Efeitos colaterais do abacavir. Comprimidos de abacavir - instruções de uso

Cada tablete contém: substância ativa: sulfato de abacavir 351 mg, que corresponde ao conteúdo de abacavir 300 mg;

J.05.A.F.06 Abacavir

Mecanismo de ação

O abacavir é um análogo de nucleosídeo que inibe a transcriptase reversa do HIV e suprime seletivamente a replicação do HIV-1 e HIV-2, incluindo cepas de HIV-1 resistentes à zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina e nevirapina. sofre metabolismo intracelular, transformando-se em forma ativa, carbovir-5 "-trifosfato (carbovir-TF). De acordo com estudosdentro vitro, o efeito antiviral da droga é devido à inibição da transcriptase reversa do HIV, que leva ao término da síntese de DNA na matriz de RNA e à cessação da replicação do HIV. Nenhum antagonismo foi observado na atividade antiviral do abacavir em cultura celular quando combinado com os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTIs) didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina ou zidovudina, um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa (NNRTI)., nevirapina ou o inibidor da protease (HIV PI) amprenavir.

Recebido dentro vitrocepas de HIV-1 resistentes ao abacavir, foram encontradas mutações em vários códons do gene da transcriptase reversa (RT) - M 184 V , K 65 R , L 74 V e Y 115 F . Resistência do HIV ao abacavirdentro vitro e dentro vivoformado lentamente. Para um aumento clinicamente significativo de 50% da concentração inibitória(IC 50) (Aumentar IC 50 8 vezes em relação à cepa "selvagem" do vírus) são necessárias mutações múltiplas. Cepas resistentes ao abacavir podem ter sensibilidade reduzida à lamivudina, zalcitabina e/ou didanosina, mas são totalmente sensíveis à zidovudina e estavudina. A resistência cruzada entre o abacavir e os PIs ou NNRTIs do VIH é improvável. A ineficiência do regime de primeira linha, incluindo , e , está principalmente associada a uma única mutação - M 184 V , que retém a possibilidade de uma ampla escolha de regimes terapêuticos de segunda linha.

O abacavir penetra líquido cefalorraquidiano(CSZH) e reduz o conteúdo de HIV-1 RNA nele. Em combinação com outros medicamentos antirretrovirais, pode prevenir o desenvolvimento de complicações neurológicas da infecção pelo HIV e retardar o surgimento de cepas resistentes no sistema nervoso central (SNC).

Em um estudo em 20 pacientes infectados pelo HIV que tomaram uma dose de 300 mg 2 vezes ao dia e apenas uma dose (300 mg) antes do período de amostragem de 24 horas para análise, a média geométrica da meia-vida terminal (T1 / 2) de carbovir -TF intracelular no estado de equilíbrio é de 20,6 horas (o mesmo indicador para a concentração de abacavir no soro - 2,6 horas). Os parâmetros farmacocinéticos de equilíbrio ao tomar abacavir 600 mg 1 vez ao dia foram os mesmos de abacavir 300 mg 2 vezes ao dia em ensaio clínico com um desenho cruzado em 27 pacientes infectados pelo HIV. Conteúdo intracelular de carbovir-TF em células mononucleares sangue periférico foi maior com abacavir 600 mg uma vez ao dia, mas comparado com abacavir 300 mg duas vezes ao dia (aumento AUC em estado de equilíbrio em 24 horas(AUC 24 , ss) em 32%. concentração diária máxima no equilíbrio(C máx. 24, ss) em 99%), o que indica a possibilidade de tal regime de tomar o medicamento por pacientes infectados pelo HIV. Eficácia e segurança do abacavir em dose única dose diária foi demonstrado em um estudo clínico(CNA 30021).

Sucção

O abacavir é rápida e bem absorvido quando tomado por via oral. Biodisponibilidade absolutaabacavir quando tomado por via oral em adultos é de cerca de 83%. Tempo para atingir a concentração máxima (T m ah ) ao tomar abacavir por via oral na forma de comprimidos é de cerca de 1,5 horas e na forma de solução para administração oral - cerca de 1 hora. Área sob a curva farmacocinética concentração-tempo(AUC) para a forma de comprimido de abacavir não difere do abacavir na forma de solução para administração oral. Ao tomar a forma de comprimido de abacavir por via oral na dose de 300 mg 2 vezes ao dia, a concentração máxima no plasma sanguíneo (C m ah ) ao atingir o estado de equilíbrio é em média 3 μg/ml, aAUC durante o intervalo de 12 horas entre as doses - média de 6,02 mcg * h / ml. Após uma dose única de comprimidos de abacavir na dose de 600 mg C m ah média de cerca de 4,26 mcg / ml, e AUC ∞ - uma média de 11,95 mcg * h / ml.

Comer retarda a absorção do abacavir e reduz a Cmáx, mas não afeta AUC. Portanto, pode ser tomado com ou sem alimentos.

Tomar um comprimido triturado com uma pequena quantidade de alimento semi-sólido ou líquido não afeta a farmacocinética e, portanto, eficácia clínica. Esta conclusão é baseada em parâmetros físico-químicos e farmacocinéticos substância ativa e hidrossolubilidade dos comprimidos de abacavir, presume-se que o paciente irá esmagar e adicionar o comprimido inteiro a alimentos ou líquidos e tomá-lo imediatamente por via oral.

Distribuição e ligação às proteínas plasmáticas

Estudos envolvendo pacientes infectados pelo HIV mostraram que ele penetra bem no LCR, enquanto a proporção AUC abacavir no LCR AUC abacavir no plasma é de 30-44%. Num estudo farmacocinético de fase I, verificou-se que 1,5 horas após tomar abacavir na dose de 300 mg 2 vezes ao dia, a sua concentração média no LCR era de 0,14 μg/ml. Ao usar abacavir na dose de 600 mg 2 vezes ao dia, a concentração do medicamento no LCR aumentou de 0,13 μg / ml 0,5-1 hora após a administração para 0,74 μg / ml quando medido 3-4 horas após a ingestão de abacavir . Assim, mesmo que a concentração de abacavir observada no LCR 4 horas após a administração do medicamento na dose de 600 mg 2 vezes ao dia não seja a máxima alcançável com esse esquema, ela já ultrapassa IC50 (0,08 μg/ml ou 0,26 μmol/l) 9 vezes.

em pesquisa dentro vitrodescobriu que em doses terapêuticas liga-se moderadamente (cerca de 49%) às proteínas plasmáticas humanas. Isso indica que a interação do abacavir com outras drogas, deslocando-as da conexão com as proteínas plasmáticas, é improvável.

Metabolismo

O abacavir é metabolizado principalmente no fígado, menos de 2% da dose tomada é excretada inalterada pelos rins. No corpo humano, é metabolizado principalmente sob a ação da álcool desidrogenase com formação de 5" - ácido carboxílico e por conjugação com ácido glicurônico com formação de 5" - glicuronídeo, que compõem cerca de 66% do total dose administrada do medicamento. Esses metabólitos são excretados pelos rins.

Reprodução

A meia-vida média de eliminação do abacavir é de cerca de 1,5 horas. Uso a longo prazo abacavir oral na dose de 300 mg 2 vezes ao dia não leva a um acúmulo significativo da droga. A excreção do abacavir é realizada por metabolização no fígado, seguida da excreção dos metabólitos principalmente pelos rins. Cerca de 83% da dose administrada é excretada pelos rins na forma de metabólitos e abacavir inalterado, e a quantidade restante é excretada pelos intestinos.

Grupos especiais pacientes

Crianças

O abacavir é bem e rapidamente absorvido na forma de solução oral e na forma de comprimido oral em crianças. A exposição plasmática do abacavir foi a mesma para ambas as formas de liberação na mesma dosagem. Em crianças que receberam solução oral de acordo com o regime posológico recomendado, a exposição plasmática ao abacavir foi semelhante à dos adultos. Em crianças que receberam comprimidos de acordo com o regime posológico recomendado, a exposição plasmática ao abacavir foi maior do que em crianças que receberam solução oral, devido à ingestão de mais altas doses em mg/kg ao tomar comprimidos. Estudos farmacocinéticos em crianças mostraram que tomar o medicamento uma vez ao dia é equivalente em termos de AUC 0-24 tomando a mesma dose do medicamento, dividida em 2 vezes ao dia, para as formas farmacêuticas existentes de abacavir (solução oral e comprimidos revestidos por película).

Não existem dados de segurança suficientes para recomendar o uso de abacavir em crianças com menos de 3 meses de idade. Existem dados limitados que mostram que uma dose de 2 mg/kg em neonatos com menos de 30 dias de idade fornece um valor semelhante ou maior. AUC em comparação com uma dose de 8 mg/kg em crianças mais velhas.

Pacientes idosos

A farmacocinética do abacavir em pacientes com mais de 65 anos de idade não foi estudada. durante o tratamento

pacientes idosos devem ser considerados mais violações frequentes funcionamento do fígado, rins e coração nesta idade, bem como doenças concomitantes e medicamentos tomados.

O abacavir é metabolizado principalmente no fígado, menos de 2% dele é excretado inalterado pelos rins. Farmacocinética do abacavir na fase terminal falência renal aproximadamente o mesmo que com a função renal normal. Portanto, em caso de insuficiência renal, não é necessário ajuste de dose.

O abacavir é metabolizado principalmente no fígado. Resultados de um estudo da farmacocinética do abacavir em pacientes com insuficiência hepática grau leve(5-6 pontos na escala de Child-Pugh) indicam um aumento AUC uma média de 1,89 vezes e uma meia-vida de eliminação de 1,58 vezes. por indicador AUC Os metabólitos do abacavir não são afetados pela disfunção hepática, mas a taxa de sua formação e excreção é reduzida.

Pacientes com função prejudicada pulmão fígado graus para fins terapêuticos pode tomar 200 mg de abacavir 2 vezes ao dia.

A farmacocinética do abacavir em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave não foi estudada, portanto o uso de abacavir não é recomendado nesta população de pacientes.

Tratamento da infecção pelo HIV em adultos e crianças como parte da terapia antirretroviral combinada.

Gravidez

O uso de abacavir durante a gravidez e pós-parto foi avaliado em mais de 2.000 mulheres usando o Registro de Gestantes Antirretrovirais. Os dados disponíveis do Registro de Uso de Medicamentos Antirretrovirais na Gravidez não indicam um risco aumentado de complicações graves defeitos de nascença desenvolvimentos associados ao uso de abacavir, em comparação com a incidência de malformações no grupo de comparação. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados envolvendo mulheres grávidas, e a segurança do uso de abacavir em mulheres durante a gravidez ainda não foi estabelecida. Existem evidências do efeito do abacavir em estudos de reprodução animal. Se for necessário usar o medicamento durante a gravidez, deve-se avaliar a relação entre o benefício esperado para a mãe e o risco potencial para o feto.

Há evidências de um leve aumento transitório na concentração de lactato no plasma sanguíneo de recém-nascidos e crianças infância cujas mães tomaram NRTIs durante a gravidez e o parto. Talvez isso se deva a distúrbios mitocondriais. Relevância clinica esse fenômeno ainda não foi estabelecido. Além disso, há relatos extremamente raros de atraso no desenvolvimento, convulsões epilépticas e outros problemas neurológicos(por exemplo, aumento do tônus ​​muscular) em recém-nascidos, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal desses distúrbios com o uso materno de NRTI durante a gravidez e o parto. Esses dados não substituem as recomendações existentes para o uso de antirretrovirais durante a gravidez para prevenir a transmissão vertical do HIV.

período de amamentação

Especialistas não recomendam amamentação para pacientes com HIVamamentação para evitar a transmissão do HIV para o bebê. Porque o ,seus metabólitos e o HIV penetram leite materno, amamentação contra-indicado.

Os comprimidos são tomados por via oral, independentemente da refeição. O medicamento deve ser prescrito por um médico com experiência no tratamento da infecção pelo HIV.

Para garantir a dosagem precisa do medicamento, recomenda-se que o comprimido seja engolido completamente sem divisão, no entanto, como alternativa, a divisão e trituração dos comprimidos é permitida com a adição de uma pequena quantidade de alimento semi-sólido ou líquido. A quantidade total da mistura resultante deve ser tomada por via oral imediatamente. Para o tratamento de crianças e pacientes que têm dificuldade em engolir comprimidos, destina-se forma de dosagem- solução para administração oral.

Adultos e crianças com peso mínimo de 25 kg

Grupos especiais de pacientes

Crianças

Crianças a partir dos 3 meses de idade com peso entre 14 e 25 kg

- Crianças com peso de 14 a 20 kg: a dose recomendada do medicamento é½ comprimidos (quebra exatamente em risco) 2 vezes ao dia ou 1 comprimido 1 vez ao dia;

- crianças com peso superior a 20 kg, mas inferior a 25 kg: a dose recomendada do medicamento é½ comprimidos (quebra exatamente em risco) de manhã e 1 comprimido à noite ou 1 ½ comprimidos 1 vez por dia;

- para crianças com peso inferior a 14 kg ou pacientes incapazes de engolir comprimidos, recomenda-se o uso do medicamento na forma de solução oral.

Crianças menores de 3 meses

Os dados sobre o uso nessa faixa etária são muito limitados.

Pacientes com função renal prejudicada

Em pacientes com insuficiência renal, não é necessário ajuste de dose de abacavir. Pacientes com disfunção hepática

O abacavir é metabolizado principalmente no fígado. A dose recomendada de abacavir para pacientes com insuficiência hepática leve (5-6 pontos na escala de Child-Pugh) é de 200 mg (10 ml de solução) 2 vezes ao dia. Dada a necessidade de usar doses mais baixas de abacavir em pacientes com insuficiência hepática do pulmão

grau, para a dosagem correta do medicamento, é prescrito como solução para administração oral. Não existem dados sobre a farmacocinética e segurança do abacavir em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave. Portanto, o uso de abacavir em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave é contraindicado.

A natureza de outros indesejados reações, diferente de uma reação de hipersensibilidade (MIRG), mas observado em pacientes tomando até o final não é claro. Essas reações adversas são devidas ao uso do medicamento ou uma grande variedade outras drogas que são prescritas simultaneamente para o tratamento de infecções por HIV, ou são causadas pela própria doença, ainda não foram estabelecidas.

Muitas das seguintes reações adversas associadas ao uso do medicamento (náusea, vômito, diarréia, febre, fadiga, erupção cutânea) são geralmente observadas com o desenvolvimento MIRV ao abacavir. Portanto, se algum desses sintomas aparecer, um exame minucioso do paciente é indicado para confirmar desenvolvimento do RHS. Se o medicamento foi cancelado devido ao aparecimento dos sintomas acima e foi tomada a decisão de retomar a terapia medicamentosa, isso só pode ser feito sob supervisão médica direta.

foram registrados muito casos raros polimórfico eritema exsudativo, Síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica, na qual não pode ser excluída MIRV ao abacavir. Nesses casos, é necessário parar definitivamente de tomar medicamentos contendo .

A maioria das seguintes reações adversas não são limitando o tratamento. A frequência de ocorrência é determinada Da seguinte maneira: Muitas vezes (> 1/10), muitas vezes(> 1/100 e< 1/10), raramente(> 1/1 000 e<1/100), raramente(>1/10 000 e<1/1 000), muito raramente (< 1/10 000).

Dados de estudos clínicos

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Muitas vezes: perda de apetite.

Distúrbios do sistema nervoso

Muitas vezes: dor de cabeça.

Muitas vezes: náusea, vômito, diarreia.

Distúrbios gerais e distúrbios no local da injeção

Muitas vezes: febre, sonolência, fadiga.

Em ensaios clínicos controlados, foi demonstrado que alterações nos parâmetros laboratoriais durante o tratamento com o medicamento são observadas com pouca frequência, como no grupo controle de pacientes que não receberam o medicamento.

Crianças

Os dados de segurança que suportam a dose única de abacavir em crianças foram obtidos de um estudo SETA (COL 105677), em que 669 crianças infectadas com HIV-1 receberam e 1 ou 2 vezes ao dia. Nenhum sinal de segurança adicional foi identificado em crianças tomando 1 ou 2 vezes ao dia em comparação com adultos.

Dados pós-registro

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Frequentemente: hiperlactatemia.

Raros: acidose láctica, acumulação e/ou redistribuição do tecido adiposo. A frequência desta reação adversa depende de muitos fatores, incluindo os medicamentos antirretrovirais usados ​​em combinação com o abacavir.

Problemas gastrointestinais

Raros: pancreatite (uma relação causal com o uso de abacavir não foi claramente estabelecida).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Muitas vezes: erupção cutânea (na ausência de manifestações sistêmicas).

Muito raros: eritema multiforme exsudativo, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Casos de acidose láctica, algumas vezes fatais, geralmente associados a hepatomegalia grave e fígado gorduroso, foram relatados com o uso de análogos de nucleosídeos.

O uso da terapia antirretroviral combinada tem sido associado a uma redistribuição do tecido adiposo (lipodistrofia) em pacientes com HIV, incluindo diminuição da gordura subcutânea na face e extremidades, aumento da gordura intra-abdominal e visceral, aumento das mamas e dorsocervical deposição de gordura ("corcunda de búfalo").

O uso de terapia antirretroviral combinada tem sido associado a distúrbios metabólicos, como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia.

Em pacientes infectados pelo HIV com imunodeficiência grave no momento do inícioA terapia antirretroviral combinada pode causar reações inflamatórias a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais. Casos de doenças autoimunes (por exemplo, doença de Graves) ocorrendo em condições de reativação imune também foram relatados, no entanto, o momento do início da doença é mais variável e esses eventos podem ocorrer muitos meses após o início da terapia.

Casos de osteonecrose foram relatados, especialmente em pacientes com fatores de risco conhecidos, infecção avançada por HIV ou uso prolongado de terapia antirretroviral combinada. A frequência desse fenômeno é desconhecida.

Descrição de reações adversas individuais

hipersensibilidade

A hipersensibilidade ao abacavir foi identificada como uma reação adversa comum durante o tratamento com preparações contendo . Os sinais e sintomas de HSR estão listados abaixo. Estes sinais e sintomas foram identificados durante os ensaios clínicos ou vigilância pós-comercialização.

Os sintomas e sinais que ocorrem em pelo menos 10% dos pacientes com HSR estão em negrito. Praticamente todos os pacientes com HSR desenvolvem febre e/ou erupção cutânea (geralmente maculopapular ou urticária) como parte da síndrome, mas podem ocorrer reações sem erupção cutânea ou febre. Outros sintomas importantes incluem sintomas gastrointestinais, sintomas respiratórios ou sintomas constitucionais, como sonolência ou mal-estar.

Distúrbios do tecido subcutâneo: irritação na pele(geralmente maculopapular ou urticariforme).

Problemas gastrointestinais: náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, ulceração da mucosa oral.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: falta de ar, tosse,dor de garganta, síndrome do desconforto respiratório do adulto, insuficiência respiratória.

Distúrbios do sistema nervoso: dor de cabeça, parestesia.

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: linfopenia.

Distúrbios do fígado e das vias biliares: aumento dos parâmetros bioquímicos da função hepática, hepatite, insuficiência hepática.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: mialgia, miólise,artralgia, aumento da atividade da creatina fosfoquinase.

Distúrbios renais e do trato urinário: aumento da concentração sérica de creatinina, insuficiência renal.

Distúrbios gerais e distúrbios no local da injeção: febre, fadiga, mal-estar, edema, linfadenopatia, hipotensão arterial, conjuntivite, reações anafiláticas.

Retomar a droga após HSR não leva a um rápido retorno dos sintomas dentro de algumas horas. A reação de hipersensibilidade recorrente é geralmente mais grave do que a primeira e pode incluir hipotensão com risco de vida e morte. Em casos raros, também ocorrem reações quando a droga é reiniciada após a interrupção devido ao aparecimento de apenas um dos principais sintomas de hipersensibilidade (ver acima) e em casos muito raros essa reação ocorre quando a droga é retomada em pacientes que não apresentavam sintomas antes que o medicamento fosse descontinuado. Para obter informações detalhadas sobre o manejo clínico de casos de suspeita de HSR, consulte a seção Instruções especiais.

Pesquisar dentro vitroe a análise das principais vias de metabolismo do abacavir indicam que sua interação com outras drogas, mediada pelo citocromo P450, é improvável. não suprime reações metabólicas envolvendo a isoenzima 3A4 do citocromo P450. em pesquisadentro vitromostrou não interagir com drogas metabolizadas por isoenzimas CYP 3 A 4, CYP 2 C 9, CYP 2 D 6. Clínica estudos não revelaram a indução do metabolismo hepático de substâncias exógenas sob a influência do abacavir. Assim, é improvável a interação do abacavir com inibidores da protease do HIV e outras drogas metabolizadas com a participação das principais isoenzimas do citocromo P450.

Estudos clínicos demonstraram a ausência de interações clinicamente significativas entre abacavir, zidovudina e lamivudina. Indutores enzimáticos potentes, como , e quando atuam na UDP-glucoronil transferase, podem reduzir ligeiramente a concentração de abacavir no plasma.

Etanol:retarda o metabolismo do abacavir, o que leva a um aumento AUC em 41%. No entanto, o significado clínico desta alteração é baixo. Não afeta o metabolismo do etanol.

Metadona:de acordo com estudos farmacocinéticos, o uso de abacavir na dose de 600 mg 2 vezes ao dia em combinação com metadona reduz a C m ah abacavir no soro em 35%, aumenta T m ah no soro sanguíneo por 1 hora, mas não se altera AUC. O significado clínico dessas alterações é baixo. Também foi encontrado para aumentar a depuração sistêmica da metadona em 22%. Na maioria dos casos, essas alterações são consideradas clinicamente insignificantes, mas em certas situações pode ser necessário alterar a dose de metadona.

Retinóides:os retinóides, por exemplo, são eliminados pela álcool desidrogenase, de modo que podem interagir com o abacavir, mas nenhum estudo especial foi realizado até o momento.

Ribavirina:pelo fato de possuírem as mesmas vias de fosforilação, sugere-se uma possível interação intracelular entre essas drogas, o que potencialmente leva a uma diminuição da fosforilação intracelular dos metabólitos da ribavirina e, consequentemente, a uma diminuição da probabilidade de obtenção de uma resposta virológica sustentada resposta (SVR) em pacientes com hepatite C com infecção combinada por HIV recebendo terapia de PEG-interferon com ribavirina. Os dados clínicos da literatura sobre a interação entre abacavir e ribavirina são contraditórios. Algumas evidências sugerem que pacientes infectados pelo HIV recebendo terapia antirretroviral contendo abacavir correm risco de resposta reduzida à terapia com interferon PEG e ribavirina. Deve-se ter cuidado ao tomar esses medicamentos ao mesmo tempo.

Sobre tomar outros medicamentos ao mesmo tempo que um medicamento contendo, você deve informar o seu médico.

hipersensibilidade

O uso do medicamento está associado ao risco de desenvolvimento de RHS, caracterizada pelo aparecimento de febre e/ou erupção cutânea e outros sintomas indicativos de lesão de múltiplos órgãos. HSR pode ser fatal e, em casos raros, quando o tratamento adequado não é prescrito, pode levar a um resultado legal. O risco de desenvolver HSR com o uso da droga é significativamente aumentado em pacientes com resultado de teste positivo para a presença de um alelo HLA- B*5701. No entanto, HSR não foi observado em menor frequência em pacientes não portadores desse alelo.

As seguintes regras devem ser seguidas.

- O teste de alelos deve ser feito HLA- B*5701 antes do início da terapia medicamentosa e também antes de retomar a terapia medicamentosa em pacientes com status de alelo desconhecido HLA- B*5701, que previamente toleraram bem a terapia com abacavir.

- Não é recomendado o uso do medicamento em pacientes com o alelo HLA- B*5701 ou em pacientes com suspeita de HSR durante o uso de qualquer outro medicamento contendo (por exemplo, Ziagen®, Kivexa, Trizivir®), independentemente do estado em relação a HLA- B*5701.

- Cada paciente deve ser lembrado de que é necessário ler as instruções de uso incluídas na embalagem do medicamento. Os pacientes também devem ser lembrados de manter o cartão de advertência que acompanha o medicamento o tempo todo.

- Em todos os pacientes que recebem terapia com o medicamento, o diagnóstico clínico de suspeita de HSR deve permanecer a base para a tomada de decisão clínica.

- Se houver suspeita de HSR, a terapia medicamentosa deve ser interrompida imediatamente, mesmo na ausência de um alelo. HLA- B*5701. O atraso na descontinuação da terapia medicamentosa após o início da reação de hipersensibilidade pode resultar em uma reação com risco de vida.

- Pacientes que desenvolvem RHS devem ser informados sobre a necessidade de repassar os comprimidos restantes do medicamento ao médico assistente para evitar a retomada do uso do abacavir.

- A retomada do uso de medicamentos contendo, após suspeita de HSR, pode levar a um rápido retorno dos sintomas em poucas horas, que pode incluir hipotensão com risco de vida e morte.

- Ao considerar a retomada da terapia com abacavir após a interrupção do tratamento com qualquer produto contendo por qualquer motivo, o motivo da interrupção da terapia deve ser estabelecido, independentemente de o paciente ser portador do alelo HLA- B*5701. Se a HSR não puder ser descartada, o medicamento ou qualquer outro medicamento que contenha (por exemplo, Ziagen®, Kivexa, Trizivir®) não deve ser reiniciado.

- Se a HSR for excluída, é possível retomar a terapia medicamentosa . Raramente em pacientes que pararam de tomar abacavir, mas por outras razões que não os sintomas de HSR, também foram observadas reações com risco de vida poucas horas após o reinício da terapia com abacavir (ver seção “Descrição de reações adversas selecionadas”).

Os doentes devem ser informados da possibilidade de desenvolverem RHS quando a terapêutica com o fármaco ou outros medicamentos for retomada. medicamentos que contenham (por exemplo, Ziagen®, Kivexa, Trizivir®) e que a retomada da terapia com o medicamento ou outros medicamentos que contenham (por exemplo, Ziagen®, Kivexa, Trizivir®) só deve ser realizada se houver acesso rápido a cuidados médicos.

Quadro clínico de HSR em abacavir

Os HSRs não foram bem estudados em ensaios clínicos e durante a vigilância pós-comercialização. Os sintomas geralmente aparecem nas primeiras 6 semanas (o tempo médio de início desta reação é de 11 dias) após o início da terapia com abacavir, no entanto, essas reações podem se desenvolver a qualquer momento durante a terapia.

Praticamente todas as reações à HSR incluem febre e/ou erupção cutânea como parte da síndrome.

Outros sinais e sintomas que são observados como uma manifestação de HSR incluem sintomas respiratórios e gastrointestinais, que podem levar ao diagnóstico incorreto de HSR como uma doença respiratória (pneumonia, bronquite, faringite) ou gastroenterite (consulte as seções "Efeito colateral", "Descrição de reações adversas individuais"). Os pacientes devem ser monitorados de perto com consultas a cada 2 semanas, especialmente durante os primeiros 2 meses de terapia medicamentosa.

Se o aparecimento de sintomas associados a MIRV, tratamento com abacavir continua, eles se tornam mais pronunciados e podem se tornar fatais. Na maioria dos casos, esses sintomas desaparecem quando você para de tomar abacavir.

Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose

Há relatos do desenvolvimento de acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose, inclusive óbito, devido à terapia antirretroviral com análogos de nucleosídeos, tanto em uso individual quanto em associação. Na maioria dos casos, essas complicações ocorrem em mulheres.

Os sintomas que podem indicar o desenvolvimento de acidose láctica incluem fraqueza geral, falta de apetite, rápida perda de peso de etiologia desconhecida, distúrbios gastrointestinais (náuseas, vômitos e dor abdominal), distúrbios do sistema respiratório (dispneia e taquipneia) ou sintomas neurológicos (incluindo motor). A acidose láctica tem alta mortalidade e pode estar associada a pancreatite, insuficiência hepática ou renal. A acidose láctica, via de regra, manifestou-se após vários meses de terapia. É necessário interromper a terapia com análogos de nucleosídeos em caso de manifestações sintomáticas de hiperlactatemia e acidose metabólica / láctica, progressão da hepatomegalia ou aumento rápido da atividade da aminotransferase.

O uso do medicamento requer cautela em qualquer paciente (especialmente mulheres com sobrepeso) com hepatomegalia, hepatite ou outros fatores de risco conhecidos para danos no fígado e esteatose hepática (incluindo o uso de certos medicamentos e álcool). Os doentes com co-hepatite C tratados com interferão alfa e ribavirina podem representar um grupo de risco especial. Pacientes com risco aumentado requerem monitoramento cuidadoso.

Se houver sinais clínicos ou laboratoriais de acidose láctica com ou sem hepatite (pode apresentar-se com hepatomegalia e esteatose mesmo na ausência de aumento pronunciado da atividade da aminotransferase), o tratamento com a droga é necessário. suspender.

disfunção mitocondrial

Pesquisar dentro vitro e dentro vivomostraram que os análogos de nucleosídeos e nucleotídeos podem causar vários graus de dano às mitocôndrias. Casos de disfunção mitocondrial foram relatados em crianças HIV negativas tratadas in utero e/ou pós-natal com análogos de nucleosídeos. As principais reações adversas foram distúrbios hematológicos (anemia, neutropenia), distúrbios metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reações adversas são frequentemente transitórias. Alguns distúrbios neurológicos de início tardio (aumento do tônus ​​muscular, convulsões, distúrbios comportamentais) foram relatados. Atualmente, não se sabe se esses distúrbios neurológicos são transitórios ou permanentes. Qualquer criança, mesmo HIV negativa, exposta in utero a nucleosídeos e análogos de nucleotídeos deve ser submetida a avaliação clínica e laboratorial para descartar disfunção mitocondrial caso sejam identificados sinais ou sintomas. Esses dados não afetam as recomendações nacionais atuais sobre o uso de terapia antirretroviral em gestantes para prevenir a transmissão vertical da infecção pelo HIV.

Dados sobre o efeito do abacavir na capacidade de dirigir veículos e manusear mecanismos não estão disponíveis.

Comprimidos revestidos por película, 300 mg.

10 comprimidos em blister ou 60 comprimidos em frasco de polímero, selado com tampa, para medicamentos. O espaço livre no frasco é preenchido com algodão medicinal absorvente. Uma etiqueta autoadesiva é anexada ao frasco. 6 blisters ou 1 frasco juntamente com instruções de utilização em embalagem de cartão.

A uma temperatura não superior a 25°C.

Manter fora do alcance das crianças.

Um comprimido contém

Substância ativa: sulfato de abacavir - 351,0 mg (em termos de abacavir 300 mg),

Excipientes: celulose microcristalina - 414,6 mg,carboximetilamido de sódio - 24,0 mg, estearato de magnésio - 8,0 mg, dióxido de silício coloidal - 2,4 mg

bainha de filme: Opadry amarelo YS -1-12789- A (hipromelose 59%, dióxido de titânio (E171) 25,86%, triacetina 8%, óxido de ferro amarelo (E172) 6,14%, polissorbato 80 1%) - 14,0 mg.

Comprimidos ovais biconvexos de amarelo claro a amarelo.

Mecanismo de ação

O abacavir é um análogo nucleosídeo dos inibidores da transcriptase reversa. É um potente inibidor seletivo do HIV-1 e HIV-2, incluindo cepas do HIV-1 com sensibilidade reduzida à zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina e nevirapina. sofre metabolismo intracelular, transformando-se na forma ativa de carbovir-5 "-trifosfato (carbovir-TF). De acordo com a pesquisadentro vitroseu mecanismo de ação contra o HIV é a inibição da enzima transcriptase reversa do HIV, resultando na terminação da cadeia e interrupção da replicação viral.

Não houve antagonismo na atividade antiviral em cultura celular quando combinado com os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTIs) didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina ou zidovudina, o inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa (NNRTI) nevirapina ou a protease inibidor (HIV PI) amprenavir.

efeitos farmacodinâmicos

Cepas de HIV-1 resistentes ao abacavir foram obtidasdentro vitroe são caracterizados por alterações genotípicas específicas nos códons do gene da transcriptase reversa (RT) (códons M 184 V , K 65 R , L 74 V e Y 115 F ). Resistência do vírus ao abacavirdentro vitro e dentro vivoformado lentamente. Para um aumento clinicamente significativo IC50 (concentração inibitória em relação a 50% das cepas) 8 vezes em relação à cepa "selvagem" do vírus, são necessárias mutações múltiplas. As cepas resistentes ao abacavir também podem apresentar sensibilidade reduzida à lamivudina, zalcitabina e/ou didanosina, mas permanecem sensíveis à zidovudina e estavudina. A resistência cruzada entre o abacavir e os inibidores da protease do HIV ou NNRTIs é improvável. A falha da terapia de primeira linha, incluindo , e , está principalmente associada a uma única mutação M 184 V , que retém a possibilidade de uma ampla escolha de regimes terapêuticos de segunda linha.

Abacavir penetra no líquido cefalorraquidiano (CSF) e reduz o conteúdo de HIV-1 RNA nele. Em combinação com outros medicamentos antirretrovirais, pode desempenhar um papel na prevenção do desenvolvimento de complicações neurológicas da infecção pelo HIV e retardar o surgimento de cepas resistentes no sistema nervoso central (SNC).

Em um estudo em 20 pacientes infectados pelo HIV que tomaram uma dose de 300 mg duas vezes ao dia e apenas uma dose de 300 mg 24 horas antes da amostragem para análise, a média geométrica da meia-vida intracelular final do carbovir-TF no estado estacionário foi 20,6 horas, enquanto a meia-vida plasmática média geométrica do abacavir foi de 2,6 horas.estudo envolvendo 27 pacientes infectados pelo HIV. O conteúdo intracelular de carbovir-TF nas células mononucleares do sangue periférico foi maior ao usar abacavir na dose de 600 mg 1 vez ao dia de acordo com os indicadores AUC em estado de equilíbrio em 24 horas(AUC 24 , SS , superior em 32%), a concentração diária máxima no estado de equilíbrio(C máx 24 , ss , superior em 99%) e concentração residual em um estado de equilíbrio em 24 horas(C min 24 , ss , superior em 18%) em comparação com o uso de abacavir na dose de 300 mg duas vezes ao dia, o que indica a possibilidade de uso da droga em pacientes infectados pelo HIV na dose de 600 mg uma vez ao dia. A eficácia e segurança do medicamento quando administrado uma vez ao dia também foi demonstrada no estudo clínico principal.(CNA 30021).

Sucção

O abacavir é rápida e bem absorvido quando tomado por via oral. A biodisponibilidade oral absoluta do abacavir em adultos é de cerca de 83%. Tempo para atingir a concentração sérica máxima(tmax) ao tomar abacavir por via oral na forma de comprimidos é de cerca de 1,5 horas.

Ao tomar abacavir por via oral na dose de 300 mg 2 vezes ao dia, a média da concentração máxima de equilíbrio (C m ah ) foi de 3,00 μg/ml, e a média AUC durante o período de 12 horas entre as doses da droga foi de 6,02 mcg x h / ml (diariamente AUC foi de aproximadamente 12,0 µg x h/ml). Após uma dose única de comprimidos de abacavir de 600 mg, C média m ah foi de cerca de 4,26 µg/ml, e a média AUC* foi de 11,95 µg x h/ml.

Comer retarda a absorção do abacavir e reduz a C m ah , mas não afeta a concentração plasmática total(AUC). Portanto, pode ser tomado com ou sem alimentos.

Não se espera que tomar um comprimido triturado com uma pequena quantidade de alimento semi-sólido ou líquido afete propriedades farmacológicas fármaco e, portanto, sua eficácia clínica. Esta conclusão é baseada nos parâmetros físico-químicos e farmacocinéticos da substância ativa e solubilidadedentro vitrocomprimidos de abacavir em água, desde que o paciente esmague e adicione 100% do comprimido a alimentos ou líquidos e o tome imediatamente.

Distribuição

Estudos envolvendo pacientes infectados pelo HIV mostraram que ele penetra bem no líquido cefalorraquidiano (LCR), enquanto a proporção AUC abacavir no LCR AUC abacavir no plasma é de 30-44%. Um estudo farmacocinético de fase I investigou a penetração do abacavir no LCR após uma dose de 300 mg duas vezes ao dia. A concentração média de abacavir no LCR foi atingida 1,5 horas após a administração e foi de 0,14 μg/ml. Em outro estudo farmacocinético, com abacavir 600 mg duas vezes ao dia, sua concentração no LCR aumentou ao longo do tempo de cerca de 0,13 µg/mL 0,5-1 hora após a administração para cerca de 0,74 µg/mL 3-4 horas após a ingestão. Embora a concentração máxima possa não ser atingida após 4 horas, os valores observados são 9 vezes superiores aos IC50 abacavir, que é 0,08 μg/ml ou 0,26 μmol/l.

Em estudos de ligação às proteínas sanguíneasdentro vitroverificou-se que em concentrações terapêuticas ele ligeiramente ou moderadamente (em cerca de 49%) se liga a proteínas plasmáticas humanas. Isso indica uma probabilidade baixa interações medicamentosas associado ao deslocamento de drogas de sua associação com proteínas plasmáticas.

Metabólitos

O abacavir é metabolizado principalmente no fígado, menos de 2% da dose administrada é excretada inalterada pelos rins. No corpo humano, é metabolizado principalmente pela ação da álcool desidrogenase com formação de ácido 5"-carboxílico e pela conjugação com ácido glicurônico com formação de 5"-glicuronídeo, que é cerca de 66% da dose administrada do medicamento. Esses metabólitos são excretados pelos rins.

Reprodução

período intermediário a meia-vida do abacavir é de cerca de 1,5 horas.Após administração oral repetida de abacavir na dose de 300 mg 2 vezes ao dia, não é observada acumulação significativa da droga. A excreção do abacavir é realizada por metabolização no fígado, seguida da excreção dos metabólitos principalmente pelos rins. Cerca de 83% da dose administrada de abacavir é excretada pelos rins na forma de metabólitos e abacavir inalterado, e a quantidade restante é excretada pelos intestinos.

Grupos especiais de pacientes

Crianças

O abacavir é bem e rapidamente absorvido quando administrado por via oral em crianças. Todos os parâmetros farmacocinéticos em crianças são comparáveis ​​aos de adultos com variabilidade ligeiramente maior. concentração plasmática. Estudos farmacocinéticos em crianças mostraram que tomar o medicamento uma vez ao dia é equivalente em termos de AUC 0-24 tomando a mesma dose do medicamento, dividida em 2 vezes ao dia.

Não existem dados de segurança suficientes para recomendar o uso de abacavir em crianças com menos de 3 meses de idade. Existem dados limitados que mostram que uma dose de 2 mg/kg em neonatos com menos de 30 dias de idade fornece um valor semelhante ou maior. AUC em comparação com uma dose de 8 mg/kg em crianças mais velhas.

Pacientes idosos

A farmacocinética do abacavir em pacientes com mais de 65 anos de idade não foi estudada. No tratamento de pacientes idosos, é necessário levar em consideração as violações mais frequentes do fígado, rins e coração nessa idade, bem como doenças concomitantes e outros medicamentos tomados.

O abacavir é metabolizado principalmente no fígado, cerca de 2% dele é excretado inalterado pelos rins. A farmacocinética do abacavir em pacientes com doença renal terminal é semelhante à de pacientes com função normal rins. Portanto, em pacientes com insuficiência renal, não é necessário ajuste de dose.

O abacavir é metabolizado principalmente no fígado. A farmacocinética do abacavir foi estudada em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh 5-6). Os resultados do estudo indicam um aumento AUC uma média de 1,89 vezes e uma meia-vida de eliminação de 1,58 vezes. A função hepática prejudicada não afeta o valor AUC metabolitos do abacavir, mas a velocidade da sua formação e excreção é reduzida.

Para atingir a exposição dentro da faixa terapêutica quando usado em pacientes sem doença hepática, pacientes com insuficiência hepática leve devem receber uma dose de 200 mg duas vezes ao dia.

A farmacocinética do abacavir em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave não foi estudada, portanto o uso de abacavir nesta população de pacientes não é recomendado.

Tratamento da infecção pelo HIV em adultos, adolescentes e crianças com peso superior a 25 kg como parte da terapia antirretroviral combinada.

Hipersensibilidade ao abacavir ou a qualquer outro componente do medicamento.

Crianças com peso inferior a 25 kg (para esta forma farmacêutica).

Insuficiência hepática moderada e grave (classe B e C na escala de Child-Pugh) devido à falta de dados clínicos e esquema posológico recomendado, insuficiência hepática leve (classe A na escala de Child-Pugh) (pela impossibilidade de dosagem ajustamento).

Gravidez

O uso de abacavir durante a gravidez e pós-parto foi avaliado em mais de 2.000 mulheres usando o Registro de Gestantes Antirretrovirais. Os dados disponíveis no Registro de Gestantes Antirretrovirais não indicam um risco aumentado de malformações congênitas graves associadas ao uso de abacavir em comparação com a frequência de malformações no grupo controle. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados envolvendo mulheres grávidas, e a segurança do uso de abacavir em mulheres durante a gravidez ainda não foi estabelecida. Existem evidências do efeito do abacavir em estudos de reprodução animal. Se for necessário usar abacavir durante a gravidez, deve-se avaliar a relação entre o benefício esperado para a mãe e o risco potencial para o feto.

Há evidências de um leve aumento transitório na concentração de lactato no plasma sanguíneo de recém-nascidos e bebês cujas mães tomaram inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa durante a gravidez e o parto. Talvez isso se deva a distúrbios mitocondriais. O significado clínico deste fenômeno ainda não foi estabelecido. Além disso, há relatos extremamente raros de atraso no desenvolvimento, convulsões e outros distúrbios neurológicos (por exemplo, aumento do tônus ​​muscular) em recém-nascidos, embora causal a relação desses distúrbios com o uso de NRTIs pelas mães durante a gravidez e o parto não foi estabelecida. Esses dados não substituem as recomendações existentes para o uso de antirretrovirais durante a gravidez para prevenir a transmissão vertical do HIV.

período de amamentação

Os especialistas não recomendam a amamentação para pacientes infectados pelo HIV, a fim de evitar a transmissão da infecção pelo HIV para a criança. Como seus metabólitos e o HIV passam para o leite materno, a amamentação é contraindicada.

Abacavir deve ser prescrito por um médico com experiência no tratamento da infecção pelo HIV. Para garantir a dosagem precisa do medicamento, recomenda-se que o comprimido seja engolido completamente sem divisão, no entanto, como alternativa, a divisão e trituração dos comprimidos é permitida com a adição de uma pequena quantidade de alimento semi-sólido ou líquido. A quantidade total da mistura resultante deve ser tomada por via oral imediatamente.

Abacavir é tomado por via oral com ou sem alimentos.

Adultos, adolescentes e crianças com peso mínimo de 25 kg

Pacientes com função renal prejudicada

Em pacientes com insuficiência renal, não é necessário ajuste de dose.

Pacientes com disfunção hepática

O uso do medicamento é contra-indicado em insuficiência hepática moderada e grave (classe B e C na escala de Child-Pugh) devido à falta de dados clínicos e posologia recomendada, com insuficiência hepática insuficiência pulmonar grau (classe A na escala de Child-Pugh) devido à impossibilidade de ajuste da dose.

Para muitas reações adversas relatadas, ainda não está claro se o seu desenvolvimento está associado ao uso de abacavir ou uma ampla gama de medicamentos usados ​​para tratar a infecção pelo HIV, ou se são uma manifestação da doença subjacente.

Muitas das reações adversas listadas abaixo (náuseas, vómitos, diarreia, febre, fadiga, erupção cutânea) desenvolvem-se frequentemente como manifestações de uma reação de hipersensibilidade (RSH) ao abacavir. Portanto, quando qualquer um desses sintomas aparecer, é indicado um exame completo do paciente para a presença de HSR. Se cancelado devido à ocorrência de qualquer um dos sintomas acima, e for decidido retomar a terapia com este medicamento, o tratamento só deve ser iniciado sob supervisão médica direta.

Casos muito raros de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica foram relatados nos quais não foi possível excluir o abacavir HSR. Nesses casos, é necessário interromper o uso de medicamentos contendo, sem possibilidade de renovação.

A maioria das reações adversas listadas abaixo não limitam o tratamento. A frequência de ocorrência é determinada da seguinte forma: Muitas vezes (≥1/10), muitas vezes(≥1/100 e<1/10), raramente(≥/1000 e<1/100), raramente(≥1/10000 e<1/1000), muito raramente (< 1/10000).

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Frequentemente: perda de apetite, hiperlactatemia.

Raro: acidose láctica.

Distúrbios do sistema nervoso

Muitas vezes: dor de cabeça.

Muitas vezes: náusea, vômito, diarreia.

Raros: pancreatite (não foi estabelecida uma relação causal com o uso de abacavir).

Muitas vezes: erupção cutânea (na ausência de manifestações sistêmicas).

Muito raramente: eritema exsudativo polimórfico, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica.

Muitas vezes: febre, sonolência, fadiga.

Em ensaios clínicos controlados, alterações nos parâmetros laboratoriais durante o tratamento com abacavir foram observadas com pouca frequência, como no grupo controle de pacientes que não receberam o medicamento.

Há relatos do desenvolvimento de acidose lática, às vezes fatal, geralmente acompanhada de hepatomegalia grave com esteatose, devido à terapia com análogos de nucleosídeos.

Descrição de reações adversas individuais

hipersensível stb

Uma reação de hipersensibilidade (HSR) ao abacavir foi identificada como uma reação adversa comum durante o tratamento com preparações contendo . Os sinais e sintomas de HSR estão listados abaixo. Estes sinais e sintomas foram identificados durante os ensaios clínicos ou vigilância pós-comercialização.

Sintomas e sinais relatados pelo menos 10% dos pacientes Com MIRV, destacado em negrito.

Praticamente todos os pacientes com HSR desenvolvem febre e/ou erupção cutânea (geralmente maculopapular ou urticária) como parte da síndrome, mas também podem ocorrer reações sem erupção cutânea ou febre. Outros sintomas importantes incluem sintomas gastrointestinais, sintomas respiratórios ou sintomas constitucionais, como sonolência e mal-estar.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo irritação na pele(geralmente maculopapular ou urticariforme).

Problemas gastrointestinais náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, ulceração da mucosa oral.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino falta de ar, tosse,dor de garganta, síndrome do desconforto respiratório do adulto, insuficiência respiratória.

Sistema nervoso/distúrbios psiquiátricos dor de cabeça, parestesia.

Distúrbios do sangue e do sistema linfático linfopenia.

Distúrbios do fígado e das vias biliares aumento dos parâmetros bioquímicos da função hepática, hepatite, insuficiência hepática.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo mialgia,raramente miólise, artralgia, aumento da atividade da creatina fosfoquinase.

Distúrbios renais e do trato urinário aumento da concentração de creatinina, insuficiência renal.

Distúrbios gerais e distúrbios no local da injeção febre, fadiga, mal-estar, edema, linfadenopatia, hipotensão arterial, conjuntivite, reações anafiláticas.

Retomar a droga após HSR não leva a um rápido reaparecimento dos sintomas dentro de algumas horas. A HSR recorrente geralmente é mais grave do que a apresentação inicial e pode incluir hipotensão com risco de vida e morte. Algumas vezes, também ocorreram reações quando o medicamento foi reiniciado após a interrupção devido ao aparecimento de um dos principais sintomas de hipersensibilidade (ver acima) e, em casos muito raros, foram observadas reações quando o medicamento foi reiniciado em pacientes que não apresentavam sintomas. de HSR antes de sua retirada (ou seja, em pacientes que foram previamente considerados tolerantes à terapia com abacavir).

Parâmetros metabólicos

O peso corporal, as concentrações de lipídios e glicose no sangue podem aumentar durante a terapia antirretroviral.

O uso da terapia antirretroviral combinada foi acompanhado por distúrbios metabólicos como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactatemia.

Em pacientes infectados pelo HIV com imunodeficiência grave no momento do início da terapia antirretroviral combinada, uma reação inflamatória pode se desenvolver no contexto de infecções oportunistas assintomáticas ou seus efeitos residuais. Doenças autoimunes (por exemplo, doença de Graves) também foram observadas durante a reconstituição imune, mas o tempo de início varia e a doença pode ocorrer muitos meses após o início da terapia.

osteonecrose

Casos de osteonecrose foram relatados, especialmente em pacientes com fatores de risco reconhecidos, infecção avançada por HIV ou terapia antirretroviral combinada de longo prazo. A frequência desse fenômeno é desconhecida.

Crianças

Os dados de segurança que suportam a dose única de abacavir em crianças de 3 meses a 17 anos foram obtidos de um estudo SETA (COL 105677), em que 669 crianças infectadas com HIV-1 receberam e uma ou duas vezes por dia. Nenhuma preocupação adicional de segurança foi identificada em crianças tratadas uma ou duas vezes ao dia em comparação com adultos.

Para obter informações detalhadas sobre o manejo clínico em caso de suspeita de hipersensibilidade ao abacavir, consulte a seção "Instruções especiais".

Pesquisar dentro vitroe a análise das principais vias metabólicas do abacavir indicam que as interações com outros medicamentos são improváveis.

O abacavir é caracterizado pela falta de capacidade de inibir o metabolismo envolvendo a isoenzima CYP3A4 sistemas de citocromo P450. em pesquisa em vitro também mostrou não interagir com drogas metabolizadas por isoenzimas CYP 3 A 4, CYP 2 C 9 ou CYP 2 D 6. Estudos clínicos não demonstraram indução do metabolismo hepático. Assim, é improvável a interação do abacavir com inibidores antirretrovirais da protease do HIV e outras drogas, cujo metabolismo ocorre com a participação das principais isoenzimas do sistema citocromo P450. Estudos clínicos não demonstraram interações clinicamente significativas entre abacavir, zidovudina e lamivudina.

Indutores enzimáticos potentes, como e, quando expostos à UDP-glucuronil transferase, podem reduzir ligeiramente a concentração de abacavir no plasma sanguíneo.

Efeito do abacavir na farmacocinética de outras substâncias

Dentro vitroabacavir demonstra a ausência ou fraca capacidade de inibir as proteínas transportadoras de drogas: o transportadorânions orgânicos 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, proteína de resistência ao câncer de mama(BCRJP) ou P-glicoproteína(P-gp); e inibição mínima do transportador de cátions orgânicos 1 (OCT1), OCT2 e proteína de extrusão de drogas e toxinas 2-K (MATE2-K). Portanto, não se espera que afete as concentrações plasmáticas de drogas que são substratos dessas proteínas transportadoras.

Abacavir é um inibidor da proteína MATE1dentro vitro, no entanto, tem uma capacidade fraca de influenciar a concentração de substratos da proteína MATE1 no plasma sanguíneo em níveis de exposição terapêutica a drogas (até 600 mg).

Influência de outras substâncias na farmacocinética do abacavir

Dentro vitroabacavir não é um substrato de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, proteína 2 associada a MDR(MRP 2) ou MRP 4, portanto, não se espera que os medicamentos que afetam a atividade desses veículos afetem as concentrações plasmáticas de abacavir.

Emboradentro vitroabacavir é um substrato BCRP e P-gp, estudos clínicos não mostraram alterações clinicamente significativas na farmacocinética do abacavir quando usado simultaneamente com lopinavir/ritonavir (inibidores P - gp e BCRP).

Interações medicamentosas associadas ao abacavir

etanol

Quando usados ​​em conjunto, afetam o metabolismo do abacavir, levando a um aumento AUC abacavir em cerca de 41%. Dado o perfil de segurança do abacavir, estes resultados não são considerados clinicamente significativos. Não afeta o metabolismo do etanol.

Metadona

Segundo estudo farmacocinético, ao usar abacavir na dose de 600 mg duas vezes ao dia, associado à metadona, houve diminuição da C m ah abacavir em 35% e atraso t max por 1 hora, porém AUC não mudou. Alterações na farmacocinética do abacavir não são consideradas clinicamente significativas. Neste estudo, aumentou o clearance sistêmico médio da metadona em 22%. Essa alteração não é considerada clinicamente significativa na maioria dos pacientes, mas em alguns casos pode ser necessário ajustar a dose de metadona. Como resultado, os pacientes que recebem tratamento com metadona eo abacavir deve ser monitorado devido à possibilidade de síndrome de abstinência, que se manifesta com a diminuição da dosagem.

retinóides

Compostos retinóides, como, são excretados com a participação da álcool desidrogenase. A interação com abacavir é possível, mas não foi estudada até o momento.

hipersensibilidade

O uso de abacavir está associado ao risco de desenvolvimento de reações de hipersensibilidade (RSH), caracterizadas pelo aparecimento de febre e/ou exantema com outros sintomas indicativos de lesão de múltiplos órgãos. HSR pode ser fatal e, em casos raros, fatal se não for tratada. O risco de desenvolver HSR com abacavir aumenta significativamente em pacientes com teste positivo para a presença do alelo HLA-B *5701. No entanto, o abacavir HSR foi observado com menor frequência em pacientes que não eram portadores deste alelo.

As seguintes regras devem ser seguidas:

- status do alelo HLA-B *5701 deve ser definido sem falhas antes de iniciar a terapia com abacavir.

- Sob nenhuma circunstância o tratamento com a droga deve ser iniciado em pacientes com status positivo para o alelo HLA-B *5701 ou em pacientes negativos para HLA-B *5701 que anteriormente havia suspeita de ter abacavir HSR durante o uso de um medicamento contendo abacavir.

- Se você suspeitar de VHC A terapia com abacavir deve ser interrompida imediatamente mesmo na ausência de um alelo HLA-B *5701. O atraso na descontinuação da terapia medicamentosa após o início da RHS pode levar ao desenvolvimento de uma reação com risco de vida.

- Após a interrupção do tratamento com abacavir devido a suspeita de reação de hipersensibilidade, em nenhuma circunstância deve-se retomar o uso do medicamento ou de qualquer outro medicamento contendo abacavir.

- A retomada do uso de medicamentos contendo, após suspeita de HSR, pode levar a um rápido retorno dos sintomas em poucas horas. A HSR recorrente geralmente é mais grave do que a apresentação inicial e pode incluir hipotensão com risco de vida e morte.

- Os pacientes que desenvolverem HSR devem ser instruídos a transferir qualquer medicamento restante ao seu médico para evitar reiniciar o abacavir.

Quadro clínico de HSR para abacavir

A reação de hipersensibilidade ao abacavir foi bem caracterizada em ensaios clínicos e durante a vigilância pós-comercialização.

Os sintomas geralmente aparecem nas primeiras 6 semanas (o tempo médio de início dessa reação é 11 dias) após o início da terapia com abacavir, no entanto, essas reações podem se desenvolver a qualquer momento durante a terapia.

Praticamente todos os HSRs de abacavir incluem febre e/ou erupção cutânea como parte da síndrome. Outros sinais e sintomas que foram observados com abacavir HSR incluem sintomas respiratórios e gastrointestinais, que podem levar ao diagnóstico incorreto de HSR como uma doença respiratória (pneumonia, bronquite, faringite) ou gastroenterite.

Com a continuação do tratamento, a gravidade dos sintomas associados à HSR aumenta e eles podem se tornar fatais. Como regra, esses sintomas desaparecem após a interrupção do abacavir.

Raramente, os pacientes que descontinuaram o abacavir por outras razões que não os sintomas de HSR também desenvolveram reações potencialmente fatais horas após o reinício da terapia com abacavir. Reiniciar o tratamento com abacavir nesses pacientes só deve ser considerado se houver assistência médica prontamente disponível.

Um cartão de advertência do paciente com informações sobre reações de hipersensibilidade está localizado no final deste folheto.

Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose

Há relatos do desenvolvimento de acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose, inclusive óbito, devido à terapia antirretroviral com análogos de nucleosídeos, tanto em uso individual quanto em associação. Na maioria dos casos, essas complicações ocorrem em mulheres.

Os sinais clínicos do desenvolvimento de acidose láctica são fraqueza geral, perda de apetite, perda de peso rápida e inexplicável, distúrbios gastrointestinais (náuseas, vômitos, dor abdominal), distúrbios do sistema respiratório (dispneia e taquipneia) ou sintomas neurológicos (incluindo fraqueza motora).

A acidose láctica é caracterizada por alta mortalidade e pode se desenvolver no contexto de pancreatite, insuficiência hepática ou insuficiência renal.

A acidose láctica, via de regra, desenvolveu-se após vários meses de terapia.

É necessário interromper a terapia com análogos de nucleosídeos em caso de manifestações sintomáticas de hiperlactatemia e acidose metabólica / acidose láctica, progressão da hepatomegalia ou aumento rápido da atividade da aminotransferase.

Deve-se ter cautela ao usar abacavir em qualquer paciente (especialmente mulheres obesas) com hepatomegalia, hepatite ou outros fatores de risco conhecidos para lesão hepática e esteatose hepática (incluindo o uso de certos medicamentos e consumo de álcool). Os doentes co-infectados com o vírus da hepatite C tratados com interferão alfa e ribavirina podem estar particularmente em risco. Pacientes com risco aumentado requerem monitoramento cuidadoso.

Com o aparecimento de sinais clínicos ou laboratoriais de acidose láctica com ou sem hepatite (incluindo hepatomegalia e esteatose, mesmo na ausência de aumento significativo da atividade das transaminases), o tratamento com o medicamento deve ser suspenso.

Disfunção mitocondrial como resultado de exposição intrauterina

Análogos de nucleosídeos e nucleotídeos podem causar vários graus de dano mitocondrial, que é mais pronunciado com o uso de estavudina, didanosina e zidovudina. Disfunção mitocondrial foi relatada em crianças HIV-negativas expostas a análogos de nucleosídeos in utero e/ou pós-natal. As principais reações adversas foram distúrbios hematológicos (anemia, neutropenia) e distúrbios metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia).

Estas reações adversas foram muitas vezes transitórias. Distúrbios neurológicos raros com início tardio (aumento do tônus ​​muscular, convulsões, distúrbios comportamentais) foram relatados. Atualmente, não se sabe se esses distúrbios neurológicos são transitórios ou permanentes. A possibilidade de disfunção mitocondrial deve ser considerada em qualquer criança exposta in utero a nucleosídeos e análogos de nucleotídeos com sintomas clínicos graves de etiologia incerta, especialmente distúrbios neurológicos.

Os dados apresentados não afetam as recomendações nacionais atuais para o uso da terapia antirretroviral em gestantes para prevenir a transmissão vertical da infecção pelo HIV.

Peso corporal e parâmetros metabólicos

Durante a terapia antirretroviral, pode ocorrer aumento do peso corporal, aumento da concentração de lipídios séricos e glicemia. O controle de doenças e mudanças no estilo de vida também podem contribuir para esse processo.

Em alguns casos, foram obtidos dados indicando uma associação de aumento nas concentrações lipídicas com a terapia em andamento, mas não há fortes evidências de que um aumento no peso corporal esteja associado a qualquer terapia específica. A necessidade de determinar a concentração de lipídeos séricos e glicemia deve ser considerada. Os distúrbios do metabolismo lipídico devem ser corrigidos de acordo com as manifestações clínicas.

pancreatite

Casos de pancreatite foram relatados, embora uma relação causal com o uso de abacavir não tenha sido claramente estabelecida.

Terapia contendo três NRTIs

Em pacientes com alta carga viral (>100.000 cópias/ml), a indicação de uma combinação de três componentes contendo , e , requer consideração especial.

Houve relatos de uma alta taxa de falha virológica e o surgimento de resistência precoce quando a combinação de abacavir com tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina foi usada uma vez ao dia.

Doença hepática

A eficácia e segurança do abacavir não foram estabelecidas em pacientes com doença hepática subjacente significativa. A droga é contra-indicada em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave.

Em pacientes com insuficiência hepática pré-existente, incluindo hepatite crônica ativa, há um aumento da incidência de insuficiência hepática durante a terapia antirretroviral combinada. Esses pacientes devem ser monitorados de acordo com a prática clínica padrão. Deve-se considerar a suspensão ou descontinuação do tratamento se houver sinais de piora da doença hepática nesses pacientes.

Pacientes com hepatite B ou C crônica concomitante

Pacientes com hepatite B ou C crônica concomitante que estão recebendo terapia antirretroviral combinada têm risco aumentado de reações adversas hepáticas graves e potencialmente fatais. No caso de terapia antiviral concomitante para hepatite B ou C, consulte as instruções de uso desses medicamentos.

doenca renal

Abacavir não deve ser administrado a pacientes com insuficiência renal crônica terminal.

síndrome de reconstituição imune

Em pacientes infectados pelo HIV com imunodeficiência grave no momento do início da terapia antirretroviral combinada, uma reação inflamatória pode se desenvolver no contexto de infecções oportunistas assintomáticas ou seus efeitos residuais, o que pode levar a uma deterioração grave da condição ou agravamento dos sintomas. Essas reações geralmente ocorrem nas primeiras semanas ou meses após o início da terapia antirretroviral combinada. Exemplos típicos são retinite por citomegalovírus, infecção generalizada e/ou focal causada por micobactérias e pneumonia causada porPneumocystis jirovecii (R.carini). O aparecimento de qualquer sintoma de inflamação requer exame imediato e, se necessário, tratamento.

Doenças autoimunes (como a doença de Graves) também foram observadas durante a reconstituição imune, mas o tempo de início variou e a doença pode ocorrer muitos meses após o início da terapia.

osteonecrose

Embora a etiologia desta doença seja multifatorial (incluindo glicocorticosteróides, uso de álcool, imunossupressão grave, alto índice de massa corporal), os casos de osteonecrose ocorreram com mais frequência em pacientes com infecção avançada por HIV e/ou uso prolongado de terapia antirretroviral combinada. Os pacientes devem consultar um médico se sentirem dor nas articulações e rigidez ou dificuldade de movimentação.

Infecções oportunistas

O uso de abacavir ou qualquer outro medicamento antirretroviral não exclui a possibilidade de desenvolvimento de infecções oportunistas ou outras complicações da infecção pelo HIV, portanto, os pacientes devem permanecer sob supervisão de um médico experiente no tratamento de doenças associadas ao HIV.

transmissão do HIV

Embora a supressão viral eficaz com a terapia antirretroviral tenha demonstrado reduzir significativamente o risco de transmissão do HIV a outras pessoas por meio de relações sexuais, esse risco não pode ser completamente descartado. Precauções apropriadas devem ser tomadas para prevenir a transmissão do HIV.

infarto do miocárdio

Estudos observacionais demonstraram uma associação entre o desenvolvimento de infarto do miocárdio e o uso de abacavir. Eles foram atendidos principalmente por pacientes que já haviam recebido terapia antirretroviral. Os dados dos ensaios clínicos demonstraram um número limitado de casos de enfarte do miocárdio e não excluem um ligeiro aumento do risco da sua ocorrência. Em geral, os dados de coortes observacionais e de estudos randomizados são um tanto inconsistentes e, portanto, não suportam ou refutam uma relação causal entre a terapia com abacavir e o risco de infarto do miocárdio. Até o momento, nenhum mecanismo biológico foi estabelecido para explicar o potencial aumento do risco. Ao prescrever abacavir, deve-se tomar cuidado para minimizar todos os fatores modificáveis ​​(por exemplo, tabagismo, hipertensão e hiperlipidemia).

Os dados sobre o efeito de abacavir na capacidade de dirigir veículos e trabalhar com mecanismos não estão disponíveis.

Comprimidos revestidos por película, 300 mg.

15 comprimidos em blister de película de PVC e folha de alumínio. 4 blisters, juntamente com as instruções de uso médico, são colocados em uma embalagem de papelão.

60 comprimidos em um frasco de polímero. O frasco, junto com as instruções de uso médico, é colocado em uma caixa de papelão.

Conservar a uma temperatura não superior a 25 °C.

Manter fora do alcance das crianças!