Протамин - инструкция по применению, аналоги, применение, показания, противопоказания, действие, побочные эффекты, дозировка, состав. Особые условия приема

URL

Местные средства.

альбумин

где Д - доза в ЕД активности.

Фибриноген . Фибриноген

Антидоты гепарин а. гепарин

Ингибиторы фибринолиза. контрикал (трасилол), гордокс .

Контрикал и трасилол

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.

URL

Книга "Клиническая фармакология и фармакотерапия" - Глава 11 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ - 11.11.7 Гемостатические средства - 11.11.7.2 Классификация гемостатических средств

Классификация гемостатических средств

Выделяют несколько групп гемостатических препаратов: средства местного применения, заместительной терапии, витамины группы К, антидоты гепарин а, ингибиторы фибринолиза, ангиопротекторы.

Местные средства. Представляют собой губку или другой пористый материал, который накладывают на кровоточащую поверхность. Материал может быть пропитан прокоагулянтами (тромбином, фибриноген ом, фактором VIII, XIII и т.д.) или веществами, активирующими местный гемостаз (e-аминокапроновая кислота).

Препарат способствует локальному образованию фибриновых и смешанных тромбов в артериолах, венулах и капиллярах. Применяют при поверхностных кровотечениях из кожи, носа, прямой кишки, паренхиматозных кровотечениях и других органов.

Средства заместительной терапии. При наследственных коагулопатиях (гемофилии и парагемофилии), приобретенном дефиците плазменных факторов, обусловленных снижением синтеза или потерей (кровопотеря, цирроз печени, гиповитаминоз витамина K, передозировка антикоагулянтов непрямого действия, механическая желтуха), нередко используют для лечения и профилактики препараты, содержащие (или обогащенные) свертывающие факторы крови.

Гемопрепараты, содержащие фактор VIII. Антигемофильная плазма получается путем быстрого отделения и замораживания плазмы здорового человека. 1 мл антигемофильной плазмы содержит 0,2-1,6 ЕД фактора VIII, хранить плазму следует при -300 C, так как при комнатной температуре фактор VIII быстро инактивируется. T1/2 фактора VIII у больного человека составлвяет около 6-8 ч, а после остановки кровотечения может удлиняться до 24 ч. В этой связи гемопрепараты следует вводить трижды в день. Суточная доза антигемофильной плазмы 30-50 мл/кг для взрослых и детей. Следует учитывать возможность перегрузки объемом переливаемой жидкости и провокации отека легких.

Криопреципитат фактора VIII выделяется из плазмы с помощью криоосаждения белков. Содержит достаточное количество фактора VIII, фибриноген а, фактора XIII и малое - альбумин а и других протеинов. Хранят при -200 С. Расчет дозы вводимого криопреципитата:

Д= А(масса больного в кг) х Б(заданный уровень фактора VII в %)/1,3,

где Д - доза в ЕД активности.

Дозы криопреципитата, как и антигемофильной плазмы, зависят от цели инфузии и тяжести кровотечения. Для купирования небольшого кровотечения вводят оба препарата в дозе 15 мл/кг.сут, что вызывает повышение концентрации фактора VIII в крови до 15-20%. Более тяжелые наружные и внутренние кровотечения требуют повышения концентрации фактора VIII на 30-40%, что требует вливания гемопрепаратов в дозе 20-30 ЕД/кг.сут и более.

Существуют гемопрепараты и с большим содержанием фактора VIII.

Показания: профилактика и лечение кровотечений у больных гемофилией, предоперационная профилактика.

PPSB-комплекс содержит факторы, синтез которых зависит от витамина K: P - протромбин (фактор II), P - проконвертин (фактор VII), S - фактор Стюарта (фактор X), B - фактор IX. Выделяют из плазмы путем сорбции на геле с последующим осаждением. В 1 мл PPSB содержится 10-60 ЕД фактора IX. Вводят 30-50 мл/кг.сут в три приема, учитывая полупериод циркуляции факторов протромбинового комплекса. Разовую дозу (в единицах) концентрата рассчитывают по формуле:

Д=А(масса больного в кг.)х Б(необходимое повышение фактора, %)/1,2.

Показания: гемофилия B, ингибиторная форма гемофилии, гиповитаминоз K, кровотечения при механической желтухе и циррозе печени, геморрагическая болезнь новорожденных, передозировка кумарина. Концентраты факторов VIII, IX, X используют также для лечения различных коагулопатий.

Фибриноген . Представляет собой фракцию крови, содержащую наряду с другими белками человеческий фибриноген . Фибриноген при введении в кровоток превращается в фибрин - составную часть любого тромба, агрегатов из тромбоцитов и эритроцитов, пристенного слоя, осуществляющего барьерную функцию в кровотоке. Истинных заболеваний, протекающих с гипофибриногенемией, которая могла бы быть причиной геморрагий, мало: наследственная а- и гипофибриногенемия, гиперфибринолиз при лечении тромболитическими препаратами, ДВС-синдром с тяжелой коагулопатией потребления, нарушение синтеза свертывающих факторов при циррозе печени, желудочном кровотечении. Однако предполагается, что инфузия фибриноген а во всех случаях кровоточивости приводит к желаемому успеху.

T1/2 фибриноген а равна 3-5 сут, однако следует учитывать, что при заболеваниях, сопровождающихся ДВС-синдромом острого и подострого течения, T1/2 фибриноген а может резко измениться (до 1 сут и менее) вследствие вовлечения белка в процесс внутрисосудистого микротромбообразования.

Применяют внутривенно капельно в средних дозах 2-4 г.

Противопоказания: склонность к тромбозу, микроциркуляторные нарушения.

Витамин K. В клинической практике используют 2 производных метилнафтохинонов из различного сырья, обладающих неодинаковой активностью: витамин K1 (конакион) и K3 (викасол).

Фармакодинамика. Витамин K относится к кофакторам синтеза так называемых K-зависимых свертывающих факторов (фактор II, V, VII, X, IX). При дефиците витамина K или при приеме антикоагулянтов непрямого действия (кумаринов), которые вытесняют нафтохинон из мест синтеза коагуляционных факторов, развивается кровоточивость. Кровоточивость в основном обусловлена нарушением коагуляционного гемостаза. Лишь при глубоком дефиците витамина K (или передозировке кумаринов) гемостаз связан с тромбоцитопатией, обусловленной нарушением взаимодействия фактора III и протромбинового комплекса и повреждением сосудистой стенки.

Витамин K1 при подкожном, внутримышечном и внутривенном введении в дозе 5-10 мг через 30-60 мин увеличивает содержание факторов протромбинового комплекса и останавливает кровотечение. Продолжительность действия - 4-6 ч. Препарат следует вводить 3-4 раза в сутки.

Витамин K3 (викасол) используют внутрь в дозе 0,15-0,3 г 3 раза в сутки, а также внутривенно или внутримышечно 20-30 мг/сут.

Показания: геморрагические диатезы, обусловленные дефицитом витамина К: механическая желтуха, острый и хронический гепатит, цирроз печени, передозировка антикоагулянтов непрямого действия.

Противопоказания: склонность к тромбозу.

Антидоты гепарин а. При кровоточивости ограниченное применение нашли антидоты гепарин а (протамин сульфат, полибрен), которые связывают гепарин (1 мг протамин сульфата связывает 80-100 ЕД гепарин а).

Применяют при гипергепаринемии, вызванной неправильным применением антикоагулянтов или после операции с искусственным кровообращением, по 50-100 мг внутривенно медленно или внутримышечно. У новорожденных используют дозы с учетом того, что 1 мг препарата инактивирует 100 ЕД гепарин а.

Показания: гипергепаринемия, гипергепаринемические и сходные с ними геморрагические диатезы.

Противопоказания: шок, надпочечниковая недостаточность, тромбоцитопения.

Ингибиторы фибринолиза. К этим препаратам относят e-аминокапроновую (eАКК), парааминобензойную (ПАБА) и амин ометанциклогексановую (АМСНА) кислоту, а также естественные ингибиторы кининовой системы и протеаз - контрикал (трасилол), гордокс .

Фармакодинамика ингибиторов фибринолиза заключается в подавлении плазминогена, плазмина, активации фактора XII, кининовой системы. Ингибиторы фибринолиза способствуют стабилизации фибрина и его отложению в сосудистом русле, опосредованно индуцируют агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов. Препараты быстро всасываются в кишечнике и выводятся почками, при внутривенном введении также быстро элиминируются с мочой.

eАКК применяют внутрь каждые 4 ч в дозе 2-3 г. Общая суточная доза 10-15 г. Вводят также внутривенно капельно по 0,5-1 г на изотоническом растворе каждые 4-6 ч. У новорожденных доза eАКК - 0,05 г/кг в сутки внутривенно капельно 1 раз в сутки.

Показания: кровотечение из различных органов и тканей, обусловленные гиперфибринолизом, в том числе в связи с ДВС-синдромом, при циррозе печени, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; маточных, легочных, почечных кровотечениях; тромбоцитопении; гемофилии. Применяют также с профилактической целью при гемофилии.

Противопоказания и ограничения: склонность к тромбозу и эмболии, болезни почек с хронической почечной недостаточностью, тяжелые формы ИБС и ишемической болезни мозга, беременность.

ПАБА также относится к ингибиторам фибринолиза, но более мощного действия. Показания и противопоказания те же, что и у АКК.

Применяют по 50-100 мг внутривенно или в тех же дозах внутрь 2-3 раза в сутки.

АМСНА еще более мощный ингибитор фибринолиза. Применяют так же, как и предыдущий препарат.

Контрикал и трасилол (как ингибиторы фибринолиза) используют у новорожденных в дозе 500 ЕД/кг в сутки внутривенно однократно.

Используемые в медицине гепарины выделяют из бычьих легких и сви­ного кишечника. Обычный, нефракционированный гепарин является смесью молекул, которые предотвращают образование тромба, уско­ряя связывание ингибитора протеаз антитромбина III с тромбином и другими участвующими в свертывании сериновыми протеазами - фак­торами ІХа-ХІІа и калликреином. Терапевтическое действие препарата обычно оценивают по АЧТВ, но при лечении большими дозами и передозировке информативнее активированное время свертывания.

Низкомолекулярные гепарины это фракции обыч­ного гепарина с молекулярной массой 4000-6000, во многом сходные с ним по фармакологическим и токсикологическим свойствам. Основ­ные их отличия от обычного: большая биодоступность, боль­ший Т1/2, неполное ингибирование протамина сульфатом, более пред­сказуемое действие (что позволяет использовать фиксированные до­зы), избирательное действие на фактор Ха и меньшее действие не тромбин. Из-за последних двух особенностей низкомолекулярные ге­парины почти не влияют на АЧТВ, делая контроль с помощью этого теста излишним.

Фармакокинетика

Молекулы лекарства не проникают через клеточную мембрану. Поэтому после парен­терального введения препарат остается в крови, частично связываясь с глобулинами, фибриногеном и ЛПНП, так что объем распределения составляет 0,06 л/кг. Из-за быстрого разрушения в печени гепариназой длительность действия мала. Хотя Т1/2 зависит от дозы, ко­леблясь от 1 до 2,5 ч, антикоагулянтное действие длится лишь 1-3 ч. При почечной недостаточности это время возрастает. Низкомо­лекулярные гепарины действуют более длительно и поэтому могут вво­диться дробно.

Симптомы передозировки гепарина

Умышленная передозировка гепарина встречается редко. Большинст­во опубликованных случаев представляют собой случайную передози­ровку у стационарных больных - из-за неправильного использования препарата во флаконах, неисправности инфузионного насоса и при промывке венозных катетеров. Возможны тяжелые, вплоть до смер­тельных, кровотечения. Случаи передозировки гепаринов низкомолекулярных редки, но так как эти средства выводятся почками, больные с тяжелой почечной недостаточностью относятся к группе риска. Осложнения при лечении низкомолекуляр­ными препаратами такие же, как в случае с обычным - эпидуральные и субдуральные гематомы, внутримозговые кровоизлияния, внутрипеченочные гематомы, гематомы брюшной стенки.

Диагностика и лечение передозировки гепарина

После обеспечения проходимости дыхательных путей и стабилизации дыхания и кровообращения следует решить вопрос о переливании крови и устранении коагулопатии. Так как лекарство дейст­вует недолго, в отсутствие тяжелых кровотечений при передозировке гепарина можно ограничиться наблюдением. Если больной по-прежнему нуждается в антикоагулян­тах, исследование АЧТВ в динамике помогает определить момент, ко­гда лечение можно безопасно возобновить. Так как объем распределе­ния гепарина мал, его можно удалить из организма обменным перели­ванием крови. Этот подход с успехом используется у новорожденных, но в более старшем возрасте применяется редко. При тяжелом крово­течении гепарин можно нейтрализовать протамина сульфатом. Это вещество образует с ним ионные связи, лишая его антикоагулянтной активности. При в/в введении 1 мг протамина сульфата ней­трализует 100 единиц гепарина. Дозу протамина сульфата подбирают так, чтобы она не превышала количество гепарина, которое должно остать­ся к этому моменту в кровотоке, исходя из введенной дозы (если она из­вестна) и предполагая Т1/2 равным 60 мин. Так как примерно у 0,2% больных протамина сульфат вызывает анафилактический шок с летальностью 30%, его рекомендуют использовать только при угрожающих жизни состояниях. Следует помнить, что передозировка протамина сульфата парадоксальным образом вызыва­ет кровоточивость.

Протамин – лекарственный препарат из группы антидотов гепарина.

Какие у Протамин состав и форма выпуска?

Лекарство производится в растворе для внутривенного введения, где действующее соединение представлено протамина сульфатом в дозировке 10 миллиграммов. Среди вспомогательных компонентов можно отметить воду для инъекций и раствор серной кислоты.

Фармсредство Протамин помещено в ампулы по 5 миллилитров, которые размещены по пластиковым упаковкам. Предназначен медикамент для стационаров. Срок годности – три года, по истечению этого времени фармсредство подлежит утилизации.

Нельзя антидот гепарина подвергать заморозке, так как в этой ситуации его терапевтический эффект будет утрачен. Хранят фармпрепарат в прохладных условиях, где варьирует от 4 до 10 градусов температура.

Какое у Протамин действие?

Активное соединение - протамина сульфат является антагонистом гепарина. Один миллиграмм этого действующего вещества нейтрализует в кровяном русле от 80 до 120 ME гепарина. Комплексообразование обусловлено катионными группами, которые взаимодействуют с гепарином, а именно с его анионными центрами.

Действие фармпрепарата после введения в вену развивается мгновенно, буквально «на игле», а продолжительность воздействия составляет не менее двух часов. После поступления антидота в кровь образуется комплекс так называемый протамин-гепарин, он разрушается с высвобождением гепарина, при передозировке понижает так называемую свертываемость крови, так как протамина сульфат обладает антикоагулянтной активностью.

Какие у Протамин показания к применению?

Перечислю, когда раствор Протамин инструкция по применению разрешает использовать в лечебных целях:

При кровотечении, развившемся на фоне передозировки гепарина;
При гипергепаринемии;
Назначают лекарство перед операцией лицам, которые с лечебной целью используют гепарин.

Кроме того, фармсредство назначают после оперативного вмешательства на сердце и кровеносных сосудах с проведением так называемого экстракорпорального кровообращения.

Какие у Протамин противопоказания к применению?

Среди противопоказаний к применению Протамин (раствор) инструкция по применению отмечает следующие случаи:

При тромбоцитопении;
При повышенной чувствительности к компонентам медикамента;
Недостаточность коры надпочечников;
При гипергепаринемии первичной или врожденной;
Аллергические реакции на употребление рыбы в анамнезе;
Артериальная гипотензия выраженного характера.

Кроме того, противопоказан Протамин больным, использующим лекарственные медикаменты, в составе которых присутствует протамина сульфат.

Какие у Протамин применение и дозировка?

Раствор Протамин рекомендуется вводить достаточно медленно внутривенным струйным способом или же капельно. Скорость введения антидота не должна быть более 5 мг в минуту, так как при быстром поступлении лекарства может наблюдаться развитие анафилактоидной реакции.

Доза Протамин зависит от способа введения медикамента. Вычисленную дозировку следует растворить в 0,9 % натрия хлорида, обычно используют 300 или 500 миллилитров лекарства. Не следует в течение часа вводить более 150 миллиграммов протамина сульфата.

При подкожных инъекциях гепарина дозировка Протамин составляет 1-1,5 мг на 100 ME гепарина, при этом первые 25-50 мг протамина сульфата вводят медленно внутривенно, а оставшуюся дозу – назначают на протяжение от 8 до 16 часов внутривенно капельно.

Использование антидота гепарина Протамин должно проводиться под контролем опытного медперсонала, а при развитии у больного анафилактической реакции на введение фармпрепарата, следует срочно осуществить пациенту противошоковые мероприятия.

Протамин - передозировка от препарата

При передозировке средства Протамин пациенту рекомендуется провести срочно симптоматическое лечение.

Какие у Протамин побочные эффекты?

Применение антидота Протамин может спровоцировать следующие побочные реакции: характерно снижение артериального давления, присоединяется брадикардия, возможны некоторые изменения со стороны пищеварения в виде тошноты или рвоты.

Помимо перечисленных побочных реакций введение медикамента Протамин может стать причиной появления у пациента некоторых аллергических реакций в виде присоединения кожной сыпи, кроме того, наблюдается зуд, может возникать развитие так называемых анафилактоидных реакций.

Прочие побочные реакции на введения антидота будут выражаться в виде ощущения жара, характерно покраснение кожи, пациент может жаловаться на некоторое чувство нехватки воздуха, особенно этот симптом выражен при чрезмерно активном введении лекарственного фармпрепарата.

При появлении каких-либо побочных реакций на введения антидота Протамин, пациенту необходимо своевременно проконсультироваться с врачом, при этом доктор проведет необходимое лечение больного.

Особые указания

Введение средства Протамин рекомендуется осуществлять под контролем так называемого свертывания крови. Перед введением антидота следует убедиться в адекватности объема циркулирующей крови больного, так как гиповолемия (малый объем крови) может способствовать риску появления коллаптоидного состояния.

Чем заменить Протамин, аналоги какие использовать?

Лекарство Протамин-Ферейн, а также Протамина сульфат принадлежат к аналогам медикамента Протамин.

Заключение

Клиническая фармакология антидотов гепарина

Протамина сульфат. Основным антагонистом антикоагулянтов прямого действия является протамина сульфат - препарат белкового происхождения. содержащий аргинин, аланин, серии и другие аминокислоты.

Фармшкодинэмика. Протамина сульфат нейтрализует действие гепаринов в результате образования с ними неактивных комплексов.

Препарат вводят внутривенно. При других путях парентерального введе­ния абсорбция протамина сульфата незначительна, при приеме внутрь он раз­рушается, Действие начинается через 1-2 мин после внутривенного введения, хрфект продолжаем не более 2 ч.

Протамина сульфат применяют при необходимости нейтрализовать избы­ток гепарина (при кровотечениях, связанных с передозировкой гепарина, или при неадекватной реакции на него, после операций с экстракорпоральным кровообращением).

Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату, выражен­ная артериальная гипотензия. громбопитопения, недостаточность коры над­почечников.

HJIP. В больших дозах протамина сульфат сам способен оказывать антико-агулянтное действие. Возможно развитие артериальной типотензин, бради-кардии. анафилактических реакций.

Активность протамина сульфата определяется по способности нейтрализо­вать in vitro гепарин. В 1 мл \% раствора содержится не менее 750 ЕД протами­на сульфата, 1 мг (75 ЦД) нейтрализует 85-ИМ) ЕД гепарина.

Вводят внутривенно мехтешш не более 50 мг.

20.20. Клиническая фармакология препаратов местного
действия для остановки кровотечений

Местные средства представляют собой губку иди другой пористый матери-;тл, который накладывают на кровоточащую поверхность. Материал может быть пропитан прокоатулянтами иди веществами, активирующими местный темо-

364 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия * Глава 20

стаз. Препараты способствуют локальному образованию фибриновых и сме­шанных тромбов в артериолах, венулах и капиллярах.

Тахокомб представляет собой абсорбирующее раневое покрытие, состоя­щее из коллагеновой пластины, покрытой фибриногеном, готовой к немед­ленному применению. В состав тахокомба входят конский коллаген, челове­ческий фибриноген, бычий тромбин, апротинин, рибофлавин.

При контакте с кровоточащей поверхностью или жидкостями организма высвобождаются содержащиеся в покрытии факторы свертывания, они свя­зывают коллагеновую пластинку с раневой поверхностью. Тромбин превра­щает фибриноген в мономер фибрина, который полимеризуется в нити фибри­на, образуя липкий и эластичный сгусток. Апротинин ингибирует фибринолиз и стабилизирует сгусток фибрина, коллагеновая пластинка стимулирует агре­гацию тромбоцитов и препятствует смыванию активных свертывающих час­тей при кровотечении.

Тахокомб применяют для гемостаза при поверхностных кровотечениях из кожи, ЛОР-органов, при паренхиматозных кровотечениях из печени, селезен­ки, поджелудочной железы, в хирургии костей, сосудов и др.

Берипласт ХС представляет собой фибриновый клей. При наложении на раневую поверхность создает условия для регенерации тканей, оказывает обез­боливающее, кровоостанавливающее действие, предохраняет от механическо­го повреждения и проникновения инфекции.