Комбивир - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания - лекарственный справочник гэотар. Показания к применению таблеток комбивира

Наименование: Комбивир (Combivir)

Форма выпуска, состав и пачка

Таблетки, покрытые оболочкой от белого до практически белого цвета, овальные, с гравировкой "GXFC3" на одной стороне. 1 таб. ламивудин 150 мг зидовудин 300 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат тип А, кремний коллоидный безводный, магния стеарат. Состав оболочки: Opadry белый YS-1-7706-G (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80).

Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный продукт, активный в отношении ВИЧ.

Фармакологическое действие

Комбинированный противовирусный продукт, в состав которого входят ламивудин и зидовудин, являющиеся высокоэффективными избирательными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Ламивудин - синергист зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба вещества в последствиидовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5М"-трифосфата (ТФ).

Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность ламивудина и зидовудина обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате этого происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у больных, которые ранее не получали антиретровирусную терапию. Ламивудин в комбинации с зидовудином снижает вирусную нагрузку и увеличивает число клеток CD4+. Ламивудин в комбинации с зидовудином, также терапия, включающая наряду с другими продуктами ламивудин и зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования заболевания и летального исхода.

Фармакокинетика

Всасывание

Ламивудин и зидовудин хорошо абсорбируются из кишечника. У взрослых в последствии приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85%, а зидовудина - 60-70%. После приема Комбивира внутрь Cmax ламивудина и зидовудина в плазме крови отмечались через 0.75 (0.50-2.00) ч и 0.50 (0.25-2.00) ч и составили 1.5 (1.3-1.8) мг/мл и 1.8 (1.5-2.2) мг/мл соответственно.

Распределение

Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч в последствии перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют примерно 0.12 и 0.5 соответственно.

Выведение

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. T1/2 ламивудина составляет 5-7 ч.

Показания

лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и малышей старше 12 лет с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание клеток CD4+ менее 500/мкл).

Режим дозирования

Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 1 таблетке 2 раза/сут. Комбивир можно принимать независимо от приема пищи. Лечение Комбивиром должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции. В тех случаях, когда необходимо снизить дозу Комбивира, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно использовать отдельные продукты ламивудина (эпивир ТриТиСи) и зидовудина (ретровир).

У больных с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены вследствие замедления их элиминации. Поскольку пациентам с нарушением функции почек (КК менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные продукты ламивудина и зидовудина. При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой.

У больных с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется использовать ламивудин и зидовудин в виде отдельных продуктов, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозы зидовудина. При выраженной анемии (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5.59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1.0х109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Вероятность развития гематологических побочных эффектов выше у больных со сниженным резервом костного мозга до начала терапии, особо у больных с запущенной ВИЧ-инфекцией.

Поскольку, назначая Комбивир, невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется использовать отдельные продукты ламивудина и зидовудина.

Побочное действие

В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных продуктов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием самой болезни. Комбивир может вызывать побочные эффекты, характерные для ламивудина и зидовудина. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью. По частоте побочные эффекты разделены на следующие категории: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), иногда (≥0.1% и <1%), не часто (≥0.01% и <0.1%), очень не часто (<0.01%).

Ламивудин

Cо стороны системы кроветворения: иногда - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень не часто - эссенциальная апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: перераспределение/накопление жировой ткани. Частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных продуктов.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль; очень не часто - парестезии; имеются сообщения о периферической невропатии, однако ее связь с терапией ламивудином не ясна.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боли в эпигастрии, диарея; иногда - транзиторное увеличение уровней печеночных ферментов (ACT, AЛT); не часто - панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена, увеличение уровней сывороточной амилазы. Дерматологические реакции: часто - сыпь, алопеция.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, мышечные поражения; не часто - рабдомиолиз. Прочие: часто - усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Cо стороны системы кроветворения: часто - анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения; иногда - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); не часто - эссенциальная апластическая анемия; очень не часто - апластическая анемия.

Лейкопения, нейтропения, анемия чаще возникают при использовании зидовудина в больших дозах (1.2-1.5 г/сут), у больных с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особо при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у больных с числом клеток CD4+ менее 100/мкл.

У некоторых больных необходимо снижать дозу зидовудина или вообще отменять его. Нейтропения возникает чаще у тех больных, у которых число нейтрофилов, уровни гемоглобина и уровни витамина В12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином.

Со стороны обмена веществ: не часто - молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксии, анорексия. Возможно перераспределение/накопление жировой ткани (частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных продуктов).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; не часто - бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги, тревога и депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: не часто - кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы: иногда – одышка, бронхиальная астма; не часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, боли в животе, диарея; часто - увеличение уровней печеночных ферментов и билирубина; иногда - метеоризм; не часто - пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений, диспепсия, панкреатит, поражения печени, такие как тяжелая гепатомегалия.

Дерматологические реакции: часто - пигментация ногтей и кожи, крапивница, потливость; иногда – сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; иногда - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: не часто - гинекомастия. Прочие: часто - общее недомогание; иногда - лихорадка, генерализованная боль; не часто - озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Противопоказания

Зидовудин и Комбивир противопоказаны пациентам с тяжелой степенью нейтропении (число нейтрофилов менее 0.75x109/л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/л);

высокая восприимчивость к ламивудину, зидовудину и другим компонентам продукта.

Беременность и лактация

Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и в последствиидующее введение этого продукта новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, Комбивир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам, которые принимают Комбивир, не рекомендуется кормить малыша грудью. У новорожденных и младенцев, которые во время беременности матери или родов подвергались воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено небольшое временное увеличение в крови уровня вещества, называемого лактатом. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития и судорожных припадков.

В целом, для малышей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска заражения ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих продуктов.

Применение при нарушениях функции печени

При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У больных с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется использовать ламивудин и зидовудин в виде отдельных продуктов, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозы зидовудина.

Применение при нарушениях функции почек

Особые указания

При надобности индивидуального подбора дозы рекомендуется использовать отдельные продукты ламивудина и зидовудина. Врачам надлежит руководствоваться информацией по применению этих продуктов. Комбивир надлежит использовать с осторожностью у больных с циррозом печени в исходе хронического гепатита В, поскольку в редких случаях возможно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина.

Несмотря на прием Комбивира или любого другого антиретровирусного продукта, у больных могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Пациентов надлежит проинформировать о том, что лечение антиретровирусными продуктами, такими как Комбивир, не предотвращает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

У больных с поздней стадией клинически выраженной ВИЧ-инфекции, получающих зидовудин, высока вероятность развития анемии, нейтропении и лейкопении (в последствиидняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении). Поэтому в период лечения Комбивиром необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше чем через 4-6 недель от начала терапии.

У больных с поздней стадией клинически выраженной ВИЧ-инфекции анализы крови рекомендуется проводить не реже 1 раза в 2 недели на протяжении первых 3 месяцев терапии, а потом - не реже 1 раза в месяц. У больных с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются не часто. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние больных, например 1 раз в 1-3 месяца. При снижении уровня гемоглобина более чем на 25% по сравнению с исходным или уменьшении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным контроль анализов крови надлежит проводить чаще.

У больных, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными продуктами или самой ВИЧ-инфекцией. Лечение Комбивиром необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита.

У больных, принимавших зидовудин, не часто наблюдались случаи тяжелого молочнокислого ацидоза, способного привести к летальному исходу, развившегося в отсутствии гипоксии и выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией печени.

Неизвестно, связаны ли эти осложнения с лечением зидовудином, но они также наблюдались у ВИЧ-позитивных больных без клинических проявлений ВИЧ-инфекции. При быстром нарастании уровня аминотрансфераз, прогрессировании гепатомегалии или метаболическом/молочнокислом ацидозе неизвестной этиологии лечение Комбивиром надлежит приостановить. Необходимо соблюдать осторожность при лечении Комбивиром больных с гепатомегалией, гепатитом или с факторами риска, предрасполагающими к поражению печени, особо при назначении продукта женщинам с ожирением. Следует внимательно контролировать состояние этих больных во время лечения Комбивиром.

У некоторых больных, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая центральное ожирение, отложение жира в области остистых отростков 6-7 шейных позвонков, похудание конечностей и лица, увеличение молочных желез, увеличение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови.

Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, могут вызывать все продукты, относящиеся к ингибиторам протеазы и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов продуктов в способности вызывать эти побочные эффекты. Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно, синергичную роль. Отдаленные в последствиидствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны.

Клиническое обследование больных должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует измерять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями. Специфических данных по применению Комбивира у больных пожилого возраста не имеется. Однако при лечении пожилых больных рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек. Использование в педиатрии Комбивир не показан детям младше 12 лет.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих продуктов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Передозировка

Сведений о случаях передозировки Комбивира нет. Вместе с тем, есть ограниченные данные о в последствиидствиях острой передозировки ламивудина и зидовудина. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех больных нормализовалось. Каких-или специфических признаков или симптомов описано не было. В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится при помощи диализа, при передозировке можно использовать непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет.

По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).

Лекарственное взаимодействие

Поскольку Комбивир содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином невелика, т.к. только небольшая часть введенного продукта подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а продукт почти полностью выводится почками.

Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Ниже перечислены некоторые лекарственные средства, представляющие классы продуктов, которые необходимо использовать с осторожностью на фоне терапии Комбивиром.

Использование с участием ламивудина

Одновременный прием ламивудина и триметоприма (одного из компонентов продукта ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого продукта в терапевтических дозах. Однако пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется.

Ламивудин не оказывает влияние на фармакокинетику ко-тримоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном использовании ко-тримоксазола и Комбивира у больных с почечной недостаточностью.

Следует помнить о возможности взаимодействия Комбивира с другими лекарственными продуктами, особо с теми, которые выводятся преимущественно почками.

Использование с участием зидовудина

Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальных концентраций в плазме. Полагают, что такое увеличение не представляет опасности для больных, поэтому нет надобности в снижении дозы Комбивира. Зидовудин не оказывает влияние на фармакокинетику ламивудина.

У некоторых больных, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось увеличение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о надобности контролировать концентрации фенитоина в крови у больных, которые одновременно принимают Комбивир и фенитоин.

Прием парацетамола на фоне терапии зидовудином сопровождался увеличением частоты нейтропении, особо при длительной терапии. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что парацетамол в изученных дозах не вызывает повышения плазменной концентрации зидовудина и его глюкуронида.

Аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин и некоторые другие лекарственные продукты могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения образования его глюкуронида или непосредственного угнетения метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих продуктов в сочетании с Комбивиром, особо для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.

Одновременное применение, особо для острой терапии, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных продуктов (например, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать вероятность проявления побочных эффектов зидовудина.

При одновременном назначении Комбивира и любого из этих продуктов надлежит тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при надобности снижать дозу одного или нескольких продуктов. Нуклеозидный аналог рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина in vitro, поэтому одновременно использовать рибавирин и Комбивир не рекомендуется.

При приеме Комбивира у некоторых больных могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, поэтому иногда требуется назначение дополнительной терапии с целью профилактики инфекций. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его использовании одновременно с этими продуктами.

По некоторым данным, пробенецид увеличивает средний T1/2 зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Условия и периоди хранения

Препарат надлежит хранить при температуре не выше 30°С, в недоступном для малышей месте. Период годности – 2 года.

Внимание!
Перед применением медикамента "Комбивир (Combivir)" необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с « Комбивир (Combivir) ».

Комбивир (Combivir)

Основные физико-химические характеристики : белые или почти белые таблетки капсулоподобной формы с отпечатком "GX FC3" с одной стороны;

Состав. 1 таблетка содержит 150 мг ламивудина и 300 мг зидовудина;

другие составляющие: таблетки – целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмал- гликолят, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат; оболочка таблетки – гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид, макроголь 400, полисорбат 80.

Форма выпуска лекарственного средства. Таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТС J05 A F30.

Действие лекарства .

Фармакодинамика

Ламивудин и зидовудин является сильными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Ламивудин является высокосинергическим относительно зидовудина в торможении репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препараты последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5-трифосфатов (ТФ). Ламивудин-ТФ и Зидовудин-ТФ является конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека. Но главным механизмом антивирусной активности является включение в виде монофосфата до цепочки вирусной ДНК, результатом чего будет приостановка её репликации. Трифосфаты ламивудина и зидовудина проявляют значительно меньшее родство с ДНК-полимеразой клетки-хозяина.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность до периферических лимфоцитов, до лимфоцитарных и моноцитарно-макрофагальных линии клеток и до ряда остальных клеток-предшественников костного мозга. Ламивудин, таким образом, имеет in vitro высокий терапевтический индекс.

Зидовудин и ставудин хранят свою антиретровирусную активность касающиеся ламивудин-стойких ВИЧ-1.

Доказано, что комбинация ламивудина и зидовудина снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD-4 клеток. Последние клинические сведения свидетельствуют, что ламивудин в комбинации с зидовудином или в комбинации с другими режимами лечения, что содержат зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования болезни и смертность от неё.

У некоторых индивидуумов терапия ламивудином и зидовудином может приводить к возникновению ВИЧ-изолятов с пониженной чувствительностью in vitro до аналогов нуклеозидов, действия которых они были подвержены. Существуют клинические свидетельства, что ламивудин в комбинации с зидовудином

тормозит развитие стойкости к зидовудину в индивидуумов, которые не лечились раньше антиретровирусными препаратами.

Ламивудин и зидовудин широко применяют как компоненты антиретровирусной терапии вместе с другими антиретровирусными препаратами этого класса (ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов) или остальных классов (ингибиторы протеаз, ингибиторы обратной транскриптазы не нуклеозидов).

Полимедикаментозна антиретровирусная терапия, который включает ламивудин, является эффективной как у пациентов, которые раньше не лечились антиретровирусными препаратами, так и у пациентов с М184V мутацией вируса.

Профилактика возможного поражения

Международные директивы (Центр контролю и предупреждения заболеваемости, июнь 1998 р.) рекомендуют в случае случайного контакта с ВИЧ-инфицированной кровью, например при поранении иголкой, немедленно (в течение одной-двух часов) назначить комбинацию зидовудина и ламивудина. В случае повышенного риска заражения в схему необходимо включить ингибитор протеаз. Рекомендуется продолжать антиретровирусную профилактику в течение четырех недель. Несмотря на быстрое назначение антиретровирусных препаратов, сероконверсия все ж возможна.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Ламивудин и зидовудин хорошо абсорбируются в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность ламивудина у взрослых при приёме внутрь составляет 80 - 85%, в зидовудина - 60-70 %.

Проводилось изучения биоэквивалентности Комбивира в сравнении с комбинацией ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг; кроме того, изучалось влияние еды на степень и скорость абсорбции. Было показана биоэквивалентность Комбивира комбинации ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг, которые принимали в отдельных таблетках натощак. После приема Комбивира максимальные концентрации ламивудина и зидовудина становили 1,5 (1, 3 - 1, 8) мг/мл и 1, 8 (1,5 - 2, 2) мг/мл соответственно. Среднее время появления пика концентрации ламивудина и зидовудина составляет 0,75 (0, 50 - 2, 00) часа и 0, 50 (0, 25 - 2, 00) часа соответственно. Степень абсорбции ламивудина и зидовудина и период полувыведения при приёме Комбивира при приеме еды аналогичные этим показателям при приёме Комбивира натощак, хотя скорость абсорбции (С max , t max) снижается. Базируясь на этих данных, Комбивир можно использовать независимо от приема еды.

Распределение

В исследованиях касающиеся внутривенного введения ламивудина и зидовудина было показано, что средний объем распределения составляет 1, 3 и 1, 6 л/кг соответственно. В терапевтических дозах ламивудин дает линейную фармакокинетическую кривую и в небольшом количестве связывается с главными белками плазмы (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro).

Связывание зидовудина с белками плазмы составляет от 34% до 38%. В лекарственное взаимодействие, где присутствует механизм замены мест связывание с белками, Комбивир не вступает.

Ламивудин и зидовудин проникают до центральной нервной системы (ЦНС) и достигают цереброспинальной жидкости (ЦСР). Среднее сравнения количества ЦСР/сыворотка для ламивудина и зидовудина через 2 - 4 часа после перорального приема составляет приблизительно 0, 12 и 0, 5 соответственно. Действительная степень проникновения ламивудина и зидовудина в центральную нервную систему и его связь с клинической эффективностью остаются неизвестными.

Метаболизм

Ламивудин выводится в основном путём почечной экскреции в неизменном состоянии. Вероятность метаболический взаимодействий с другими препаратами низкая в результате невысокого ступени метаболизма в печени (5 - 10 %) и низкого уровня связывание с белками в плазме.

50–80% зидовудина выводится путём почечной экскреции в виде головного метаболита 5-глюкуронидзидовудина, который присутствует как в моче, так и в плазме. После внутривенного введения определяется 3’-амино-3’-деокситимидин как метаболит зидовудина.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0, 32 л/час./кг, выводится он в основном почками (более 70 %) с помощью системы транспорта органических катионов. Изучение показало, что при почечной недостаточности выведение ламивудина тормозится, поэтому при клиренсе креатинина, что равна или менее 50 мл/минут, нужно снизить дозы ламивудина (см. "Способ использования и дозы").

За ограниченными данными, у больных с печеночной недостаточностью существует вероятность аккумуляции зидовудина в связи со снижением глюкуронизации. Больным на тяжелую печеночную недостаточность может быть нужно уменьшить дозу зидовудина.

Показания для использования.

Комбивир назначен для лечения ВИЧ-инфицированных.

Способ использования и дозы.

Лечение должен назначать врач, который имеет опыт лечения больных с ВИЧ-инфекцией.

В ситуациях, когда нужно прекратить лечение одним с составляющих Комбивира или необходимо уменьшить дозу, можно воспользоваться формами выпуска ламивудина и зидовудина, каждый с которых представлений на рынке в изолированных формах таблеток/капсул или раствора для внутреннего использования.

Почечная недостаточность

В связи с необходимостью коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/минут.) рекомендуется использовать ламивудин и зидовудин в изолированных формах.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью может быть необходима коррекция дозы зидовудина. Поэтому у больных с тяжелой печеночной недостаточностью необходимо использовать ламивудин и зидовудин в изолированных формах.

Коррекция дозы у пациентов с гематологическими побочными эффектами

Коррекция дозы зидовудина может быть необходимою в случае падения уровня гемоглобина ниже 9 г/дл или 5, 59 ммоль/л или же падения количества нейтрофилов ниже 1, 0 х 10 9 /л. В связи с тем, что корректирование дозы Комбивира невозможно, в этом случае нужно использовать ламивудин и зидовудин в изолированных формах.

Дозировка у больных пожилого возраста

Побочное действие.

Были сообщения про побочные эффекты в период терапии ВИЧ-инфицированных как при использовании отдельно ламивудина и зидовудина, так и их комбинации. Для многих из этих эффектов остается невыясненным, или связанные они с применением ламивудина, зидовудина или широкого спектра остальных лекарств, которые используются при лечении ВИЧ-болезней, или является результатом самой болезни. Через то, что Комбивир включает комбинацию ламивудина и зидовудина, можно ожидать, что тип и тяжесть побочных эффектов будут связанные с этими двумя составляющими. Данных про увеличение токсичности вследствие совместного использования этих двух составляющих выявлено не было. Частота возникновения побочных эффектов классифицируется по такой схеме: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), не часто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Ламивудин

Кровь и лимфатическая система

Не часто: анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Очень редко - истинна эритроцитарная аплазия.

Перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле (см. раздел "Специальные предостережения"). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Нервная система

Часто: головная боль.

Очень редко: парестезия. Описанные случаи периферической нейропатии, хотя связь её с лечением до конца не выяснен.

Желудочно-кишечный тракт

Часто: тошнота, рвота, боль в верхних отделах живота, диарея.

Редко: панкреатит, хотя связь его с лечением до конца не выяснен. Повышение уровня амилазы сыворотки.

Гепатобилиарная система

Не часто: транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ).

Опорно-двигательный аппарат

Часто: артралгия, мышечные нарушения.

Редко: рабдомиолиз.

Другие: утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка.

Зидовудин

Кровь и лимфатическая система

Часто: анемия (что может потребовать гемотрасфузии), нейтропения и лейкопения. Чаще это встречается при применении высоких доз (1200 - 1500 мг в сутки) и у пациентов с розвинутими стадиями ВИЧ (особенно при пониженном резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у больных с количеством CD 4 + клеток менее 100/мм 3 . В связи с этими побочными эффектами может быть необходимо уменьшить дозу или отменить терапию. Частота нейтропении увеличивается также у пациентов, у которых в начале лечения зидовудином была снижена количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В 12 в сыворотке.

Не часто: тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга.

Редко: истинна эритроцитарная анемия.

Метаболизм и нарушения системы травления

Очень редко: лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия. Перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле (см. раздел "Специальные предостережения"). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Психические нарушения

Редко: беспокойство, депрессия.

Нервная система

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Сердечно-сосудистая система

Дыхательная система

Не часто: одышка.

Редко: кашель.

Желудочно-кишечный тракт

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе, диарея.

Не часто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки рта, смена вкуса, диспепсия. Панкреатит.

Гепатобилиарная система

Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина.

Редко: печёночные нарушения, например тяжёлая гепатомегалия с стеатозом.

Не часто: высыпание, зуд.

Редко: пигментация кожи и ногтей, потливость.

Опорно-двигательный аппарат

Не часто: миопатия.

Лёгкие и мочевыделительная система

Редко: частое мочевыделение.

Часто: плохое самочувствие.

Не часто: лихорадка, генерализованная боль, астения.

Редко: гинекомастия, озноб, боль в груди, грипоподобный синдром.

Противопоказания.

Использование Комбивира противопоказано у пациентов с известной гиперчувствительностью к ламивудина, зидовудина или к любому составляющего препарата.

Зидовудин противопоказан у пациентов со снижением уровня нейтрофилов ниже 0,75 х 10 9 /л или снижением уровня гемоглобина ниже 7, 5 г/дл или 4, 65 ммоль/л.

Передозировка.

Существуют ограниченные сведения про передозировку Комбивира. Специфических признаков или симптомов острой передозировки зидовудина и ламивудина, кроме тех, что описаны в разделе побочных эффектов, не выявлено. Смертельных случаев не было, все пациенты выздоровели.

В случае передозировки пациент должен быть под надзором с целью определения токсичности, при необходимости проводиться стандартная поддерживающая терапия. Ламивудин поддается диализу, поэтому при передозировке можно использовать постоянный гемодиализ. Гемодиализ и перитонеальный диализ имеют ограничен влияние на выведение зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита. За докладнишою информацией врач может обратиться до инструкции касающиеся ламивудина и зидовудина.

Особенности использования.

Специальные предостережения и предосторожности касаются каждого с составляющих препарата, а именно: ламивудина и зидовудина. Дополнительных предостережений относительно комбинированного препарата не выявлено.

В случаях, когда необходима коррекция дозы, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. В таких случаях следует обратиться до информации по каждом из этих препаратов.

Пациентам необходимо пояснить, что современная антиретровирусная терапия, включая Комбивир, не обеспечивает предупреждения передачи ВИЧ другим лицам половым путём или при контакте с кровью. Поэтому нужно продолжать использования адекватных мероприятий безопасности.

У пациентов, невзирая на использование Комбивира или любой другой антиретровирусной терапии, могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находится под клиночным надзором опытных врачей.

Гематологические реакции: анемия, нейтропения, лейкопения (обыкновенно вторичная в результате ) чаще всего встречаются при применении высоких доз зидовудина (1200 - 1500 мг в сутки), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-болезни и в тех лиц, у которых до лечения был сниженный резерв костного мозга. Поэтому у пациентов, что получают Комбивир, необходимо тщательно контролировать гематологические параметры.

Эти гематологические смены обыкновенно не наблюдаются в течение первых четырех-шести недель терапии. Пациентам с поздними стадиями ВИЧ-болезни рекомендуется проводить анализы крови не реже одного разу на 2 недели в течение первых трёх месяцев лечения и не реже одного разу на месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-болезни гематологические побочные реакции возникают редко. В зависимости от общего состояния пациента анализы крови могут делать реже, например раз на один- три месяца.

В случае тяжёлой анемии или миелосупрессии в период лечения Комбивиром или у пациентов с уже скомпрометированным костным мозгом (то есть гемоглобин меньший за 9 г/дл (5, 59 ммоль/л) или количество нейтрофилов меньшая, чем 1, 0 х 10 9 /л) может потребоваться снижение дозы зидовудина (см. "Способ использования и дозы"). В связи с невозможностью снижение дозы Комбивира нужно назначить зидовудин и ламивудин в изолированных формах выпуска.

Дети: Комбивир не используют у детей возрастом до 12 лет, поскольку невозможно скорректировать дозу соответственно до веса.

Панкреатит: у пациентов, что лечились ламивудином и зидовудином, описаны единичные случаи панкреатита. Однако остается невыясненным, или связанные эти случаи с лечением медицинскими препаратами, или они являются следствием самой болезни. При наличии у пациента боли в животе, тошноты, рвота или повышение уровня биохимических показателей нужно заподозрить и отменить Комбивир до исключения диагноза панкреатита.

Лактоацидоз/тяжёлая гепатомегалия с стеатозом: в связи с использованием антиретровирусных нуклеозидных аналогов (в том числе ламивудина и зидовудина) отдельно или в комбинации для лечения ВИЧ-инфекции описаны случаи лактоацидоза и гепатомегалии с стеатозом вплоть до смертельных случаев. Большинство из этих случаев наблюдалась у женщин. Необходимо с осторожностью назначать Комбивир всем пациентам, особенно больным с повышенным риском заболеваний печени. Если у пациента появляются клинические или лабораторные признаки лактоацидоза или гепатотоксичности, лечения Комбивиром необходимо прекратить.

Перераспределение жировых отложений: перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая центрального генеза, увеличение жировых отложений в дорсоцервикальных участках а также снижение на конечностях и лице, увеличение молочных желёз, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы крови наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и вместе у некоторых пациентов, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию.

В то время как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов возможно возникновение одного или более специфических побочных симптомов, что в целом могут быть отнесены до явлений липодистрофии, существуют сведения, что риск их возникновения при применении разных препаратов этой группы разное.

Кроме того, липодистрофический синдром имеет полиэтиологический характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ болезни, возраст пациента, длительность антиретровирусной терапии, что играют важную роль и могут иметь синергический эффект.

Долговременные последствия вышеуказанных побочных действий на сегодня неизвестны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определить уровень липидов сыворотки и глюкозы крови. Лечение нарушение в распределении липидов следует проводить в стационаре.

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В: сведения клинических исследований и опыт использования ламивудина в клинической практике показали, что у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В наблюдаются клинические или лабораторные признаки рецидивирующего гепатита после отмены ламивудина, что могут иметь более тяжелые последствия у больных с декоменсованим заболеваниям печени. При отмене Комбивира у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В, рекомендуется периодически контролировать показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В.

Беременность

Безопасность использования ламивудина при беременности для человека не установлена. Применение одного зидовудина у беременных женщин с дальнейшим лечениям новорожденного показало снижение уровня передачи ВИЧ от матери до ребенка. Но подобных данных касающихся ламивудина нет. Также нет данных касающихся комбинированного использования ламивудина и зидовудина. Назначать Комбивир в первые три месяца беременности не рекомендуется, применять его нужно только в том случае, когда эффект, что ожидается от лечения, превышает возможный риск.

На основании исследований, связанных по изучению канцерогенности и мутагенности у животных, исключить канцерогенный риск для человека нельзя.

Лактация

Эксперты ВООЗ рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности не кормить грудью своих младенцев за каких-либо условий, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции. І ламивудин, и зидовудин экскретируются в грудное молоко человека в концентрациях, подобных до тех, которые обнаруживаются в сыворотке. Поскольку ламивудин, зидовудин и вирус иммунодефицита человека проникают в грудное молоко, матерям, которые лечатся Комбивиром, не рекомендуется кормить детей грудью.

Фертильность

Нет данных про влияние ламивудина и зидовудина на женскую фертильность. Было установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

Специальные исследования с этого приводу не проводились. Исходя из фармакологических характеристик препарата, нет оснований допускать любой вредное влияние. Но для выяснения способности выполнять эти функции необходимо брать во внимание клинический статус пациента и профиль побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Взаимодействие с другими медикаментами.

Поскольку Комбивир состоит из ламивудина и зидовудина, любые формы взаимодействий, характерны для каждого из этих препаратов, будут характерны также для Комбивира. Взаимодействия, которые описаны ниже, не является исчерпывающими, но включают в себе головные классы препаратов, при назначении которых рекомендуется быть осторожными.

Взаимодействия относительно ламивудина

Вероятность метаболический взаимодействий с ламивудином низкая через ограничен метаболизм, низкий степень связывания с белками и почти полную почечную элиминацию ламивудина в неизменном состоянии.

Ламивудин выводится в основном путём активной органической катионной секреции. Существует возможность взаимодействий Комбивира при одновременном применении с препаратами, главным путём выведения которых является активное канальциевая секреция, преимущественно с помощью системы транспорта органических катионов (например триметоприм). Другие активные вещества (например ранитидин, циметидин) выделяются только частично этим путём и поэтому не взаимодействуют с ламивудином.

Активные вещества, которые выделяются в основном путём активной органической анионной секреции или гломерулярной фильтрации, не способны вступать в значительные взаимодействий с ламивудином.

Триметоприм

Применение в профилактических дозах ко-тримоксазола увеличивает на 40 % уровень ламивудина за счет триметоприма, который входит в состав ко-тримоксазола. Но, если у пациента нет почечной недостаточности, корректирование дозы ненужно (см. раздел "Способ использования и дозы"). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Влияние одновременного назначения ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, что применяется для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмозу не изучалось.

Залцитабин

Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилование залцитабина при одновременном назначении этих препаратов. Поэтому Комбивир не рекомендуется применять в объединении с залцитабином.

Взаимодействия относительно зидовудина

Зидовудин выводится в основном путём конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Активные вещества, которые элиминируются преимущественно путём печеночного метаболизма, особенно через глюкуронизацию, способны угнетать метаболизм зидовудина.

Ламивудин

Умеренное увеличение С max (28 %) зидовудина наблюдается при одновременном использовании с ламивудином, но его общий уровень существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин

При применении зидовудина у некоторых пациентов отмечалось низкий уровень фенитоина в крови, в одного пациента было отмечено повышенный его уровень. Эти наблюдение свидетельствуют про необходимость тщательного контроля уровня фенитоина в крови больных, которые принимают Комбивир и фенитоин.

Пробенецид

Ограничение сведения свидетельствуют, что пробенецид повышает период полувыведения и уровень зидовудина через торможение глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) в присутствии пробенецида уменьшается.

Рибавирин

Нуклеозидной аналог рибавирин in vitro является антагонистом противовирусной активности зидовудина, поэтому следует избегать одновременного использования Комбивира с этим медицинским препаратом.

Рифампицин

Ограничение сведения свидетельствуют, что одновременное назначение зидовудина и рифампицина уменьшает уровень зидовудина на 48 ± 34%. Однако клиническое значение этого явления неизвестна.

Ставудин

Зидовудин может угнетать внутриклеточное фосфорилование ставудина при одновременном применении двух медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется назначать в объединении с Комбивиром.

Другие препараты, включая, ацетилсалициловую кислоту, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин, могут изменять метаболизм зидовудина путём конкурентного торможения глюкуронизации или прямого торможения микросомального метаболизма в печени. Поэтому необходимо быть осторожными при применении этих препаратов в комбинации с Комбивиром, особенно для хронического лечения.

Одновременное использование, преимущественно в острых случаях, с препаратами, который является потенциально нефротоксическими или имеют миелосупрессивные свойства (например системный пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флюцитозин, ганцикловир, интерферон, винбластин и доксорубицин), также может увеличить риск побочных эффектов зидовудина. При необходимости одновременного использования Комбивира и какого угодно из этих препаратов следует проводить мониторинг функции почек и гематологических параметров и при необходимости снижать дозу одного или несколько составляющих терапии.

Учитывая, что у пациентов, которые получают Комбивир, могут развиться оппортунистические инфекции, может быть необходимым назначение профилактический антибактериальной терапии, которая может включать ко-тримоксазол, пентамидин, пириметамин и ацикловир. Ограничение сведения клинических исследований свидетельствуют про отсутствие существенного увеличение риска побочных эффектов зидовудина с этими препаратами.

Условия и сроки хранения .

Хранить при температуре не выше 30°С в течение 2 лет в недоступном для детей месте.

Комбивир – противовирусное лекарственное средство, активное в отношении вируса иммунодефицита человека.

Форма выпуска и состав

Выпускается медикамент в виде покрытых пленочной оболочкой таблеток, каждая из которых содержит:

300 мг зидовудина;
150 мг ламивудина;
Такие вспомогательные вещества, как кремний коллоидный безводный, карбоксиметилкрахмал натрия, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Реализуется Комбивир по 10 или 60 таблеток, упакованных в картонные пачки.

Показания к применению Комбивира

Как указано в инструкции к Комбивиру, этот противовирусный препарат предназначен для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых людей и детей с массой тела более 14 кг или старше 12 лет.

Видео: Вопрос о комбивире

Противопоказания

Не следует принимать препарат людям:

При наличии гиперчувствительности к зидовудину, ламивудину или любому из вспомогательных компонентов медикамента;
В состоянии тяжелой , если уровень гемоглобина не достигает отметки 4,65 ммоль/л или 7,5 г/дл;
При тяжелой нейтропении, если число нейтрофилов не достигает уровня 0,75х10 9 /л.

Способ применения и дозировка Комбивира

Таблетки Комбивир, по инструкции, взрослым и подросткам с минимальным весом 30 кг следует принимать внутрь по 1 шт. дважды в сутки вне зависимости от приема пищи. Детям с весом от 21 до 30 кг препарат назначают по такой схеме: утром – 1/2 таблетки, вечером – 1 целую, детям с весом от 14 до 21 кг – по 1/2 таблетки дважды в день.

Людям с нейтропенией, хронической почечной недостаточностью (при клиренсе креатитина менее 50 мл в минуту) и печеночной недостаточностью (при уровне гемоглобина менее 5.59 ммоль/л или 9 г/дл) необходимо подбирать индивидуальную дозу Комбивира, а еще лучше отдельно назначить два монокомпонентных препарата, содержащих ламивудин и зидовудин отдельно.

Побочные действия Комбивира

Поскольку в состав данного медикамента входит два активных вещества, побочные действия, характерные для каждого из этих компонентов в отдельности, будут свойственны и Комбивиру.

Видео: Профилактика ВИЧ инфекции

Зидовудин может оказывать такие побочные эффекты, как:

Анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;
Головная боль и , в редких случаях – парестезии, тревожность, бессонница или, напротив, повышенная сонливость, судороги, снижение умственной активности;
Одышка, кашель, бронхиальная астма;
Молочнокислый ;
Кардиомиопатия;
Рвота, боль в животе, тошнота, редко – метеоризм, панкреатит, пигментация слизистой оболочки рта;
Учащенное мочеиспускание;
Крапивница, потливость, пигментация ногтей и кожи, редко – кожная сыпь и зуд;
Миалгия, миопатия;
Общее недомогание, лихорадка, генерализованная боль, озноб, синдром.

Ламивудин, который также является активным компонентом Комбивира, может вызывать такие побочные действия, как:

Нейтропения, анемия, тромбоцитопения, апластическая эссенциальная анемия;
Головная боль, парестезии;
Перераспределение или накопление жировой ткани;
Тошнота, боль в эпигастрии, диарея и рвота, редко – панкреатит, повышение уровня сывороточной амилазы, транзиторное увеличение уровня печеночных ферментов;
Кожная сыпь, ;
Артралгия, рабдомиолиз;
Общее недомогание, лихорадка, повышенная утомляемость.

Особые указания

При несоответствии необходимого соотношения зидовудина и ламивудина в составе Комбивира рекомендуется назначать пациентам два препарата, содержащих эти вещества по отдельности.

Всем людям, которые проходят курс лечения с применением Комбивира, следует иметь в виду, что терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ-инфекции другим людям при переливании крови и половых отношениях.

Обязательный контроль гематологических показателей необходим:

Пациентам с запущенным и клинически выраженным заболеванием – как минимум один раз в две недели в течение первых трех месяцев лечения;
Пациентам с ранней стадией ВИЧ – один раз в 1-3 месяца.

В том случае, если на фоне применения Комбивира у больного развивается панкреатит, лечение данным препаратом прекращают.

Противовирусное действие зидовудина блокирует рибавирин.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов преклонного возраста с учетом возрастных изменений, например, нарушения функции почек и изменения гематологических показателей.

Детям с массой тела до 14 кг Комбивир не назначают ввиду высокой дозировки препарата, по этой причине им подбирают отдельные формы выпуска ламивудина и зидовудина.

Применение одного зидовудина беременными женщинами с последующим лечением новорожденного показало снижение риска передачи ВИЧ от матери к ребенку. Однако аналогичных данных по поводу ламивудина нет. Также отсутствуют данные, касающиеся комбинированного применения этих двух веществ. По этой причине в первом триместре беременности применение Комбивира запрещено, в дальнейшем его назначают только в том случае, если ожидаемый эффект от лечения матери превышает возможные риски для ребенка.

Видео: Обучающий Видео по Игре Танки Онлайн

Что касается периода лактации, то при необходимости прохождения лечения Комбивиром, грудное вскармливание следует прекратить, тем более что в грудное молоко проникают не только зидовудин и ламивудин, но и вирус иммунодефицита.

Аналоги Комбивира

Структурными (т.е. по действующим веществам) аналогами Комбивира являются Вирокомб, Зидолам, Дизаверокс и Зилакомб.

По принадлежности к одной фармакологической группе, механизму действия и схожести эффекта, оказываемого на организм человека, аналогами Комбивира являются следующие препараты: Кивекса, Зидолам-Н, Тризивир, Трувада и Эвиплера.

Сроки и условия хранения

Комбивир – противовирусный препарат рецептурного отпуска. Срок его годности составляет 2 года при условии соблюдения рекомендованных производителем условий хранения – сухое, защищенное от попадания прямых солнечных лучей и прохладное (при температуре до 30 С) место.

Действующее вещество

Зидовудин* + Ламивудин*(Zidovudinum + Lamivudinum)

АТХ:

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав и форма выпуска

в блистерах по 10 шт.; в коробке 6 блистеров.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы, от белого до практически белого цвета. На одной стороне выгравирована надпись «GXFC3».

Характеристика

Комбинированное антиретровирусное средство.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противовирусное .

Оба компонента (ламивудин и зидовудин) высоко избирательно ингибируют ВИЧ−1 и ВИЧ−2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до трифосфата (ТФ). Ламивудин-ТФ и зидовудин-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Фармакокинетика

Быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ (у взрослых биодоступность ламивудина — 80-85%, зидовудина — 60-70%). После приема внутрь C max достигается через 0,75 и 0,5 ч и составляет 1,5 и 1,8 мг/мл соответственно. Проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно. Ламивудин (T 1/2 — 5-7 ч) выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде.

При почечной недостаточности концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены вследствие замедления их элиминации. При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой.

Клиническая фармакология

Ламивудин в комбинации с зидовудином снижает количество ВИЧ−1 в организме и увеличивает число клеток CD4+. Ламивудин в комбинации с зидовудином, а также терапия, включающая наряду с другими препаратами ламивудин и зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования заболевания и летального исхода.

Показания препарата

ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 12 лет с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание клеток CD4+ < 500/мм 3).

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам препарата, тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов < 0,75·10 9 /л) или анемии (уровень гемоглобина < 75 г/л или 4,65 ммоль/л), детский возраст до 12 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано в I триместре беременности; во II и III триместрах возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

У новорожденных и младенцев, подвергавшихся во время беременности матери или родов воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено небольшое транзиторное повышение уровня сывороточного лактата. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития и судорожных припадков. В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска заражения ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.

Побочные действия

Препарат может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из его ингредиентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

По частоте побочные эффекты были разделены на следующие категории: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 или <1/10; иногда — ≥1/1000 или <1/100; редко — ≥1/10000 или <1/1000; очень редко — <1/10000.

Ламивудин

иногда — нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко — эссенциальная апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: перераспределение/накопление жировой ткани (частота развития зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

часто— головная боль; очень редко— парестезии, имеются сообщения о периферической нейропатии (связь с терапией ламивудином не ясна).

Со стороны органов ЖКТ: иногда— тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея; редко— панкреатит (связь с терапией ламивудином не установлена); повышение уровня сывороточной амилазы.

Гепатобилиарные нарушения: иногда— транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ).

часто— сыпь, алопеция.

часто— артралгия, мышечные поражения; редко— рабдомиолиз.

Прочие: часто— усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто— анемия (может требовать переливания крови), нейтропения и лейкопения. Возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и у пациентов с числом клеток CD4+ менее 100 в 1 мм 3 . Некоторым пациентам необходимо снижение дозы зидовудина или отмена его. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровни гемоглобина и уровни витамина В 12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином; иногда— тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко — эссенциальная апластическая анемия; очень редко— апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: редко— молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксии, анорексия. Перераспределение/накопление жировой ткани (частота развития зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Со стороны нервной системы: очень часто— головная боль; часто— головокружение; редко— бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги; тревога и депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко— кардиомиопатия;

Со стороны дыхательной системы грудной клетки и средостения: иногда— одышка; редко— кашель.

Со стороны органов ЖКТ: очень часто— тошнота; часто— рвота, боль в животе и диарея; иногда— метеоризм; редко— пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений и диспепсия, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения: часто— повышение уровней печеночных ферментов и билирубина; редко— такие поражения печени как тяжелая гепатомегалия.

Со стороны кожных покровов: часто— пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость; редко— сыпь и зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто— миалгия; иногда— миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко— учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко— гинекомастия.

Прочие: часто— общее недомогание; иногда— лихорадка, генерализованная боль и бронхиальная астма; редко— озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Взаимодействие

Комбивир может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, т.к. только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками. Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида.

Взаимодействия с участием ламивудина

Одновременный прием ламивудина (в терапевтических дозах) и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% (пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется). Ламивудин не влияет на фармакокинетику ко-тримоксазола.

Взаимодействия с участием зидовудина

Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальных концентраций в плазме (такое повышение не представляет опасности для пациентов). Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

При сочетанном применении зидовудина и фенитоина у некоторых пациентов снижается концентрация фенитоина в крови, а в одном случае — отмечено повышение концентрации фенитоина. Необходимо контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают Комбивир и фенитоин.

Прием парацетамола на фоне терапии зидовудином сопровождался повышением частоты нейтропении, особенно при длительной терапии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что парацетамол в изученных дозах не вызывает повышения плазменной концентрации зидовудина и его глюкуронида.

Аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин и некоторые другие лекарственные препараты могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения образования его глюкуронида или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с Комбивиром, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.

Одновременное применение, особенно для острой терапии, потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать вероятность проявления побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении Комбивира и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина in vitro , поэтому одновременно применять рибавирин и Комбивир не рекомендуется.

Несмотря на прием Комбивира, у некоторых пациентов могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, поэтому иногда требуется назначение дополнительной терапии с целью профилактики инфекций. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

Пробенецид, по некоторым данным, увеличивает средний T 1/2 зидовудина и площадь под фармакокинетической кривой в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Способ применения и дозы

Внутрь , независимо от приема пищи. Взрослым и детям старше 12 лет — по 1 табл. 2 раза в сутки.

В тех случаях, когда необходимо снизить или уменьшить дозу Комбивира или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (Эпивир ТриТиСи) или зидовудина (Ретровир АЗиТи).

Пациентам с почечной недостаточностью (Cl креатинина <50 мл/мин), тяжелой печеночной недостаточностью, выраженной анемией (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л) или нейтропенией (число нейтрофилов менее 1,0·10 9 /л) рекомендуется назначать отдельные препараты ламивудина и зидовудина (требуется индивидуальный подбор доз препаратов).

Специфических данных по применению Комбивира у лиц пожилого возраста нет.

Передозировка

Лечение: проведение стандартной поддерживающей терапии, непрерывного гемодиализа (однако соответствующего клинического опыта пока нет). По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).

Меры предосторожности

Следует помнить о возможности взаимодействия Комбивира с другими лекарственными препаратами, особенно с теми, которые выводятся преимущественно почками.

При развитии побочных эффектов (появление признаков панкреатита, изменение клеточного состава крови, быстрое нарастание уровня аминотрансфераз, прогрессирование гепатомегалии, метаболический ацидоз неизвестной этиологии и др.) терапию рекомендуется прекратить и назначить отдельно ламивудин или зидовудин. Больным с почечной недостаточностью, нарушениями функции печени также следует принимать отдельные компоненты препарата. Необходимо соблюдать осторожность при комбинировании с ко-тримоксазолом при почечной недостаточности, при гепатомегалии, гепатите, запущенном циррозе печени (обусловленным хроническим гепатитом B) или факторах риска, предрасполагающих к ее поражению.

Гематологические осложнения. У пациентов с запущенной клинически выраженной ВИЧ-инфекцией, получающих Комбивир, необходимо проводить тщательный регулярный контроль гематологических показателей (высока вероятность развития анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении). Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4-6 нед от начала терапии. Частота проведения анализов крови — не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 мес терапии, а затем — не реже 1 раза в месяц.

У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например один раз в 1-3 мес. При снижении уровня гемоглобина более чем на 25% по сравнению с исходным или уменьшении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным, контроль анализов крови следует проводить чаще.

У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая центральное ожирение, отложение жира в области остистых отростков 6-7 шейных позвонков, похудание конечностей и лица, увеличение молочных желез, повышение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, могут вызывать все препараты классов «ингибиторы протеазы» и «нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы», данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти побочные эффекты.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную роль.

Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны.

Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует измерять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

Комбивир следует применять с осторожностью у пациентов с запущенным циррозом печени, обусловленным хроническим гепатитом В, поскольку в редких случаях возможно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина.

Особые указания

Лечение Комбивиром должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Лечение не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых сношениях или переливании инфицированной крови.

Производитель

Глаксо Оперэйшенс Лимитед, Великобритания.

Условия хранения препарата

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

лекарственного средства

Таблетки, покрытые оболочкой

Одна таблетка содержит

активные вещества: ламивудин 150 мг, зидовудин 300 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолят тип А, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат,

состав оболочки: опадрай белый YS-1-7706-G (гипромеллоза, титана диоксид Е171, макрогол 400, полисорбат 80)

Таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы, от белого до практически белого цвета с выгравированной надписью «GXFC3» на одной стороне или таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы, с риской, от белого до практически белого цвета с надписью «GX FC3» на обеих сторонах таблетки

Противовирусные препараты системного действия. Ингибиторы обратной транскриптазы, комбинации. Ламивудин и зидовудин.

Взрослые

Всасывание

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85 %, зидовудина - 60-70 %. Сравнительные данные показали биоэквивалентность препарата Комбивир раздельному приему ламивудина (150 мг) и зидовудина (300 мг).

После приема Комбивира внутрь максимальные концентрации ламивудина и зидовудина отмечались через 0,75 (0,50-2,00) ч и 0,50 (0,25-2,00) ч и составили 1,5 (1,3-1,8) мг/мл и 1,8 (1,5-2,2) мг/мл, соответственно. Период полувыведения препарата и показатели AUC не менялись в зависимости от приема пищи, хотя скорость абсорбции ламивудина и зидовудина незначительно снижалась. Таким образом, Комбивир можно принимать вместе с пищей или натощак.

Фармакокинетика таблетки, растворенной в воде или полужидкой пище, не отличается от фармакокинетики таблетки, принятой целиком, при условии ее полного растворения и немедленного приема 100 % количества раствора. Таким образом, влияния на клинический эффект препарата при приеме его растворенной формы не ожидается.

Распределение

Объем распределения зидовудина и ламивудина составляет 1,3 и 1,6 л/кг, соответственно. Ламивудин показывает линейную фармакокинетику при назначении доз, выше терапевтических, и ограниченную связь с большинством плазменных альбуминов (менее 36 %). Связь с белками плазмы зидовудина составляет 34 % - 38 %. Ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5, соответственно. Точная степень всасывания ламивудина и влияние этой величины на клиническую эффективность неизвестны.

Метаболизм

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Вероятность взаимодействия с ламивудином довольно низка в связи с низким уровнем печеночного метаболизма (5-10 %) и незначительным связыванием с белками плазмы.

Метаболит зидовудина - 5"-глюкоронид - обнаруживается в плазме и моче в количестве 50-80 % от принятой дозы и выводится посредством почечной экскреции.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет 5-7 ч, зидовудина - 1,1 ч. Системный клиренс ламивудина составляет примерно 0,32 л/ч/кг, с преимущественным почечным клиренсом (более 70 %) посредством катионной транспортной системы. Системный клиренс зидовудина составляет 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг, идущий посредством гломерулярной фильтрации и активной тубулярной секреции.

Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не изучалась у пациентов старше 65 лет.

Фармакокинетический профиль зидовудина у детей в возрасте 5-6 месяцев сходен с профилем взрослых. Биодоступность составляет в среднем 65 % (60-74 %). Сss max 4,45 микроМ (1,19 мкг/мл) для дозы 120 мг/м 2 и 7,7 микроМ (2.06 мкг/мл) для дозы 180 мг/м 2 . Показатель AUC 40,0 hr микроМ или 10,7 hr мкг/мл у детей при приеме 180 мг/м 2 4 раза в сутки соответствует AUC при приеме взрослыми 200 мг 6 раз в сутки (40,7 hr микроМ и 10,9 hr мкг/мл).

Исследование фармакокинетики зидовудина в плазме крови у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет показало, что для лечения заболевания наиболее оптимальная доза составляет 120 мг/м 2 три раза в сутки с дальнейшим переключением на режим 180 мг/м 2 два раза в сутки. При таких дозировках AUC и C max в плазме крови при двухразовом назначении соответствует трехразовому приему.

Фармакокинетика ламивудина в педиатрии схожа с фармакокинетикой взрослых. Однако, абсолютная биодоступность (приблизительно 55-65 %) была снижена у детей младше 12 лет. Системный клиренс у детей младшего возраста выше, чем у более старших детей и понижается с возрастом, приближаясь к 12 годам к значениям взрослых. На основании этих различий, рекомендуемая доза ламивудина для детей от 3 месяцев до 12 лет, и весом от 6 до 40 кг составляет 8 мг/кг/день. При таком назначении AUC 0-12 составляет от 3,800 до 5,300 нг ч/мл. Недавние исследования показали, что показатель AUC может быть снижен на 30 % у пациентов в возрасте от 2 до 6 лет по сравнению с детьми других возрастных групп, но это не предполагает снижения эффективности препарата.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность приводит к снижению скорости выведения ламивудина, что требует снижения дозы препарата у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрации зидовудина в плазме также увеличиваются у пациентов с прогрессирующей почечной недо статочно стью.

Печеночная недостаточность

Ограниченные данные, полученные от пациентов с циррозом печени, преполагают возможность кумуляции зидовудина у пациентов с печеночной недостаточностью в связи со снижением процессов глюкуронизации. Доза препарата должна корректироваться у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Беременные женщины

Фармакокинетика ламивудина и зидовудина схожа у беременных и небеременных женщин. Учитывая пассивный механизм трансмиссии ламивудина через плаценту, концентрация последнего одинакова в сыворотке новорожденных младенцев при рождении и материнской сыворотке/концентрации в пуповине. Уровень зидовудина измерялся в плазме крови, и результаты были идентичны показателям ламивудина. Фармакодинамика

Комбивир - комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят ламивудин и зидовудин, которые являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин и зидовудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5М"- трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Противовирусная активность препарата обусловлена преимущественно включением монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК- полимеразам человеческих клеток.

Антивирусная активность ламивудина в культуре клеток не подавляется в случае совместного применения с нуклеазидными ингибиторами обратной транскриптазы (диданозин, эмтрицитабин, абакавир, зальцитабин, зидовудин) и ненуклеазидными ингибиторами обратной транскриптазы (невирапин) или ингибиторами протеазы (ампренавир). Не наблюдалось эффекта антагонизма in vitro при назначении зидовудина и других противовирусных препаратов (абакавир, диданозин, невирапин, ламивудин, интерферон-альфа).

In vitro ламивудин продемонстрировал низкую токсичность к периферическим лимфоцитам, созревающим лимфоцитам и моноцитам- макрофагам, а также к различным клеткам костного мозга, имея, тем не менее, высокий терапевтический индекс.

Прием ламивудина и зидовудина снижает вирусную нагрузку и увеличивает число CD4 клеток, что значительно снижает риск прогрессирования заболевания и смертность.

Резистентность

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину вовлекает развитие изменений аминокислоты M184V, близко расположенной к активному участку вирусной обратной транскриптазы. Мутации M184V уменьшают восприимчивость к ламивудину. Вирусные штаммы, резистентные к зидовудину, при одновременном приобретении устойчивости к ламивудину, могут стать чувствительными к зидовудину. Перекрёстная резистентность, присущая M184V RT, ограничивается в пределах класса антиретровирусных средств - нуклеозидных ингибиторов.

Зидовудин, ставудин, абакавир сохраняют свои антиретровирусные действия против ламивудин-резистентного ВИЧ-1, содержащего только M184V мутацию. M184V RT мутанты демонстрируют снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину в 4 раза; клиническое значение данного факта неизвестно.

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) происходит в результате постепенного появления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим нуклеозидам, что позволяет применять для лечения ВИЧ- инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77,116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о T69S мутации с вставкой в положение 6-ой пары азотистых оснований, соответствующих этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

Постконтактная профилактика ВИЧ

Международные руководства по профилактике передачи ВИЧ-инфекции при случайном воздействии ВИЧ-инфицированной крови, например, при уколе иглой, рекомендуют начать комбинированную терапию зидовудином и ламивудином в течение 1 -2 часов после воздействия. В случае более высокого риска заражения в режим лечения следует включить ингибиторы протеаз. Рекомендуется продолжать антиретровирусную профилактику в течение четырех недель. Контролируемые клинические исследования в поддержку данных рекомендаций ограничены. Сероконверсия может иметь место, несмотря на соответствующее лечение антиретровирусными препаратами.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции

Способ применения и дозы

Лечение и мониторинг пациентов должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения терапии ВИЧ-инфекции.

Препарат Комбивир можно принимать вне зависимости от приема пищи. Рекомендуется глотать таблетку целиком, не разжевывая. В случае, когда пациент не в состоянии проглотить целую таблетку, допускается ее измельчение и растворение в небольшом количестве жидкости или полужидкой пище. Смесь следует употребить сразу же после приготовления.

В тех случаях, когда необходимо снизить или уменьшить дозу, а так же отменить один из компонентов препарата Комбивир (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (Эпивир) и зидовудина (Ретровир).

Взрослые и дети старше 6 лет весом более 30 кг По одной таблетке два раза в сутки.

Дети старше 6 лет весом от 21 кг до 30 кг

По 1/2 таблетки утром и целой таблетке вечером. Пожилые пациенты

Специальных исследований не проводилось, но у данной когорты необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата в связи со снижением функции почек и изменениями гематологических параметров.

Применение при почечной недостаточности

У пациентов с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в плазме крови повышены вследствие замедления их элиминации. Поскольку пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Применение при нарушении функции печени

При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозы зидовудина.

Применение у пациентов с гематологическими побочными эффектами

При выраженной анемии (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0х10 9 /л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Вероятность развития этих побочных эффектов выше у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала терапии, особенно у пациентов с запущенной формой ВИЧ-инфекции. Поскольку при применении Комбивира невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять эти препараты по отдельности.

Побочные реакции были выявлены в процессе терапии ВИЧ, при назначении препарата Комбивир и при назначении ламивудина и зидовудина по отдельности. Не всегда ясно, относятся ли указанные побочные реакции непосредственно к ламивудину/зидовудину, или же являются результатом применения широкого спектра препаратов, используемых для лечения ВИЧ, либо последствиями самого заболевания. Аддитивная токсичность при назначении комбинации ламивудина/зидовудина отсутствует.

В соответствии с частотой проявления побочные реакции определяются как очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000, <1/100), редкие (>1/10, 000 и <1/1000), очень редкие (<1/10, 000).

Реакции на ламивудин

головная боль
гиперлактатемия
тошнота, рвота, боли в верхней части живота, диарея
сыпь, алопеция
артралгия, мышечные нарушения

Слабость, утомляемость, лихорадка Нечасто

анемия, нейтропения, тромбоцитопения
транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ) Редко
молочнокислый ацидоз

повышение активности сывороточной амилазы, панкреатит (связь с приемом препарата не установлена)

Рабдомиолиз Очень редко

эритроцитарная аплазия
периферическая нейропатия, парестезия (связь с проводимой терапией не установлена)

Реакции на зидовудин Очень часто

тошнота

головная боль Часто

анемия (может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения; эти состояния развиваются при применении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с тяжелой степенью ВИЧ-инфекции (особенно у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала лечения), преимущественно при снижении числа CD4 клеток ниже уровня 100/мм 3 ; в этих случаях может потребоваться снижение дозы препарата или его отмена. Частота развития нейтропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина B 12 в сыворотке в начале лечения.
гиперлактатемия
головокружение
рвота, боли в области живота, диарея
повышение активности печеночных ферментов и билирубина
миалгия

Недомогание Нечасто

тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга)
диспноэ
метеоризм
сыпь, зуд
миопатия

Лихорадка, генерализованные боли, астения Редко

эритроцитарная аплазия
молочнокислый ацидоз

Перераспределение/накопление жировой клетчатки (имеет мультифакторную этиологию, включая комбинированную терапию противовирусными препаратами)

беспокойство, депрессия
бессонница, парестезии, сонливость, снижение быстроты мышления, судороги
кардиомиопатия
кашель
пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса
панкреатит
выраженная гепатомегалия со стеатозом
пигментация ногтей и кожных покровов
крапивница
повышенная потливость
учащенное мочеиспускание
гинекомастия

Простуда, боли в грудной клетке, гриппоподобные симптомы Очень редко

апластическая анемия

повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или любому компоненту препарата
тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75х10 9 /л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л)
детский возраст до 6 лет и масса тела менее 21 кг
период лактации

Поскольку Комбивир содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Взаимодействия, указанные ниже, не являются исчерпывающими, а представляют группы продуктов, при назначении которых следует соблюдать осторожность.

Взаимодействия с участием ламивудина

Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками, что следует иметь в виду при сопутствующем назначении препаратов с аналогичными путями метаболизма (триметоприм). Ранитидин, циметидин не влияют на фармакокинетику ламивудина. С триметопримом

Назначение триметоприма-сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг (ко- тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40 %. Если функция почек не нарушена, то никакой корректировки дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Эффект применения ламивудина с высокими дозами ко-тримоксазола для лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза изучен не был.

С зальцитабином

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина. Препарат Комбивир не рекомендуется применять вместе с зальцитабином.

С эмтрицитабином

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина при совместном применении данных препаратов. Также, механизм развития вирусной резистентности для обоих препаратов происходит посредством мутации одинаковых участков гена вирусной транскриптазы (M184V), соответственно, терапевтическая эффективность данных продуктов при их комбинированном использовании может быть ограничена. Ламивудин не рекомендуется применять вместе с эмтрицитабином или препаратами, содержащими фиксированные дозы эмтрицитабина.

Взаимодействия с участием зидовудина

Так как зидовудин выводится преимущественно посредством печеночного метаболизма в виде неактивного метаболита, препараты с аналогичным механизмом действия (глюкоронизация) могут потенциально подавлять метаболизм Комбивира.

Атоваквон: зидовудин не нарушает фармакокинетику атоваквона. Однако, данные фармакокинетики показывают, что атоваквон снижает скорость метаболизма зидовудина в его метаболит 5"-глюкуронид (AUC при достижении целевых концентраций зидовудина повышалась на 33%, пиковая плазменная концентрация глюкуронида снижалась на 19%). При применении зидовудина в дозе 500 или 600 мг/сут маловероятно, что трехнедельное одновременное лечение атоваквоном для лечения острой пневмоцистной пневмонии может привести к повышению частоты нежелательных реакций, связанных с повышенными плазменными концентрациями зидовудина. Следует соблюдать повышенную осторожность на фоне длительной терапии атоваквоном.

Кларитромицин: таблетки кларитромицина снижают всасывание зидовудина. Этого можно избежать путем отдельного приема зидовудина и кларитромицина с интервалом минимум в два часа.

Ламивудин: наблюдается умеренное повышение С max (28 %) для зидовудина при назначении вместе с ламивудином, однако, общая экспозиция (AUC) при этом не нарушается. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: снижает концентрацию фенитоина в крови (наблюдался единичный случай повышения концентрации фенитоина), что требует наблюдения за уровнем фенитоина в крови при одновременном его назначении с Комбивиром.

Пробеницид: ограниченные данные предполагают снижение глюкуронизации и повышение среднего периода полувыведения и AUC зидовудина. Почечная экскреция глюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробеницида.

Рифампицин: ограниченные данные по комбинации с рифампицином предполагают снижение AUC для зидовудина на 48%±34%, однако, клиническое значение этого изменения неизвестно.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина, в связи с чем совместное применение препаратов не рекомендуется.

Другие: такие лекарственные средства, как аспирин, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с препаратом Комбивир, особенно для длительной терапии, следует подходить с осторожностью.

Комбинация препарата Комбивир, особенно при терапии острых состояний, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко- тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином) повышает риск развития побочных реакций на препарат Комбивир. Необходимо наблюдение за функцией почек и показателями крови и снижение дозы препаратов, если потребуется.

Лечение оппортунистических инфекций препаратами ко-тримоксазола, пентамидина в виде аэрозоля, пириметамина и ацикловира не сопровождается значительным риском повышения частоты побочных реакций препарата Комбивир.

Данные указания относятся к двум активным компонентам препарата - ламивудину и зидовудину.

Рекомендуется назначение данных компонентов по отдельности в случае необходимости корректирования/отмены одного из компонентов; в данном случае перед применением таких препаратов следует ознакомится с инструкциями по их применению.

Пациенты должны быть предостережены от самостоятельного назначения лекарственных препаратов во время терапии Комбивиром. Пациенты должны быть предупреждены, что современная терапия ВИЧ, включая терапию препаратом Комбивир, не предотвращает передачу ВИЧ при половых контактах или заражении крови, в связи с чем необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

У пациентов, применяющих Комбивир или другие антиретровирусные препараты, могут развиваться инфекции, вызываемые условно- патогенными микроорганизмами, и другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Побочные реакции со стороны крови

Анемия, нейтропения и лейкопения (обычно следующая за нейтропенией) может встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ инфекции, получающих Комбивир, особенно в высоких дозах (1200 мг - 1500 мг/сутки), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения, в связи с чем настоятельно рекомендуется контролировать показатели крови во время терапии препаратом Комбивир. Обычно симптомы побочных эффектов не наблюдаются ранее 6 недель от начала приема препарата. Во время приема Комбивира у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем как минимум ежемесячно. На ранней стадии СПИДа (когда костномозговое кроветворение еще в пределах нормы) побочные реакции со стороны крови развиваются редко, поэтому анализы крови выполняются реже, в зависимости от общего состояния пациента, один раз в 1-3 месяца.

В случае тяжелой анемии или миелосупрессии на фоне приема Комбивира может потребоваться снижение дозы зидовудина. Если содержание гемоглобина уменьшается до 9 г/л (5,59 ммоль/л), количество нейрофилов снижается до 1,0x10 9 /л.

Так как изменение дозы зидовудина в составе препарата Комбивир невозможно, следует применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.

Панкреатит

У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или самой ВИЧ-инфекцией. Лечение препаратом Комбивир необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боли в области живота, тошнота, рвота, повышение уровня биохимических маркеров), до полного исключения диагноза.

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией печени, в том числе со смертельным исходом, были зарегистрированы при применении антиретровирусных аналогов нуклеозидов как в режиме монотерапии, так и в комбинации, включая препарат Комбивир. Риск развития данных осложнений возрастает у женщин. Клиническими симптомами развития молочнокислого ацидоза могут быть общая слабость, анорексия, внезапная и необъяснимая потеря веса, гастроинтестинальные симптомы, одышка, тахипноэ. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препаарта Комбивир пациентам с известными факторами рисками для развития печеночной недостаточности. Прием препарата Комбивир следует прекратить у пациентов с клиническими или лабораторных признаками молочнокислого ацидоза с наличием или отсутствием гепатита (что может включать гепатомегалию и стеатоз, даже в случае отсутствия повышения уровня маркеров-трансаминаз).

Перераспределение жировых отложений

Перераспределение / накопление жировых отложений, включая центральное ожирение, ожирение по дорсоцервикальному типу (горб буйвола), периферические отложения, включая лицевую область, гинекомастия и повышение уровня липидов и глюкозы в крови наблюдались раздельно или совместно у некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Так как все препараты из группы ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной нуклеозидтранскриптазы ассоциируются с возникновением одного и более из вышеперечисленных побочных явлений, объединенных в общий синдром липодистрофии, данные указывают на различия в риске возникновении липодистрофии между отдельными группами пациентов соответствующих терапевтических классов.

Кроме того, синдром липодистрофии имеет многофакторную природу: стадия ВИЧ-заболевания, более старший возраст и продолжительность получения антиретровирусной терапии, что в совокупности может играть синергетическую роль.

Долгосрочные последствия этих явлений в настоящее время неизвестны. Клиническое обследование должно включать физикальную оценку признаков перераспределения жира. Следует решить вопрос об определении уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения уровня липидов требует соответствующего клинического подхода.

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с серьезным иммунодефицитом в начале антиретровирусной терапии (АРТ) воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции может вызвать ухудшение клинических симптомов сопутствующих заболеваний. Обычно в течение первых нескольких недель или месяцев после начала АРТ наблюдались цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Необходимо своевременное выявление любых симптомов воспаления и при необходимости назначение соответствующей противовоспалительной терапии. Сообщается о случаях возникновения аутоиммунных нарушений (полимиозит, синдром Джуллиана-Барра, диффузный токсический зоб) при воспалительном синдроме восстановления иммунитета, однако, время начала заболеваний довольно вариабельно - до нескольких месяцев от начала терапии и может сопровождаться нетипичными симптомами.

Пациенты с сопутствующим вирусным гепатитом В

У некоторых пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом B (HBV) могут появляться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приема ламивудина, что, в свою очередь, у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени может приводить к более тяжелым последствиям. Если препарат Комбивир был отменен у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом B, следует контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно определять уровень маркеров репликации HBV.

Пациенты с сопутствующей инфекцией вируса гепатита С

Обострение анемии в связи с приемом рибавирина наблюдалось на фоне сочетанного лечения с Комбивиром в составе АРТ при лечении ВИЧ; точный механизм взаимодействия не выяснен. Одновременное назначение рибавирина и Комбивира не рекомендуется, при этом следует решить вопрос о замене зидовудина в составе режима АРТ при его наличии. Это особенно важно у пациентов с наличием в анамнезе анемии на фоне лечения зидовудином.

Беременность и период лактации Фертильность

Нет данных о влиянии препарата Комбивир на детородную функцию женщин. У мужчин прием зидовудина не влияет на состав спермы, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Беременность

Безопасность использования ламивудина у беременных женщин не установлена. Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Ламивудин и зидовудин проходят через плаценту. Не рекомендуется применять Комбивир в первом триместре беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает вероятного риска для плода. Было выявлено незначительное преходящее повышение уровня молочной кислоты у новорожденных, матери которых находились на антиретровирусной терапии, что, возможно, связано с митохондриальной дисфункцией. Клиническое значение данного факта неизвестно. Были выявлены редкие случаи задержки развития, судорог и других неврологических отклонений, однако, связь между этими случаями и приемом антиретровирусных препаратов во время внутриутробного развития не установлена. Данные факты не влияют на действующие рекомендации к применению антиретровирусных препаратов у беременных женщин во избежание вертикальной передачи инфекции.

Лактация

Поскольку ВИЧ проникает в грудное молоко, женщинам не рекомендуется кормить ребенка грудью во избежание передачи вируса. Если искусственное вскармливание невозможно, необходимо обратиться к официальным местным рекомендациям по грудному вскармливанию на фоне антиретровирусной терапии.

При назначении ламивудина в дозе 150 - 300 мг два раза в сутки, его концентрация в плазме была аналогична концентрации в грудном молоке (0.5-8.2 мкг/мл).

При приеме зидовудина в дозе 200 мг его концентрация в грудном молоке идентична таковой в сыворотке плазмы.

При повторном применении 150 мг ламивудина и 300 мг зидовудина дважды в день соотношение концентрации этих препаратов в плазме матери и грудном молоке составили 04-3.2 для зидовудина и 0.6-3.3 для ламивудина.

Средние показатели уровня ламивудина в сыворотке новорожденных составляли 18-28 нг/мл (порог чувствительности - 7 нг/мл). Средние показатели уровня зидовудина в сыворотке новорожденных составляли 24 нг/мл.

Так как внутриклеточное содержание зидовудина трифосфата и ламивудина трифосфата (активных метаболитов зидовудина и ламивудина) не определялось, клиническое значение концентраций данных веществ в сыворотке неизвестно.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не проводилось специального изучения влияния препарата Комбивир на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства препарата свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Тем не менее, следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов.

Симптомы: сведения о случаях передозировки Комбивира ограничены. Специфические симптомы и признаки острой передозировки ламивудина и зидовудина отсутствуют. Ни один из подобных случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось. Лечение: рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ. Гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида). Для более детальной информации необходимо обратиться к инструкции по применению каждого из компонентов по отдельности.

Таблетки, покрытые оболочкой.

10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлорида. По 6 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

Не принимать препарат после истечения срока годности.

ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А., ul. Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Польша

ViiV Healthcare UK Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Великобритания

Комбивир является торговой маркой группы компаний ViiV Healthcare

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство ГлаксоСмитКляйн Экспорт Лтд в Казахстане 050059, г.Алматы, ул.Фурманова, 273

Номер телефона: +7 701 9908566, +7 727 258 28 92, +7 727 259 09 96

Номер факса: + 7 727 258 28 90

Оформляли ли Вы больничный лист из-за боли в спине?

Как часто Вы сталкиваетесь с проблемой боли в спине?

Можете ли вы переносить боль без приёма болеутоляющих средств?