Կանանց խնդիրներ կամ ինչու է բժիշկը խնդրում ավելի շատ ուտել: Դեղաբանական խումբ - հակամետաբոլիտներ

Հայտնի են ինչպես կենսասինթեզի, այնպես էլ ֆոլաթթվի օգտագործման անտագոնիստները: Հակաբակտերիալ սուլֆոնամիդների հայտնաբերման պատմության մասին - բնորոշ ներկայացուցիչներդրա կենսասինթեզի հակառակորդները, որոնք արդեն նշված են բաժնում: 2.1 և 6.3.1.

1940 թվականին Վուդսը ցույց տվեց, որ streptocidi-ի հակաբակտերիալ ազդեցությունը որոշվում է նրա մրցակցությամբ բնական մետաբոլիտի՝ պարաամինոբենզոյան թթվի (PAB) հետ (9.7): Այնուհետև պարզվեց, որ այս գործընթացը տեղի է ունենում դիհիդրոֆոլատ սինթետազ ֆերմենտի տեղում, որն օգտագործում է PAB դիհիդրոֆոլաթթվի մոլեկուլը կառուցելու համար (2.14):

Ֆերմենտը սխալվում է streptocide-ի հետ իր նորմալ ենթաշերտի պատճառով՝ դրանց էլեկտրոնային և տարածական կառուցվածքի մեծ նմանության պատճառով: PAB-ն ունի pK a = 4.9 և ամֆոտերային երկբևեռ իոն չէ, ինչպես գլիկինը; Ըստ երևույթին, կենսաբանորեն ակտիվ ձևը նրա անիոնն է (9.7): Streptocide-ը նկատելիորեն ավելի թույլ թթու է (pK a = 10.3) և, հետևաբար, վատ իոնացված է ֆիզիոլոգիական արժեքներ pH. Երկու նյութերի առաջնային ամինային խմբերը թույլ հիմնային են (pKa 2.5 և 2.6, համապատասխանաբար) և նեոիոնացված են ֆիզիոլոգիապես ակտիվ pH արժեքներով: PAB անիոնի (2.12) և ոչ իոնացված ստրեպտոցիդի մոլեկուլի (2.13) չափերը գրեթե նույնն են։ Երկու մոլեկուլներն էլ հարթ են, առաջնային ամինո խումբը գտնվում է էլեկտրոնների հեռացման խմբի համեմատ: Այսպիսով, վերը նշված փաստերը վկայում են բարձր աստիճաներկու մոլեկուլների նմանությունը և, հետևաբար, անալոգի մոլեկուլի կողմից կենսաբանական ակտիվության դրսևորման հնարավորությունը: Քննարկվող նյութերի նշված չափերը քիչ են փոխվում իոնացման ընթացքում։

Ստրեպտոցիդի (9.2) կլինիկական պրակտիկայում ներմուծումից հետո փորձեր են արվել փոփոխել նրա մոլեկուլը՝ ավելին ստեղծելու համար ակտիվ անալոգներ. Պարզվել է, որ այդ նպատակով առավել հարմար են այն սուլֆոնամիդները, որոնցում R ռադիկալը մոլեկուլում (9.8) հետերոցիկլիկ 7 օղակ է։ Բելը և Ռոբլինը (1942) ցույց են տվել, որ սա մեծացնում է թթվի իոնացման աստիճանը, և որ սուլֆոնամիդները, որոնք լիովին իոնացված են pH 7-ում և, հետևաբար, առավել նման են PAB-ին, ամենաուժեղ հակաբակտերիալ միջոցներն են (Բաժին 10.5): Սուլֆոնամիդները, որոնք ընդունակ չեն թթվային իոնացման, կարող են ունենալ նաև հակաբակտերիալ ազդեցություն (օրինակ՝ դիֆենիլսուլֆոն, սուլգին), բայց այն միշտ շատ ավելի թույլ է, քան հեշտությամբ իոնացվող սուլֆոնամիդները։ Այսպիսով, սուլֆազինի նվազագույն արգելակող կոնցենտրացիան E. coli-ի նկատմամբ կազմում է 1,02 մկմոլ/լ, որը մոտավորապես կազմում է: 100 անգամ ցածր է streptocide-ից: Սա համահունչ է սուլֆազինի իոնացման ավելի հեշտությանը (pKa = 6,5), որի 75%-ը վերածվում է անիոնի pH 7-ում: Այս բոլոր N-փոխարինված սուլֆոնամիդներում ազոտի ատոմի հետ կապված R ռադիկալը դուրս է մղվում: մոլեկուլի մնացած մասի հարթությունը և, հետևաբար, այն չի կարող խոչընդոտ հանդիսանալ դրա կլանման համար ընկալիչի վրա, որը սովորաբար զբաղեցնում է PAB անիոնը (9.7):

Ընտրողականություն հակաբակտերիալ գործողությունսուլֆոնամիդները պայմանավորված են նրանով, որ կաթնասունները չեն կարողանում սինթեզել դիհիդրոֆոլաթթուն և ստանալ այն սննդից: Միևնույն ժամանակ, պաթոգեն բակտերիաները չեն կարող կլանել էկզոգեն դիհիդրոֆոլաթթուն և, հետևաբար, խոցելի են սուլֆոնամիդների գործողության նկատմամբ, որոնք արգելակում են դրա սինթեզը:

Սուլֆապիրիդինը` հետերոցիկլիկ փոխարինող առաջին սուլֆոնամիդը, շուտով փոխարինվեց սուլֆատիազոլով, որն իր հերթին փոխարինվեց Աղյուսակում ներկայացված ևս երեք ընտրովի սուլֆոպիրիմիդիններով: 2.5 (հատոր 1). Սրանք բանավոր դեղամիջոցներլայնորեն կիրառվում են բուժման մեջ մեծ թվովբակտերիալ վարակներ.

Ներկայումս հակաբակտերիալ սուլֆոնամիդները սովորաբար օգտագործվում են որպես ուրոանտիսեպտիկներ, օրինակ՝ E. coli-ի և E. coli-ով առաջացած հիվանդությունների դեպքում: Proteus mirabilis. Դրանք նշանակվում են նաև թոքերի կամ ոտքերի նոկարդիոզի, աչքի տրախոմայի, վեներեմի լիմֆոգրանուլոմայի և հերպեսային դերմատիտի դեպքում։ Կանխարգելման համար դրանց նշանակությունը մեծ է streptococcal վարակներիդրանց նկատմամբ հակված հիվանդների մոտ, ինչպես նաև կանխարգելել ռևմատիկ բորբոքումների ռեցիդիվները։

Հակաբակտերիալ սուլֆոնամիդները կարելի է բաժանել երկու հիմնական դասի. (ա) դասի ամենատարածված միացությունները. 1) սուլֆազին, N"-(պիրիմիդին-2-իլ) սուլֆոնամիդ (9.9), իրականում ստանդարտ միացությունն է, որի հետ համեմատվում են բոլոր մյուսները (դրա կիրառման շրջանակը ընդլայնվում է. թերապևտիկ կոնցենտրացիաների մեջ ներթափանցելու նրա ունակությունը ողնուղեղային հեղուկ); 2) սուլֆաֆուրազոլ (9.10)-N"-(3,4-դիմեթիլիզոքսազոլ-5-իլ)սուլֆանիլամիդ դեղամիջոց. լայն տեսականիգործողություն, որը բնութագրվում է մեզի մեջ ավելի բարձր կոնցենտրացիայով, համեմատած սուլֆադիազինի հետ; 3) սուլֆամետոքսազոլը (9.11), որն այս դասի համար ունի բավականին երկար կիսամյակ, լավագույն դեղամիջոցներից է տրիմետոպրիմի հետ իր սիներգիայի շնորհիվ (հատված.

9.6); 4) սուլֆացիտինը (9.12) և 5) սուլֆամետիզոլը (9.13) առավել նախընտրելի են որպես ուրոանտիսեպտիկ միջոցներ՝ արյան մեջ նրանց կարճ կիսամյակի և հատուկ կուտակման ունակության բացակայության պատճառով:

Ստրեպտոցիդ (անիոն) (R=H)

բանաձևում (9.8):

(ա) դասի սուլֆոնամիդները, ինչպես նաև դրանց ացետիլային ածանցյալները, որոնց դրանք միշտ փոխակերպվում են գոնե մասամբ, պետք է արագ հեռացվեն մարմնից և, համապատասխանաբար, ունենան մեզի մեջ բարձր լուծելիություն: Այս պահանջներին չհամապատասխանող դեղերի օգտագործումը կարող է վտանգ ներկայացնել հիվանդների կյանքին: Այսպիսով, 40-ականներին արձանագրվել են բազմաթիվ մահեր երիկամների շրջափակման հետևանքով, որը առաջացել է սուլֆաթիազոլ ընդունելու հետևանքով։ Այս կարգի խնդիրներ չեն առաջանում (բ) դասի սուլֆոնամիդների դեպքում, այսինքն՝ նրանց մոտ, որոնց արյան մեջ բարձր կոնցենտրացիաները մնում են այնքան երկար, որ մեկ դոզան հաճախ բավական է արդյունքի հասնելու համար: Այս դեղերի հիմնական թերությունը նրանց առաջացրած ախտանիշների տեւողությունն է: անբարենպաստ ռեակցիաներ, երբեմն՝ մինչև մի քանի օր։ Այս դեղերի նկատմամբ ամենավտանգավոր բացասական ռեակցիաներն են Սթիվենս-Ջոնսի համախտանիշը և բազմակի էրիթրեմիան, որոնք, թեև հազվադեպ են, բայց կարող են մահացու լինել: Այս դասի ամենատարածված դեղամիջոցներն են՝ 1) սուլֆապիրիդազին (9.14) - N"-(6-մեթօքսիպիրիդազին-3-իլ) սուլֆոնամիդ, 2) սուլֆապիրիդազին, N"- (5-մեթօքսիպիրիմիդին-2-իլ) սուլֆոնամիդ; 3) սուլֆամետոպիրազին, N"-(3-Me-thoxypyrazin-2-yl) սուլֆոնամիդ (9.15); 4) սուլֆադիմեթոկ

syn, N"-(3,6-dimethoxypyrimidin-4-yl) sulfonamide; 5) sulfadoxine, N"-(5,6-dimethoxypyrimidin-4-yl) sulfonamide - ամենաքիչ թունավոր սուլֆոնամիդներից մեկը, որը լայնորեն օգտագործվում է հետ համատեղ: դիամինոպիրիմիդին հաջորդական արգելափակման հասնելու համար (բաժին 9.6): Բացի այդ, հատուկ դեպքերում օգտագործվում են հետևյալները՝ արծաթե սուլֆազին (արտաքին ծանր այրվածքների դեպքում), նատրիումի սուլֆացետամիդ (9.16) (աչքի ինֆեկցիաներ), սուլֆապիրիդին (հերպետիկ դերմատիտ), սուլֆասալազին (կոլիտ) և ֆտալիլսուլֆաթիազոլ (նախքան վիրահատությունը ճնշելու ֆլորա )

Գործոնները, որոնք որոշում են սուլֆոնամիդային դեղամիջոցների բաշխումը, քննարկվում են Բաժնում: 10.5.

Գոյություն ունեն PAB-ների շատ հայտնի անալոգներ, որոնք սուլֆոնամիդներ չեն: Դրանցից առավել լայնորեն կիրառվում է դիաֆենիլսուլֆոնը (9.17)՝ բորոտության բուժման հիմնական դեղամիջոցը։ Այս տեսակի որոշ դեղամիջոցներ չեն պարունակում ծծմբի ատոմ, սակայն ունեն անհրաժեշտ տարածական և էլեկտրոնային նմանություն PAB-ին: Օրինակ, քլորի ատոմի ներմուծումը PAB-ի 2-րդ կամ 3-րդ դիրքում հանգեցնում է PAB-ի ակտիվ հակառակորդի ձևավորմանը: Diaminobenzyl (2.15) մի քանի անգամ ավելի ակտիվ հակաբակտերիալ դեղամիջոց է, քան streptocide-ը, սակայն դրա ազդեցությունը շրջելի է PAB-ի ազդեցության տակ: Բացի այդ, պարաամինոբենզոլարսոնիկ թթուն՝ ատոքսիլը (6.2) ունի բնորոշ սուլֆոնամիդային ազդեցություն։ Չնայած, ընդհանուր առմամբ, մկնդեղի թթուները հակաբակտերիալ դեղամիջոցներ չեն, ատոքսիլը բացառություն է, քանի որ այն բավականին մոտ է PAB-ին և՛ երկրաչափական, և՛ էլեկտրոնային պարամետրերով և կարող է լինել նրա մրցակիցը:

Որպեսզի նյութը PAB-ի փոխարեն փոխազդի դիհիդրոֆոլատ սինթետազի հետ, անհրաժեշտ է երկու պայման. Առաջին և շատ կարևոր նյութը պետք է պարունակի առաջնային անուշաբույր ամինախումբ: Պարա դիրքում, N-խմբի փոխարեն, կարող են ներմուծվել միայն նրանք, որոնք հեշտությամբ կքայքայվեն մարմնում և կազատեն առաջնային ամինո խումբը։ Ակնհայտ է, որ ազո խմբերը կամ ազոմեթին խմբերը, ի տարբերություն ացիլամինո կամ ալկիլամինո խմբերի, ճեղքվում են այս կերպ, օրինակ՝ սուլֆահրիզոիդինում (3.30): Երկրորդ պայմանն այն է, որ մոլեկուլը պետք է պարունակի բացասական լիցքավորված խումբ, որը գտնվում է ամինո խմբի նկատմամբ պարա դիրքում և նույն հեռավորության վրա, ինչ PAB-ում: Ամինո և էլեկտրաբացասական խմբի միջև հեռավորության կարևորությունը անտագոնիստական հատկությունների դրսևորման համար կարելի է ցույց տալ 4-ամինո-4"-սուլֆոնամիդոդիֆենիլի օրինակով (9.18), որը չունի այդ հատկությունները:

Մաֆենիդը (4-ամինոմեթիլբենզոլսուլֆոնամիդ) (9.19), որի կառուցվածքային բանաձևը նման է ստրեպտոցիդի, խիստ հիմնային նյութ է, որն ունի հատուկ ակտիվություն

Clostridia-ի հետ կապված (առաջացնելով գազային գանգրենա) Դեղը PAB-ի հակառակորդ չէ և, ըստ երևույթին, որևէ դեր չի խաղում ֆոլաթթվի նյութափոխանակության մեջ:

Սուլֆոնամիդ խմբեր պարունակող սովորաբար օգտագործվող դեղերից շատերը դասակարգված չեն որպես հակաբակտերիալ միջոցներ, քանի որ իրենց ստեղծման ընթացքում նրանք չեն ձգտել անալոգիայի PAB-ի հետ; դրանցից մի քանիսը միզամուղ են (բաժին 9.4.7), մյուսները հակադիաբետիկ միջոցներ են (բաժին 12.4):

Հայտնի են ինչպես կենսասինթեզի, այնպես էլ ֆոլաթթվի օգտագործման անտագոնիստները: Հակաբակտերիալ սուլֆոնամիդների հայտնաբերման պատմությունը, որոնք բնորոշ են դրա կենսասինթեզի հակառակորդներին, արդեն քննարկվել է բաժնում: 2.1 և 6.3.1.

Ֆերմենտը սխալվում է streptocide-ի հետ իր նորմալ ենթաշերտի պատճառով՝ դրանց էլեկտրոնային և տարածական կառուցվածքի մեծ նմանության պատճառով: PAB-ն ունի pKa=4.9 և չունի

ամֆոտերային երկբևեռ իոն, ինչպես գլիկինը; Ըստ երևույթին, կենսաբանորեն ակտիվ ձևը նրա անիոնն է (9.7): Streptocide-ը նկատելիորեն ավելի թույլ թթու է (pKa=10.3) և, հետևաբար, վատ իոնացված է ֆիզիոլոգիական pH արժեքներում: Երկու նյութերի առաջնային ամինային խմբերը թույլ հիմնային են (pKa 2.5 և 2.6, համապատասխանաբար) և նեոիոնացված են ֆիզիոլոգիապես ակտիվ pH արժեքներով: PAB անիոնի (2.12) և ոչ իոնացված ստրեպտոցիդի մոլեկուլի (2.13) չափերը գրեթե նույնն են։ Երկու մոլեկուլներն էլ հարթ են, առաջնային ամինո խումբը գտնվում է պարա դիրքում՝ էլեկտրոններ հանող խմբի նկատմամբ: Այսպիսով, թվարկված փաստերը վկայում են երկու մոլեկուլների միջև նմանության բարձր աստիճանի և, հետևաբար, անալոգային մոլեկուլի կենսաբանական ակտիվության դրսևորման հնարավորության մասին: Քննարկվող նյութերի նշված չափերը քիչ են փոխվում իոնացման ընթացքում։

պարա-ամիոբենզոյան թթու (PAB)

Ստրեպտոցիդի (9.2) կլինիկական պրակտիկայում ներմուծվելուց հետո փորձեր են արվել փոփոխել նրա մոլեկուլը՝ ավելի ակտիվ անալոգներ ստեղծելու նպատակով։ Պարզվել է, որ այդ նպատակով ամենահարմարն այն սուլֆոնամիդներն են, որոնցում մոլեկուլում R ռադիկալը (9.8) հետերոցիկլիկ օղակ է։ Բելը և Ռոբլինը (1942) ցույց են տվել, որ սա մեծացնում է թթվի իոնացման աստիճանը, և որ սուլֆոնամիդները, որոնք լիովին իոնացված են pH 7-ում և, հետևաբար, առավել նման են PAB-ին, ամենաուժեղ հակաբակտերիալ միջոցներն են (Բաժին 10.5): Սուլֆոնամիդները, որոնք ընդունակ չեն թթվային իոնացման, կարող են ունենալ նաև հակաբակտերիալ ազդեցություն (օրինակ՝ դիֆենիլսուլֆոն, սուլգին), բայց այն միշտ շատ ավելի թույլ է, քան հեշտությամբ իոնացվող սուլֆոնամիդները։ Այսպիսով, սուլֆազինի նվազագույն արգելակող կոնցենտրացիան E. coli-ի նկատմամբ կազմում է 1,02 մկմոլ/լ, որը մոտավորապես կազմում է: 100 անգամ ցածր է streptocide-ից: Սա համահունչ է սուլֆազինի իոնացման ավելի հեշտությանը (pKa = 6,5), որի 75%-ը վերածվում է անիոնի pH 7-ում: Այս բոլոր N-փոխարինված սուլֆոնամիդներում ազոտի ատոմի հետ կապված R ռադիկալը դուրս է մղվում: մոլեկուլի մնացած մասի հարթությունը և, հետևաբար, այն չի կարող խոչընդոտ հանդիսանալ դրա կլանման համար ընկալիչի վրա, որը սովորաբար զբաղեցնում է PAB անիոնը (9.7):

Սուլֆոնամիդների հակաբակտերիալ գործողության ընտրողականությունը պայմանավորված է նրանով, որ կաթնասունները չեն կարողանում սինթեզել դիհիդրոֆոլաթթուն և ստանալ այն սննդից։ Միևնույն ժամանակ, պաթոգեն բակտերիաները չեն կարող կլանել էկզոգեն դիհիդրոֆոլաթթուն և, հետևաբար, խոցելի են սուլֆոնամիդների գործողության նկատմամբ, որոնք արգելակում են դրա սինթեզը:

Սուլֆապիրիդինը` հետերոցիկլիկ փոխարինող առաջին սուլֆոնամիդը, շուտով փոխարինվեց սուլֆատիազոլով, որն իր հերթին փոխարինվեց Աղյուսակում ներկայացված ևս երեք ընտրովի սուլֆոպիրիմիդիններով: 2.5 (հատոր 1). Այս բանավոր դեղամիջոցները լայնորեն կիրառվում են մեծ թվով բակտերիալ վարակների բուժման մեջ:

Ներկայումս հակաբակտերիալ սուլֆոնամիդները սովորաբար օգտագործվում են որպես ուրոանտիսեպտիկներ, օրինակ՝ E. coli-ի և Proteus mirabilis-ով առաջացած հիվանդությունների դեպքում: Դրանք նշանակվում են նաև թոքերի կամ ոտքերի նոկարդիոզի, աչքի տրախոմայի, վեներեմի լիմֆոգրանուլոմայի և հերպեսային դերմատիտի դեպքում։ Դրանց նշանակությունը մեծ է դրանց նկատմամբ հակված հիվանդների ստրեպտոկոկային վարակների կանխարգելման, ինչպես նաև ռևմատիկ բորբոքումների ռեցիդիվների կանխարգելման համար։

Հակաբակտերիալ սուլֆոնամիդները կարելի է բաժանել երկու հիմնական դասի. (ա) դասի ամենատարածված միացությունները. 1) սուլֆազին, M"-(պիրիմիդին-2-իլ) սուլֆոնամիդ (9.9), իրականում այն ստանդարտ միացությունն է, որի հետ համեմատվում են բոլոր մյուսները (դրա կիրառման շրջանակը ընդլայնվում է. Ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկում թերապևտիկ կոնցենտրացիաներ ներթափանցելու նրա ունակությունը. համեմատ սուլֆադիազինի հետ; 3) սուլֆամետոքսազոլը (9.11), որն այս դասի համար ունի բավականին երկար կիսամյակ, լավագույն դեղամիջոցներից է տրիմեթոպրիմի հետ իր սիներգիզմի պատճառով (բաժին 9.6); 4) սուլֆացիտինը (9.12) և 5) սուլֆամետիզոլը (9.13) առավել նախընտրելի են որպես ուրոանտիսեպտիկ միջոցներ՝ արյան մեջ նրանց կարճ կիսամյակի և հատուկ կուտակման ունակության բացակայության պատճառով:

(ա) դասի սուլֆոնամիդները, ինչպես նաև դրանց ացետիլային ածանցյալները, որոնց դրանք միշտ փոխակերպվում են գոնե մասամբ, պետք է արագ հեռացվեն մարմնից և, համապատասխանաբար, ունենան մեզի մեջ բարձր լուծելիություն: Այս պահանջներին չհամապատասխանող դեղերի օգտագործումը կարող է վտանգ ներկայացնել հիվանդների կյանքին: Այսպիսով, 40-ականներին արձանագրվել են բազմաթիվ մահեր երիկամների շրջափակման հետևանքով, որն առաջացել է սուլֆաթիազոլ ընդունելու հետևանքով։ Այս կարգի խնդիրներ չեն առաջանում (բ) դասի սուլֆոնամիդների հետ, այսինքն բարձր կոնցենտրացիանորոնք այնքան երկար են մնում արյան մեջ, որ մեկ դոզան հաճախ բավարար է արդյունքի հասնելու համար: Այս դեղերի հիմնական թերությունը նրանց պատճառած անբարենպաստ ռեակցիաների տեւողությունն է, երբեմն՝ մինչեւ մի քանի օր: Այս դեղերի նկատմամբ ամենավտանգավոր բացասական ռեակցիաներն են Սթիվենս-Ջոնսի համախտանիշը և բազմակի էրիթրեմիան, որոնք, թեև հազվադեպ են, բայց կարող են մահացու լինել: Այս դասի ամենատարածված դեղամիջոցներն են՝ 1) սուլֆապիրիդազին (9.14)-N»- (6-մեթօքսիպիրիդազին-3-):

իլ) սուլֆանիլամիդ; 2) սուլֆամեթօքսիդիազին, N"-(5-մեթօքսիպիրիմիդին-2-իլ) սուլֆանիլամիդ, 3) սուլֆամետոպիրազին, N"-(3-մեթօքսիպիրիմիդին-2-իլ) սուլֆանիլամիդ (9.15); 4) սուլֆադիմետոքսին, 1M"-(3,6-դիմեթօքսիպիրիմիդին-4-իլ) սուլֆոնամիդ; 5) սուլֆադոքսին, N"-(5,6-դիմեթօքսիպիրիմիդին-4-իլ) սուլֆոնամիդ - ամենաքիչ թունավոր սուլֆոնամիդներից մեկը, որոնք լայնորեն օգտագործվում են միասին: դիամինոպիրիմիդինով` հաջորդական արգելափակման հասնելու համար (բաժին 9.6): Բացի այդ, ին հատուկ դեպքերօգտագործված՝ արծաթի սուլֆազին (արտաքին համար ծանր այրվածքներ), նատրիումի սուլֆացետամիդ (9.16) (աչքի ինֆեկցիաներ), սուլֆապիրիդին (հերպետիկ դերմատիտ), սուլֆազալազին (կոլիտ) և ֆտալիլսուլֆաթիազոլ (մինչև աղիքային ֆլորան ճնշելու վիրահատությունը):

Գործոնները, որոնք որոշում են սուլֆոնամիդային դեղամիջոցների բաշխումը, քննարկվում են Բաժնում: 10.5.

o=s=o

Դիֆենիլսուլֆոն

Մաֆենիդը (4-ամինոմեթիլբենզոլսուլֆոնամիդ) (9.19), որի կառուցվածքային բանաձևը նման է ստրեպտոցիդի, խիստ հիմնային նյութ է, որն ունի հատուկ ակտիվություն
Clostridia-ի դեմ (առաջացնելով գազային գանգրենա): Դեղը PAB-ի հակառակորդ չէ և, ըստ երևույթին, որևէ դեր չի խաղում ֆոլաթթվի նյութափոխանակության մեջ:

Սուլֆոնամիդային խմբեր պարունակող լայնորեն օգտագործվող դեղամիջոցներից շատերը հակաբակտերիալ միջոցներ չեն, քանի որ դրանց ստեղծման ընթացքում նրանք չեն ձգտել անալոգիայի PAB-ի հետ. դրանցից մի քանիսը միզամուղ են (բաժին 9.4.7), մյուսները հակադիաբետիկ միջոցներ են (բաժին 12.4):

Ֆոլաթթվի անտագոնիստներ

Մետոտրեքսատ(Մետոտրեքսատ) - ֆոլաթթվի անալոգիա; անդառնալիորեն արգելակում է դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազը և այդպիսով խաթարում է դիհիդրոֆոլաթթվի վերածումը տետրահիդրոֆոլաթթվի: Այս առումով խաթարվում է պուրինային հիմքերի և թիմիդիլատի ձևավորումը և, համապատասխանաբար, ԴՆԹ սինթեզը և բջիջների բաժանումը։ Մետոտրեքսատն ունի հակաուռուցքային, իմունոպրեսիվ և հակաբորբոքային հատկություն։

Քաղցկեղի դեպքում մետոտրեքսատը նշանակվում է բանավոր, ներերակային և միջմկանային միզապարկ, արգանդի քորիոնեպիտելիոմա, սուր լիմֆոբլաստիկ լեյկոզ։ Համեմատաբար ցածր չափաբաժիններով մետոտրեքսատը օգտագործվում է ռևմատոիդ արթրիտի դեպքում՝ որպես հակաբորբոքային և իմունոպրեսիվ միջոց։

Methotrexate-ի կողմնակի ազդեցությունները.

– խոցային ստոմատիտ;

- գաստրիտ;

- փորլուծություն;

- ճնշում ոսկրածուծ(լեյկոպենիա, թրոմբոցիտոպենիա);

- նեֆրոտոքսիկություն.

Մետոտրեքսատի կողմնակի ազդեցությունները նվազեցնելու համար այն նշանակվում է կալցիումի ֆոլինատ(Calcium folinate; leucovorin calcium; citrovorum factor; folinic acid; Ν-5-formyltetrahydrofolate) հակաթույն է ֆոլաթթվի անտագոնիստների համար, որոնք մետոտրեքսատի առկայության դեպքում կարող են վերածվել կոէնզիմների՝ առանց դիհիդրոֆոլաթթուն տետրահիդրոֆոլատի վերածելու: Քանի որ նորմալ բջիջները, ի տարբերություն ուռուցքային բջիջների, կարողանում են խտացնել ֆոլինաթթուն, կալցիումի ֆոլինատի նպատակն է կանխել ոչ ուռուցքային բջիջների մահը: թունավոր ազդեցությունմետոտրեքսատ; կանխում է ոսկրածուծի վրա արգելակող ազդեցությունը. Կալցիումի ֆոլինատի ֆոնի վրա հնարավոր է մեծացնել մետոտրեքսատի դոզան։ Կալցիումի ֆոլինատը օգտագործվում է ներմկանային կամ ներերակային:

Պուրինի անալոգներ

Մերկապտոպուրին(Mercaptopurine; 6-mercaptopurine) հիպոքսանտինի թիոանալոգն է, որը ադենինի և գուանինի նախադրյալն է։ Մրցակցում է հիպոքսանտինի և գուանինի հետ՝ հիպոքսադենին գուանին ֆոսֆորիբոսիլտրանսֆերազի համար և այդպիսով խաթարում է նուկլեոտիդների սինթեզը։ Դեղը նախատեսված է բանավոր համար սուր լեյկոզ, քրոնիկ միելոիդ լեյկոզ, արգանդի քորիոնեպիտելիոմա։

Թիոգուանին(Tioguanine) - պուրինային հակամետաբոլիտ; նրա կառուցվածքը և գործողության մեխանիզմը նման են մերկապտոպուրինին: Ընտրովի ազդեցություն ունի ոսկրածուծի բջիջների վրա։ Բերանորեն նշանակվում է սուր լեյկոզ, էրիթրեմիա:

Մերկապտոպուրինի և թիոգուանինի կողմնակի ազդեցությունը ոսկրածուծի ճնշումն է:

Ֆլուդարաբին(Ֆլուդարաբին) արգելակում է ԴՆԹ պոլիմերազը և խաթարում ԴՆԹ սինթեզը։ Արգելափակում է ՌՆԹ պոլիմերազը և խախտում սպիտակուցի սինթեզը: Կառավարվում է ներերակային քրոնիկական լիմֆոցիտային լեյկոզով:

Պիրիմիդինի անալոգներ

Ֆտորուրացիլ(Ftoruracil; 5-fluorouracil) ուռուցքային բջիջներում վերածվում է 5-fluorodeoxyuridine monophosphate-ի, որն արգելակում է thymidylate synthetase-ը և այդպիսով խախտում ԴՆԹ-ի սինթեզը: Ֆտորուրացիլը ներերակային ներարկվում է կերակրափողի, ստամոքսի, ենթաստամոքսային գեղձի, հաստ աղիքի և ուղիղ աղիքի և արգանդի վզիկի քաղցկեղի դեպքում:

Կողմնակի ազդեցությունները՝ ոսկրածուծի ճնշում, բերանի լորձաթաղանթի և ստամոքս-աղիքային տրակտի խոցեր:

Թեգաֆուր(Տեգաֆուր; ֆտորաֆուր) – պրոդեղ; մարմնում այն վերածվում է 5-ֆտորուրացիլի, որն արգելակում է սինթեզում ներգրավված թիմիդիլատ սինթետազը և ուրացիլ սինթետազը: նուկլեինաթթուներ. Դեղը բանավոր է նշանակվում ստամոքսի, հաստ աղիքի և ուղիղ աղիքի քաղցկեղի դեպքում։

Կապեցիտաբին(Capecitabine) ուռուցքային հյուսվածքում թիմիդին ֆոսֆորիլազի ազդեցության տակ վերածվում է 5-ֆտորուրացիլի, որի ակտիվությունը ուռուցքում 4 անգամ ավելի բարձր է, քան առողջ հյուսվածքներում։ Նշանակվում է բանավոր՝ կրծքագեղձի և հաստ աղիքի քաղցկեղի դեպքում։

Ցիտարաբին(Ցիտարաբին) - ցիտոսին արաբինոզիդ: Արգելափակում է ԴՆԹ պոլիմերազը: Այն ընդգծված ազդեցություն ունի լեյկոցիտների վրա (ցիտարաբինի ֆոսֆորիլացումը առավել ինտենսիվ տեղի է ունենում միելոբլաստներում, լիմֆոբլաստներում և լիմֆոցիտներում): Կառավարվում է ներերակային սուր լեյկոզով և լիմֆոգրանուլոմատոզով:

Ֆոլաթթվի անտագոնիստներ

Հակառակորդները, որոնցից հիմնականը մետոտրեքսատն է, առանձնահատուկ տեղ են զբաղեցնում. նրանց օգնությամբ ձեռք են բերվել լեյկեմիայի առաջին ամբողջական, թեև կարճաժամկետ ռեմիսիաները (Farber et al., 1948) և առաջին անգամ դա հնարավոր է դարձել. բուժել պինդ ուռուցք - choriocarcinoma (Hertz, 1963 թ.): Այս հաջողությունները հզոր խթան հանդիսացան հետագա զարգացման համար։ Ֆոլաթթվի անտագոնիստների նկատմամբ հետաքրքրությունն ավելի մեծացավ՝ կալցիումի ֆոլինատի հետ զուգակցված բարձր չափաբաժիններով քիմիաթերապիայի առաջընթացի շնորհիվ, ինչը նվազեցրեց դեղամիջոցի թունավորությունը: Դրա շնորհիվ ընդլայնվել է մետոտրեքսատի հակաուռուցքային գործունեության սպեկտրը. այժմ այն նշանակվում է, օրինակ, օստեոգեն սարկոմայի դեպքում, որի դեպքում դեղը ստանդարտ չափաբաժիններով չի գործել։

Երբ պարզ դարձավ, որ բացի դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազից, մետոտրեքսատն ուղղակիորեն արգելակում է պուրինի սինթեզի և թիմիդիլատ սինթազի ֆերմենտները, որոնց կոէնզիմները նվազեցված ֆոլաթթուներ են, սկսվեց ֆոլաթթվի հակառակորդների որոնումը, որոնք ընտրողաբար արգելակում են այդ ֆերմենտները (նկ. 52.5): Փոխարինելով N-5, N-8 և N-10 ատոմները և փոփոխելով մետոտրեքսատի մոլեկուլի կողային շղթաները՝ հնարավոր եղավ սինթեզել դեղամիջոցներ, որոնք պահպանում էին բջջի ներսում կայուն պոլիգլուտամատներ ձևավորելու իր բնածին կարողությունը, բայց ավելի լավ էին ներթափանցում ուռուցք ( Messmann and Allegra, 2001). raltit-rexed, thymidylate synthase inhibitor; լոմետրեքսոլ, պուրինի սինթեզի արգելակիչ և պեմետրեքսեդ, որը համատեղում է գործողության երկու մեխանիզմները (Calvete et al., 1994; Beardsley et al., 1986; Chen et al., 1999):

Մետոտրեքսատը ոչ միայն ունի ցիտոտոքսիկ ազդեցություն, այլև արգելակում է բջջային իմունիտետը, ինչի շնորհիվ այն հաջողությամբ օգտագործվում է որպես իմունոպրեսանտ պսորիազի համար (McDonald, 1981; Ch. 65), ինչպես նաև ոսկրածուծի ալոտրանսպլանտացիայի, օրգանների փոխպատվաստման, դերմատոմիոզիտի, ռևումի համար: արթրիտ, Վեգեների գրանուլոմատոզ և Կրոնի հիվանդություն (Messmann and Allegra, 2001; Feagan et al., 1995; Ch. 53):

Կառուցվածքային-ֆունկցիոնալ կախվածություն. Ֆոլաթթուն վիտամին է, որից ձևավորվում են վերականգնված ֆոլատներ (THFA ածանցյալներ), որոնք ծառայում են որպես մեկ ածխածնային խմբերի կրողներ նուկլեինաթթվի պրեկուրսորների՝ dTMP-ի և պուրինների սինթեզում։

Ֆոլաթթվի անտագոնիստները հիմնականում արգելակում են դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազը (նկ. 52.5): Սա նվազեցնում է dTMP-ի և պուրինի սինթեզի համար անհրաժեշտ նվազեցված ֆոլաթթուների մատակարարումը և առաջացնում է դիհիդրոֆոլաթթվի պոլիգլուտամատների կուտակում, որոնք մետոտրեքսատ պոլիգլուտամատների հետ միասին ուղղակիորեն արգելակում են պուրինի սինթեզի և թիմիդիլատ սինթազի նվազեցված ֆոլատից կախված ֆերմենտները (նկ. 52.5); արդյունքում բջիջը մահանում է (Allegra et al., 1986, 1987b; Messmann and Allegra, 2001): Կենդանի օրգանիզմների տարբեր տեսակների դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազի համար տարբեր հարաբերակցությամբ պատրաստուկներ են ստացվել. որոշ դեղամիջոցներ գրեթե չեն ազդում մարդկային ֆերմենտԱյնուամենայնիվ, ակտիվ են բակտերիաների (տրիմեթոպրիմ) կամ նախակենդանիների (պիրիմեթամին; Գլուխ 40) դեմ: Միևնույն ժամանակ, մետոտրեքսատը թունավոր է բոլոր ուսումնասիրված տեսակների համար: Բյուրեղագրության միջոցով մետոտրեքսատի և նրա անալոգների փոխազդեցությունը տարբեր տեսակների դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազի հետ ուսումնասիրվել է առանձին ատոմների մակարդակով (Matthews et al., 1985; Stone and Morrison, 1986; Kraut and Matthews, 1987; Schweitzer et al. 1989, Բայստրոֆ և Քրաուտ, 1991;

Լինելով բևեռային միացություններ՝ ֆոլաթթուն և նրա հակառակորդներից շատերը հիդրոֆիլ են և թույլ են թափանցում արյունաուղեղային պատնեշը և մտնում են բջիջներ՝ օգտագործելով կրիչ սպիտակուցներ (Elwoodj 1989; Dixon et al., 1994): Կաթնասունների մոտ ֆոլաթթվի փոխադրման երկու համակարգ է նկարագրված. 1) ֆոլաթթվի հետ կապող սպիտակուց՝ ֆոլաթթվի նկատմամբ բարձր մերձեցմամբ. բայց ցածր մերձեցում մետոտրեքսատի և նրա անալոգների նկատմամբ (El-wood. 1989) և 2) նվազեցված ֆոլաթթվի փոխադրիչը մետոտրեքսատի, ռալտիտրեքսիդի և ֆոլաթթվի այլ հակառակորդների մեծ մասի փոխադրման հիմնական ուղին է (Westerhof et al 1995): Բջջում ֆոլիլպոլիգլուտամատ սինթազը վերափոխում է այս նյութերը մոնոգլուտամատներից պոլիգլուտամատների (Cichowicz and Shane, 1987); Մետոտրեքսատին կարելի է ավելացնել մինչև 6 գլուտամինաթթվի մնացորդ: Բջջային թաղանթգրեթե անթափանց պոլիգլուտամատների համար, ուստի մետոտրեքսատը կուտակվում է և երկար ժամանակմնում է ուռուցքում և նորմալ հյուսվածքներօրինակ՝ լյարդը։ Մոնոգլուտամատների համեմատ, ֆոլաթթվի պոլիգլուտամատները և նրա հակառակորդները շատ ավելի մեծ կապ ունեն պուրինի սինթեզի ֆերմենտների և թիմիդիլատ սինթազի, բայց ոչ դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազի նկատմամբ:

Նկար 52.5. Մետոտրեքսատի և նրա պոլիգլուտամատային ածանցյալների կիրառման կետերը.

Ձեռք են բերվել ֆոլաթթվի նոր անտագոնիստներ՝ ֆոլաթթվի փոխադրման համակարգերի նկատմամբ ավելի ընտրողական կապով: Օրինակ, դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազի հզոր արգելակիչը՝ edatrexat (10-ethyl-10-deazaminopterin) ավելի լավ է թափանցում ուռուցքային բջիջները, քան առողջները; այս դեղամիջոցն այժմ օգտագործվում է կլինիկական փորձարկումներ(Grant et al., 1993): Ֆոլաթթվի տրանսպորտային համակարգերը շրջանցելու և կենտրոնական նյարդային համակարգ ներթափանցումը հեշտացնելու համար սինթեզվել են լիպոֆիլ ֆոլաթթվի հակառակորդներ: Այս խմբի առաջին դեղամիջոցներից մեկը տրիմեթրեքսատն էր (նկ. 52.6): Այն ունի չափավոր հակաուռուցքային ակտիվություն (երբ զուգակցվում է կալցիումի ֆոլինատի հետ՝ նվազեցնելու թունավորությունը), սակայն ապացուցված է, որ արդյունավետ է Pneumocystis թոքաբորբի դեմ (Allegra et al., 1987a):

Pemetrexed-ը ֆոլաթթվի ևս մեկ նոր հակառակորդ է (նկ. 52.6): Այն արագորեն վերածվում է պոլիգլուտամատի և արգելակում է ինչպես դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազը, այնպես էլ պուրինի սինթեզի ֆերմենտները և թիմիդիլատ սինթազը: Նախնական փորձարկումները ցույց են տվել ակտիվություն հաստ աղիքի քաղցկեղի, մեզոթելիոմայի և թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղի դեպքում (Rusthoven et al., 1999):

Գործողության մեխանիզմ. Ֆոլաթթուն նախ պետք է դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազով վերականգնվի մինչև THFA, որից հետո այն կարող է միացնել տարբեր մեկածխածնային խմբեր և դրանք փոխանցել այլ մոլեկուլների: Թիմիդիլատ սինթազով կատալիզացված ռեակցիայի ժամանակ դեզօքսի-UMP-ը վերածվում է դեզօքսի-ՏՄՊ-ի՝ ստանալով մեթիլեն խումբ 5,10-մեթիլեն-THPA-ից; վերջինս օքսիդացվում է դիհիդրոֆոլաթթվի և պետք է նորից վերականգնվի հետագա ռեակցիաներին մասնակցելու համար (նկ. 52.5): Մեթոտրեքսատը և ֆոլաթթվի այլ հակառակորդներ, որոնք ունեն դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազի (K, 0,01-0,2 նմոլ/լ) բարձր մերձեցում, խանգարում են THFA-ի ձևավորմանը՝ առաջացնելով նվազեցված ֆոլատների անբավարարություն և թունավոր դիհիդրոֆոլաթթվի պոլիգլուտամատների կուտակում: Միևնույն ժամանակ արգելակվում են պուրինների և dTMP-ի սինթեզի համար անհրաժեշտ մեկածխածնային խմբերի փոխանցման ռեակցիաները. Արդյունքում խախտվում է նուկլեինաթթուների և այլ նյութափոխանակության գործընթացների սինթեզը։ Մետոտրեքսատի թունավոր ազդեցությունները կանխվում են կալցիումի ֆոլինատով (calcium salo 5-formyl-THFA), որը բջիջ է մտնում ֆոլաթթվի կրճատված փոխադրողի միջոցով և վերածվում այլ THFA ածանցյալների (Boarman et al., 1990):

Ինչպես հակամետաբոլիտների մեծ մասը, մետոտրեքսատը միայն մասամբ ընտրովի է ուռուցքային բջիջների համար և ազդում է արագորեն բազմացող նորմալ բջիջների վրա, ներառյալ ոսկրածուծը և ստամոքս-աղիքային լորձաթաղանթը: Ֆոլաթթվի հակառակորդները գործում են S ժամանակահատվածում և առավել ակտիվ են լոգարիթմական աճի փուլում գտնվող բջիջների դեմ:

Դիմադրության մեխանիզմներ. Միացված է փորձարարական մոդելներՄետոտրեքսատի նկատմամբ դիմադրողականություն ձեռք բերելու բազմաթիվ մեխանիզմներ են վերարտադրվել (նկ. 52.7) նրա գործողության բոլոր փուլերում. DHFR գենը, որը կոդավորում է դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազը, որը նվազեցնում է նրա մերձեցումը մետոտրեքսատի նկատմամբ (Srimatkandada et al., 1989), 3) մեծացնում է դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազի կոնցենտրացիան՝ ուժեղացնելով կամ ուժեղացնելով pHFR գենի արտահայտումը (Pauletti et al., 1990, ., 1997 թ.), 4) պոլիգլուտամատների մետոտրեքսատի սինթեզի խախտում (Li et al., 1992), 5) թիմիդիլատ սինթազայի ակտիվության նվազում (Curt et al., 1985): Մետոտրեքսատով բուժումից 24 ժամ անց դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազի մակարդակը մեծանում է լեյկոզային բջիջներում, հավանաբար, սինթեզի ավելացման պատճառով: Ցույց է տրվել, որ այս գործընթացը ինքնկարգավորվում է mRNA մակարդակում. ազատ ֆերմենտը կապվում է իր mRNA-ին՝ արգելափակելով թարգմանությունը, և մետոտրեքսատի ավելացումով թարգմանությունը վերսկսվում է (Chu et al., 1993): Երկարատև բուժումհանգեցնում է դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազի ակտիվության կտրուկ աճով ուռուցքային բջիջների ընտրությանը: Դրանք պարունակում են DHFR գենի բազմաթիվ պատճեններ կրկնակի միկրոքրոմոսոմներում, կանոնավոր քրոմոսոմների միատեսակ ներկված շրջաններում կամ արտաքրոմոսոմային կառուցվածքներում (կոչվում են ամպլիսոմներ): Գենի ուժեղացումը որպես հակաքաղցկեղային դեղամիջոցների նկատմամբ դիմադրողականության մեխանիզմ առաջին անգամ նկարագրվել է մետոտրեքսատի հետ կապված (Schimke et al., 1978 թ.), և հետագայում նմանատիպ մեխանիզմ է հայտնաբերվել մի շարք այլ դեղամիջոցների համար, այդ թվում՝ ֆտորուրացիլը և պենտոստատինը (Stark and Wahl, 1984 թ. ) Ցույց է տրվել, որ DHFR գենի ուժեղացումն ունի կլինիկական նշանակությունթոքերի քաղցկեղով (Curt et al., 1983) և լեյկոզով (Goker et al., 1995):

Նկար 52.6. Ֆոլաթթու և դրա հակառակորդները.

Նկար 52.7. Մեթոտրեքսատի նկատմամբ դիմադրության մեխանիզմները.

IN բարձր չափաբաժիններմետոտրեքսատը կարող է ներթափանցել ֆոլաթթվի տրանսպորտային համակարգերի խանգարված բջիջների մեջ և կուտակվել այնտեղ այնպիսի կոնցենտրացիայի մեջ, որը բավարար է դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազի ավելացված քանակությունը զսպելու համար:

Կողմնակի ազդեցություններ. Մետոտրեքսատի և ֆոլաթթվի այլ անտագոնիստների հիմնական կողմնակի ազդեցությունները կապված են ոսկրածուծի և լորձաթաղանթի բջիջների արագ բազմացման հետ: Ստոմատիտը և հեմատոպոեզի արգելակումը (մասնավորապես՝ թրոմբոցիտոպենիան) առավելագույնի են հասնում դեղամիջոցի ընդունումից հետո 5-10-րդ օրը: Ծանր դեպքերում՝ ինքնաբուխ արյունահոսություն և կյանքին սպառնացողվարակների, ուստի երբեմն նման հիվանդներին պրոֆիլակտիկ փոխներարկում են թրոմբոցիտներ, իսկ ջերմության դեպքում նշանակվում են լայն սպեկտրի հակաբիոտիկներ։ Եթե մետոտրեքսատի հեռացումը չի խանգարվում, կողմնակի ազդեցությունները սովորաբար անհետանում են 2 շաբաթվա ընթացքում, սակայն երիկամային անբավարարությունդեղամիջոցի արտազատումը խանգարվում է և զարգանում է արյունաստեղծության մշտական արգելակում: Այս առումով քրոնիկ երիկամային անբավարարության դեպքում մետոտրեքսատի չափաբաժինը կրճատվում է GFR-ի նվազմանը համամասնորեն:

Մետոտրեքսատը կարող է առաջացնել թոքաբորբ. թոքերում հայտնվում են կիզակետային ինֆիլտրատներ, որոնք արագորեն անհետանում են դեղամիջոցի ընդունումից հետո; կրկնակի բուժումերբեմն այն անցնում է առանց այս բարդության: Այն ենթադրությունը, որ թոքաբորբն ունի ալերգիկ բնույթ, դեռ ապացուցված չէ։

Մետոտրեքսատի (փսորիազի և ռևմատոիդ արթրիտի դեպքում) երկարատև ընդունման դեպքում ամենակարևոր կողմնակի ազդեցությունը լյարդի ֆիբրոզն ու ցիռոզն է։ Պսորիազով հիվանդների մոտ, ովքեր ստացել են բանավոր մետոտրեքսատ 6 ամիս և ավելի, պորտալի ֆիբրոզի վտանգը ավելի բարձր է եղել, քան այլ բուժումների դեպքում: Այս բարդությունը պահանջում է դեղամիջոցի դադարեցում: Մետոտրեքսատի բարձր չափաբաժինները կարող են առաջացնել լյարդի ֆերմենտների ժամանակավոր աճ, սակայն մշտական փոփոխությունների ռիսկը ցածր է:

Intrathecal methotrexate հաճախ առաջացնում է գրգռվածության ախտանիշներ meningesև բորբոքային փոփոխություններ ՔՀՀ-ում: Հազվադեպ են առաջանում էպիլեպտիկ նոպաներ, կոմա և մահ է լինում։ Կալցիումի ֆոլինատը չի օգնում կենտրոնական նյարդային համակարգի վնասմանը:

Ֆոլաթթվի հակառակորդները սաղմնային են, և նախնական փորձարկումներում մետոտրեքսատը պրոստագլանդինի անալոգային միզոպրոստոլի հետ միասին ցույց է տվել բարձր արդյունավետություն՝ որպես հղիության դադարեցման միջոց առաջին եռամսյակում (Hausknecht, 1995):

Բացի այդ, մետոտրեքսատը առաջացնում է ալոպեկիա, դերմատիտ, երիկամների վնաս, օվուլյացիայի և սպերմատոգենեզի խանգարում, ինչպես նաև ունի տերատոգեն ազդեցություն:

Ֆարմակոկինետիկա. Երբ բանավոր ընդունվում է մինչև 25 մգ/մ2 չափաբաժինով, մետոտրեքսատը լավ ներծծվում է. Բարձր չափաբաժինների կենսամատչելիությունը ավելի ցածր է, ուստի դրանք սովորաբար ներարկվում են ներերակային: Շիճուկի առավելագույն կոնցենտրացիան 1-10 մմոլ/լ է 25-100 մգ/մ2 չափաբաժինների դեպքում և 0,1-1 մմոլ/լ բարձր չափաբաժինների դեպքում (1,5 գ/մ2 և ավելի): Մետոտրեքսատի վերացումը տեղի է ունենում երեք փուլով (Sonneveld et al., 1986): Սկզբնական փուլն արտացոլում է դեղամիջոցի արագ բաշխումը հյուսվածքներում, միջին փուլը՝ երիկամների կողմից դրա արտազատումը (T1/2 2-3 ժամ): Վերջնական Tch-ը 8-10 ժամ է, սակայն կտրուկ երկարաձգվում է երիկամային անբավարարության դեպքում, ինչը կարող է հանգեցնել ոսկրածուծի և լորձաթաղանթների ծանր վնասման։ Մետոտրեքսատը դանդաղ է ներթափանցում պլևրալ խոռոչև որովայնի խոռոչը: Այնուամենայնիվ, դրա կուտակումը պլևրալ հեղումում և ասցիտիկ հեղուկում հետագա թողարկումով կարող է երկար ժամանակ պահպանել դեղամիջոցի շիճուկի բարձր կոնցենտրացիաները և բարձրացնել թունավորությունը:

Մետոտրեքսատի մոտ 50%-ը կապված է պլազմայի սպիտակուցների հետ (հիմնականում ալբումինին), և շատ դեղամիջոցներ (սալիցիլատներ, քլորամֆենիկոլ, ֆենիտոին) այն դուրս են մղում սպիտակուցների բարդույթից: Նման դեղամիջոցները պետք է զգուշությամբ ընդունվեն մետոտրեքսատի հետ: 48 ժամվա ընթացքում (հիմնականում առաջին 8-12 ժամվա ընթացքում) մետոտրեքսատի 90%-ը արտազատվում է երիկամներով անփոփոխ վիճակում, մի փոքր մասը մտնում է կղանք, հավանաբար մաղձով։ Սովորաբար դեղամիջոցի միայն մի փոքր մասն է մետաբոլիզացվում, բայց երբ բարձր չափաբաժիններ են տրվում, տեղի է ունենում մետաբոլիտների կուտակում, հատկապես նեֆրոտոքսիկ 7-հիդրօքսիմետոտրեքսատը (Messmann and Allegra, 2001): Մետոտրեքսատը ներթափանցում է մեզի մեջ գլոմերուլային ֆիլտրացիայի և խողովակային սեկրեցիայի միջոցով, ուստի միաժամանակյա ընդունումը դեղեր, որոնք նվազեցնում են երիկամային արյան հոսքը(NSAIDs), նեֆրոտոքսիկ (ցիսպլատին) կամ թույլ օրգանական թթուներ(ասպիրին, պիպերացիլին), կարող է դանդաղեցնել մետոտրեքսատի վերացումը և առաջացնել արյունաստեղծության խիստ արգելակում (Stoller et al., 1977; Iven and Brasch, 1988; Thyss et al., 1986): Հատուկ նախազգուշական միջոցներ պետք է ձեռնարկվեն երիկամային անբավարարության դեպքում. նման հիվանդների դեպքում դոզան կրճատվում է GFR-ի նվազմանը համամասնորեն:

Մետոտրեքսատի պոլիգլուտամատները երկար ժամանակ մնում են օրգանիզմում՝ մի քանի շաբաթ երիկամներում և մի քանի ամիս՝ լյարդում։ Գոյություն ունի նաև մետոտրեքսատի էնտերոլյարդային շրջանառություն։

Կարևոր է ընդգծել, որ CSF-ում մետոտրեքսատի կոնցենտրացիան կազմում է միջին շիճուկի կոնցենտրացիայի միայն 3%-ը, հետևաբար ստանդարտ չափաբաժինները բավարար չեն կենտրոնական նյարդային համակարգի ուռուցքային բջիջները ոչնչացնելու համար: Բարձր չափաբաժինները (> 1,5 գ/մ2) հնարավորություն են տալիս թերապևտիկ կոնցենտրացիա ստեղծել ՔՀՀ-ում:

Դիմում. Ծանր պսորիազի դեպքում մետոտրեքսատը նշանակվում է 2,5 մգ/օր բանավոր 5 օրվա ընթացքում (որից հետո ընդմիջում են առնվազն 2 օր) կամ 10-25 մգ ներերակային շաբաթական մեկ անգամ։ Խորհուրդ է տրվում սկսել 5-10 մգ թեստային դոզան պարենտերալ կերպով՝ իդիոսինկրազիաները բացառելու համար: Ցածր չափաբաժիններով մետոտրեքսատի ընդհատվող դասընթացները օգտագործվում են ռևմատոիդ արթրիտի դեպքում, որը դիմացկուն է այլ դեղամիջոցների նկատմամբ (Hoffmeister, 1983): Ոչ ուռուցքային հիվանդությունների բուժումը մետոտրեքսատով պահանջում է հատուկ ուշադրություն դեղամիջոցի ֆարմակոկինետիկայի և կողմնակի ազդեցությունների նկատմամբ (Weinstein 1977):

Մետոտրեքսատը արդյունավետ է երեխաների սուր լիմֆոցիտային լեյկոզների դեպքում և ներառված է ինդուկցիոն, կոնսոլիդացիոն, բարձր չափաբաժինների և պահպանման քիմիաթերապիայի սխեմաներում: Վերջին դեպքում այն ներարկվում է ներմկանային 30 մգ/մ2/շաբաթ (2 ընդունման դեպքում) կամ 175-525 մգ/մ2 յուրաքանչյուր ամսվա 2 օր: Երեխաների մոտ բուժման հաջողությունը հակադարձ համեմատական է մետոտրեքսատի մաքրմանը. Դեղամիջոցի միջին շիճուկային կոնցենտրացիաները IV ինֆուզիոն ընթացքում նվազեցնում են ռեցիդիվների ռիսկը (Borsi and Moe, 1987): Դեղամիջոցի ակտիվությունը լեյկեմիայի դեպքում մեծահասակների մոտ ցածր է, բացառությամբ նեյրոլեյկեմիայի: Մետոտրեքսատի ներերակային կառավարումն օգտագործվում է լեյկեմիայի, լիմֆոմների և պինդ ուռուցքների ժամանակ մենինգների ցրված ուռուցքային ինֆիլտրացիայի կանխարգելման և բուժման համար: Միևնույն ժամանակ, ՔՀՀ-ում ստեղծվում է դեղամիջոցի բարձր կոնցենտրացիան, և ռեմիսիա կարելի է ձեռք բերել նույնիսկ եթե ներերակային ներարկումն անարդյունավետ է, քանի որ արյան ուղեղի արգելքի շնորհիվ լեյկոզային բջիջները, որոնք մտել են կենտրոնական նյարդային նյարդ, քիչ են ենթարկվել: IV կիրառվող մետոտրեքսատի գործողությունը և կարող է պահպանել զգայունությունը նրա նկատմամբ: 3 տարեկանից բարձր բոլոր հիվանդների մոտ ներերակային կառավարման դոզան 12 մգ է (Bleyer, 1978): Ներարկումները կրկնվում են 4 օրը մեկ, մինչև ուռուցքային բջիջները անհետանան ՔՀՀ-ից: Երբեմն կալցիումի ֆոլինատը նշանակվում է համակարգային շրջանառություն մտնող մետոտրեքսատի թունավոր ազդեցությունը վերացնելու համար: Գոտկային պունկցիայի ժամանակ մետոտրեքսատը լավ չի ներթափանցում ներարկման տեղից մինչև կիսագնդերի գերկողային մակերեսը, իսկ կիսագնդերում տեղադրված կաթետերով Ommaya ջրամբարը օգնում է հասնել դեղամիջոցի ավելի լավ բաշխմանը: կողային փորոք. Դեղամիջոցի նշանակումը 1 մգ 12-24 ժամը մեկ բավական արդյունավետ է և նվազեցնում է նեյրոտոքսիկությունը։

Մետոտրեքսատը հաջողությամբ օգտագործվում է տրոֆոբլաստիկ հիվանդության դեպքում, հիմնականում՝ խորիոկարցինոմայի դեպքում. առաջադեմ փուլում այն ապահովում է բուժում 75% դեպքերում (դակտինոմիցինի հետ համատեղ), վաղ փուլում՝ ավելի քան 90% դեպքերում։ Methotrexate-ը ներարկվում է 1 մգ/կգ ներմկանային 1-ին, 3-րդ, 5-րդ և 7-րդ օրերին; 2,4,6 և 8-րդ օրերին նշանակվում է կալցիումի ֆոլինատ (0.1 մգ/կգ); ծանր կողմնակի ազդեցությունների բացակայության դեպքում դասընթացները կրկնվում են 3 շաբաթ անց: Բուժման արդյունքների համար որոշվում է hCG-ի բետա ենթամիավորի կոնցենտրացիան մեզի մեջ:

Մետոտրեքսատը նաև օգնում է օստեոգեն սարկոմայի և միկոզ ֆունգոիդների, ինչպես նաև որպես պոլիքիմիոթերապիայի մաս՝ Բուրկիթի լիմֆոմայի և այլ լիմֆոմաների, կրծքագեղձի, ձվարանների և միզապարկի քաղցկեղի, գլխի և պարանոցի ուռուցքների դեպքում: Մետոտրեքսատի բարձր չափաբաժինները նշանակվում են օստեոգեն սարկոմայի, ինչպես նաև այլ հակաուռուցքային դեղամիջոցների հետ համատեղ՝ լեյկեմիայի և լիմֆոմայի դեպքում: Նման չափաբաժինները ՔՀՀ-ում ստեղծում են մետոտրեքսատի թերապևտիկ կոնցենտրացիան, ինչը կարևոր է նեյրոլեյկեմիայի կանխարգելման համար։ Մետոտրեքսատի բարձր չափաբաժինները (0,25-7 5 ռ/մ2) կիրառվում են ներերակային ինֆուզիոն միջոցով 6-72 ժամվա ընթացքում՝ նորմալ բջիջների վնասը սահմանափակելու և թուլացնելու համար կողմնակի ազդեցություն, միաժամանակ նշանակվում է կալցիումի ֆոլինատ, օրինակ՝ մետոտրեքսատի 6-ժամյա ինֆուզիոնից հետո այն տրվում է 15 մգ/մ2 դոզան յուրաքանչյուր 6 ժամը մեկ (ընդհանուր 7 անգամ)։ Մետոտրեքսատի և կալցիումի ֆոլինատի կիրառման օպտիմալ ռեժիմը դեռ մշակված չէ (Ackland and Schilsky, 1987 թ.): Բարձր չափաբաժիններով քիմիոթերապիան հղի է ծանր կողմնակի բարդություններով, բայց եթե մի շարք նախազգուշական միջոցներ ձեռնարկվեն, ապա դա միանգամայն անվտանգ է: Բուժումը պետք է իրականացվի փորձառու քիմիաթերապևտի կողմից՝ մետոտրեքսատի շիճուկային կոնցենտրացիաների հսկողության ներքո: Եթե 48 ժամ հետո այն 1 մկմոլ/լ կամ ավելի է, ապա անհրաժեշտ է կալցիումի ֆոլինատ ընդունել բարձր չափաբաժիններով (100 մգ/մ2), մինչև կոնցենտրացիան իջնի 0,02 մկմոլ/լ թունավոր մակարդակից ցածր (Stoller et al., 1977): . Կարևոր է պահպանել բարձր diuresis և ալկալային ռեակցիամեզի, քանի որ ցածր pH-ի դեպքում մետոտրեքսատը նստում է երիկամային խողովակներում: ասցիտ և պլեվրալ արտահոսքդանդաղեցնում է դեղամիջոցի վերացումը, ավելացնում է թունավորությունը: Համաձայն անեկդոտային զեկույցների, երբ օլիգուրիկ AKI-ն զարգանում է, հեմոդիալիզը վերացնում է մետոտրեքսատը արտազատման արագության կեսին հավասար արագությամբ: նորմալ գործառույթերիկամներ (Wall et al., 1996):

Պիրիմիդինի անալոգներ

Սա հակաքաղցկեղային դեղամիջոցների տարասեռ խումբ է (նկ. 52.8), որոնք բնական մետաբոլիտներին իրենց նմանության պատճառով արգելակում են պիրիմիդին նուկլեոտիդների սինթեզը կամ խաթարում նուկլեինաթթուների ձևավորումն ու գործառույթը։ Այսպիսով, դեզօքսիցիտիդինի անալոգները արգելափակում են ԴՆԹ-ի սինթեզը, իսկ ուրացիլի անալոգային ֆտորուրացիլը խաթարում է dTMP-ի սինթեզը, ինչպես նաև ՌՆԹ-ի մշակումն ու գործառույթները: Պիրիմիդինի անալոգները օգտագործվում են տարբեր հիվանդություններ, այդ թվում չարորակ նորագոյացություններ, սնկերի և ԴՆԹ վիրուսների հետևանքով առաջացած պսորիազ և վարակներ։ Այս դեղերի ակտիվացման և նյութափոխանակության ուղիների իմացությունը օգնում է պոլիքիմիոթերապիայի սխեմաների մշակմանը, որոնցում տարբեր դեղերուժեղացնել միմյանց ազդեցությունը.

Գործողության մեխանիզմ. C-5 ատոմում հալոգեն պարունակող պիրիմիդինների առավել լիարժեք ուսումնասիրված անալոգներն են՝ ֆտորուրացիլը, ֆլոքսուրիդինը և հակավիրուսային գործակալիդոքսուրիդին (5-յոդոդեօքսի-ուրիդին): Ֆտորը ատոմային շառավղով մոտ է ջրածնին, մինչդեռ ավելի մեծ բրոմի և յոդի ատոմները համապատասխանում են մեթիլ խմբին։ Այս առումով, իդոքսուրիդինը գործում է որպես թիմիդինի անալոգ, և նրա գործողությունը կապված է ֆոսֆորիլացման և ԴՆԹ-ի մեջ ներդնվելու հետ՝ deoxy-TTP-ի փոխարեն: Ֆտորուրացիլ, ֆտորի ատոմի փոքր չափի պատճառով, կենսաքիմիական հատկություններԱյնուամենայնիվ, նման է ուրացիլին C-F միացումշատ ավելի ուժեղ C-H կապեր, որը խոչընդոտում է ֆտորի փոխարինումը մեթիլ խմբով թիմիդիլատ սինթազայի ազդեցության տակ։ Փոխարենը, fluorouracil մետաբոլիտը fluorodeoxy-UMP սերտորեն կապվում է thymidylate synthase-ի և նրա 5,10-methylene-THPA կոենզիմի հետ՝ արգելակելով այս ֆերմենտը: Այսպիսով, ջրածինը համապատասխան չափի հալոգենի ատոմով փոխարինելը հնարավորություն է տալիս միացություններ ստանալ, որոնք բնական նուկլեոտիդներին իրենց կառուցվածքային նմանության պատճառով մտնում են պիրիմիդիններին բնորոշ ռեակցիաների մեջ, բայց միևնույն ժամանակ խախտում են մի շարք կարևոր նյութափոխանակության գործընթացներ:

Նկար 52.8. Պիրիմիդինի անալոգներ.

Ֆտորուրացիլի ածանցյալների շարքում ամենաբարձր արժեքըունի կապեցիտաբին (M-4-pentoxycarbonyl-5"-deoxyfluorocytidine), ակտիվ կրծքագեղձի և հաստ աղիքի քաղցկեղի դեպքում: Դեղը ընդունվում է բանավոր: Լյարդում, այլ հյուսվածքներում և ուռուցքներում այն վերածվում է 5"-դեօքսիֆտորոցիտիդինի կարբոքսիլեստերազների միջոցով: Այնուհետև ցիտիդինդեամինազը վերջինս փոխակերպում է 5"-դեզօքսիֆտորուրիդինի: Հաջորդ փուլում թիմիդին ֆոսֆորիլազը անջատում է 5"-դեօքսիրիբոզը և արդյունքում բջջի ներսում ձևավորվում է ֆտորուրացիլ: Թիմիդին ֆոսֆորիլազայի ակտիվության բարձրացում ունեցող ուռուցքները հատկապես զգայուն են կապեցիտաբինի նկատմամբ (Ishikawa et al., 1998):

ՌՆԹ-ի և ԴՆԹ-ի նուկլեոտիդները պարունակում են համապատասխանաբար ռիբոզ և 2"-դեզօքսիռիբոզ: Ուսումնասիրվել են պիրիմիդինների անալոգները՝ այս մոնոսաքարիդների տարբեր մոդիֆիկացիաներով: Օրինակ, ցիտիդինում ռիբոզը արաբինոզով փոխարինելով, ցիտարաբինը (ստացվել է l-b-D-արաբսցիզիլ-ռիբոզ): Ինչպես երևում է Նկար 52.8-ում, ռիբոզան ունի 2 «-հիդրօքսի խումբը ուղղված է դեպի ներքև (a-կոնֆիգուրացիա), մինչդեռ արաբինոզում այն դեմ է դեպի վեր (բետա-կոնֆիգուրացիա), որի շնորհիվ ֆերմենտները ճանաչում են ցիտարաբինը որպես դեզօքսիցիտիդին և ֆոսֆորիլացնում այն ձևավորում է եռաֆոսֆատ, որը մրցում է դեզօքսի-CTP-ի հետ՝ ԴՆԹ-ի մեջ ներառվելու համար (Chabneret al., 2001): Ցիտարաբին տրիֆոսֆատի ընդգրկումը ԴՆԹ-ում դադարեցնում է վերարտադրությունը և խաթարում տրանսկրիպցիան:

Ցիտիդինի երկու այլ անալոգներ մեծ ուշադրության են արժանացել (նկ. 52.8): Azacitidine-ը, ցիտիդինի անալոգը, հակամետաբոլիտ է, այն ընդգրկված է հիմնականում ՌՆԹ-ում և ակտիվ է լեյկոզով; Միևնույն ժամանակ, դեղամիջոցը արգելակում է ցիտիդինի մեթիլացումը ԴՆԹ-ում (անհրաժեշտ է քրոմատինի նորմալ գործելու համար) և հրահրում է ուռուցքային բջիջների տարբերակումը in vitro: Gemcitabine (2',2"-difluorodeoxycygidine) ներառված է ԴՆԹ-ում և կանխում է վերարտադրության շարունակությունը: Այն ակտիվ է մի շարք պինդ ուռուցքների, ներառյալ ենթաստամոքսային գեղձի, թոքերի և ձվարանների քաղցկեղի դեպքում:

Ֆտորոպիրիմիդիններ

Գործողության մեխանիզմ. Ցիտոտոքսիկ ազդեցություն դրսևորելու համար ֆտորուրացիլը պահանջում է ակտիվացում ռիբոսիլացման և ֆոսֆորիլացման միջոցով (նկ. S2.9): Ֆտորուրացիլից ֆտոր-UMF ձևավորելու մի քանի եղանակ կա: Ֆտորուրացիլը ուրիդին ֆոսֆորիլազի ազդեցությամբ վերածվում է վոֆտորուրիդինի, այնուհետև ուրիդին կինազի ազդեցությամբ ֆտոր-UMP-ի; Ֆտորուրացիլի ռեակցիայի մեջ ֆոսֆորիբոսիլ պիրոֆոսֆատի հետ, որը կատալիզացվում է orotate-phosphoribosyltransferase-ով, մեկ քայլով ձևավորվում է ֆտոր-UMP: Այնուհետեւ վերջինս կարող է ենթարկվել այլ փոփոխությունների, այդ թվում՝ ինտեգրվել ՌՆԹ-ին։ Այնուամենայնիվ, ցիտոտոքսիկ էֆեկտի հիմնական դերը խաղում է ֆտոր-UMP-ի փոխակերպումը ֆտորին-UDP, ֆտոր-UDP-ի վերացումը ռիբոնուկլեոզիդ ֆոսֆատ ռեդուկտազի կողմից ֆտորդեօքսի-UDP-ի և հետագա դեֆոսֆորիլացումը ֆտորոդօքսի-UMP-ի, հզոր ինֆտորոդիմիդիի: սինթազ. Վերջինս նույնպես կարող է ձևավորվել երկու փուլով, երբ թիմիդին ֆոսֆորիլազը ֆտորուրացիլը վերածում է ֆտորոդօքսյուրիդինի, որը թիմիդին կինազի միջոցով վերածվում է ֆտորոդեօքսի-UMP-ի։ Այս նյութափոխանակության ուղիներից մի քանիսը կարելի է շրջանցել՝ օգտագործելով ֆլոքսուրիդինը (ֆտորդեօքսյուրիդին), որից անմիջապես ձևավորվում է ֆտորդեօքսի-UMP՝ թիմիդին կինազի ազդեցության ներքո:

Fluorodeoxy-UMF-ը ստեղծում է կովալենտային կապեր թիմիդիլատ սինթազի և 5,10-մեթիլեն-THPA-ի հետ (նկ. 52.10): Այս եռյակային համալիրը նման է անցումային բարդույթին, որն առաջանում է դեզօքսի-UMP-ի դեզօքսի-ՏՄՊ-ի փոխակերպման ժամանակ. սովորաբար, հաջորդ քայլում մեթիլենային խումբը վերականգնված ֆոլատից տեղափոխվում է դեզօքսի-UMP, և կոմպլեքսը քայքայվում է, բայց fluorodeoxy-UMP-ից C և F ատոմների միջև կապը չափազանց ամուր է, և ոչ մի փոխանցում տեղի չի ունենում, ինչը հանգեցնում է ֆերմենտի կայուն արգելակմանը (Santi et al., 1974): Թիմիդիլատ սինթազայի արգելակումը քայքայում է ԴՆԹ-ի սինթեզի համար անհրաժեշտ deoxy-TTP-ն:

Նկար 52.9. Ֆտորուրացիլի և ֆտորոդօքսյուրիդինի (ֆլոքսուրիդին) ակտիվացում:

Բացի այդ, ֆտորուրացիլը ներառված է ՌՆԹ-ի և ԴՆԹ-ի մեջ: Բջիջներում ֆտորուրացիլի առկայության դեպքում դեզօքսի-TTP-ի դեֆիցիտի ֆոնին վերջինիս փոխարեն միացվում են ֆտորոդեօքսի-UTP-ն և դեզօքսի-UTP-ը՝ թիմիդիլատ սինթազայի սուբստրատը, որը կուտակվում է այն արգելակելիս: Թե որքանով է վտանգավոր ԴՆԹ-ի կառուցվածքի նման խախտումը բջջի համար, պարզ չէ (Canman et al., 1993): Ենթադրվում է, որ այն ակտիվացնում է հեռացման վերականգնումը, ինչը կարող է հանգեցնել ԴՆԹ-ի շղթայի ճեղքմանը, քանի որ դեզօքսի-TTP-ն անհրաժեշտ է վերականգնման համար և սպառվում է թիմիդիլատ սինթազայի արգելակման պատճառով (Mauro et al., 1993): Ֆտորուրացիլի ընդգրկումը ՌՆԹ-ի մեջ նույնպես ազդում է բջիջի վրա՝ խաթարելով ինչպես ՌՆԹ-ի մշակումը, այնպես էլ թարգմանությունը (Armstrong, 1989; Danenberg et al., 1990):

Նկար 52.10. Fluorodeoxy-UMF-ի կիրառման կետ:

Նկարագրվել են ֆտորուրացիլի և ֆլոքսուրիդինի նկատմամբ դիմադրողականության տարբեր մեխանիզմներ, այդ թվում՝ ֆտորուրացիլի ակտիվացման համար անհրաժեշտ ֆերմենտների սինթեզի դադարեցում կամ ակտիվության նվազում, ցիտիդիլատ կինազի ակտիվության նվազում (որը կանխում է դրա ընդգրկումը ՌՆԹ-ում), տիմիդիլատ սինթեզեյնի գենի ուժեղացում (W , 1982) և նրա կառուցվածքի փոփոխությունները ֆտորոդեօքսի-U MF-ի նվազման հետ կապված (Barbour et al., 1990): Ըստ փորձարարական և կլինիկական ուսումնասիրությունների, ֆտորուրացիլի ակտիվությունը մեծանում է նրա կատաբոլիզմում ներգրավված թիմիդին ֆոսֆորիլազի և դիհիդրոպիրիմիդինդեհիդրոգենազի, ինչպես նաև նրա թիրախային ֆերմենտի՝ թիմիդիլատ սինթազի ցածր մակարդակների հետ (van Triest et al., 2000): Ապացուցված է, որ թիմիդիլատ սինթազայի մակարդակը ենթակա է նուրբ ինքնակարգավորման՝ հիմնվելով հետադարձ կապի սկզբունքի վրա՝ ֆերմենտը կապվում է իր mRNA-ին և կանխում թարգմանությունը: Դրա շնորհիվ թիմիդիլատ սինթազայի ակտիվությունը արագ փոխվում է՝ կախված տարբեր ժամանակներում բջջի կարիքներից։ բջջային ցիկլը. Նկարագրված մեխանիզմը կարող է խաղալ կարևոր դերֆտորուրացիլի նկատմամբ դիմադրության արագ զարգացման մեջ (Chu et al., 1991; Swain et al., 1989): Որոշ ուռուցքային բջիջներում 5,10-մեթիլեն-THFA-ի կոնցենտրացիան նվազում է, ինչի պատճառով դրա՝ ֆտորոդեօքսի-U MF-ի և թիմիդիլատ սինթազի միջև եռակի արգելակիչ համալիրներ չեն ձևավորվում։ Փորձարարական և կլինիկական տվյալները ցույց են տալիս, որ էկզոգեն նվազեցված ֆոլաթթվի ավելացումը կալցիումի ֆոլինատի տեսքով նպաստում է այս բարդույթների ձևավորմանը և բարձրացնում ֆտորուրացիլի արդյունավետությունը (Ullman et al., 1978; Grogan et al., 1993):

Հարկ է նշել, որ, բացառությամբ նվազեցված ֆոլաթթվի կոնցենտրացիաների, ֆտորուրացիլի և նրա անալոգների նկատմամբ դիմադրության այլ մեխանիզմների կլինիկական նշանակությունը հաստատված չէ (Grem et al., 1987):

Ակտիվությունը բարձրացնելու համար ֆտորուրացիլը նշանակվում է գործողության տարբեր մեխանիզմներով մի շարք դեղամիջոցների հետ միասին (Աղյուսակ 52.2): Կալցիումի ֆոլինատից բացի, ֆտորուրացիլի համակցությունները մետոտրեքսատի, ինտերֆերոնների և ցիսպլատինի հետ ամենամեծ հետաքրքրություն են ներկայացնում այս բոլոր համակցությունները ենթարկվում են կլինիկական փորձարկումների: Նյութերը, որոնք արգելափակում են պիրիմիդինների սինթեզը վաղ փուլերում (օրինակ՝ ասպարտատ կարբամոյլ գրանսֆերազի ինհիբիտոր N-ֆոսֆոնացետիլ-L-ասպարատը) փորձարարական պայմաններում ուժեղացնում են ֆտորուրացիլի ազդեցությունը, սակայն դրանց կլինիկական արդյունավետությունապացուցված չէ (Grem et al., 1988): Մետոտրեքսատը, արգելափակելով պուրինների սինթեզը, մեծացնում է ֆոսֆորիբոսիլ պիրոֆոսֆատի մակարդակը, ինչը նպաստում է ֆտորուրացիլի ակտիվացմանը և ուժեղացնում է նրա ցիտոտոքսիկ ազդեցությունը. Մետոտրեքսատը պետք է նշանակվի ֆտորուրացիլից առաջ, և ոչ հակառակը: Ցուցադրվել է, որ ֆտորուրացիլի համադրությունը ցիսպլատինի հետ բարձր արդյունավետություն ունի գլխի և պարանոցի ուռուցքների դեպքում, սակայն այդ դեղամիջոցների փոխազդեցության մոլեկուլային հիմքը բավականաչափ ուսումնասիրված չէ (Grem, 2001):

Ֆարմակոկինետիկա. Ֆտորուրացիլը և ֆլոքսուրիդինը ներարկվում են ներերակային ճանապարհով, քանի որ բանավոր ընդունման դեպքում դրանց կենսահասանելիությունը ցածր է և ենթակա է ուժեղ տատանումներ. Նրանք ոչնչացվում են բազմաթիվ հյուսվածքներում, հատկապես՝ լյարդում։ Թիմիդին ֆոսֆորիլազը և դեզօքսյուրիդին ֆոսֆորիլազը ֆլոքսուրիդինը վերածում են ֆտորուրացիլի, որն անակտիվացվում է դիհիդրոպիրիմիդինդեհիդրոգենազի կողմից՝ նվազեցնելով պիրիմիդինային օղակը։ Դիհիդրոպիրիմիդին դեհիդրոգենազը հայտնաբերվում է լյարդի, աղիների լորձաթաղանթի և այլ հյուսվածքների, ինչպես նաև ուռուցքների մեջ. Այս ֆերմենտի բնածին անբավարարությունը կտրուկ մեծացնում է զգայունությունը ֆտորուրացիլի նկատմամբ (Lu et al., 1993; Milano et al., 1999): Այն հազվագյուտ դեպքերում, երբ ֆերմենտը լիովին բացակայում է, նույնիսկ ֆտորուրացիլի նորմալ չափաբաժինները առաջացնում են ծանր կողմնակի բարդություններ: Նման հիվանդներին կարելի է ճանաչել լեյկոցիտներում դիհիդրոպիրիմիդինդեհիդրոգենազի որոշմամբ կամ ֆտորուրացիլի և նրա մետաբոլիտի 5,6-դիհիդրոֆտորուրացիլի շիճուկի կոնցենտրացիաների հարաբերակցությունը չափելով (Heidelberger, 1975; Zhang et al., 1992): Վերջինս ի վերջո վերածվում է a-fluoro-beta-alanine (2-fluoro-3-amino-propionate):

Երբ fluorouracil ներարկվում է ներերակային, նրա շիճուկ կոնցենտրացիան հասնում է 0,1-1 մմոլ/լ; T1/2-ը 10-20 րոպե է: Մեկ ընդունումից հետո 24 ժամվա ընթացքում դեղամիջոցի միայն 5-10%-ն է արտազատվում մեզով: Չնայած բարձր ակտիվությունԴիհիդրոպիրիմիդին դեհիդրոգենազը լյարդում, լյարդի անբավարարությունը չի պահանջում դոզայի կրճատում, քանի որ այս ֆերմենտը ավելցուկային է լյարդում և, ի լրումն, ֆտորուրացիլը կարող է ոչնչացվել այլ հյուսվածքներում: Երկարատև ներերակային ինֆուզիոն 24-120 ժամվա ընթացքում, ֆտորուրացիլի շիճուկի կոնցենտրացիան տատանվում է 0,5-8 մկմոլ/լ-ի սահմաններում: Դեղը հեշտությամբ ներթափանցում է ՔՀՀ՝ ընդունելուց հետո սովորական չափաբաժիններնրա կոնցենտրացիան CSF-ում 12 ժամվա ընթացքում գերազանցում է 0,01 մկմոլ/լ (Grem, 2001):

Կապեցիտաբինը լավ ներծծվում է, երբ ընդունվում է բանավոր, առաջացնելով շիճուկում 5"-դեօքսիֆտորուրիդինի բարձր կոնցենտրացիան (T1/2 մոտ 1 ժամ) և 10 անգամ ավելի ցածր ֆտորուրացիլի կոնցենտրացիան: Լյարդի անբավարարությունդանդաղեցնում է կապեցիտաբինի փոխակերպումը 5'-դեօքսիֆտորուրիդինի և ֆտորուրացիլի, սակայն հայտնի չէ, թե արդյոք դա մեծացնում է թունավորության ռիսկը (Twelves et al., 1999):

Դիմում. Կրծքագեղձի և ստամոքս-աղիքային տրակտի մետաստատիկ ուռուցքներով հիվանդների 10-20%-ի մոտ ֆտորուրացիլը ռեմիսիա է առաջացնում; Բացի այդ, այն օգնում է ձվարանների, արգանդի վզիկի, միզապարկի, շագանակագեղձի, ենթաստամոքսային գեղձի և օրոֆարնսի քաղցկեղի դեպքում: Հիվանդները ներս բավարար վիճակ(առանց արյունաստեղծման սպառման և խանգարման), ֆտորուրացիլը նշանակվում է շաբաթական 750 մգ/մ2 (առանց կալցիումի ֆոլինատի) կամ 500-600 մգ/մ2 (կալցիումի ֆոլինատով), բուժումը տևում է 6-8 շաբաթ։ Մեկ այլ սխեման է 500 մգ/մ2/օր, կալցիումի ֆոլինատի հետ համակցված կուրսը ամեն ամիս կրկնելով՝ ստոմատիտի և փորլուծության վտանգի պատճառով դոզան կրճատվում է մինչև 375-425 մգ/մ2: Բացի այդ, լուսանկար

Ֆոլաթթու. ո՞րն է հիմնական «կանացի» վիտամինը:

Մայրիկների և հայրիկների համար

Այս վիտամինը հետաքրքիր է նրանով, որ մասնակցում է կենսաբանական նյութափոխանակությանը ակտիվ նյութեր(սերոտոնին և ադրենալին), ապահովելով լավ տրամադրությունև ազդելով վիճակի վրա նյարդային համակարգ. Տոքսիկոզով տառապող ապագա մայրերի համար կարևոր է նաև, որ ֆոլաթթուները խթանեն ախորժակը: Իսկ դրանց մասնակցությունը աղաթթվի արտադրությանը կօգնի ստամոքսի բնականոն աշխատանքին։

Բնության մառան

Ֆոլաթթուները չեն սինթեզվում օրգանիզմում և գալիս են դրսից՝ սննդի հետ միասին։ Ամենաշատ ֆոլաթթուն պարունակվում է հետևյալ բուսական մթերքներում՝ բոլոր հատիկաընդեղենը, կանաչ տերևավոր բանջարեղենը, հատկապես սպանախը, թեփը, ալյուրից պատրաստված մթերքները: կոպիտ, հնդկաձավար և վարսակի ալյուր, խմորիչ, բանան, ընկույզ, նարինջ, ծիրան, սեխ, դդում, խուրմա։

Կենդանական ծագման մթերքներից՝ լյարդ, ձվի դեղնուց, գառան միս, հավ, խոզի միս, կաթ, սաղմոն, թունա, կաթնաշոռ, պանիր, ցիտրուսային մրգեր և դրանցից հյութ։

Բուսակերները պետք է հիշեն, որ բանջարեղենում ֆոլաթթուների մինչև 90%-ը ոչնչացվում է ջերմային մշակման ժամանակ, իսկ կենդանական ծագման մթերքներում ֆոլաթթուն ավելի կայուն վիճակում է, և դրա կորուստները աննշան են։Որոշ վիտամիններ սինթեզվում են աղիքներում, որոնք կօգնեն խթանել այն: Այն նվազեցնում է սննդի մեջ մնալու ժամանակը ստամոքս-աղիքային տրակտը. Հացահատիկային, բանջարեղենի և ընկույզում շատ մանրաթելեր կան:

Ո՞վ և ինչպես է վիտամիններ ընդունում:

Բժիշկները կարծում են, որ այժմ գրեթե բոլորը այս կամ այն չափով ենթակա են հիպովիտամինոզի։ Բայց սա կարող է ավելի ցայտուն լինել շնորհիվ մշտական դիետաներ, իսկ հղիների մոտ՝ նաև տոքսիկոզով (փսխում կամ ախորժակի բացակայություն՝ սրտխառնոցի պատճառով)։ Մեր օրերում հազվադեպ է հանդիպում լավ մարսողություն և արյան մեջ երկաթի նորմալ մակարդակ, և դա նույնպես ազդում է։

Քանի որ օրգանիզմը կլանում է սննդամթերքի 50%-ից պակաս, իսկ այլ աղբյուրների համաձայն՝ դրանցում պարունակվող ամբողջ ֆոլաթթվի 30%-ից ոչ ավելին, անհրաժեշտ է այն լրացուցիչ ընդունել։

Վիտամինի պակասը

Քանի որ ֆոլաթթվի դեֆիցիտը ոչ մի կերպ չի կարող դրսևորվել կլինիկական ախտանիշներ, անհրաժեշտ է վիտամիններ ընդունել կանխարգելիչ նպատակ. Կատարվել են լայնածավալ հետազոտություններ, որոնք ցույց են տվել, որ Ռուսաստանի որոշ շրջաններում բնակչության 100%-ը ֆոլաթթվի պակաս ունի։ Բժիշկները, ոչ առանց պատճառի, դա համարում են վիտամինների ամենատարածված պակասը։

Որտե՞ղ է պահվում ֆոլաթթուն:

Ֆոլաթթուն հայտնաբերված է մարմնի բացարձակապես բոլոր հյուսվածքներում: Դրա ամենամեծ քանակությունը «նստում է» լյարդում, իզուր չէ, որ առաջին նյութերից մեկը, որից մեկուսացվել են ֆոլաթթուները, հավի լյարդն է։ Գիտնականները պարզել են, որ եթե ֆոլաթթուն դրսից չի գալիս, ապա նրա պաշարներն օրգանիզմում կպահպանվեն մոտ երեք շաբաթ։ Այսպիսով, մի անհանգստացեք, եթե, առանց իմանալու, որ հղի եք, դուք վիտամին չեք ընդունել մի քանի շաբաթ:

Ֆոլաթթուների անտագոնիստներ (թշնամիներ):

Աղիքներում ֆոլաթթվի կլանումը նվազում է ալկոհոլ ընդունելիս՝ չեզոքացնող դեղամիջոցներ աղաթթուստամոքսում (Almagel, Maalox), ինչպես նաև սուլֆոնամիդներ, հակաէպիլեպտիկ դեղամիջոցներ, ասպիրին և ցավազրկողներ երկարաժամկետ օգտագործումը, բանավոր հակաբեղմնավորիչներ և մի քանի այլ միջոցներ: Հետևաբար, անհրաժեշտ է որոշակիորեն ուշադիր հաշվարկել ֆոլաթթվի չափաբաժինը հոգեկան հիվանդությունանեմիա, ստամոքսի և տասներկումատնյա աղիքի խոց, էնդոկրին հիվանդություններև այլն:

Ֆոլաթթվի սիներգիստներ (ընկերներ)

Կան հղիներ, ովքեր պետք է անմիջապես ընդունեն վիտամինի ավելացված չափաբաժինները։ Սրանք կանայք են ավելացել է ռիսկընյարդային խողովակի պաթոլոգիայով երեխայի ծնունդ, այսինքն, երբ արդեն եղել է նյարդային խողովակի պաթոլոգիայով երեխայի ծնունդ, կա պատմություն. շաքարային դիաբետեւ գիրություն, եթե կինն ապրում է էկոլոգիապես անբարենպաստ տարածքում

Եվ նաև նրանք, ովքեր ընդունում են դեղեր, համարվում է ֆոլաթթվի անտագոնիստներ:

Որքա՞ն պետք է վերցնեմ:

Հղի կանայք, առանց ֆոլաթթվի անբավարարության նշանների, պետք է օրական ընդունեն առնվազն 600 մկգ: Մի մոռացեք, որ մուլտիվիտամինները պարունակում են ֆոլաթթու 300 մկգ-ից մինչև 1 մգ: Որպես կանոն, 1 դեղահատ ֆոլաթթու պարունակում է 1 մգ:

Բժիշկները, իմանալով, որ գրեթե ամեն ժամանակակից կինհիպովիտամինոզը, նույնիսկ եթե այն հստակ չի դրսևորվում, խորհուրդ է տրվում սկսել վիտամիններ ընդունել հղիության պլանավորման ընթացքում և մինչև հղիության 12 շաբաթը:

Թմրամիջոցների չափից մեծ դոզա

Հղիության ընթացքում օրգանիզմից դեղերի և վիտամինների դուրսբերումն արագանում է, ուստի ֆոլաթթվի ավելցուկը հեշտությամբ հեռացվում է։ Դեղամիջոցի չափից մեծ դոզան շատ հազվադեպ է դրա համար, օրինակ, դուք պետք է գերազանցեք դոզան և ընդունեք օրական 20-30 հաբ: Բայց պետք է հիշել, որ ֆոլաթթվի նկատմամբ կարող է ալերգիկ ռեակցիա լինել

ԿԱՐԳԵՐ

ՀԱՅԱՍՏԱՆԻ ՀՈԴՎԱԾՆԵՐ

	Թարխուն. առավելություններն ու օգտագործման կանոնները Թարխունի մեկ այլ անուն
	Ռոալդ Ամունդսեն և Ռոբերտ Սքոթ՝ Հարավային բևեռ
	Ամենածիծաղելի գյուտերը Անցյալի տեխնոլոգիաները՝ ամենահիմար գյուտերը
	Ինչու՞ եք երազում, որ ատամները թափվեն առանց արյունահոսության, ըստ երազանքի գրքերի:
	Աշխարհում ոսկու ամենամեծ պաշարներով տասը երկիր Որտեղ է ամենաշատ ոսկին

2024 «gcchili.ru» - Ատամների մասին. Իմպլանտացիա. Թարթառ. Կոկորդ