лекарство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;
Максимальная терапевтическая доза – максимальное количество препарата, не вызывающее токсическое действие.
Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества оказывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы.
О смертельных дозах чаще говорят в эксперименте. Для количественной характеристики смертельной дозы используется LD > 0. Это доза, введение которой вызывает гибель 50% подопытных животных.
Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.
Для оценки терапевтической ценности лекарственного средства в фармакологии и в терапии используется терапевтический индекс. Это отношение смертельной дозы и среднетерапевтической. Широта терапевтического действия – диапазон между средней и максимальной терапевтическими дозами.
При длительном применении ЛС его действие может ослабляться или усиливаться. Снижение фармакологической эффективности ЛС при повторных приемах обозначают как привыкание (толерантность (от лат.tolerantia - терпение)), а быстрое привыкание (до 1 суток) - тахифилаксия (эфедрин). Она может быть связана с истощением запасов медиаторов, уменьшением количества рецепторов или снижением их чувствительности. Чтобы получить прежний эффект, необходимо увеличить дозу. Привыкание характерно для многих ЛС - нейролептиков, слабительных, гипотензивных и др. Необходимо делать перерывы в лечении или менять ЛС.
Разновидностью привыкания является лекарственная зависимость (пристрастие). Лекарственная зависимость - состояние психическое, а иногда даже физическое, характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают желание принимать лекарственное средство, для того, чтобы избежать дискомфорта, возникающего без его приема. При каждом приеме требуется повышение дозы лекарственного средства для того, чтобы вызвать эффект такой же интенсивности, что и ранее при приеме меньшей дозы. Чаще всего она развивается к веществам, действующим на ЦНС и вызывающим состояние эйфории: безотчетное благополучие, повышение настроения, приятные ощущения (наркотические анальгетики, транквилизаторы, снотворные и некоторые другие) и характеризуется непреодолимым стремлением к повторному приему ЛС. При прекращении приема таких веществ возникает абстинентный синдром (от лат. abstinentia - воздержание) или явление лишения - тошнота, рвота, боли, судороги, тремор и др. Болезненное пристрастие (наркомания, алкоголизм, курение) - социальная и медицинская проблема.
Усиление действия при повторном введении ЛС - кумуляция (от лат. сumulacio - увеличение, скопление). Она связана с накоплением лекарственного вещества в организме и усилением ответной реакции. Связано это с тем, что некоторые вещества (например, сердечные гликозиды) медленно инактивируются в печени и медленно выводятся (материальная кумуляция). Учитывая это, проводят курсовое лечение, постепенно снижая дозу. При хроническом алкоголизме наблюдается функциональная кумуляция, когда накапливается эффект, а не вещество.
Синдром отмены - тяжелый, иногда с плохим прогнозом, симптомокомплекс, развивающийся при внезапном прекращении приема ЛС или резком снижении его дозы после длительной предшествующей терапии. Ткани организма привыкают к высокому уровню ЛС и на его отмену реагируют вспышкой нежелательных реакций (-адреноблокаторы, глюкокортикоиды и др.).
Комбинированное действие лекарственных средств.
При одновременном назначении нескольких ЛС возможно усиление или ослабление действия.
Усиление фармакологического эффекта называется синергизмом (от греч. synergos - действующие вместе), когда лекарственные средства действуют в одном направлении.
Различают аддитивный (от лат. additio - прибавление) - суммирующий синергизм (Р1+Р2=Р1Р2) и потенцирующий (Р1+Р2<Р1Р2). Аддитивным синергизмом обладают вещества с одинаковым механизмом действия, а потенцированным - с различными механизмами, что дает наиболее сильный суммарный эффект. Этот синергизм в основном и используется при создании комбинированных ЛС («Беродуал», «Адельфан», «Капозид» и др.) для получения большего терапевтического эффекта, для уменьшения побочного отрицательного действия отдельных ЛС.
Ослабление действия веществ при совместном применении называется антагонизмом. (от греч. аntagonisma - борьба, соперничество). Различают несколько разновидностей антагонизма, обусловленных различиями в механизме действия веществ-антагонистов. Например, функциональный антагонизм зависит от изменений функции органов в противоположных направлениях (торможение или возбуждение). Такой антагонизм может быть прямым или косвенным. Конкурентный антагонизм возникает между соединениями сходной химической структуры за «захват» одних и тех же рецепторов. Химический антагонизм обусловлен химической реакцией нейтрализации между веществами. Такие вещества называют антидотами (противоядиями). Явление антагонизма используется для оказания помощи при отравлениях.
Антагонизм ЛС является наиболее частой причиной лекарственной несовместимости.
Несовместимость лекарственных веществ.
В зависимости от характера изменений, возникающих при комбинации лекарственных веществ, различают физическую, химическую и фармакологическую несовместимость.
Физическая несовместимость обусловлена недостаточной растворимостью, несмешиваемостью, летучестью, адсорбцией или коагуляцией действующих начал и т.д. В результате утрачивается фармакотерапевтическая ценность всей комбинации, нарушается точность дозировки, затрудняется прием лекарства, изменяются свойства и внешний вид лекарственной формы.
Химическая несовместимость возникает вследствие химической реакции (окисление, восстановление, и т.д.) между веществами. При этом также утрачивается терапевтическое значение лекарственных композиций либо изменяется ее эффект, причем вновь образованные соединения могут оказаться токсичными.
Фармакологическая несовместимость возникает при применении двух или нескольких веществ, изменяющих деятельность тканей и органов в противоположных направлениях. В случае фармакологической несовместимости комбинированное применение веществ проявляется отрицательными эффектами. Например, введение адреналина на фоне ряда средств для ингаляционного наркоза (фторотан) вызывает аритмии сердца. Нейролептики (аминазин и др.) резко усиливают действие снотворных средств и спирта этилового, что может привести к развитию токсических эффектов. Назначение ингибиторов МАО с адреномиметиками может быть причиной гипертонического криза.
1. Привыкание – постепенное снижение чувствительности к действию препарата. В течение нескольких месяцев, лет. Любое вещество является ксенобиотиком.
2. Тахифилаксия – быстрое развитие чувствительности к действию препарата. Редкое явление, но встречается. Развивается в течение 30 минут. Эфедрин и рефлекторные стимуляторы дыхания. Работает при наличии вещества посредника.
3. Пристрастие / лекарственная зависимость психическая и физическая / наркомания - непреодолимое стремление к приёму препарата. При отсутствии пациент испытывает абстинентный синдром, ломку. Наркотические аналгетики, снотворные препараты, транквилизаторы, алкоголь.
4. Кумуляция - накопление лекарственного вещества в организме. а) материальная - лекарство накаплаивается в организме как таковое. б) функциональная - накапливается не вещество, а его эфир. Характерно для эфирового алкоголя.
5. Повышенная чувствительность.
а) идеосинкрозия - врождённая или первичная патологическая чувствительность к действию лекарственнного вещества. Генетический дефект, ферментная недостаточность. Фовизм - реакция на приём конских бобов?, характерно для Средиземноморья.
б) аллергия / сенсибилизация - возникает при повторном и последующих контактах с лекарством, которое выступает в роли аллергена. Д формирования классической аллергической реакции требуется первичный контакт с лекарственнным веществом, синтез в организме антител. При повторном введении при взаимодействии антигена с антителом происходит выброс гистамина, который и определяет степень выраженности последующей патологической реакции. Которая может проявляться от местных проявлений до анафилактического шока.
Наиболее сильными аллергенами являются местные анестетики, антибиотики ряда пенициллинов, производные сульфаниламидов.
Аллергику стоит носить с собой дозу адреналина, чтобы вколоть себе в случае необходимости.
Комбинированное применение лекарственных веществ
Ставит себе целью изменение силы и выраженности фармакологического эффекта лекарственных веществ. Комбинация может идти по принципу синергизма (совместного действия) и антагонизма.
При синергизме может наблюдаться:
а) суммация эффекта - это простое арифметическое сложение двух или нескольких эффектов лекарственных веществ.
б) потенцирование - значительное усиление эффекта двух и более лекарственных веществ.
Нейролептоаналгезия - сочетание наркотического аналгетика и нейролептика, который применяется для лечения психиатрических больных. Это позволяет провести оперативное вмешательство без подключения ЦНС.
Антагонизм - типичный пример: применение антидотов, то есть противоядий при отравлении.
Классификация взаимодействия лекарственнных средств
- Физико-хмическое . Активированный уголь и токсины - типичный пример.
- Химическое взаимодействие. Соляная кислота (желудочный сок) и щёлочи, в частности, питьевая сода.
- Фармацевтическое. Вещества взаимодействуют при прямом контакте. Фурасимид не терпид соседства с другрими веществами. Тетрациклин в сочетании с молоком образуют в просвете кишечника нерастворимые соединения. Эуфиллин не сочетать с глюкозой. B12 тоже не стоит сочетать, кроме готовых препаратов. АЦЦ также очень агрессивен.
- Фармакокинетическое взаимодействие.
- Фармакодинамическое взаимодействие.
Побочные эффекты
Среди побочных эффектов могут быть отмечены дополнительные эффекты.
1. Синдром отдачи - обострение после быстрой отмены препарата происходит резкое обострение основного заболевания. Например, клафилин. Сильнодействующее лекарство нельзя резко отменять. Снотворное, глюкокортикоиды энтерферон, и т. д. Отменять постепенно, снижать дозу на половинку, на четверть.
- Синдром обкрадывания - на фоне введение сосудорасширяющих препаратов возникают ухудшение кровоснабжения сердца или мозга.
