Նոր դեղամիջոցներ ստեղծելու դեղաբանական մեթոդներ. Նոր դեղամիջոցներ ստեղծելու սկզբունքներ

ԸՆԴՀԱՆՈՒՐ ԲԱՂԱԴՐԱՏՈՂ».

1. Դեղագիտության առարկայի սահմանում և դրա առաջադրանքները.

2. Դեղագիտության զարգացման փուլերը.

3. Ռուսաստանում դեղագիտության ուսումնասիրության մեթոդները.

4. Դեղորայք գտնելու ուղիներ.

5.Դեղագիտության զարգացման հեռանկարները.

7. Դեղերի, դեղորայքային նյութերի և դեղաչափերի հասկացությունը.

8. Դեղերի դասակարգումն ըստ ուժի,

հետևողականությամբ և կիրառմամբ։

9. գալենական և նորգալենիկ պատրաստուկների հայեցակարգը.

10. Պետական ​​դեղագիտության հայեցակարգը.

Ֆարմակոլոգիան ուսումնասիրում է դեղերի ազդեցությունը մարմնի վրա.

1. Նոր դեղամիջոցներ գտնելը և դրանք գործնական բժշկության հասցնելը.

2.Գոյություն ունեցող դեղերի բարելավում (ավելի քիչ արտահայտված կողմնակի ազդեցություններով դեղերի ձեռքբերում)

3. Նոր թերապևտիկ ազդեցություն ունեցող դեղերի որոնում:

4. Ավանդական բժշկության ուսումնասիրություն.

Դեղը պետք է լինի՝ արդյունավետ, անվնաս և առավելություն ունենա այս խմբի դեղերի նկատմամբ։

ԴԵՂԱԳՈՐԾՈՒԹՅԱՆ ԶԱՐԳԱՑՄԱՆ ՓՈՒԼԵՐ.

1-ին փուլ- էմպիրիկ (պարզունակ կոմունալ)

Պատահական հայտնագործությունները պատահական գտածոներ են:

2-րդ փուլ- էմպերիկոմիստիկական (ստրկատիրական)

Առաջին դեղաչափերի տեսքը

(անուշահոտ ջրեր,)

Հիպոկրատ, Պարացելսուս, Գալեն:

3-րդ փուլ- կրոնական - դպրոցական կամ ֆեոդալական:

4-րդ փուլ- գիտական ​​դեղագիտություն, 111-րդ դարի վերջ, 1-ին դարի սկիզբ:

1-ին փուլ- նախա Պետրին

1672 թվականին բացվեց երկրորդ դեղատունը, որտեղ հարկ կար (վճարը հավաքվեց)։

Պետրոս 1-ի օրոք բացվել է 8 դեղատուն։

2-րդ փուլ- նախահեղափոխական

3-րդ փուլ- ժամանակակից

Ձեւավորվում է գիտական ​​դեղագործություն։ 16-րդ դարի վերջը և այս փուլը կապված է համալսարաններում բժշկական ֆակուլտետների բացման հետ։

ՈՒՍՈՒՄՆԱՍԻՐՈՒԹՅԱՆ ՄԵԹՈԴՆԵՐ.

1.Նկարագրական. Նեստոր Մաքսիմովիչ

2. Փորձարարական. Տարտուում բացվեց առաջին լաբորատորիան:

Հիմնադիրներ՝ Նելյուբին, Իովսկի, Դիբկովսկի, Դոգել։

3. Փորձարարական-կլինիկական. Առաջին կլինիկաները հայտնվում են.

Բոտկին, Պավլով, Կրավկով:

4. Փորձարարական - կլինիկական ախտաբանորեն փոփոխված օրգանների վրա:

Ակադեմիկոս Պավլովը և Կրավկովը, նրանք նաև հիմնադիրներն են

Ռուսական դեղաբանություն.

Ակադեմիկոս Պավլով - մարսողության ուսումնասիրություն, ANS, CVS:

Կրավկով - (Պավլովի աշակերտը) - հրատարակեց դեղագիտության առաջին դասագիրքը,

որը վերատպվել է 14 անգամ։

5. Փորձարարական - կլինիկական ախտաբանորեն փոփոխված օրգանների վրա

հաշվի առնելով դոզան.

Նիկոլաև և Լիխաչև - ներկայացրեց դոզայի հայեցակարգը:

1920 թվականին բացվել է VNIHFI-ն։

1930 թվականին բացվել է VILR-ը։

1954 թվականին Բժշկական գիտությունների ակադեմիայում բացվել է թերապիայի ֆարմակոլոգիայի և քիմիայի գիտահետազոտական ​​ինստիտուտը։

Դեղագիտության «ոսկե դարը» սկսվել է 1954 թ.

1978 թվականին մեր «Մեդպրեպարատով» գործարանում - NIIA: (բիոսինթեզ)

ՆՈՐ ԴԵՂԵՐԻ ՍՏԵՂԾՄԱՆ ՍԿԶԲՈՒՆՔՆԵՐ.

Ստացված դեղերը նման են այն դեղերին, որոնք գոյություն ունեն կյանքում

մարմին (օրինակ, ադրենալին):

2. Կենսաբանորեն հայտնի հիման վրա նոր դեղամիջոցների ստեղծում

ակտիվ նյութեր.

3.Կայսերական ճանապարհ. Պատահական բացահայտումներ, գտածոներ.

4. Սնկերի և միկրոօրգանիզմների արտադրանքներից դեղերի ստացում

(հակաբիոտիկներ):

5. Դեղորայքային բույսերից դեղեր ստանալը.

ԴԵՂԱԳՈՐԾՈՒԹՅԱՆ ԶԱՐԳԱՑՄԱՆ ՀԵՌԱՆԿԱՐՆԵՐԸ.

1.Բարձրացնել կլինիկական հետազոտության մակարդակը և արդյունավետությունը:

2.Բարձրացնել բժշկական օգնության մակարդակը և որակը:

3. Ստեղծել և ավելացնել նոր դեղամիջոցների արտադրությունը քաղցկեղով հիվանդների, շաքարային դիաբետով և սրտանոթային հիվանդություններով հիվանդների բուժման համար:

4. Բարելավել միջին և բարձր մակարդակի անձնակազմի վերապատրաստման որակը:

Ընդհանուր բաղադրատոմս -

Սա դեղագիտության մի ճյուղ է, որն ուսումնասիրում է հիվանդներին դեղեր նշանակելու, պատրաստելու և տրամադրելու կանոնները:

ԲԱՂԱԴՐԱՏՈՂ- սա բժշկի գրավոր հարցումն է՝ պատրաստվելու խնդրանքով

և հիվանդին դեղորայքի տրամադրում:

Համաձայն Ռուսաստանի Առողջապահության նախարարության 2007 թվականի No 148-1 U/-88 հրամանի, դեղատոմսի երեք ձև կա.

ՁԵՎ 107/U-Դուք կարող եք նշանակել՝ մեկ թունավոր կամ ոչ ավելի, քան երկու պարզ կամ հզոր:

Պարզ և ուժեղների համար դեղատոմսը գործում է երկու ամիս, իսկ թունդ և ալկոհոլ պարունակողներինը՝ 10 օր։

ՁԵՎ 148/U-Այն գրված է երկու օրինակից՝ պարտադիր լրացմամբ, որպես ածխածնային պատճեն՝ անվճար կամ արտոնյալ պայմաններով դեղեր տրամադրելու համար։

Թիվ 2 ձևի և թիվ 3 ձևի տարբերությունը

ՁԵՎ թիվ 1. 1. Կլինիկայի կնիք կամ ծածկագիր:

2. Դեղատոմսի ամսաթիվը:

3.Ֆ.Ի.Օ. հիվանդ, տարիք.

4.F.I.O. բժիշկ

5. Դեղը նշանակված է.

6. Կնիքը և ստորագրությունը:

Բաղադրատոմսը օրինական փաստաթուղթ է

ՁԵՎ թիվ 2. 1. Դրոշմ և ծածկագիր:

2.Նշված է՝ անվճար:

3. Այս բաղադրատոմսերն ունեն իրենց համարը:

4.Նշել կենսաթոշակային վկայականի համարը:

5. Նշանակվում է միայն մեկ դեղ:

ՁԵՎ թիվ 3. Բաղադրատոմսը գրված է մուարի թղթից պատրաստված հատուկ ձևաթղթերի վրա, վարդագույն գույնի, լույսի ներքո տեսանելի են ալիքները, այսինքն. Այս ձևը չի կարող կեղծվել:

Սա հատուկ հաշվապահական ձև է, ունի վարդագույն գույն, ջրանիշներ և շարք

Թիվ 3 ձևի տարբերությունը համապատասխան ձևերի այլ ձևերից.

1.Յուրաքանչյուր ձև ունի իր սերիան և համարը (օրինակ՝ ХГ - No 5030)

2. Բժշկական պատմության կամ ամբուլատոր պատմության համարը նշվում է դեղատոմսի թերթիկի վրա

3. Ձևաթղթերը պահվում են չհրկիզվող պահարաններում, փակվում են և դրոշմավորված, այսինքն. կնքված են. Դեղատոմսերի ձևաթղթերի հաշվառումը պահվում է հատուկ ամսագրում, որը համարակալված է, փակցված և կնքված:

4. Պահպանման համար պատասխանատուն իրականացվում է հրամանով հիվանդանոց կամ կլինիկա:

5. Դեղորայքի համար նշանակվում է միայն մեկ նյութ՝ նշանակված միայն անձամբ բժշկի կողմից և վավերացված գլխավոր բժշկի կամ ղեկավարի կողմից: բաժին.

ԴԱՇՏՈՂՆԵՐ ԳՐԵԼՈՒ ԿԱՆՈՆՆԵՐ.

Դեղատոմսը դուրս է գրվում միայն գնդիկավոր գրիչով: Թողարկվել է միայն լատիներեն:

Պինդ բուժիչ նյութերը նշանակվում են գրամներով (օրինակ՝ 15.0),

հեղուկ նյութերը նշված են մլ.,

· Էթիլային սպիրտն իր մաքուր տեսքով վաճառվում է դեղատան պահեստից angro i.e. քաշով։ և, հետևաբար, հաշվապահական նպատակներով դեղատոմսերում այն ​​գրվում է ըստ քաշի, այսինքն՝ գրամով

Պայմանական հապավումները թույլատրվում են: (տես կարգը)

Ստորագրությունը գրված է ռուսերեն կամ ազգային լեզվով: Նշված է կիրառման եղանակը։

ԱՐԳԵԼՎՈՒՄ Է.ստորագրության մեջ գրեք այնպիսի արտահայտություններ, ինչպիսիք են.

ներքին

կամ օգտագործումը հայտնի է:

Յուրաքանչյուր դեղատուն ունի սխալ դեղատոմսերի մատյան:

ԴԵՂԱՆՔԱՅԻՆ ՆՈՒՅԹնյութ է, որն օգտագործվում է բուժման համար,

հիվանդությունների կանխարգելում և ախտորոշում.

ԴԵՂԴեղամիջոց է (լ.ֆ.), որը պարունակում է մեկ կամ մի քանի բուժիչ նյութեր և արտադրվում է որոշակի դեղաչափային ձևով։

ԴԵԶԱՁԵՎ - Սա դեղամիջոցի ձև է, որը հարմարեցնում է այն օգտագործել:

Թեմա՝ ԴԵՂԵՐԻ ԴԱՍԱԿԱՐԳՈՒՄԸ ԸՍՏ

ԳՈՐԾՈՂՈՒԹՅԱՆ ՈՒԺԸ.

1. Թունավոր և թմրամիջոց. (ցուցակ Ա. փոշիներ)

Դրանք նշանակված են (Venena «A»), պահվում են ակնոցներում, պիտակը սև է,

Դեղամիջոցի անվանումը գրված է սպիտակ տառերով։ Պահվում է 23.08.1999 թիվ 328 հրամանի համաձայն՝ չհրկիզվող պահարաններում, կողպեքի և բանալիի տակ, հագեցած ձայնային կամ լուսային ազդանշանային ազդանշաններով, գիշերը կնքված։ Բանալին կրում է թմրամիջոցների գրանցման համար պատասխանատու անձը։

Սեյֆի դռան ներսի մասում կա A - թունավոր դեղերի ցանկ, որտեղ նշվում է ամենաբարձր մեկ դեղաչափը և ամենաբարձր օրական չափաբաժինը:

2. Հզոր

(Հերոսություն «Բ»)

Ձողերի վրա պիտակը սպիտակ է, նյութերի անվանումները գրված են կարմիր տառերով և պահվում են սովորական պահարաններում։

3. Ընդհանուր գործողության դեղեր.

Նրանք կարող են տեղադրվել նաև սովորական պահարաններում:

Պիտակը սպիտակ է, գրված է սև տառերով։

ԴԱՍԱԿԱՐԳՈՒՄԸ ԸՍՏ ՀԵՏԱՊԵՏՈՒԹՅԱՆ.

Բաժանված է.

1.Պինդ.

ԴԱՍԱԿԱՐԳՈՒՄԸ ԸՍՏ ԿԻՐԱՌՄԱՆ ՄԵԹՈԴԻ.

1. Արտաքին օգտագործման համար:

2. Ներքին օգտագործման համար:

3. Ներարկումների համար:

Հեղուկ դեղաչափերի ձևերի արտադրության մեթոդի համաձայնդեղերը դասակարգվում են հատուկ խմբի, որը կոչվում է գալենիկ

ԳԱԼԵՆԻԱԿԱՆ ՊԱՏՐԱՍՏՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐ- սրանք բժշկական հումքի ալկոհոլային քաղվածքներ են, որոնք պարունակում են բալաստային նյութեր ակտիվ բաղադրիչների հետ միասին: - (նյութերը չունեն թերապևտիկ ազդեցություն և նույնպես վնասակար չեն օրգանիզմի համար)

ՆՈՐ ԳԱԼԵՆԻԱԿԱՆ ՊԱՏՐԱՍՏՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐ:- այս դեղերը հնարավորինս մաքրված են

բալաստային նյութերից։ Դրանք հիմնականում պարունակում են մաքուր ակտիվ բաղադրիչներ։

ԱԿՏԻՎ ՆՅՈՒԹԵՐ- դրանք քիմիապես մաքուր նյութեր են, որոնք ունեն հատուկ բուժական ազդեցություն:

ԲԱԼԱՍՏ ՆՅՈՒԹԵՐ- նվազեցնել կամ բարձրացնել թերապևտիկ գործողության ազդեցությունը` առանց առողջությանը վնաս պատճառելու

ՊԵՏԱԿԱՆ ԴԵՂԱԳՐՈՒԹՅՈՒՆԸ ընդհանուր պետական ​​ստանդարտների հավաքածու է, որը որոշում է դեղերի որակը, արդյունավետությունը և անվտանգությունը: Այն պարունակում է հոդվածներ դեղաչափային ձևերում նյութերի որակական և քանակական պարունակությունը որոշելու վերաբերյալ:

]

Բրինձ. 3.1 ԱՄՆ շուկա ներմուծման համար դեղամիջոցի մշակման և գնահատման գործընթաց:

Նոր դեղամիջոց ստեղծելու և դրա կլինիկական արդյունավետության և համարժեք անվտանգության դրսևորման պահերի միջև կարելի է առանձնացնել մի քանի փուլ (նկ. 3.1): Զարգացման սկզբնական փուլսովորաբար բաղկացած է թերապևտիկ թիրախի (հիվանդության կամ վիճակի) կամ թիրախային մոլեկուլի նույնականացումից, ինչպիսիք են ընկալիչը, ֆերմենտը և այլն, և այնուհետև հայտնաբերելով հիմքում ընկած քիմիական միացությունը, այսինքն. նոր դեղամիջոցի համար պահանջվող բնորոշ ազդեցություն ունեցող նյութեր. Թմրամիջոցների զարգացման ժամանակակից ծրագրերում ավելի տարածված է որոշել թիրախային մոլեկուլը, որը հանդիսանում է պաթոլոգիական գործընթացի հիմնական օղակը և որոնել սինթետիկ և բնական միացություններ, որոնք գործում են այս մոլեկուլի վրա: Հետագայում ջանքեր են գործադրվում ավելի հարմար միացություններ մշակելու ուղղությամբ։ Նման միացությունների պատրաստումը բազմակի գործընթաց է, որը ներառում է հիմնական միացության նմանատիպ քիմիական ածանցյալների սինթեզը: Նոր անալոգներ մշակելիս, կառուցվածք-ակտիվություն հարաբերությունների վերլուծությունը (SAR կամ QSAR, եթե քանակական) օգտագործվում է պահանջվող հզորությունը ստանալու համար:

Նկարագրություն նկ. 3.1Դեղամիջոցի մշակման և գնահատման գործընթացը ԱՄՆ շուկա ներմուծելու համար: Կյանքին սպառնացող հիվանդությունների բուժման համար օգտագործվող դեղերի որոշ պահանջներ կարող են տարբեր լինել

Դեղերի որոշ անալոգներ լայնածավալ դեղաբանական և թունաբանական ուսումնասիրությունների առարկա են՝ այն դեղամիջոցները բնութագրելու համար, որոնք կարող են հաստատվել հիվանդների կլինիկական փորձարկումների համար: Կլինիկական մի շարք դիտարկումներից հետո ստացված տվյալները ներկայացվում են կարգավորող մարմնին՝ նոր դեղամիջոցի շուկայահանման թույլտվություն ստանալու համար: Դրանից հետո դեղամիջոցի կլինիկական օգտագործման արդյունքները հավաքվում են տարբեր մեթոդների կիրառմամբ: Այս գործընթացը կոչվում է հետմարքեթինգային հսկողություն (տես Դեղաբուժական որոշումների կայացում), որն ավելի քիչ խստորեն կարգավորվում է, քան մինչև հաստատումը պահանջվող ընթացակարգերը:

Կենդանիների վրա կատարված փորձերը հիմք են տալիս կլինիկական դիտարկումների համար

Դեղամիջոցի դեղաբանական ազդեցության մասին տեղեկատվությունը in vitro և in vivo օգտագործվում է դրա թերապևտիկ արժեքի վերաբերյալ նախնական եզրակացություն անելու համար: Այս տվյալները անհրաժեշտ են մարդկանց հետազոտություններին աջակցելու համար, քանի որ առանց դրանց հիմք չի լինի գնահատելու ակնկալվող օգուտները և անբարենպաստ հետևանքների ընդունելի ռիսկերը: Նախակլինիկական հետազոտությունները վերաբերում են in vitro և կենդանիների փորձերին, որոնք օգտագործվում են դեղամիջոցի ազդեցությունը մոլեկուլային, բջջային կամ հատուկ հյուսվածքների կամ օրգանների մակարդակում որոշելու, դեղաբանական հատկությունների գնահատման և մարդու հիվանդությունների կենդանիների մոդելներում պոտենցիալ թերապևտիկ ազդեցությունները ուսումնասիրելու համար: Կենդանիների վրա կատարված ուսումնասիրությունները նաև օգնում են ուսումնասիրել նյութափոխանակությունը և դեղամիջոցի բաշխումը մարմնում և մշակել հիմնական ցուցումներ: Կլինիկական փորձարկումները չեն կարող շարունակվել, քանի դեռ դեղամիջոցի անվտանգությունն ապացուցված չէ: Նոր դեղամիջոցի հնարավոր թունավորությունը գնահատելու համար անհրաժեշտ են կենդանիների հետևյալ ուսումնասիրությունները.

• գենետիկ և կենսաքիմիական թունավորությունը գնահատելու համար in vitro թունաբանական հետազոտություններ.

• սուր թունավորության գնահատում ֆիզիոլոգիական համակարգերի (սրտանոթային, կենտրոնական նյարդային, ստամոքս-աղիքային տրակտի), մաշկի և լորձաթաղանթների (սուր գրգռվածություն և գրգռվածություն) ուսումնասիրությամբ.

• ենթասուր և քրոնիկ թունավորության գնահատում;

• քաղցկեղածինության գնահատում;

• վերարտադրողական թունավորության գնահատում;

• գենետիկական թունավորության գնահատում.

Սուր թունավորության ուսումնասիրությունները գնահատում են ազդեցությունները, որոնք տեղի են ունենում մեկ դեղաչափից մի քանի ժամ կամ օր հետո: Քրոնիկ թունավորության ուսումնասիրությունները ուսումնասիրում են ազդեցությունները մի քանի շաբաթվա կամ ամիսների ընթացքում կրկնվող չափաբաժիններից հետո:

Այնուամենայնիվ, կլինիկական արդյունքների կանխատեսման համար կենդանիների տվյալների հավաստիությունը կախված է մոդելի կլինիկական համապատասխանության մակարդակից: Օրինակ՝ ոսկեգույն ստաֆիլոկոկով առաջացած թոքաբորբի մոդելը խիստ կանխատեսելի է։ Մարմնի վարակումը թե՛ մարդկանց, թե՛ կենդանիների մոտ նույնն է։ Բակտերիաների և թոքային պաթոլոգիայի դեմ իմունոլոգիական արձագանքը շատ նման է կենդանիների և մարդկանց: Ի հակադրություն, այլ հիվանդությունների կենդանիների մոդելները միայն անուղղակիորեն նմանակում են մարդու հիվանդություններին և ավելի քիչ կանխատեսելի են: Սովորաբար, կենդանիների մոդել մշակելու ունակությունը կապված է որոշակի հիվանդության պաթոֆիզիոլոգիայի ըմբռնման հետ: Այս օրինակում լավ հայտնի է թոքաբորբի անմիջական պատճառը, մինչդեռ շատ հիվանդությունների ճշգրիտ պատճառաբանությունը անորոշ է:

Կլինիկայում դեղամիջոցի ուսումնասիրությունը բաղկացած է մի քանի փուլից

Կլինիկական փորձարկումները սկսվում են այն բանից հետո, երբ կենդանիների ուսումնասիրություններից բավարար տվյալներ են հավաքվել՝ աջակցելու կլինիկայում նոր դեղամիջոցի գնահատմանը և անհրաժեշտ կարգավորող հաստատմանը: Դեղերի զարգացման փուլերը կոչվում են I, II և III փուլեր: IV փուլը հետմարքեթինգային հսկողության և այլ հետմարքեթինգային կլինիկական հետազոտությունների փուլն է (տես Գծապատկեր 3.1):

I փուլը ներառում է մարդկանց առաջին կլինիկական հետազոտությունները. Այս ուսումնասիրություններն իրականացվում են շատ խիստ հսկողության ներքո, դրանք սովորաբար բաց պիտակավորված են կամ մեկ կույր (Աղյուսակ 3.2) և որոշում են թունավորության համար ամենացածր ընդունելի դոզան: Հետագա ուսումնասիրություններն իրականացվում են ավելի ցածր չափաբաժիններով: Որպես կանոն, այս ուսումնասիրությունները ներառում են երիտասարդ, առողջ տղամարդիկ: Ապագայում նրանց փոխարինում է հիվանդների խումբը։ Նաև այս փուլում ձեռք են բերվում առաջնային ֆարմակոկինետիկ տվյալներ:

II փուլը սկսվում է այն բանից հետո, երբ որոշվում է տանելի դոզայի միջակայքը և համարվում է հայեցակարգի ապացույց. Այս փուլը տեղի է ունենում հիվանդների մասնակցությամբ, որոնցում նոր դեղամիջոցը պետք է ցույց տա իր պոտենցիալ ազդեցությունը։ Հիմնական նպատակը ապացույցներ ձեռք բերելն է, որ նոր դեղամիջոցն արդյունավետ է, այսինքն. ունի նախակլինիկական հետազոտությունների արդյունքում ստացված ազդեցություններ: Երբեմն II փուլի կլինիկական փորձարկումների վերջնակետը հենց թերապիան է, այլ դեպքերում օգտագործվում են փոխնակ հետազոտության վերջնակետերը: Փոխնակ վերջնակետը կանխատեսում է կամ ենթադրվում է, որ կանխատեսում է իրական վերջնակետը: Օրինակ, սրտի անբավարարության դեպքում դեղամիջոցի ուսումնասիրությունը կարող է ունենալ ֆիզիկական վարժությունների կարողությունների կամ գոյատևման բարձրացման իրական վերջնակետ: Նույն դեղամիջոցի փոխարինող վերջնակետը կարող է լինել ծայրամասային անոթային դիմադրության նվազումը և սրտի արտադրանքի բարելավումը: Դեղամիջոցի համար, որը կարող է կանխել անգիոպլաստիկայի ժամանակ թրոմբի ձևավորումը, փոխարինող վերջնակետը կարող է լինել թրոմբոցիտների ագրեգացման արգելակումը, իսկ իրական վերջնակետը կարող է լինել ռեստենոզի նվազումը:

Փոխնակ վերջնակետն առավել օգտակար է, երբ այն սերտորեն կապված է իրական վերջնակետի հետ: Օրինակ, փոխնակ վերջնակետը արյան ճնշման նվազումն է: Հիպերտոնիայի բուժման նպատակն է նվազեցնել մարմնի սրտանոթային անբարենպաստ ռեակցիաները և երիկամային անբավարարությունը՝ որպես հիպերտոնիայի հետևանք: Այսպիսով, արյան ճնշման նվազումը հիպերտոնիայի հետևանքների նվազեցման այլընտրանքային վերջնակետ է:

II փուլի մյուս նպատակներն են՝ հնարավորության դեպքում որոշել դեղամիջոցի ֆարմակոկինետիկան և դեղամիջոցի ազդեցության և պլազմայում կոնցենտրացիայի միջև կապը: Ուսումնասիրվում են նաև լյարդի և երիկամների հիվանդությունների ազդեցությունը օրգանիզմից դեղերի արտազատման վրա, նոր դեղամիջոցի ֆարմակոկինետիկ և ֆարմակոդինամիկ փոխազդեցությունները այլ դեղամիջոցների հետ, որոնց հետ դրանք կարող են նշանակվել միասին։

II փուլի ուսումնասիրությունները կարող են լինել մեկ կամ կրկնակի կույր, զուգահեռ կամ խաչաձև՝ օգտագործելով հիվանդների պատահական նմուշներ: Էթնիկապես տարբեր պոպուլյացիաներում, ինչպիսիք են Միացյալ Նահանգները, ֆարմակոկինետիկ ուսումնասիրությունները երբեմն ուսումնասիրում են դեղերի նյութափոխանակության օրինաչափությունները տարբեր էթնիկ խմբերում: Էթնիկ միատարրությունը գենետիկական դասակարգման կոպիտ միջինացում է: Թերևս ապագայում նյութափոխանակության ուղիների և կլինիկական արդյունքների գնահատման ավելի ճշգրիտ մոտեցում կլինի հիվանդների դասակարգումը ըստ դեղերի նյութափոխանակության նրանց գենետիկ նախատրամադրվածության: Այդ ժամանակ հնարավոր կլինի կանխատեսել, թե որ գենոտիպի համար դեղամիջոցն ավելի օգտակար կլինի, իսկ որի համար՝ թունավոր։ Դեղագիտության այս ճյուղը կոչվում է ֆարմակոգենետիկա։

III փուլը սահմանում է նոր դեղամիջոցի արդյունավետությունն ու անվտանգությունը. Հնարավորության դեպքում կատարվում են վերահսկվող, պատահական, կրկնակի կույր ուսումնասիրություններ, որոնք միշտ զուգահեռ են։ Բոլոր կլինիկական դիտարկումների ձևավորումը և չափը, հատկապես III փուլը, հիմնված են վիճակագրական քայլերի վրա, ինչպիսիք են ընթացակարգերի պատահականացումը, որպեսզի ապահովեն ամուր եզրակացություն հետազոտության վերջում: Ի լրումն, պոպուլյացիայի վրա հիմնված III փուլի ուսումնասիրությունները պետք է միջինը լինեն տվյալ դեղամիջոցի թիրախային պոպուլյացիայի համար: Ուսումնասիրությունը պետք է ներառի հետազոտվող հիվանդության տարբեր դրսեւորումներով հիվանդներին: Բաշխումն ըստ էթնիկ խմբի և սեռի պետք է արտացոլի բնակչության բաշխումը: Առավելագույն շեշտը դրվում է երեխաներին ուսումնասիրելու վրա, բացառությամբ այն դեպքերի, երբ դա գործնական չէ, օրինակ՝ տարեցների հիվանդությունների բուժման համար դեղեր ուսումնասիրելիս, ինչպիսին է Ալցհեյմերի հիվանդությունը:

Դեղերի մշակումը երկար գործընթաց է

• Գրանցման համար դիմում ներկայացնելուց մինչև այն ստանալը տատանվում է 6 ամսից մինչև մի քանի տարի, ավելի հաճախ՝ 1-2 տարի։

• Դեղերի մշակման գործընթացը մինչև գրանցումը սովորաբար տևում է 6-10 տարի

Աղյուսակ 3.2 Կլինիկական փորձարկումներ, տերմինաբանություն

Ժամկետ	Սահմանում
Վերահսկիչ խումբ	Ստանդարտ թերապիա (կամ պլացեբո ստանդարտների բացակայության դեպքում), որի հետ համեմատվում է նոր դեղամիջոցի արդյունավետությունը
Պատահական փորձարկում	Հետազոտությանը մասնակցող հիվանդները նույն հնարավորությունն ունեն ընդգրկվելու փորձարարական կամ վերահսկիչ խմբում, և գործոնները, որոնք կարող են ազդել արդյունքների վրա, հավասարապես բաշխված են երկու խմբերի միջև:
Կրկնակի կույր ուսումնասիրություն	Ոչ բժիշկը, ոչ էլ հիվանդը չգիտեն՝ հիվանդը ստանում է փորձարարական, թե հսկիչ դեղամիջոց, որն օգնում է խուսափել սուբյեկտիվությունից։
Միայնակ կույր ուսումնասիրություն	Բժիշկը գիտի, թե որ դեղամիջոցն է նշանակված այս հիվանդին, բայց հիվանդը չգիտի
Բաց ուսումնասիրություն	Կրկնակի կույրի հակառակը. և՛ բժիշկը, և՛ հիվանդը գիտեն, թե որ դեղամիջոցը (փորձնական կամ հսկիչ) է նշանակված և ինչ չափաբաժինով:
Զուգահեռ ուսումնասիրություններ	Առնվազն երկու ռեժիմ գնահատվում է միաժամանակ, սակայն հիվանդին նշանակվում է միայն մեկ տեսակի թերապիա
Խաչաձեւ ուսումնասիրություններ	Հիվանդները ստանում են յուրաքանչյուր բուժում հաջորդաբար և այդպիսով հանդես են գալիս որպես իրենց վերահսկողական խումբ: Օրինակ, եթե A բուժումը գնահատվում է բուժման B-ի համեմատ, ապա որոշ հիվանդներ նախ ստանում են A, ապա B, իսկ մյուսները առաջինը ստանում են B, ապա A: Ահա թե ինչպես են գնահատվում դեղորայքային թերապիայի ազդեցությունը, այլ ոչ թե ընդունման կարգը:
Վերջնական կետ	Չափվում է դեղամիջոցի ազդեցությունը գնահատելու համար (օրինակ՝ արյան ճնշման նորմալացումը հակահիպերտոնիկ միջոցների գնահատման վերջնակետ է, ցավի նվազեցումը անալգետիկ միջոցների գնահատման վերջնակետ է)
Փոխնակ վերջնակետ	Բուժման արդյունք, որը կանխատեսում է թերապիայի իրական նպատակը՝ առանց այդ նպատակի (օրինակ՝ ուռուցքի չափի կրճատումը՝ որպես գոյատևման այլընտրանք)

Նոր դեղերի ստեղծման ծախսեր. 5-ից 15 տարի q 1 միլիոն դոլարից մինչև 1 միլիարդ դոլար q 2

Դեղորայքի ստեղծման հիմնական փուլերը. n n n կենսաբանական ակտիվ նյութի ստեղծում (բույսերի կամ կենդանական հյուսվածքների քաղվածք, կենսատեխնոլոգիական կամ քիմիական սինթեզ, բնական հանքանյութերի օգտագործում) Դեղաբանական ուսումնասիրություններ (դեղադինամիկ, ֆարմակոկինետիկ և թունաբանական ուսումնասիրություններ) Նախակլինիկական հետազոտությունների վերաբերյալ փաստաթղթերի ուսումնասիրություն Առողջապահության և սոցիալական զարգացման դեղերի վերահսկողության դաշնային ծառայություն (FGU «Բժշկական արտադրանքի փորձաքննության գիտական ​​կենտրոն») Կլինիկական փորձարկումներ (1-4 փուլեր) Առողջապահության և սոցիալական զարգացման հսկողության դաշնային ծառայությունում (FGU) կլինիկական փորձարկումների վերաբերյալ փաստաթղթերի ուսումնասիրություն. «Բժշկական արտադրանքի փորձագիտական ​​կենտրոն») Առողջապահության և Ռուսաստանի Դաշնության Առողջապահության նախարարության և դեղերի պետական ​​ռեգիստրում ընդգրկելու հրաման.

Կենսաբանական ակտիվ նյութերի (դեղորայքային նյութերի) նույնականացում Ա. Դեղերի մեկուսացում բնական բուժական հումքից. Բ. Դեղերի քիմիական սինթեզ Գ. Կենսատեխնոլոգիական մեթոդներ (բջջային և գենետիկական ճարտարագիտություն) 5.

Ա. Դեղերի մեկուսացում բնական բուժիչ հումքից n ​​n n բույսերից, կենդանական հյուսվածքներից հանքային աղբյուրներից 6

Բ. Դեղերի քիմիական սինթեզ. n Էմպիրիկ երթուղի q q n Պատահական բացահայտումներ Սքրինինգ Նպատակային սինթեզ q q q q Էնանտիոմերներ (խիրալային անցում) Հակախուզական պեպտիդներ Հակաիդիոպաթիկ հակամարմիններ Անտիզգայական նուկլեոտիդներ Նախադեղերի ստեղծում Կենսաբանական արտադրանքների ստեղծում Կլոնավորել դեղերը (կենսաբջջային և C-ի մեթոդները): գենետիկ ճարտարագիտություն) 7

Կենսաբանական ակտիվ նյութերի նպատակային որոնման մեթոդներ. q q Սքրինինգ Բարձր թողունակության սկրինինգ § Հիմնված է քիմիական կառուցվածքից կենսաբանական ազդեցության կախվածության ուսումնասիրության վրա (ֆարմակոֆորի ստեղծում) § Հիմնված է միացությունների ֆիզիկաքիմիական հատկություններից կենսաբանական գործողության կախվածության վրա. . § Քիմիական կառուցվածքի և կենսաբանական ակտիվության փոխհարաբերությունների ուսումնասիրման ռեգրեսիոն մեթոդներ § Քիմիական միացությունների (մոլեկուլից մինչև նկարագրիչ) կենսագործունեության կանխատեսման օրինաչափությունների ճանաչման վերլուծություն (կոմբինատոր քիմիա): 8

q Վիրտուալ զննում § Կառուցվածքների համեմատություն կենսաբանական ակտիվ նյութերի տվյալների բազայի հետ (Flex, Catalyst, Pass, Microcosm ծրագրեր և այլն): § Դեղորայք-ընկալիչ փոխազդեցության քվանտային քիմիական մոդելավորում (3D մոդելի կառուցում և ամրացում): § բեկորների վրա հիմնված լիգանդի ձևավորում: § Լիգանդների կոմբինատոր ձևավորում. 9

Կենսաբանորեն ակտիվ նյութերի սկրինինգի մեթոդներ.

Ուսումնասիրություններ դեղաբանական լաբորատորիայում (GLP ստանդարտ) n n անձեռնմխելի կենդանիների վրա Փորձարարական պաթոլոգիա ունեցող կենդանիների վրա Գործողության մեխանիզմի ուսումնասիրություն Թունաբանական հատկությունների ուսումնասիրություն Դեղագիտության քանակական ասպեկտները (ED 50, LD 50, IC 50 և այլն) 11

12

Հետազոտություն պատրաստի դեղաչափերի լաբորատորիայում n n Դեղամիջոցի դեղաչափերի մշակում: Նորարարական դեղաչափերի մշակում (երկարատև, նպատակային առաքում, հատուկ ֆարմակոկինետիկ հատկություններով և այլն): Դեղամիջոցի դեղաչափային ձևի կենսամատչելիության ուսումնասիրություն Դեղամիջոցի դեղագրության մենագրության և դեղամիջոցի ստանդարտի դեղագրության մենագրության մշակում: 13

Հետազոտություն դեղաչափերի ֆարմակոկինետիկայի լաբորատորիայում n n n կենսաբանական հյուսվածքներում դեղամիջոցի քանակական որոշման մեթոդների մշակում: Դեղամիջոցի հիմնական ֆարմակոկինետիկ պարամետրերի որոշումը փորձարարական հետազոտություններում և կլինիկայում: Դեղամիջոցի ֆարմակոկինետիկ և դեղաբանական պարամետրերի հարաբերակցության որոշում: 14

Դեղերի հետազոտության բիոէթիկական փորձաքննություն n n n Նախակլինիկական հետազոտությունների իրավական և էթիկական վերահսկողության իրականացումը հիմնված է միջազգային չափանիշների վրա: Կենցաղային և սննդի պայմանները. Բուժման մարդասիրություն. Կենդանիներին մորթելու պայմանները (անզգայացում). Հետազոտության արձանագրության համաձայնեցում կենսաէթիկայի հանձնաժողովի հետ. 15

Հետազոտություն դեղերի թունաբանության լաբորատորիայում. n n n n n Սուր թունավորության որոշում (LD 50, երկու կենդանիների տեսակների և կիրառման տարբեր ուղիների դեպքում): Կուտակելու ունակության ուսումնասիրություն (ֆարմակոկինետիկ կամ թունաբանական մեթոդ): Ենթասուր կամ քրոնիկ թունավորության ուսումնասիրություն (երեք չափաբաժիններով և ընդունման եղանակներով՝ ըստ կլինիկական օգտագործման): Արական և իգական սեռի գեղձերի վրա ազդեցության որոշում (գոնադոտրոպային ազդեցություն): Տրանսպլացենտային ազդեցությունների հայտնաբերում (սաղմնային թունավորություն, տերատոգենություն, պտղի թունավորություն և հետևանքներ հետծննդյան շրջանում): Մուտագեն հատկությունների ուսումնասիրություն. Դեղամիջոցի ալերգենության և տեղային գրգռիչ ազդեցության որոշում: Դեղամիջոցի իմունոտրոպության որոշում. Քաղցկեղածին հատկությունների ուսումնասիրություն. 16

Նոր դեղամիջոցների կլինիկական փորձարկումների անցկացման պահանջներ n n n n վերահսկիչ խումբ հիվանդների. Հիվանդների պատահականացում ըստ ուսումնասիրության խմբերի. Կրկնակի կույր ուսումնասիրության և պլացեբոյի օգտագործումը: Հետազոտությունից հիվանդների ընդգրկման և բացառման հստակ չափանիշներ (պաթոլոգիայի նմանատիպ ծանրությամբ հիվանդների համասեռ պոպուլյացիա ընտրելու համար): Հստակ չափանիշներ ձեռք բերված էֆեկտի համար: Քանակական ազդեցություն. Համեմատություն տեղեկատու դեղամիջոցի հետ: Էթիկական սկզբունքներին համապատասխանելը (տեղեկացված համաձայնություն): 17

Կլինիկական փորձարկումներին մասնակցող հիվանդների իրավունքները. n n n Ø Ø Հետազոտությանը մասնակցելու կամավորություն (գրավոր համաձայնություն) Պացիենտի իրազեկում ուսումնասիրության մասին Պարտադիր բժշկական ապահովագրություն հիվանդի համար: Ուսումնասիրությանը մասնակցելուց հրաժարվելու իրավունք. Անչափահասների վրա նոր դեղամիջոցների կլինիկական փորձարկումներն անթույլատրելի են։ Արգելվում են նոր դեղամիջոցների կլինիկական փորձարկումները՝ անչափահասների, առանց ծնողների, հղիների, զինվորական բանտարկյալների, բանտարկյալների վրա: 18

Դեղերի կլինիկական փորձարկումների փուլերը. n n n 1-ին փուլ. Անցկացվում է առողջ կամավորների վրա (օպտիմալ չափաբաժիններ, ֆարմակոկինետիկա): 2-րդ փուլ. Այն իրականացվում է հիվանդների փոքր խմբի (մինչև 100-200 հիվանդ): Պլացեբո-ով վերահսկվող պատահական փորձարկումներ: 3-րդ փուլ. Ռանդոմիզացված հետազոտություններ հիվանդների մեծ խմբի վրա (մինչև մի քանի հազար)՝ համեմատած հայտնի դեղամիջոցների հետ: 4-րդ փուլ. Հետգրանցման կլինիկական հետազոտություններ. Պատահականացում, վերահսկում: Ֆարմակոէպիդեմիոլոգիական և ֆարմակոտնտեսական ուսումնասիրություններ. 19

Դեղորայք օգտագործելու երկարաժամկետ հետեւանքների մոնիտորինգ. n n n Կողմնակի և թունավոր հատկությունների մասին տեղեկատվության հավաքածու: Ֆարմակոէպիդեմիոլոգիական հետազոտությունների անցկացում (դեղաբուժական և թունավոր հատկությունների ուսումնասիրություն): Դիմում արտադրողից կամ այլ կազմակերպություններից՝ դեղը գրանցումից հանելու համար: 20

Դեղագիտության առաջընթացը բնութագրվում է նոր, ավելի ակտիվ և անվտանգ դեղերի շարունակական որոնմամբ և ստեղծմամբ: Նրանց ուղին քիմիական միացությունից մինչև դեղամիջոց ներկայացված է գծապատկերում:

Դեղերի ստեղծման և ներդրման հաջորդականությունը. Նշում. Ռուսաստանի Դաշնության Առողջապահության նախարարություն - Ռուսաստանի Դաշնության Առողջապահության նախարարություն

Վերջերս ֆունդամենտալ հետազոտություններն ավելի ու ավելի կարևոր են դառնում նոր դեղամիջոցներ ձեռք բերելու հարցում: Դրանք վերաբերում են ոչ միայն քիմիական (տեսական քիմիա, ֆիզիկական քիմիա և այլն), այլև զուտ կենսաբանական խնդիրներին։ Մոլեկուլային կենսաբանության, մոլեկուլային գենետիկայի և մոլեկուլային ֆարմակոլոգիայի հաջողությունները սկսեցին զգալիորեն ազդել դեղագիտության այնպիսի կիրառական ասպեկտի վրա, ինչպիսին է նոր դեղամիջոցների ստեղծումը: Իրոք, բազմաթիվ էնդոգեն լիգանների, երկրորդական հաղորդիչների, նախասինապտիկ ընկալիչների, նեյրոմոդուլատորների հայտնաբերումը, առանձին ընկալիչների մեկուսացումը, իոնային ալիքների ֆունկցիան ուսումնասիրելու և նյութերի ընկալիչներին կապելու մեթոդների մշակումը, գենետիկական ինժեներիայի առաջընթացը և այլն: Այս ամենը որոշիչ դեր է խաղացել նոր դեղամիջոցների նախագծման ամենահեռանկարային ուղղությունները որոշելու գործում։

Ակնհայտ է ֆարմակոդինամիկական հետազոտությունների մեծ նշանակությունը ժամանակակից դեղագիտության կիրառական խնդիրների լուծման համար։ Այսպիսով, ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղերի գործողության մեխանիզմի բացահայտումը հիմնովին փոխել է նման դեղերի որոնման և գնահատման ձևը։ Դեղագիտության նոր ուղղությունը կապված է պրոստագլանդինների մեկուսացման, լայնածավալ հետազոտությունների և բժշկական պրակտիկայում ներմուծման հետ: Պրոստացիկլին-թրոմբոքսան համակարգի հայտնաբերումը լուրջ գիտական ​​հիմք հանդիսացավ հակաթրոմբոցիտային նյութերի նպատակային որոնման և գործնական օգտագործման համար: Էնկեֆալինների և էնդորֆինների արտազատումը խթանեց ընկալիչների գործողության տարբեր սպեկտրով օփիոիդային պեպտիդների սինթեզի և ուսումնասիրության հետազոտությունը: Ստամոքսից աղաթթվի արտազատման գործում պրոտոնային պոմպի դերի հաստատումը հանգեցրեց նախկինում անհայտ դեղամիջոցների՝ պրոտոնային պոմպի ինհիբիտորների ստեղծմանը։ Էնդոթելի հանգստացնող գործոնի (NO) հայտնաբերումը հնարավորություն տվեց բացատրել մ-խոլինոմիմետիկների վազոդիլացնող ազդեցության մեխանիզմը։ Այս աշխատանքները նաև նպաստեցին նիտրոգլիցերինի և նատրիումի նիտրրոպուսիդի վազոդիլացնող ազդեցության մեխանիզմի պարզաբանմանը, ինչը կարևոր է ֆիզիոլոգիապես ակտիվ նոր միացությունների հետագա որոնման համար: Ֆիբրինոլիզի մեխանիզմների ուսումնասիրությունը հնարավորություն տվեց ստեղծել արժեքավոր ընտրովի գործող ֆիբրինոլիտիկ՝ պրոֆիբրինոլիզինի հյուսվածքային ակտիվացնող: Նման շատ օրինակներ կարելի է բերել։

Դեղերի ստեղծումը սովորաբար սկսվում է քիմիկոսների և դեղաբանների հետազոտություններով, որոնց ստեղծագործական համագործակցությունը հիմք է հանդիսանում նոր դեղամիջոցների «դիզայնի» համար։

Նոր դեղերի որոնման ցուցումներ

Ի. Դեղերի քիմիական սինթեզ

Ա. Ուղղորդված սինթեզ:

1) սննդանյութերի վերարտադրություն.

2) հակամետաբոլիտների ստեղծում.

3) հայտնի կենսաբանական ակտիվություն ունեցող միացությունների մոլեկուլների փոփոխություն.

4) ուսումնասիրելով այն սուբստրատի կառուցվածքը, որի հետ դեղամիջոցը փոխազդում է.

5) անհրաժեշտ հատկություններով երկու միացությունների կառուցվածքների բեկորների համակցություն.

6) սինթեզ՝ հիմնված օրգանիզմում նյութերի քիմիական փոխակերպումների ուսումնասիրության վրա (նախադեղեր, նյութերի կենսատրանսֆորմացիայի մեխանիզմների վրա ազդող նյութեր).

Բ. Էմպիրիկ ճանապարհ:

1) պատահական գտածոներ.

2) սկրինինգ.

II. Դեղորայքային հումքից դեղերի ստացում և առանձին նյութերի մեկուսացում:

1) կենդանական ծագում.

2) բուսական ծագում.

3) օգտակար հանածոներից.

III. Սնկերի և միկրոօրգանիզմների թափոններ հանդիսացող բուժական նյութերի մեկուսացում. կենսատեխնոլոգիա(բջջային և գենետիկ ճարտարագիտություն)

Ինչպես արդեն նշվեց, ներկայումս դեղերը ձեռք են բերվում հիմնականում քիմիական սինթեզի միջոցով: Ուղղորդված սինթեզի կարևոր ուղիներից է կենդանի օրգանիզմներում ձևավորված սննդանյութերի վերարտադրությունը։ Օրինակ՝ սինթեզվել են ադրենալին, նորէպինեֆրին, Y-aminobutyric թթու, պրոստագլանդիններ, մի շարք հորմոններ և ֆիզիոլոգիապես ակտիվ այլ միացություններ։

Հակամետաբոլիտների (բնական մետաբոլիտների անտագոնիստների) որոնումը նույնպես հանգեցրել է նոր դեղամիջոցների ստեղծմանը։ Հակամետաբոլիտների ստեղծման սկզբունքը բնական մետաբոլիտների կառուցվածքային անալոգների սինթեզն է, որոնք ունեն մետաբոլիտների հակառակ ազդեցություն։ Օրինակ, հակաբակտերիալ միջոցները սուլֆոնամիդները կառուցվածքով նման են պարամինոբենզոյան թթուն (տես ստորև), որն անհրաժեշտ է միկրոօրգանիզմների կյանքի համար և հանդիսանում են դրա հակամետաբոլիտները: Փոխելով ացետիլխոլինի մոլեկուլի բեկորների կառուցվածքը, հնարավոր է նաև ստանալ նրա հակառակորդները։ Ստորև

Տրված է ացետիլխոլինի և նրա անտագոնիստի՝ գանգլիոն արգելափակող հիգրոնիումի կառուցվածքը։ Երկու դեպքում էլ միացությունների յուրաքանչյուր զույգում կա հստակ կառուցվածքային անալոգիա։

Նոր դեղամիջոցներ գտնելու ամենատարածված ուղիներից մեկը հայտնի կենսաբանական ակտիվություն ունեցող միացությունների քիմիական փոփոխությունն է: Նման հետազոտության հիմնական խնդիրն է ստեղծել նոր դեղամիջոցներ (ավելի ակտիվ, ավելի քիչ թունավոր), որոնք բարենպաստ կերպով համեմատվում են արդեն հայտնիների հետ։ Մեկնարկային միացությունները կարող են լինել ինչպես բուսական և կենդանական ծագման բնական, այնպես էլ սինթետիկ նյութեր։ Այսպիսով, մակերիկամների կեղևի կողմից արտադրվող հիդրոկորտիզոնի հիման վրա սինթեզվել են շատ զգալիորեն ավելի ակտիվ գլյուկոկորտիկոիդներ, որոնք ավելի քիչ ազդեցություն են ունենում ջրային աղի նյութափոխանակության վրա, քան իրենց նախատիպը: Հայտնի են հարյուրավոր սինթեզված սուլֆոնամիդներ, բարբիթուրատներ և այլ միացություններ, որոնցից բժշկական պրակտիկայում ներդրվել են միայն առանձին նյութեր, որոնց կառուցվածքն ապահովում է անհրաժեշտ ֆարմակոթերապևտիկ հատկություններ։ Մի շարք միացությունների նման ուսումնասիրությունները ուղղված են նաև դեղագիտության հիմնական խնդիրներից մեկի լուծմանը` պարզելու նյութերի քիմիական կառուցվածքի, նրանց ֆիզիկաքիմիական հատկությունների և կենսաբանական ակտիվության միջև կապը: Նման օրինաչափությունների հաստատումը թույլ է տալիս թմրամիջոցների ավելի նպատակային սինթեզ: Այս դեպքում կարևոր է պարզել, թե որ քիմիական խմբերն ու կառուցվածքային առանձնահատկություններն են որոշում ուսումնասիրվող նյութերի հիմնական ազդեցությունները:

Վերջին տարիներին դեղերի ստեղծման նոր մոտեցումներ են ի հայտ եկել։ Հիմքը ոչ թե կենսաբանորեն ակտիվ նյութն է, ինչպես արվում էր նախկինում, այլ այն ենթաշերտը, որի հետ այն փոխազդում է (ընկալիչ, ֆերմենտ և այլն): Նման ուսումնասիրությունների համար պահանջվում են առավել մանրամասն տվյալներ այդ մակրոմոլեկուլների եռաչափ կառուցվածքի վերաբերյալ, որոնք հանդիսանում են դեղամիջոցի հիմնական «թիրախը»: Ներկայումս կա նման տվյալների բանկ, ներառյալ զգալի քանակությամբ ֆերմենտներ և նուկլեինաթթուներ: Այս ուղղությամբ առաջընթացին նպաստել են մի շարք գործոններ։ Նախ կատարելագործվել է ռենտգենյան դիֆրակցիոն անալիզը, մշակվել է միջուկային մագնիսական ռեզոնանսի վրա հիմնված սպեկտրոսկոպիա։ Վերջին մեթոդը հիմնովին նոր հնարավորություններ բացեց, քանի որ հնարավորություն տվեց հաստատել լուծույթում գտնվող նյութերի եռաչափ կառուցվածքը, այսինքն՝ ոչ բյուրեղային վիճակում։ Մեկ այլ կարևոր կետ այն էր, որ գենետիկական ինժեներիայի օգնությամբ հնարավոր եղավ ստանալ բավարար քանակությամբ ենթաշերտեր՝ մանրամասն քիմիական և ֆիզիկաքիմիական ուսումնասիրությունների համար։

Օգտագործելով բազմաթիվ մակրոմոլեկուլների հատկությունների վերաբերյալ առկա տվյալները՝ հնարավոր է մոդելավորել դրանց կառուցվածքը՝ օգտագործելով համակարգիչներ։ Սա հստակ պատկերացում է տալիս ոչ միայն ամբողջ մոլեկուլի, այլև նրա ակտիվ կենտրոնների երկրաչափության մասին, որոնք փոխազդում են լիգանդների հետ: Ուսումնասիրված են մակերեսային տեղագրության առանձնահատկությունները

Տուբոկուրարինի օրինակով նոր դեղամիջոցների հայտնաբերում

Բրինձ. I.8. (I-IV) Բուսական նյութերից թմրանյութերի ձեռքբերում և դրանց սինթետիկ փոխարինիչների ստեղծում (օգտագործելով կուրարենման դեղերի օրինակը): A, b - բույսեր, որոնցից ստացվում է curare; գ - չորացրած դդումի կաթսաներ curare և հնդկական որսորդական գործիքներով; դ - կուրարեով որս. Հնդկացիները երկար խողովակներում (փչող ատրճանակներ) տեղադրեցին փոքրիկ թեթև նետեր՝ կուրարով քսած կետերով. եռանդուն արտաշնչումով որսորդը նետ ուղարկեց թիրախին. Կուրարեն կլանվել է այն կետից, որտեղ նետը դիպել է, տեղի է ունեցել մկանային կաթված, և կենդանին դարձել է որսորդների որս։

I. Սկզբում հնդկացիները Հարավային Ամերիկայի մի շարք բույսերից անջատեցին նետի թույնը՝ կուրարեն, որն առաջացնում է կմախքի մկանների կաթված:

II. 1935 թվականին հաստատվեց կուրարեի հիմնական ալկալոիդներից մեկի՝ տուբոկուրարինի քիմիական կառուցվածքը։

III. Բժշկության մեջ ալկալոիդների խառնուրդ պարունակող զտված կուրարեն (դեղամիջոցներ՝ կուրարին, ինտոկոստրին) սկսեց կիրառվել 1942թ.-ին: Այնուհետև սկսեցին օգտագործել ալկալոիդի տուբոկուրարին քլորիդի լուծույթը (դեղը հայտնի է նաև որպես «տուբարին»): Տուբոկուրարինի քլորիդն օգտագործվում է վիրահատական ​​վիրահատությունների ժամանակ կմախքի մկանները թուլացնելու համար:

IV. Հետագայում ձեռք բերվեցին բազմաթիվ սինթետիկ կուրարենման դեղեր: Դրանք ստեղծելիս մենք ելնում ենք տուբոկուրարին քլորիդի կառուցվածքից, որն ունի 2 կատիոնային կենտրոն (N+-N+), որոնք գտնվում են միմյանցից որոշակի հեռավորության վրա, նրա կառուցվածքային տարրերի բնույթը և էնդոգեն նյութերի կամ քսենոբիոտիկների հետ միջատոմային փոխազդեցությունների հնարավոր տեսակները։ . Մյուս կողմից, մոլեկուլների համակարգչային մոդելավորումը, գրաֆիկական համակարգերի օգտագործումը և համապատասխան վիճակագրական մեթոդները հնարավորություն են տալիս բավականին ամբողջական պատկերացում կազմել դեղաբանական նյութերի եռաչափ կառուցվածքի և դրանց էլեկտրոնային դաշտերի բաշխման մասին: Նման ամփոփ տեղեկատվությունը ֆիզիոլոգիապես ակտիվ նյութերի և սուբստրատի մասին պետք է նպաստի պոտենցիալ լիգանդների արդյունավետ ձևավորմանը՝ բարձր փոխլրացման և մերձեցման հետ: Մինչ այժմ նման հնարավորությունների մասին կարելի էր միայն երազել, իսկ այժմ դա իրականություն է դառնում։

Թմրամիջոցների հայտնաբերման նոր ուղղություններ

Գենետիկական ճարտարագիտությունբացում է լրացուցիչ հնարավորություններ՝ ուսումնասիրելու առանձին ընկալիչների բաղադրիչների նշանակությունը ագոնիստների կամ հակառակորդների հետ նրանց հատուկ կապի համար: Այս մեթոդները հնարավորություն են տալիս ստեղծել կոմպլեքսներ առանձին ընկալիչների ստորաբաժանումներով, սուբստրատներով՝ առանց ենթադրյալ լիգանդի միացման վայրերի, սպիտակուցային կառուցվածքների՝ խաթարված կազմով կամ ամինաթթուների հաջորդականությամբ և այլն։

Կասկածից վեր է, որ մենք գտնվում ենք նոր դեղամիջոցների ստեղծման մարտավարության հիմնարար փոփոխությունների շեմին։

Ուշադրություն է գրավում օրգանիզմում դրանց քիմիական փոխակերպումների ուսումնասիրման վրա հիմնված նոր դեղամիջոցներ ստեղծելու հնարավորությունը։ Այս ուսումնասիրությունները զարգանում են երկու ուղղությամբ.

Առաջին ուղղությունը կապված է պրոդեղերի ստեղծում. Դրանք կա՛մ «փոխադրող նյութ-ակտիվ նյութ» համալիրներ են, կա՛մ կենսապրեկուրսորներ են:

«Նյութ-փոխադրող-ակտիվ նյութ» համալիրներ ստեղծելիս առավել հաճախ նկատի է առնվում ուղղորդված տրանսպորտը։ Սովորաբար «կրող նյութը» ակտիվ նյութի հետ կապված է կովալենտային կապերի միջոցով։ Ակտիվ միացությունն արտազատվում է նյութի գործողության վայրում համապատասխան ֆերմենտների ազդեցության տակ։ Ցանկալի է, որ կրիչը ճանաչվի թիրախային բջիջի կողմից: Այս դեպքում կարելի է հասնել գործողության զգալի ընտրողականության:

Կրիչների գործառույթը կարող է իրականացվել սպիտակուցների, պեպտիդների և այլ միացությունների միջոցով։ Օրինակ, հնարավոր է ձեռք բերել մոնոկլոնալ հակամարմիններ կաթնագեղձի էպիթելի կոնկրետ անտիգենների նկատմամբ։ Նման կրող հակամարմինները, հակաբլաստոմային դեղամիջոցների հետ համատեղ, ակնհայտորեն կարող են փորձարկվել կրծքագեղձի տարածված քաղցկեղի բուժման մեջ: Պեպտիդային հորմոններից որպես կրող հետաքրքրություն է ներկայացնում բետա-մելանոտրոպինը, որը ճանաչվում է չարորակ մելանոմայի բջիջների կողմից։ Գլիկոպրոտեինները կարող են բավականին ընտրողաբար փոխազդել հեպատոցիտների և որոշ հեպատոմա բջիջների հետ:

Երիկամային անոթների ընտրովի լայնացում նկատվում է Y-glutamyl-DOPA-ի օգտագործմամբ, որը երիկամներում ենթարկվում է նյութափոխանակության փոխակերպումների՝ հանգեցնելով դոֆամինի արտազատմանը:

Երբեմն «փոխադրող նյութերը» օգտագործվում են կենսաբանական թաղանթներով թմրանյութեր տեղափոխելու համար: Այսպիսով, հայտնի է, որ ամպիցիլինը վատ է ներծծվում աղիքներից (մոտ 40%)։ Դրա էստերացված լիպոֆիլ պրոդեղը` բակամպիցիլինը, ներծծվում է մարսողական տրակտից 98-99%-ով: Բակամպիցիլինը ինքնին անգործուն է. հակամանրէային ակտիվությունը դրսևորվում է միայն այն դեպքում, երբ ամպիցիլինը տրոհվում է արյան շիճուկում էսթերազներով:

Կենսաբանական խոչընդոտների միջով անցումը հեշտացնելու համար սովորաբար օգտագործվում են լիպոֆիլային միացություններ: Բացի արդեն բերված օրինակից, կարելի է նշել Y-aminobutyric թթվի ցետիլ էսթերը (GABA), որը, ի տարբերություն GABA-ի, հեշտությամբ թափանցում է ուղեղի հյուսվածք։ Ադրենալինի դեղաբանական իներտ դիպիվալին էսթերը լավ անցնում է աչքի եղջերաթաղանթով։ Աչքի հյուսվածքներում այն ​​անցնում է ֆերմենտային հիդրոլիզ, որը հանգեցնում է ադրենալինի տեղային առաջացմանը։ Այս առումով, էպինեֆրինի դիպիվալին էսթերը, որը կոչվում է դիպիվեֆրին, արդյունավետ է եղել գլաուկոմայի բուժման համար:

Նախադեղերի մեկ այլ տեսակ կոչվում է կենսապրեկուրսորներ (կամ նյութափոխանակության պրեկուրսորներ): Ի տարբերություն «փոխադրող նյութ-ակտիվ նյութ» համալիրի՝ երկու բաղադրիչների ժամանակավոր միացման վրա հիմնված, կենսապրեկուրսորը նոր քիմիական նյութ է։ Օրգանիզմում դրանից առաջանում է մեկ այլ միացություն՝ մետաբոլիտ, որը ակտիվ նյութն է։ Հայտնի են օրգանիզմում ակտիվ մետաբոլիտների ձևավորման օրինակներ (պրոնտոսիլ-սուլֆանիլամիդ, իմիպրամին-դեսմեթիլիմիպրամին, L-DOPA-դոպամին և այլն): Նույն սկզբունքով սինթեզվեց պրո-2-ՊԱՄ, որը, ի տարբերություն 2-ՊԱՄ-ի, լավ ներթափանցում է կենտրոնական նյարդային համակարգ, որտեղ արտազատվում է ացետիլխոլինէսթերազ 2-ՊԱՄ-ի ակտիվ ռեակտիվատորը։

Ի լրումն գործողության ընտրողականության բարձրացման, լիպոֆիլիզմի և, համապատասխանաբար, կենսամատչելիության բարձրացման, նախադեղերը կարող են օգտագործվել ջրում լուծվող դեղամիջոցներ ստեղծելու համար (պարենտերալ ընդունման համար), ինչպես նաև վերացնելու անցանկալի օրգանոլեպտիկ և ֆիզիկաքիմիական հատկությունները:

Երկրորդ ուղղությունը՝ հիմնված հետազոտության վրա նյութերի բիոտրանսֆորմացիա, ներառում է դրանց քիմիական փոխակերպումների մեխանիզմների ուսումնասիրություն։ Նյութերի նյութափոխանակությունն ապահովող ֆերմենտային պրոցեսների իմացությունը հնարավորություն է տալիս ստեղծել ֆերմենտների ակտիվությունը փոխող դեղամիջոցներ։ Օրինակ՝ սինթեզվել են ացետիլխոլինէսթերազի ինհիբիտորներ (պրոզերին և այլ հակաքոլինէսթերազային նյութեր), որոնք ուժեղացնում և երկարացնում են բնական միջնորդ ացետիլխոլինի գործողությունը։ Ձեռք են բերվել նաև MAO ֆերմենտի ինհիբիտորներ, որոնք մասնակցում են նորեպինեֆրինի, դոֆամինի և սերոտոնինի անակտիվացմանը (դրանց թվում են հակադեպրեսանտ նիալամիդը և այլն): Հայտնի են նյութեր, որոնք հրահրում են (ուժեղացնում) քիմիական միացությունների (օրինակ՝ ֆենոբարբիտալ) դետոքսիկացման գործընթացներում ներգրավված ֆերմենտների սինթեզը։

Բացի ուղղորդված սինթեզից, դեղերի ստացման էմպիրիկ ուղին դեռևս պահպանում է որոշակի կարևորություն: Պատահական հայտնագործությունների արդյունքում բժշկական պրակտիկայում ներմուծվեցին մի շարք դեղամիջոցներ։ Այսպիսով, սուլֆոնամիդների օգտագործմամբ հայտնաբերված արյան շաքարի մակարդակի նվազումը հանգեցրեց ընդգծված հիպոգլիկեմիկ հատկություններով դրանց ածանցյալների սինթեզին: Այժմ դրանք լայնորեն կիրառվում են շաքարային դիաբետի (բութամիդ և նմանատիպ դեղամիջոցներ) բուժման մեջ։ Ալկոհոլիզմի բուժման մեջ օգտագործվող տետուրամի (անտաբուսի) ազդեցությունը նույնպես պատահաբար է հայտնաբերվել՝ կապված կաուչուկի արտադրության մեջ դրա արդյունաբերական օգտագործման հետ:

Էմպիրիկ որոնման տեսակներից մեկը սքրինինգն է: Այս դեպքում ցանկացած քիմիական միացություն, որը կարող է նաև նախատեսված լինել ոչ բժշկական նպատակներով, փորձարկվում է կենսաբանական ակտիվության համար՝ օգտագործելով տարբեր տեխնիկա: Սքրինինգը բուժիչ նյութերի էմպիրիկ որոնման շատ աշխատատար և անարդյունավետ միջոց է: Սակայն երբեմն դա անխուսափելի է, հատկապես, եթե ուսումնասիրվում է քիմիական միացությունների նոր դաս, որոնց հատկությունները, ելնելով դրանց կառուցվածքից, դժվար է կանխատեսել։

Դեղորայքի զինանոցում, բացի սինթետիկ դեղերից, նշանակալի տեղ են զբաղեցնում դեղորայքային հումքից (բուսական, կենդանական ծագումով և օգտակար հանածոներից) դեղամիջոցները և առանձին նյութերը։ քիչ թե շատ մաքրված պատրաստուկներից (գալենական, նովոգենիկ, օրգանական պատրաստուկներ), բայց նաև առանձին քիմիական միացությունների (ալկալոիդներ, գլիկոզիդներ) ձևով: Այսպիսով, ալկալոիդները` մորֆինը, կոդեինը, պապավերինը մեկուսացված են ափիոնից, ռեզերպինը` ռավոլֆիա սերպենտինից, սրտից: glycosides digitoxin, digoxin մեկուսացված են digitalis, իսկ հորմոնները մեկուսացված են մի շարք էնդոկրին խցուկներ.

Բնական ծագման պատրաստուկներ

Նախապատրաստում	Հիմնական բժշկական օգտագործումը	Ստացման աղբյուրը
Պիլոկարպին	Գլաուկոմայի դեպքում ներակնային ճնշումը նվազեցնելու համար	Բույսեր
Ատրոպին	Հակասպազմոդիկ, միդրիատիկ
Մորֆին	Ցավազրկող
Կոդեին	Հակավիրուսային
Դիգոքսին	Կարդիոտոնիկ
Քվինին	Հակամալարիային
Վինկրիստին	Հակաուռուցքային գործակալ
Պենիցիլին	Հակաբիոտիկ	միկրոօրգանիզմներ,
Tetracycline	Հակաբիոտիկ
Լովաստատին	Լիպիդը իջեցնող միջոց
Ցիկլոսպորին Ա	Իմունոպրեսանտ
Ակտինոմիցին	Հակաուռուցքային գործակալ
Դոքսորուբիցին	Հակաուռուցքային գործակալ
Ինսուլին	Հակադիաբետիկ միջոց	Կենդանական հյուսվածք Ծովային օրգանիզմներ
Պարատիրոիդին	Պարաթիրոիդային անբավարարությամբ
Պանկրեատին	Մարսողական ֆերմենտ
Ցիտարաբին	Հակալեյկեմիկ միջոց

Կենսատեխնոլոգիաները նոր դեղամիջոցների ստեղծման գործում

Որոշ բուժիչ նյութեր սնկերի և միկրոօրգանիզմների թափոններ են:

Այս ճանապարհի հաջող զարգացումը հանգեցրեց ժամանակակից կենսատեխնոլոգիայի ստեղծմանը, որը հիմք դրեց նոր սերնդի դեղամիջոցների ստեղծմանը: Դեղագործական արդյունաբերությունն արդեն իսկ լուրջ փոփոխություններ է կրում, և մոտ ապագայում սպասվում են արմատական ​​փոփոխություններ։ Դա պայմանավորված է կենսատեխնոլոգիայի արագ զարգացմամբ: Սկզբունքորեն կենսատեխնոլոգիան հայտնի է վաղուց։ Արդեն քսաներորդ դարի 40-ական թթ. սկսեց արտադրել պենիցիլինի ֆերմենտացման միջոցով բորբոս բորբոս պենիցիլիումի որոշակի տեսակների մշակույթից: Այս տեխնոլոգիան օգտագործվել է նաև այլ հակաբիոտիկների կենսասինթեզում։ Այնուամենայնիվ, 70-ականների կեսերին կտրուկ թռիչք կատարվեց կենսատեխնոլոգիայի զարգացման մեջ։ Դա պայմանավորված է երկու խոշոր հայտնագործություններով՝ հիբրիդոմայի տեխնոլոգիայի (բջջային ճարտարագիտություն) և ռեկոմբինանտ ԴՆԹ մեթոդի (գենետիկական ճարտարագիտություն) մշակմամբ, որը որոշեց ժամանակակից կենսատեխնոլոգիայի առաջընթացը։

Կենսատեխնոլոգիաբազմաճյուղ է, որի զարգացման մեջ մոլեկուլային կենսաբանությունը մեծ դեր է խաղում, ներառյալ մոլեկուլային գենետիկան, իմունոլոգիան, քիմիայի տարբեր ոլորտները և մի շարք տեխնիկական առարկաներ: Կենսատեխնոլոգիայի հիմնական բովանդակությունը արդյունաբերության մեջ կենսաբանական համակարգերի և գործընթացների օգտագործումն է: Որպես կանոն, անհրաժեշտ միացություններ ստանալու համար օգտագործվում են միկրոօրգանիզմներ, բջջային կուլտուրաներ, բուսական և կենդանական հյուսվածքներ:

Կենսատեխնոլոգիայի հիման վրա ստեղծվել են տասնյակ նոր դեղամիջոցներ։ Այսպիսով, ստացվել է մարդու ինսուլին; աճի հորմոն; ինտերֆերոններ; ինտերլեյկին-2; հեմատոպոեզը կարգավորող աճի գործոններ - էրիթրոպոետին, ֆիլգրաստիմ, մոլգրամոստիմ; anticoagulant lepirudin (հիրուդինի ռեկոմբինանտ տարբերակ); ֆիբրինոլիտիկ ուրոկինազա; պրոֆիբրինոլիզին ալտեպլազի հյուսվածքային ակտիվացնող; հակալեյկեմիկ դեղամիջոց L-asparaginase և շատ ուրիշներ:

Մեծ հետաքրքրություն են ներկայացնում նաև մոնոկլոնալ հակամարմիններ, որը կարող է օգտագործվել ուռուցքների բուժման ժամանակ (օրինակ՝ այս խմբի դեղամիջոցը՝ տրաստուզումաբը, արդյունավետ է կրծքագեղձի քաղցկեղի, իսկ ռիտուկսիմաբը՝ լիմֆոգրանուլոմատոզի դեպքում)։ Մոնոկլոնալ հակամարմինների խումբը ներառում է նաև հակաթրոմբոցիտային գործակալ աբցիքսիմաբը։ Բացի այդ, մոնոկլոնալ հակամարմինները օգտագործվում են որպես հակաթույն, մասնավորապես դիգոքսինով և այլ սրտային գլիկոզիդներով թունավորվելու համար։ Նման հակաթույնը հասանելի է Digoxin immune fab (Digibind) անունով:

Միանգամայն ակնհայտ է, որ կենսատեխնոլոգիայի դերն ու հեռանկարները դեղերի նոր սերունդների ստեղծման հարցում շատ մեծ են։

Դեղորայքային հատկությունների ուսումնասիրություն

Պոտենցիալ դեղամիջոցների դեղաբանական ուսումնասիրության ժամանակ մանրամասն ուսումնասիրվում է նյութերի ֆարմակոդինամիկան՝ դրանց հատուկ ակտիվությունը, ազդեցության տևողությունը, մեխանիզմը և գործողության տեղայնացումը։ Հետազոտության կարևոր ասպեկտը նյութերի ֆարմակոկինետիկան է՝ օրգանիզմում կլանումը, բաշխումը և փոխակերպումը, ինչպես նաև արտազատման ուղիները: Հատուկ ուշադրություն է դարձվում կողմնակի ազդեցություններին, մեկանգամյա և երկարատև օգտագործման դեպքում թունավորությանը, տերատոգենությանը, քաղցկեղածինությանը, մուտագենությանը: Անհրաժեշտ է համեմատել նոր նյութերը նույն խմբերի հայտնի դեղերի հետ։ Միացությունների դեղաբանական գնահատման ժամանակ օգտագործվում են հետազոտական ​​մի շարք ֆիզիոլոգիական, կենսաքիմիական, կենսաֆիզիկական, մորֆոլոգիական և այլ մեթոդներ։

Մեծ նշանակություն ունի համապատասխան պաթոլոգիական պայմաններում նյութերի արդյունավետության ուսումնասիրությունը (փորձարարական դեղաբուժություն): Այսպիսով, հակամանրէային նյութերի թերապևտիկ ազդեցությունը փորձարկվում է որոշակի վարակների պաթոգեններով վարակված կենդանիների վրա, հակաբլաստոմային դեղամիջոցները՝ փորձարարական և ինքնաբուխ ուռուցքներով կենդանիների վրա: Բացի այդ, ցանկալի է տեղեկություններ ունենալ նյութերի գործողության առանձնահատկությունների մասին այն պաթոլոգիական պայմանների ֆոնի վրա, որոնցում դրանք կարող են օգտագործվել (օրինակ՝ աթերոսկլերոզ, սրտամկանի ինֆարկտ, բորբոքում): Այս ուղղությունը, ինչպես արդեն նշվեց, կոչվում էր «ախտաբանական դեղաբանություն»: Ցավոք, գոյություն ունեցող փորձարարական մոդելները հազվադեպ են լիովին համապատասխանում կլինիկայում նկատվածին: Այնուամենայնիվ, նրանք որոշ չափով ընդօրինակում են դեղերի նշանակման պայմանները և դրանով իսկ մոտեցնում են փորձարարական դեղաբանությունը գործնական բժշկությանը։

Որպես դեղամիջոց խոստումնալից նյութերի ուսումնասիրության արդյունքները փոխանցվում են Ռուսաստանի Դաշնության Առողջապահության նախարարության Դեղագործական կոմիտե, որը ներառում է տարբեր մասնագիտությունների փորձագետներ (հիմնականում դեղաբաններ և բժիշկներ): Եթե ​​Դեղաբանական կոմիտեն գտնում է, որ իրականացված փորձարարական ուսումնասիրությունները սպառիչ են, ապա առաջարկվող միացությունը փոխանցվում է կլինիկաներին, որոնք ունեն բուժիչ նյութերի ուսումնասիրման անհրաժեշտ փորձ: Սա շատ կարևոր փուլ է, քանի որ նոր դեղամիջոցների գնահատման հարցում վերջին խոսքը կլինի բժիշկները: Այս ուսումնասիրություններում մեծ դեր են հատկացվում կլինիկական դեղաբաններին, որոնց հիմնական խնդիրն է բուժիչ նյութերի, ներառյալ նոր դեղամիջոցների, ֆարմակոկինետիկայի և ֆարմակոդինամիկայի կլինիկական ուսումնասիրությունը և դրա հիման վրա դրանց կիրառման ամենաարդյունավետ և անվնաս մեթոդների մշակումը:

Նոր դեղամիջոցների կլինիկական փորձարկումներ

ժամը նոր դեղամիջոցների կլինիկական փորձարկումներպետք է հիմնված լինի մի շարք սկզբունքների վրա (Աղյուսակ I.3): Առաջին հերթին դրանք պետք է ուսումնասիրվեն մեծ թվով հիվանդների վրա։ Շատ երկրներում դրան հաճախ նախորդում է առողջ մարդկանց (կամավորների) փորձարկումները: Շատ կարևոր է, որ յուրաքանչյուր նոր նյութ համեմատվի նույն խմբի հայտնի դեղամիջոցների հետ (օրինակ՝ օփիոիդային ցավազրկողները՝ մորֆինի, սրտային գլիկոզիդների՝ ստրոֆանտինի և դիջիթալիս գլիկոզիդների հետ): Նոր դեղամիջոցը պետք է տարբերվի եղածներից դեպի լավը:

Աղյուսակ I.3. Նոր դեղամիջոցների կլինիկական հետազոտության սկզբունքները (դրանց ֆարմակոթերապևտիկ արդյունավետությունը, կողմնակի և թունավոր ազդեցությունները)

Նյութերի կլինիկական փորձարկման ժամանակ անհրաժեշտ է կիրառել օբյեկտիվ մեթոդներ՝ նկատվող ազդեցությունները քանակականացնելու համար: Համապատասխան տեխնիկայի մեծ փաթեթի օգտագործմամբ համապարփակ ուսումնասիրությունը դեղաբանական նյութերի կլինիկական փորձարկումների պահանջներից մեկն է:

Այն դեպքերում, երբ առաջարկության (առաջարկի) տարրը կարող է էական դեր խաղալ նյութերի արդյունավետության մեջ, օգտագործվում են պլացեբոներ՝ դեղաչափերի ձևեր, որոնք արտաքին տեսքով, հոտով, համով և այլ հատկություններով ընդօրինակում են ընդունված դեղամիջոցը, բայց դեղ չեն պարունակում։ նյութ (կազմված է միայն անտարբեր ձևավորող նյութերից): «Կույր հսկողության» դեպքում դեղը և պլացեբոն փոխարինվում են հիվանդի համար անհայտ հաջորդականությամբ: Միայն ներկա բժիշկը գիտի, թե երբ է հիվանդը պլացեբո ընդունում: «Կրկնակի կույր հսկողության» դեպքում այս մասին տեղեկացվում է երրորդ անձ (բաժնի վարիչ կամ այլ բժիշկ)։ Նյութերի ուսումնասիրման այս սկզբունքը թույլ է տալիս հատկապես օբյեկտիվ գնահատել դրանց ազդեցությունը, քանի որ մի շարք պաթոլոգիական պայմաններում (օրինակ՝ որոշակի ցավով) պլացեբոն կարող է դրական ազդեցություն ունենալ հիվանդների զգալի մասի վրա:

Տարբեր մեթոդներով ստացված տվյալների հավաստիությունը պետք է հաստատվի վիճակագրորեն:

Նոր դեղամիջոցների կլինիկական հետազոտության կարևոր տարրը էթիկական սկզբունքներին համապատասխանությունն է: Օրինակ, հիվանդների համաձայնությունը պահանջվում է նոր դեղամիջոցի ուսումնասիրության որոշակի ծրագրում ընդգրկվելու համար: Թեստերը չպետք է անցկացվեն երեխաների, հղիների կամ հոգեկան հիվանդությամբ հիվանդների վրա: Պլացեբոյի օգտագործումը բացառվում է, եթե հիվանդությունը վտանգավոր է կյանքի համար: Այնուամենայնիվ, այս խնդիրների լուծումը միշտ չէ, որ հեշտ է, քանի որ հիվանդների շահերից ելնելով երբեմն անհրաժեշտ է լինում որոշակի ռիսկի դիմել։ Այս խնդիրները լուծելու համար կան հատուկ էթիկական հանձնաժողովներ, որոնք հաշվի են առնում համապատասխան ասպեկտները նոր դեղերի փորձարկումների ժամանակ:

Նոր դեղամիջոցների կլինիկական փորձարկումների փուլերը

Շատ երկրներում նոր դեղամիջոցների կլինիկական փորձարկումները սովորաբար անցնում են 4 փուլով։

1-ին փուլ. Անցկացվել է առողջ կամավորների փոքր խմբի վրա: Սահմանվում են օպտիմալ դեղաչափեր, որոնք առաջացնում են ցանկալի ազդեցություն: Նպատակահարմար են նաև նյութերի կլանման, դրանց կիսամյակի և նյութափոխանակության ֆարմակոկինետիկ հետազոտությունները: Խորհուրդ է տրվում, որ նման ուսումնասիրություններ կատարվեն կլինիկական դեղաբանների կողմից:

2-րդ փուլ. Այն իրականացվում է փոքր թվով հիվանդների (սովորաբար մինչև 100-200) հիվանդների մոտ, որոնց համար առաջարկվում է այս դեղը: Մանրամասն ուսումնասիրվում են նյութերի ֆարմակոդինամիկան (ներառյալ պլացեբոն) և ֆարմակոկինետիկան, և գրանցվում են ցանկացած կողմնակի ազդեցություն: Թեստավորման այս փուլը խորհուրդ է տրվում իրականացնել մասնագիտացված կլինիկական կենտրոններում։

3-րդ փուլ. Կլինիկական (պատահականացված վերահսկվող) փորձարկում հիվանդների մեծ խմբի վրա (մինչև մի քանի հազար): Մանրամասն ուսումնասիրվում են նյութերի արդյունավետությունը (ներառյալ «կրկնակի կույր հսկողությունը») և անվտանգությունը: Հատուկ ուշադրություն է դարձվում կողմնակի ազդեցություններին, ներառյալ ալերգիկ ռեակցիաներին և դեղամիջոցի թունավորությանը: Համեմատություն է կատարվում այս խմբի այլ դեղամիջոցների հետ: Եթե ​​ուսումնասիրության արդյունքները դրական են, նյութերը ներկայացվում են պաշտոնական կազմակերպությանը, որը թույլ է տալիս գրանցել և թողարկել դեղը գործնական օգտագործման համար: Մեր երկրում դա Ռուսաստանի Դաշնության Առողջապահության նախարարության Դեղաբանական կոմիտեն է, որի որոշումները հաստատվում են առողջապահության նախարարի կողմից:

4-րդ փուլ. Դեղամիջոցի լայնածավալ ուսումնասիրություն հնարավոր ամենամեծ թվով հիվանդների վրա: Ամենակարևոր տվյալները վերաբերում են կողմնակի ազդեցություններին և թունավորությանը, որոնք պահանջում են հատկապես երկարատև, զգույշ և լայնածավալ մոնիտորինգ: Բացի այդ, գնահատվում են երկարաժամկետ բուժման արդյունքները: Ստացված տվյալները կազմվում են հատուկ հաշվետվության տեսքով, որն ուղարկվում է այն կազմակերպությանը, որը թույլտվություն է տվել թողարկել դեղը։ Այս տեղեկատվությունը կարևոր է դեղամիջոցի հետագա ճակատագրի համար (դրա կիրառումը լայնածավալ բժշկական պրակտիկայում):

1-ին փուլից 4-րդ փուլը հաջորդաբար փորձարկումների անցկացման նպատակն է աստիճանաբար ընդլայնել հետազոտության շրջանակը, ինչը նվազեցնում է հիվանդի վրա դեղամիջոցի հնարավոր բացասական ազդեցության ռիսկը և ավելի ուշադիր որոշում դրա օգտագործման ցուցումները և հակացուցումները:

Որոշ դեպքերում նոր դեղամիջոցի մասին ավելի համապարփակ տեղեկատվություն ստանալու համար դիմում են բազմակենտրոն միջազգային հետազոտությունների:

Քիմիական-դեղագործական արդյունաբերության կողմից արտադրվող դեղերի որակը սովորաբար գնահատվում է Պետական ​​Դեղագրության մեջ նշված քիմիական և ֆիզիկաքիմիական մեթոդներով: Որոշ դեպքերում, եթե ակտիվ նյութերի կառուցվածքը անհայտ է կամ քիմիական մեթոդները բավականաչափ զգայուն չեն, ապա կիրառվում է կենսաբանական ստանդարտացման: Խոսքը վերաբերում է կենսաբանական օբյեկտների վրա դեղերի ակտիվության որոշմանը (հիմնված առավել բնորոշ ազդեցությունների վրա): Այս կերպ գնահատվում են մի շարք հորմոնների, սրտային գլիկոզիդների պատրաստուկներ և այլն։ Ակտիվությունն արտահայտվում է գործողության պայմանական միավորներով։ Համեմատության համար օգտագործվում է մշտական ​​ակտիվությամբ ստանդարտ։ Կենսաբանական ստանդարտացման մեթոդները և նյութերը, որոնց համար դրանք պարտադիր են, նշված են Պետական ​​դեղագրքում:

Դեղորայք ստանալու աղբյուրները կարող են լինել.

Քիմիական սինթեզի արտադրանք. Ներկայումս դեղերի մեծ մասը ձեռք են բերվում այս ճանապարհով։ Քիմիական սինթեզի արտադրանքի մեջ թմրանյութեր գտնելու մի քանի եղանակ կա.

Դեղաբանական սկրինինգ դեպի էկրան- մաղել):

Դեղերի մոլեկուլային ձևավորում.

Սկանային տոմոգրաֆիայի և ռենտգեն վերլուծության ստեղծումը, համակարգչային տեխնոլոգիաների զարգացումը հնարավորություն են տվել ստանալ ընկալիչների և ֆերմենտների ակտիվ կենտրոնների եռաչափ պատկերներ և նրանց համար ընտրել մոլեկուլներ, որոնց կոնֆիգուրացիան ճիշտ է համընկնում նրանց ձևի վրա:

Մոլեկուլային ճարտարագիտությունը չի պահանջում հազարավոր միացությունների սինթեզ և դրանց փորձարկում:

Հետազոտողն անմիջապես ստեղծում է մի քանի մոլեկուլներ, որոնք իդեալականորեն համապատասխանում են կենսաբանական սուբստրատին: Սակայն իր տնտեսական արժեքով այս մեթոդը չի զիջում սկրինինգին։ Նեյրամինիդազի ինհիբիտորները՝ հակավիրուսային դեղամիջոցների նոր խումբ, ստացվել են մոլեկուլային նախագծման մեթոդով։

Պատահական գտածոներ («serendipite» մեթոդ): Մեթոդն իր անունը ստացել է Հորաս Ուոլփոլի «Սերենդիպի երեք արքայադուստրերը» հեքիաթից: Այս քույրերը հաճախ հաջող բացահայտումներ էին անում և լուծումներ էին գտնում խնդիրների համար՝ առանց հատուկ նշանակության:

Թմրամիջոցների «սուրբ» արտադրության օրինակ է պենիցիլինի ստեղծումը, որը հիմնականում տեղի է ունեցել այն բանի շնորհիվ, որ Ա. Ֆլեմինգը պատահաբար ուշադրություն է հրավիրել այն փաստի վրա, որ միկրոօրգանիզմները մահացել են Սուրբ Ծննդյան թերմոստատում մոռացված բորբոսնած գավաթում: Երբեմն պատահական բացահայտումներ են արվում սխալի արդյունքում։ Օրինակ, սխալմամբ կարծելով, որ ֆենիտոինի հակաջղաձգային ազդեցությունը պայմանավորված է նրանով, որ այն ֆոլաթթվի անտագոնիստ է, GlaxoWellcome կոնցեռնի աշխատակիցները սինթեզել են լամոտրիգինը՝ նոր հակաջղաձգային միջոց: Սակայն պարզվեց, որ նախ՝ ֆենիտոինի ազդեցությունը կապված չէ ֆոլաթթվի հետ, և երկրորդ՝ լամոտրիգինը ինքնին չի խանգարում ֆոլաթթվի նյութափոխանակությանը։ Բուսական հումքի բաղադրիչներ. Շատ բույսեր պարունակում են նյութեր, որոնք ունեն օգտակար դեղաբանական հատկություններ, և ավելի ու ավելի շատ նոր միացությունների հայտնաբերումը շարունակվում է մինչ օրս:Դեղորայքային բույսերից ստացված թմրանյութերի հայտնի օրինակներ են ափիոնի կակաչից մեկուսացված մորֆինը ( Պապավեր somniferum).

), բելադոննայից ստացված ատրոպին (

Ատրոպա

բելադոննա

Կենդանական հյուսվածքներ. Որոշ հորմոնալ դեղամիջոցներ ստացվում են կենդանական հյուսվածքներից՝ ինսուլին խոզերի ենթաստամոքսային գեղձի հյուսվածքից, էստրոգեններ՝ հովատակների միզից, FSH՝ կանանց մեզից։

Դիագրամ 2-ը ցույց է տալիս թմրամիջոցների շարժման հիմնական փուլերը դրա մշակման և ուսումնասիրման գործընթացում: III փուլի կլինիկական փորձարկումների ավարտից հետո փաստաթղթերը կրկին ստացվում են Դեղաբանական կոմիտեում (ամբողջական դոսիեի ծավալը կարող է լինել մինչև 1 մլն էջ) և 1-2 տարվա ընթացքում գրանցվում է Դեղերի և բժշկական ապրանքների պետական ​​ռեգիստրում: Դրանից հետո միայն դեղագործական կոնցեռնն իրավունք ունի սկսել դեղամիջոցի արդյունաբերական արտադրությունը և դրա բաշխումը դեղատների շղթայի միջոցով։

Աղյուսակ 1. Նոր դեղերի մշակման հիմնական փուլերի համառոտ նկարագրությունը:

Բեմ	Համառոտ նկարագրություն
Նախակլինիկական փորձարկումներ (4 տարի) Ավարտից հետո նյութերը փորձաքննության են փոխանցվում Դեղաբանական կոմիտեին, որը թույլ է տալիս իրականացնել կլինիկական փորձարկումներ:	In vitro հետազոտություն և բուժիչ նյութի ստեղծում; Կենդանիների ուսումնասիրություններ (առնվազն 2 տեսակ, որոնցից մեկը կրծող չէ): Հետազոտական ​​ծրագիր. Դեղամիջոցի դեղաբանական բնութագիրը (գործողության մեխանիզմը, դեղաբանական ազդեցությունները և դրանց ընտրողականությունը); Սուր և քրոնիկ թմրամիջոցների թունավորություն; teratogenic ազդեցություն (ոչ ժառանգական արատներ սերունդների մեջ); Մուտագեն ազդեցություն (ժառանգական արատներ սերունդների մեջ); Քաղցկեղածին ազդեցություն (բջիջների ուռուցքային վերափոխում):
Կլինիկական փորձարկումներ (8-9 տարի) Ներառում է 3 փուլ. Փաստաթղթերը վերանայվում են Դեղաբանական կոմիտեի կողմից յուրաքանչյուր փուլի ավարտից հետո: Դեղը կարող է հետ կանչվել ցանկացած փուլում։	ՓՈՒԼ I. ՆՅՈՒԹԸ ԱՆՎՏԱՆԳ Է: Դեղամիջոցի ֆարմակոկինետիկան և դրա դոզանից ազդեցության կախվածությունը ուսումնասիրվում են առողջ կամավորների փոքր թվով (20-50 մարդ): ՓՈՒԼ II. ՆՅՈՒԹԸ ՈՒՆԻ ԱԶԴԵՑՈՒԹՅՈՒՆ ՀԻՎԱՆԻ ՕՐՄՆԻ ՎՐԱ: Կատարվում է սահմանափակ թվով հիվանդների (100-300 հոգի): Որոշվում է հիվանդի կողմից թերապևտիկ չափաբաժինների հանդուրժողականությունը և սպասվող անցանկալի հետևանքները:

ՓՈՒԼ III. ՆՈՒՅԹԸ ԱՐԴՅՈՒՆԱՎՈՐ Է: Կատարվում է մեծ թվով հիվանդների վրա (առնվազն 1000-5000 մարդ): Որոշեք ազդեցության ծանրությունը, պարզաբանեք անցանկալի հետևանքները:

Այնուամենայնիվ, դեղամիջոցի վաճառքին զուգահեռ, դեղագործական կոնցեռնը կազմակերպում է IV փուլի կլինիկական փորձարկումներ (հետմարքեթինգային ուսումնասիրություններ): Այս փուլի նպատակն է բացահայտել դեղամիջոցի հազվադեպ, բայց պոտենցիալ վտանգավոր անբարենպաստ ազդեցությունները: Այս փուլի մասնակիցները ներառում են դեղը նշանակող բոլոր պրակտիկանտները և այն օգտագործող հիվանդները: Եթե ​​հայտնաբերվեն լուրջ թերություններ, դեղը կարող է հետ կանչվել կոնցեռնի կողմից: Օրինակ, այն բանից հետո, երբ նոր երրորդ սերնդի ֆտորոքինոլոնը՝ գրեպաֆլոքասինը, հաջողությամբ անցավ փորձարկման բոլոր փուլերը և դուրս եկավ վաճառքի, արտադրողը հետ կանչեց դեղը մեկ տարուց էլ քիչ անց: Հետմարքեթինգային ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ գրեպաֆլոքասինը կարող է մահացու առիթմիայի պատճառ հանդիսանալ:

Կլինիկական փորձարկումներ կազմակերպելիս և անցկացնելիս պետք է պահպանվեն հետևյալ պահանջները.

Ուսումնասիրությունը պետք է վերահսկվի, այսինքն. Ուսումնասիրվող դեղամիջոցը ստացող խմբին զուգահեռ պետք է հավաքագրվի խումբ, որը ստանում է ստանդարտ համեմատող դեղամիջոց (դրական հսկողություն) կամ ոչ ակտիվ դեղամիջոց, որը մակերեսորեն նմանակում է հետազոտվող դեղամիջոցին (պլացեբո հսկողություն):

Սա անհրաժեշտ է այս դեղամիջոցով բուժման ժամանակ ինքնաառաջարկության տարրը վերացնելու համար: Կախված վերահսկողության տեսակից, առանձնանում են.

Մեկ կույր ուսումնասիրություն. հիվանդը չգիտի՝ նոր դեղ է ընդունում, թե հսկիչ դեղամիջոց (պլացեբո):

Կրկնակի կույր ուսումնասիրություն. և՛ հիվանդը, և՛ բժիշկը, ով տրամադրում է դեղերը և գնահատում դրանց ազդեցությունը, չգիտեն՝ արդյոք հիվանդը ստանում է նոր դեղամիջոց, թե վերահսկիչ դեղամիջոց: Այս մասին տեղեկություն ունի միայն հետազոտության տնօրենը։

Եռակի կույր ուսումնասիրություն. ոչ հիվանդը, ոչ բժիշկը, ոչ էլ հետազոտության ղեկավարը չգիտեն, թե որ խումբն է ստանում նոր դեղամիջոցը և որը՝ վերահսկողությունը:

Այս մասին տեղեկատվությունը հասանելի է անկախ դիտորդից։