Есть ли толк от арбидола. Исследования эффективности Арбидола у взрослых
Среди самых популярных в России лекарств, продающихся в аптеках без рецепта, можно найти не только абсолютно бесполезные, но и потенциально вредные.
АРБИДОЛ
- Иммуномодулятор, используется для профилактики и лечения простуды и гриппа.
- С начала 2010 года по начало лета продано: 35 542 959 упаковок на сумму 7 630 639 566 руб.
- Производитель: «Фармстандарт».
В 1970-80-е препарат получил официальное признание своего лечебного действия против острых респираторных заболеваний вируса гриппа типов А и В, однако результаты полномасштабных клинических испытаний арбидола, проведенных в СССР (тысячи человек, сравнительные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования), так и не были опубликованы.
В международной медицинской базе данных Medline с 1964 года содержатся 4 публикации, посвященные испытаниям арбидола. Две из них (2008 год) описывают исследования Л.В. Колобухиной в трех группах по 100 человек, согласно которым иммуномодулятор виферон оказался эффективнее арбидола. Другое исследование, проведенное Т.А. Семененко в 2005 году на 125 пациентах, обнаружило, что у группы, принимавшей арбидол, титры антител к гриппу растут быстрее, но значимые клинические эффекты описаны не были. Согласно третьему исследованию, проведенному в 2004 году в Китае, 232 пациентам с простудными симптомами арбидол не помогал. Для сравнения: по популярному в недавнем прошлом противовирусному препарату римантадину за последнее время было проведено 26 рандомизированных клинических исследований.
«Арбидол остается малоисследованным препаратом, - говорит профессор Василий Власов, эпидемиолог и президент Общества специалистов доказательной медицины. - Исследования арбидола не дают оснований рассматривать его в качестве препарата с доказанной в испытаниях эффективностью лечения простудных заболеваний, в том числе гриппа».
Всемирная организация здравоохранения не рассматривает его в качестве перспективного противовирусного препарата, а американская Food and Drug Administration отказалась регистрировать арбидол в качестве лекарственного средства в США. Тем не менее в России арбидол давно занимает первую строчку в рейтингах продаж лекарственных средств. В бесспорные лидеры он выбился в 2006 году, когда эксклюзивное право на производство и реализацию препарата выкупила компания «Фармстандарт».
Примерно в то же самое время Роман Абрамович, структуры которого контролировали «Фармстандарт», передал контроль над предприятием своим соратникам Виктору Харитонину и Егору Кулькову. По данным еженедельника «Собеседник» и ряда других СМИ, Харитонин находится в дружеских отношениях с главой Росздравнадзора Николаем Юргелем, а также министром промышленности и торговли Виктором Христенко и его женой, министром здравоохранения и соцразвития Татьяной Голиковой.
Развенчание народного мифа зачастую равносильно борьбе с ветряными мельницами. Но что делать, если есть действительно эффективное лекарство, которое может помочь многим пациентам. Как его спасти? Ответ очевиден: предоставить факты об эффективности препарата.
Правда, проблема «Арбидола», да и многих других лекарств, в том, что клинические исследования делались еще в советское время. Отчеты об исследованиях сохранились, а вот публикаций немного, так как в те годы это было не принято. К тому же современные международные стандарты доказательной медицины уже иные. Поэтому производитель «Арбидола» пошел на беспрецедентный шаг в новейшей истории российской фармацевтической промышленности. Он решил провести пострегистрационные клинические исследования. Помимо того, что это очень дорогостоящий проект, если делать его по всем правилам, компания не побоялась рискнуть, ведь исследования могли показать не те результаты, которых ждали.
Не пан и не пропал
Зачастую клинические исследования действительно игра в рулетку. Впрочем, для начала надо пояснить, что это такое. Жизнь лекарства начинается в пробирке. Когда разработчики получают новую перспективную молекулу, то сначала проводятся доклинические испытания, где проверяется токсичность и безопасность нового лекарства, человек в них не участвует. Люди привлекаются на следующем этапе — клинических исследованиях, когда выясняется, насколько лекарство эффективно, устанавливаются дозировки и т.д.
На любом этапе вышеописанного процесса может произойти сбой, и по каким-либо причинам (побочный эффект, недостаточная эффективность) новое лекарство может быть забраковано.
Если говорить о лекарстве, которое уже есть на рынке, то, конечно, проводятся не все стадии исследований. В фокусе клинических исследований «Арбидола» оказалась эффективность. Кстати, зачастую фармкомпании присваивают имена исследованиям, здесь это АРБИТР, звучит весьма символично. АРБИТР должен поставить точку в споре о препарате раз и навсегда.
Чтобы это произошло, клинические исследования должны соответствовать международным стандартам . Это означает, что они должны быть многоцентровыми двойными слепыми рандомизированными плацебо-контролируемыми.
Дело принимает интересный оборот
Характеристика исследований звучит серьезно. Однако понять их на самом деле легко. По сути, это несколько степеней защиты от лиц, которые вдруг захотели бы повлиять на ход исследований или сделали бы это по неведению. По этому пути идут все серьезные фармкомпании, чтобы не быть обвиненными в предвзятости.
Итак, во-первых, качество исследований зависит от того, в скольких медицинских учреждениях они проводятся. «Многоцентровые» означает, что таких учреждений несколько. АРБИТР идет сразу в 29 медицинских организациях в разных регионах страны, в нем участвуют более 800 человек.
Во-вторых, пациент не должен знать, какой препарат он принимает: пустышку (так называемое плацебо) или исследуемое лекарство. В этом случае исследование можно назвать плацебо-контролируемым, то есть будет доказана эффективность препарата. В-третьих, о том, какую таблетку принимает пациент, не должен знать и врач, то есть исследование двойное слепое. Таким образом, доктор может объективно видеть течение болезни. И наконец, в-четвертых, деление пациентов на группы (те, кто принимает плацебо, и те, кто принимает лекарство) происходит случайно. Это и есть рандомизированные исследования.
К сожалению, не все российские фармпроизводители проводят столь серьезные исследования даже при регистрации препаратов. А тех, кто это делает после регистрации лекарства, так и вовсе нет. В России такой уровень исследований обходится не в один десяток миллионов рублей, за рубежом — не в один миллион долларов. Исследования дорогие из-за того, что включается большое число пациентов, проводятся лабораторные исследования, транспортные расходы на скорую пересылку биологического материала для анализа и т.д. Можно ли в таком случае упрекать производителя «Арбидола», что он только и делает, что раскручивает бренд?
Увы, так называемые критики препарата зачастую готовы только, закрыв глаза и уши, кричать: «Препарат плохой — и все тут!» Им лень зайти на официальный портал Министерства здравоохранения grls.rosminzdrav.ru и посмотреть, когда и какие исследования проводились. Наверное, будет совсем сверхсложной задачей заглянуть в международную систему регистрации клинических исследований ClinicalTrials.gov, где сведения об АРБИТРе также присутствуют.
Пытливый ум всегда сможет найти публикации о результатах клинических исследований. Для тех, у кого нет времени, можно сообщить: в ходе исследования получены достоверные различия между группой, принимавшей «Арбидол», и группой плацебо. Препарат продемонстрировал достоверное влияние на тяжесть течения гриппа и сокращение продолжительности острого периода. Также «Арбидол» сокращал период выведения вируса гриппа из организма. Это показатель, который во всем мире считается объективным критерием прямого противовирусного действия. По окончании всего исследования будут публикации и по пациентам с ОРВИ. Занавес.
Насколько эффективно популярное средство от гриппа
Помогает ли популярное средство от гриппа Арбидол, почему даже исследования лекарств на людях могут оказаться неэффективными и сколько еще нужно ждать достоверных доказательств эффективности препарата, читайте в материале Indicator.Ru.
Погода портится, даже в среднюю полосу приходят первые холода и осенние дожди, кто-то начинает болеть. Люди все больше интересуются противовирусными лекарственными средствами. Поэтому сегодня героем нашей рубрики стал Арбидол, у защитников и противников которого много аргументов и даже обвинений в адрес друг друга. Давайте отложим эмоции в сторону и проверим доказательства на прочность.
В списках (не) значился
Сравните эти рекомендации с руководством, написанным специалистами Всемирной организации здравоохранения (The World Health Organization, WHO), о котором производители Арбидола решили не упоминать на сайте. Оно оценивает доказательную базу разных лекарств от гриппа. Оптимистичный обзор существующих исследований Арбидола авторы неполным и порекомендовали «интерпретировать его результаты с осторожностью», потому что о дизайне исследований в нем предоставлено мало информации.
Гораздо больше информации могло бы предоставить нам многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование АРБИТР, которое было запущено 22 сентября 2011 года. Всего (считая контактных лиц) в него было включено 448 пациентов, в группу терапии вошло 293, но вот к публикации промежуточных результатов в 2015 году больных оказывается лишь 119. Грипп у них диагностировали в лаборатории либо «предположили» по внешним признакам, что тоже может дать не совсем точные результаты. Половину из них лечат плацебо, другую половину - Арбидолом.
Продолжение на сайте Indicator.Ru.
Вот уже несколько лет одним из самых продаваемых в России противовирусных препаратов остаётся "Арбидол". Он даже популярнее, чем средства для повышения потенции. Если верить инструкции к лекарству, в 2012 году граждане нашей страны скупили его упаковок на 5 миллиардов рублей.
Его действующее вещество, умифеновир, синтезировали советские фармакологи из Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института им. Серго Орджоникидзе (сейчас ОАО "ЦХЛС-ВНИХФИ" в Москве) и ещё нескольких научных институто в в 1974 году. Продавать его как лекарство стали в 1988-м. Несмотря на столь почтенный возраст препарата, его эффективность проверяли только в СССР и Китае.
Наша страна во многих смыслах отличается от других. К сожалению, смыслы эти не всегда позитивные. В случае с лекарствами дело в том, что у нас плохо контролируется, какие препараты выходят на рынок. Если в США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (The Food and Drug Administration) тщательно следит за тем, какие препараты выходят на рынок, то у нас даже эксперты не могут разобраться, по каким правилам регистрируются лекарства. В России, в отличие от других стран, большинство лекарств продаётся без рецепта. И имеется огромное количество лекарств, эффективность которых толком не проверяли. В число таких препаратов входит и "Арбидол".
По современным правилам разработки лекарств, сначала надо понять, как молекула потенциального действующего вещества ведёт себя "в пробирке", с чем она реагирует, а с чем нет. Потом нужно протестировать её действие на культуры клеток. Следующий этап - животные. Обычно первыми используют мышей и крыс, потом - нечеловекообразных обезьян, например макак. На животных проверяют, какую максимальную дозу потенциального лекарства может выдержать организм, не ядовито ли оно в небольших дозах и какие побочные эффекты даёт.
Если вещество проходит доклинические испытания, его ждут испытания клинические, на сей раз на людях. Здоровые добровольцы некоторое время применяют потенциальное лекарство, чтобы ещё раз проверить его на вероятные побочные эффекты. Кроме того, вещество дают сотням больных и смотрят, насколько эффективнее оно справляется с болезнью по сравнению с "пустышкой" - плацебо. Если потенциальное лекарство оказывается достаточно эффективным и безопасным для людей, его разработчики могут рассчитывать на то, что их детище появится в аптеках. И даже после старта продаж лекарства его продолжают проверять в так называемых постмаркетинговых исследованиях. Люди, принимавшие новое средство, могут сообщить о его эффектах - как плохих, так и хороших - производителю.
В случае "Арбидола" всё происходит, по сути, в обратном порядке. Хотя в самой большой стране мира это самый продаваемый противовирусный препарат, ничего конкретного про эффективность этого средства не известно. На главной странице сайта, посвящённого "Арбидолу", большими буквами написано: "Всемирная организация здравоохранения включила "Арбидол" в перечень препаратов, обладающих прямым противовирусным действием".
Под этой надписью есть ссылка на сайт ВОЗ, где якобы так говорится. На поверку оказывается, что смысл действия ВОЗ был несколько другим. Умифеновиру присвоили отдельный код в международной классификации лекарств ATX . Эта система существует, чтобы было удобнее собирать информацию об использовании различных препаратов. Если вещество имеет код ATX, это не значит, что его эффективность или безопасность доказаны. По сути, занесение лекарства в ATX - признание того, что оно существует и используется, не более того.
Ну а поиск статей о клинических исследованиях умифеновира в крупнейшей базе научных статей по медицине PubMed выдаёт невразумительные результаты. По сути, за неполные 30 лет продажи "Арбидола" его "проверяли на вшивость" всего дважды, притом один раз - в Китае. Статья об этом вышла на китайском языке . Второе исследование проводят сейчас в России, и его окончательные результаты пока не известны. О нём - чуть ниже.
Зато в последние два года появилось несколько публикаций зарубежных учёных, которые наконец-то раскрывают потенциальный механизм действия умифеновира. Вообще говоря, с таких исследований и надо было начинать, и не где-то за океаном, а у нас, ведь наши же соотечественники данный препарат и разработали.
Потерянная резолюция
Не так давно русскоязычные медиа и соцсети шумели по поводу Меморандума о лженаучности гомеопатии , который разработала Комиссия по борьбе с лженаукой и фальсификацией научных исследований при президиуме РАН . Его авторы просят Минздрав " пересмотреть в свете актуальных научных данных принятые более 20 лет назад без достаточных оснований решения о внедрении гомеопатии в систему российского здравоохранения" и "вывести гомеопатические препараты из медицинского употребления в государственных и муниципальных лечебных учреждениях" . Фейсбук-споры выявили много скрытых любителей гомеопатии и поссорили немало добрых друзей.
Однако мало кто помнит, что десять лет назад, в марте 2007 года, похожий документ составили в Академии медицинских наук (РАМН). В резолюции заседания президиума формулярного комитета РАМН от 16 марта 2007 года говорилось: "Формулярный комитет РАМН, поддерживая необходимость экстренных мер, предпринимаемых Правительством Российской Федерации по нормализации ситуации с лекарственным обеспечением населения страны, и осознавая свою сопричастность проблеме лекарственного обеспечения, предлагает:
Немедленно изъять из перечня лекарственных средств, по которому осуществляется лекарственное обеспечение в программе ДЛО (дополнительного лекарственного обеспечения. - Прим. ред. ), устаревшие препараты с недоказанной эффективностью - церебролизин, триметазидин, хондроитинсульфат, винпоцетин, пирацетам, фенотропил, арбидол, римантадин, валидол, инозин, валокордин и др., в том числе отпускаемые без рецепта".
Помимо этого пункта в резолюции было ещё несколько, но тот, что процитирован выше, нам особенно важен. В нём говорилось, что медики предложили перестать выдавать "Арбидол", а также ноотропы и некоторые средства против нарушений работы сердца в рамках программы, обеспечивающей лекарствами льготников. Это не означало, что все перечисленные лекарства надо изъять из аптек, но кое на что указывало, а именно на недостаток сведений об эффективности всех этих препаратов. А неработающие лекарства сродни гомеопатии, только ещё хуже: их признаёт официальная медицина, их не выделяют как лженауку. То есть у "обычного пользователя", приходящего к врачу, эти препараты не вызывают никаких подозрений в отличие от сахарных шариков.
В списках средств для дополнительного лекарственного обеспечения за 2016 год числятся и пирацетам, и винпоцетин, и инозин, и церебролизин - средства для улучшения работы мозга. (Кстати, Лайф писал о неэффективности ноотропов в статье " ). Так что резолюция не произвела фармацевтической революции в России.
Никуда не делся и умифеновир. Его пребыванию в списке лекарств для льготников недавно нашли оправдание: результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования АРБИТР . Доктор медицинских наук, профессор Павел Воробьев, заместитель председателя формулярного комитета РАМН - того самого, что выдвинул резолюцию - в 2015 году в интервью "Московскому комсомольцу" отметил : "Противовирусные средства тоже бывают разные. По некоторым препаратам существует доказательная база. Например, появилось российское исследование АРБИТР, которое демонстрирует эффективность "Арбидола" в ряде случаев". Самое время разобраться, что это за исследование и что оно показало в отношении умифеновира, и показало ли вообще.
Рассудит АРБИТР?
Расшифруем, что означают слова "многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование". Под "многоцентровым" имеется в виду, что сразу в несколько медицинских исследовательских учреждений приходят больные, в нашем случае больные гриппом. "Двойное слепое исследование" предполагает, что никто не знает, кому дают настоящее лекарство, - ни пациенты, ни врачи. Ведь иначе все будут думать, что исследуемое лекарство окажется эффективнее "пустышки", а на деле так случается не всегда.
Итак, клиническое испытание эффективности "Арбидола" с двусмысленным названием АРБИТР началось в 2011 году. Информация о нём есть даже в американском реестре клинических испытаний на сайте clinicaltrials.gov. Правда, она не обновлялась с 2013 года. На российском сайте реестра лекарственных средств данных побольше . Там указано, что АРБИТР до сих пор идёт и закончится только 30 июня 2017 года. Соответственно, надо будет ещё около года ждать, пока результаты исследования обработают и выпустят по ним отчёты и научные статьи. Тогда-то можно будет понять, так ли эффективен "Арбидол", как про него пишут производители.
Но, вообще говоря, предварительные результаты АРБИТРа уже известны. Их опубликовали в 2015 году в журнале "Терапевтический архив". Всего в нём тогда успело поучаствовать 293 пациента с гриппом, но данные клинических испытаний анализировали не для всех, а только для 119. Из них только у 45 заражение вирусом гриппа подтвердили лабораторными анализами, а у остальных 74 вывод сделали на основании симптомов. Так что в их случае это мог быть и не грипп вовсе, а некая абстрактная ОРВИ.
Результаты вроде бы неплохие: "Через 60 часов после начала терапии разрешение всех симптомов лабораторно подтверждённого гриппа отмечалось у 23,8 процента пациентов, получавших терапию умифеновиром, что в 5,7 раза превышало аналогичный показатель в группе плацебо, который был равен 4,2% (p<0,05). Установлено достоверное влияние умифеновира на скорость элиминации вируса гриппа, что, в частности, проявлялось уменьшением числа пациентов, у которых выявление РНК вируса сохранялось на четвёртые сутки и более (25% в основной группе против 53% пациентов в контрольной группе; p<0,05)".
В общем, если принимать умифеновир, время болезни вроде как уменьшается. Но это только предварительные результаты, испытуемых должно было быть минимум в два раза больше. А к методике проведения исследования у профессиональных врачей есть вопросы . И вишенка на торте: большинство авторов АРБИТРа - сотрудники компаний, производящих "Арбидол" и его аналоги. А это даёт повод сомневаться в его непредвзятости.
Механизм действия
Чтобы понять, насколько вещество эффективно, нужно осознавать, с чем именно оно реагирует, на что конкретно действует.
По заверениям разработчиков, умифеновир уникален тем, что соединяется с гемагглютинином - белком на поверхности оболочки вируса гриппа, обеспечивающим прикрепление вирусной частицы к мембранам внутри клетки-жертвы. То есть, по идее, "Арбидол" должен мешать вирусам прикрепляться к внутренним мембранам клеток и высвобождать свой генетический материал, чтобы "молекулярные машины" клетки начинали, сами того не ведая, производить вирусные белки.
Гены гемагглютининов постоянно мутируют, и именно поэтому вакцины против гриппа не обладают стопроцентной эффективностью и их нужно регулярно менять. Они дают иммунитет против определённых штаммов гриппа - тех, строение гемагглютининов которых известно. А оно тем не менее постоянно меняется. По всей видимости, чтобы умифеновир работал, нужно, чтобы он соединялся с тем участком молекулы гемагглютинина, который реже всего меняется в результате мутаций соответствующего гена (разные участки белка и соответствующего ему гена меняются с разной частотой).
Чтобы проверить, как взаимодействует умифеновир с поверхностью вируса и взаимодействует ли он с ней вообще, нужно получить кристалл, в котором главный компонент "Арбидола" и гемагглютинин находятся вместе, как говорят химики, в комплексе. И вот в конце 2016 года он был получен, о чём сообщается в научной статье в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences . Умифеновир связывали с двумя гемагглютининами - от штамма H3N2 пандемии 1968 года и от штамма пандемии 2013 года. В обоих случаях он заставлял белки вируса "замереть" в таком состоянии, в котором они не могли обеспечить слипание вирусных частиц с мембранами клеток-жертв.
Из полученных данных авторы заключили, что расшифровка кристаллической структуры комплекса умифеновира с гемагглютинином позволит понять, как разрабатывать новые противовирусные вещества и, в частности, лекарства, которые мешают вирусам гриппа размножаться в клетках человека и животных.
Что интересно, исследование провели не в России и не в Китае, а в США. В заголовке статьи присутствует коммерческое название лекарства, а не его действующего вещества. Тем не менее, насколько известно журналу, авторов исследования не финансировали никакие фармацевтические компании. Деньги на эксперименты давали государственные структуры США и Швейцарии.
В другой работе , выполненной в Испании, исследовали, как молекулы умифеновира в разных состояниях подходят к внутренним мембранам клетки и как они располагаются - параллельно им или перпендикулярно. Эта информация не столь важна для покупателя лекарства, но она позволяет предположить, что его действующее вещество и впрямь на что-то в организме действует. Можно ещё привести несколько похожих примеров. Но дело в том, что действие вещества "в пробирке" и в организме больного могут сильно отличаться. Поэтому приоритет по ценности, конечно, за АРБИТРом, так как условия его проведения максимально близки к жизни.
Жаль, конечно, что сначала лекарство выпускают в аптеки и рекомендуют применять пациентам, а только потом уже думают, работает ли оно.
Клиническая эффективность арбидола
Эффективность арбидола в профилактике гриппа и ОРВИ у взрослых
Разрешению к медицинскому применению препарата предшествовали регистрационные клинические исследования, проведенные в период 1983–1986 гг. в ведущих научных и клинических центрах нашей страны: клиническом отделе НИИ вирусологии им. Ивановского (г. Москва), НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (г. Ленинград), НИИ эпидемиологии и инфекционных болезней им. Громашевского (г. Киев).
Изучение профилактической эффективности Арбидола в очагах инфекции (семья, больничная палата и т. д.) проводилось НИИ вирусологии им. Ивановского в течение 2 эпидемических сезонов: в 1984 г. наблюдалось 130 контактных больных гриппом В (в сравнении с плацебо), в 1985 г. - 141 контактный с больными гриппом А (H3N2) (в сравнении с плацебо и ремантадином). Анализ полученных данных позволил сделать выводы о высокой профилактической эффективности дозы 200 мг в сутки в течение 10–14 дней при контакте с больными гриппом А и В, как в сравнении с плацебо (Индекс эффективности (ИЭ)* 6,7–7,5), так и ремантадином (ИЭ 4,5) (рис. 11).
Эффективность Арбидола в постконтактной профилактике гриппа во время эпидемических вспышек гриппа В (1984 г) и гриппа А (Н3N2)
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера во время смешанных эпидемических вспышек гриппа А (H1N1) и В в 1989 г и гриппа А (H3N2) в 1990 г. Под наблюдением находились 4206 рабочих крупного промышленного предприятия г. Ленинграда. В группе пациентов, получавших Арбидол, было 2667 чел., в группе плацебо - 1539 - чел. Прием Арбидола в течение 20 дней в таких же коллективах во время эпидемических вспышек гриппа приводил к повышению ИЭ от 1,3 до 3,8. Наиболее высокий ИЭ, равный 3,12, был отмечен при применении Арбидола 2 раза в неделю. Профилактический курс в этих исследованиях был наиболее эффективен у лиц, не привитых против гриппа (ИЭ=2,5) по сравнению с ранее привитыми (ИЭ=1,3). Клинические испытания профилактического действия Арбидола выявили длительность его защитного эффекта. Установлен факт пролонгации профилактического действия Арбидола в течение 4–5 месяцев после проведения профилактических курсов, когда отмечено снижение показателей заболеваемости ОРЗ в 1,4–3,6 раз в зависимости от групп проведения исследования (17, 40–41).
В клиническом исследовании, проведенном Департаментом Здравоохранения в г. Зеленограде в осенне–зимний период 2001–2002 гг. среди 2055 пациентов было показано, что профилактическое применение Арбидола (200 мг 2 раза в неделю в течение 3–х недель) приводит к выраженному снижению заболеваемости гриппом и ОРВИ у лиц, получавших препарат, по сравнению с контрольной группой. ИЭ в группе, получавшей Арбидол, составил 3,2 при соответствующем показателе защищенности 68,7 %. Серологические исследования подтвердили профилактическую эффективность Арбидола в отношении других респираторных вирусов (аденовирусов, респираторно–синцитиального вируса, вирусов парагриппа типа 1 и 3), циркулировавших в период проведения исследования (43).
Особый интерес представляют исследования эффективности Арбидола у лиц так называемой группы риска, к которым относится работоспособное население с различной степенью воздействия вредных производственных факторов (рабочие заводов, фабрик, комбинатов), приводящих к нарушениям в системе иммунитета. Исследование, проведенное в период сезонного подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ в 2004–2005 гг. среди такой группы рабочих и служащих Ново–Липецкого металлургического комбината (593 человека) показало, что профилактическое применение Арбидола привело к снижению заболеваемости в 2,2–3 раза по сравнению с контрольной группой. Комбинированное применение Арбидола (200 г 2 раза в неделю в течение 3–недель) совместно с противогриппозной вакциной Инфлювак (Арбидол принимался до и после вакцинации) снижает заболеваемость в 2,5– 3 раза, приводя к повышению частоты сероконверсии и увеличению титров специфических антител к вирусам гриппа, в том числе на протективном уровне (44).
В связи с высоким риском возникновения эпидемических вспышек заболеваемости ОРВИ в организованных коллективах изучалась профилактическая и противоэпидемическая эффективность Арбидола в коллективе военнослужащих. В открытом сравнительном исследовании, которое проводилось в эпидемический сезон 2003–2004 гг., участвовали 4175 военнослужащих в возрасте 18–22 лет. Наряду с общепринятыми противоэпидемическими мероприятиями в основной группе (2005 человек) применялся Арбидол 200 мг 2 раза в неделю в течение 3 недель. Период наблюдения составил 3 месяца с момента начала приема препарата. Было установлено, что на фоне профилактического приема Арбидола в 2,2 раза снижалась частота возникновения ОРВИ и в 1,7 раз - число случаев пневмонии на фоне перенесенной респираторной вирусной инфекции. Кроме того, на протяжении всего сезона (вне зависимости от заболеваемости в контрольной группе) в группе военнослужащих, принимавших Арбидол, сохранялся минимальный порог заболеваемости гриппом и ОРВИ (не более 10–15 %) (45).
Эффективность арбидола в лечении гриппа и ОРВИ у взрослых
Результаты клинических испытаний показали высокий эффект Арбидола при лечении больных гриппом А и В. Применение Арбидола в дозе 0,2 г 3 раза в день в течение 3-х дней приводило к сокращению средней продолжительности заболевания на 1,7–2,65 дня (рис. 12), а времени проявления таких симптомов, как головная боль, кашель, озноб, насморк, слабость - в среднем на 1,3–2,3 дня (табл. 8).
. Влияние Арбидола на продолжительность заболевания при гриппе типа А и В
Таблица 8 . Продолжительность клинических симптомов у больных гриппом, получавших Арбидол (группа I), ремантадин (группа II) и плацебо (группа III)
При применении Арбидола также было отмечено отсутствие осложнений у пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями. Хорошие результаты были получены при лечении Арбидолом больных с серологически подтвержденным гриппом В. Клиническое изучение Арбидола в период эпидемической вспышки вируса гриппа В в январе-марте 1984 года показало, что лечение Арбидолом позволяет уменьшить основные симптомы заболевания и сократить среднюю продолжительность заболевания на 2,65 дня. При этом в группе больных, получавших Арбидол, практически не наблюдалось осложнений гриппа, кроме одного случая обострения хронического ларингита (17, 40, 41) (рис. 13).
. Частота развития осложненного течения гриппа на фоне применения Арбидола (17, 40)
Фармакоэпидемиологическое исследование эффективности противовирусной терапии у пациентов с гриппом и ОРВИ
Противовирусные и антибактериальные препараты достаточно часто являются объектом фармакоэпидемиологических исследований. Фармакоэпидемиология - использование эпидемиологических методов и подходов для изучения эффектов лекарств в популяции (М. Porta и A. Hartzema).
Задачи фармакоэпидемиологических исследований (A. Hartzema):
- характеристика, контроль и прогноз эффектов фармакотерапии,
- выявление новых, ранее неизвестных эффектов лекарственных средств,
- оценка риска/частоты развития выявленных эффектов лекарственных средств в популяции,
- изучение одновременного использования нескольких терапевтических режимов,
- изучение величины затрат на фармакотерапию
Существует большое количество публикаций, посвященных клинико-эпидемиологическому исследованию течения пандемического гриппа A (H1N1)-2009, и практически отсутствуют публикации по сезону 2010/11, последовавшему за пандемическим. Поэтому было проведено масштабное ретроспективное исследование, целью которого являлась клинико-эпидемиологическая оценка течения гриппа и других ОРВИ в первом постпандемическом сезоне 2010/11 гг. и эффективность противовирусных препаратов в терапии гриппа и ОРВИ у госпитализированных пациентов.
В исследование включены данные 1462 пациентов, обратившихся за медицинской помощью и проходивших стационарное лечение с диагнозами «ОРВИ» и «грипп» в лечебных учреждениях 26 регионов Российской Федерации в период с июля 2010 г. по май 2011 г. Среди препаратов, применяемых для противовирусной терапии, наиболее часто назначался Арбидол: на догоспитальном этапе - 10,1 %, на госпитальном - 55,1 %, в качестве монотерапии - и 60,4 % - с учетом комбинированного назначения с другими противовирусными препаратами. Далее, по частоте назначения на госпитальном этапе находился Тамифлю: 17,4 % - в качестве монотерапии и 21,2 % - с учетом комбинированного назначения. Клиническая эффективность терапии гриппа (табл. 9) оценивалась у больных с лабораторно подтвержденным диагнозом и получивших противовирусную этиотропную терапию не позднее 2 суток от проявления симптомов заболевания. К этиотропной терапии были отнесены препараты с доказанным механизмом противовирусного действия: Арбидол, Тамифлю, Реленза, Римантадин. Группу сравнения составили пациенты с запоздалым началом терапии, получившие данный вид терапии позднее 48 часов от начала заболевания. Установлено, что при раннем начале этиотропной терапии общая продолжительность заболевания статистически достоверно сокращалась на период около 3 суток, а основные симптомы - на период от 2 до более чем 3 суток.
Таблица 9 . Эффективность этиотропной терапии гриппа
| Критерий, сут. | Начало терапии в первые 48 часов (n=126) | Запоздалое начало терапии, >2 суток (n=252) | P |
| Время от начала заболевания до назначения этиотропной терапии, сут. (SD) | 0,79 (0,41)* | 3,37 (2,06) | <0,001 |
| Продолжительность госпитализации, сут. (SD) | 8,09 (2,79) | 8,63 (3,84) (n=249) | 0,694 |
| Общая продолжительность заболевания, сут. (SD) | 8,88 (2,82)* | 11,7 2 (4,51) (n=251) | <0,001 |
| Продолжительность лихорадки, сут. (SD) | 3,49 (1,47)* | 5,67 (3,13) | <0,001 |
| Продолжительность интоксикации, сут. (SD) | 4,56 (1,76)* | 7,21 (3,94) | <0,001 |
| Продолжительность катаральных симптомов, сут. (SD) | 5,51 (3,18)* | 8,77 (5,08) | <0,001 |
Для изучения сравнительной эффективности этиотропной противогриппозной терапии (табл. 10) были отобраны пациенты со среднетяжелым течением гриппа (89,7 %, 393/438), получившие полный курс этиотропной терапии на госпитальном этапе (86 %, 338/393), в первые 48 часов от начала заболевания (32,5 %, 110/338), Арбидолом (50 %, 55/110) или Тамифлю (50 %, 55/110). Контроль составила сравнительная группа пациентов со среднетяжелым течением гриппа, не получавшая противовирусной терапии (12,2 %, 48/393).
Таблица 10 . Сравнительная эффективность этиотропной терапии гриппа
| Критерий,сут | Арбидол (п=55) | Тамифлю (п=55) | Отсутствие п/в терапии (п=48) | Р1 | Р2 | Р3 |
| Время от начала заболевания до назначения этиотропной терапии, сут (SD) | 0,82(0,39) | 0,75 (0,44) | - | - | - | 0,358 |
| Общая продолжительность заболевания, cyT(SD) | 8,47(1,83)* | 8,35(2,47)* | 11,31 (4,36) | 0,003 | <0,001 | 0,125 |
| Продолжительность лихорадки, сут (SD) | 3,67(1,59)* | 3,05(1,22)* | 4,96(2,31) | 0,019 | <0,001 | 0,023 |
| Продолжительность интоксикации, сут (SD) | 4,51 (1,46)* | 4,27(1,72)* | 6,73 (3,79) (п=41) | 0,001 | <0,001 | 0,5 |
| Продолжительность катаральных симптомов, сут (SD) | 5,25(2,31)* | 4,4(1,72)* | 7,75 (3,77) | 0,001 | <0,001 | 0,012 |
Установлено, что в результате применения этиотропных средств, Арбидола или Тамифлю, на ранней стадии гриппа лихорадка укорачивалась на 1–2 суток, интоксикация - на 2 суток, катаральная симптоматика - на 2–3 суток, а выздоровление регистрируется на 3 суток раньше, чем при отсутствии противовирусной терапии и применении только симптоматических средств.
Основным клиническим эффектом этиотропного противовирусного препарата является защита от развития вторичных бактериальных осложнений. В проведенном исследовании было установлено, что применение Арбидола или Тамифлю в первые 48 часов от начала заболевания многократно снижало частоту развития осложнений со стороны нижних дыхательных путей, по сравнению с группой пациентов, которым противовирусные препараты не назначались (рис. 14).
. Частота развития осложненного течения гриппа на фоне применения этиотропных противовирусных препаратов (Арбидол, Тамифлю)
Таким образом, по результатам многочисленных клинических исследований профилактической и лечебной эффективности препарата Арбидол доказана клиническая, эпидемиологическая и социальная значимость назначения Арбидола при гриппе и других ОРВИ у взрослых. Профилактическое применение препарата не только снижает риск инфицирования в популяции, но и в случае развития заболевания способствует его более легкому течению с более быстрым выздоровлением, и снижает риск осложнений. Применение Арбидола для лечения гриппа и ОРВИ является наиболее эффективным при более раннем назначении препарата (в первые 48 часов). Такое применение Арбидола позволяет значительно сократить продолжительность болезни, тяжесть ее течения, длительность основных симптомов и, что особенно важно, снизить риск развития осложненного течения.
Опыт последовательного профилактического и лечебного применения арбидола при гриппе и ОРВИ у взрослых
В программе клинического наблюдения применения Арбидола в организованных коллективах, проведенной в рамках зарегистрированных показаний ГЦ ГСЭН Министерства обороны РФ, в Москве и Московской обл., участвовало 800 пациентов. Изучалась эффективность лечебной, профилактической, и сочетания профилактической и лечебной (в случае заболевания) схем приема препарата Арбидол. Было установлено, что при приеме Арбидола в лечебных целях (0,2 г 3 раза в день в течение 3-х дней) продолжительность лихорадки, недомогания, озноба, головной боли у военнослужащих опытной группы сокращалась в 1,3–1,8 раза по сравнению с контрольной группой, сроки пребывания в медицинском пункте сократились в 1,4 раза. При приеме Арбидола (0,2 г 2 раза в неделю в течение 3-х недель) отмечен более низкий уровень заболеваемости в группе, принимающей препарат, по сравнению с контрольной группой. ИЭ применения Арбидола составил 3,8. В случае возникновения заболевания профилактическое применение Арбидола уменьшало длительность течения ОРВИ и количество осложненных случаев ОРВИ (табл. 11). При приеме Арбидола в лечебных и профилактических целях (0,2 г 2 раза в неделю в течение 3-х недель, далее в случае заболевания 0,2 г 3 раза в день в течение 3-х дней) у заболевших лиц по сравнению с контрольной группой сокращалась продолжительность симптомов интоксикации в 1,8–3 раза, сроки пребывания в медицинском пункте - в 1,6 раза (рис. 15).
Таблица 11 . Эффективность профилактического применения Арбидола у взрослых
*Индекс эффективности - количество заболевших на 100 человек, принимавших плацебо/количество заболевших на 100 человек, принимавших препарат;
*- Лечение: Арбидол 0,2 г - 3 раза в день в течение 3-х дней,
** - Профилактика и лечение: Арбидол 0,2 г - 2 раза в неделю в течение 3-х недель, при возникновении заболевания - 0,2 г - 3 раза в день в течение 3-х дней.
. Длительность пребывания в стационаре на фоне применения Арбидола (44)
Лечение и профилактика гриппа И ОРВИ у детей
Дети относятся к группе высокого риска по заболеваемости гриппом и ОРВИ, на долю которых приходится до 65 % от всех регистрируемых у детей заболеваний (45, 46). По оценкам экспертов ежегодная заболеваемость гриппом у детей в 1,5–4 раза выше, чем у взрослых (47). Установлена существенная роль ОРВИ негриппозной этиологии в структуре заболеваемости детей, а так же среди основных причин госпитализации. Так, в зарубежном исследовании была проведена оценка структуры и сезонности наиболее патогенных вирусов, вызывающих состояния, требующие госпитализации. У детей младше 15 лет, госпитализированных в период с декабря 2008 по декабрь 2009 гг., с высокой частотой были обнаружены респираторные вирусы: респираторно-синцитиальный (РС) вирус в 34,1 % случаев, бокавирус - 6,8 %, метапневмовирус - 5 %. При этом, лабораторно подтвержденный грипп составлял не более 5 % случаев (сезонный грипп А - в 5 % и сезонный грипп B - 0 %). Для респираторных вирусов была также отмечена некоторая сезонность частоты их выявления: РС–инфекция достигла пика в январе, бокавирусная - в феврале, метапневмовирусная - в апреле. Сезонный грипп A диагностировался только между январем и апрелем 2009, в то время как грипп А (H1N1)2009, появившись в апреле 2009 (11,6 % образцов), достиг максимума в ноябре. Пандемический грипп 2009 года более часто диагностировался у старших детей (P<0,001), и был связан с более высокой, более длительной лихорадкой по сравнению с другими вирусными инфекциями (P<0,05) (52).
Для успешной профилактики и лечения ОРВИ следует выделять группы детей дошкольного и школьного возраста, поскольку обе группы представляют собой уязвимый по ОРВИ контингент в силу разных причин.
Иммунная система детей дошкольного возраста претерпевает процессы созревания, чем объясняется более высокая чувствительность к инфекциям и менее дифференцированный ответ иммунной системы на воздействие инфекции. Поэтому среди детей до 7 лет выделяют «часто болеющих детей», составляющих 25–40 % детской популяции, на долю которых приходится 70–85 % всех регистрируемых респираторных инфекций (48–51).
Дети школьного возраста являются эпидемиологически значимым контингентом в силу нахождения в условиях скученности в небольших замкнутых помещениях, благодаря чему происходит быстрое распространение вируса, а затем передача и циркуляция инфекции внутри семьи.
Таким образом, высокий риск развития осложненного и тяжелого течения респираторных инфекций у детей (с поражением нижних дыхательных путей и дыхательной недостаточностью), а также доминирование в этиологии респираторных инфекций вирусов негриппозной этиологии делает актуальной проблему выбора эффективного противовирусного средства широкого спектра действия с доказанным эффектом снижения риска осложнений ОРВИ у детей.
Эффективность арбидола в профилактике гриппа и ОРВИ у детей
Спектр применения Арбидола с превентивной целью при гриппе и ОРВИ довольно широк: для постконтактной профилактики, особенно у пациентов с иммуносупрессией; в первые 2 недели поствакцинального периода для предотвращения гриппа; в качестве альтернативы вакцинации, когда отсутствует иммунный ответ на противогриппозную прививку, имеется аллергия на компоненты вакцины или временные противопоказания для вакцинации; в период эпидемического подъёма заболеваемости ОРВИ; в качестве средства неспецифической профилактики при появлении нового штамма вируса гриппа.
В результате проведённых клинических исследований было установлено, что применение Арбидола в период эпидемического подъёма заболеваемости снижает заболеваемость ОРВИ в 1,2–4 раза - в зависимости от возраста детей (41). По данным исследования, проведенного в Институте им. Пастера, профилактический приём Арбидола у детей дошкольного возраста (3–7 лет) снижает частоту ОРВИ в 4,4 раза (53). По данным нескольких исследований применение профилактической дозы Арбидола у детей школьного возраста (6–15 лет) снижает заболеваемость ОРВИ в 1,4–2,6 раза по сравнению с группой контроля (54–56). При этом есть данные, согласно которым защитное действие препарата может сохраняться в течение 3-х месяцев после окончания профилактического курса (57).
Дети, заболевшие несмотря на профилактический приём Арбидола, имеют более легкое течение ОРВИ: без температуры, с ограничением клинических проявлений в основном ринитом и гиперемией слизистой оболочки и уменьшением продолжительности заболевания в среднем на 1,8–3,5 дня (41, 54).
Эффективность арбидола в терапии гриппа и ОРВИ у детей
Известно, что до 95 % всех респираторных инфекций у детей имеют вирусную природу (58, 59). К сожалению, установление этиологии ОРВИ не только занимает некоторое время (в среднем 5 дней) (60, 61), но даже не всегда осуществимо: к примеру, в зарубежных исследованиях выявление вирусов методом ПЦР происходит в 51–58 % случаев (52, 62), в остальных случаях этиология ОРВИ остаётся неизвестной. Поэтому универсальность и эффективность Арбидола в эмпирическом лечении, до установления этиологии инфекции, имеет весомые преимущества перед другими противовирусными средствами с ограниченным спектром воздействия на вирусы.
Исследования по оценке терапевтической эффективности Арбидола при ОРВИ продемонстрировали, что своевременное назначение препарата (в первые 48 часов) позволяет не только сократить длительность острого периода и общей продолжительности заболевания, но и предотвращает развитие тяжёлого и осложнённого течения ОРВИ.
В проведенных клинических исследованиях установлено, что применение препарата Арбидол способствует уменьшению длительности острого периода ОРВИ на 3,1–3,8 дня (41,74), общей продолжительности заболевания - на 1,7–4,7 дня (41, 65).
Анализ отдельных клинических симптомов также показал достоверную эффективность Арбидола в купировании проявлений ОРВИ. Так, на фоне терапии препаратом Арбидол продолжительность лихорадки, катаральных симптомов сокращалась в 1,4 раза, других проявлений интоксикационного синдрома (недомогание, снижение аппетита, слабость, сонливость, снижение физической активности) - в среднем в 2 раза (57). По данным других исследований также имело место достоверное сокращение таких симптомов гриппозной инфекции, как лихорадка, интоксикация, кашель, насморк, ларинготрахеит в среднем на 1,1–3,6 дня (17, 55, 56, 67–69).
Известно, что ОРВИ часто протекают ввиде микст-инфекции. В наблюдениях НИИ гриппа за 3 эпидемических сезона частота моноинфекции вируса гриппа и микст-инфекции была практически одинаковой (соответственно, 24,1–29,2 % и 12,4– 24,2 %). Таким образом было выявлено, что микст-инфекция встречалась практически у каждого 4-го ребёнка (71). Частота обнаружения микст-инфекций снижается уже на 2-е сутки приёма препарата в 2,6 раза, и только в 1,6 раза - на фоне симптоматической терапии (66). По данным НИИ, гриппа уже на 2-е сутки заболевания происходит значительное снижение обнаружения в мазках из носа микст-инфекций (?2) (с 24 % до 0 % по сравнению с 25 % до 20 % у пациентов группы контроля). Статистически значимые различия сохраняются и на 4–5 сутки (0 % и 18,5 % в сравниваемых группах, соответственно) (71). При гриппе, вызванном различными серотипами вируса, а также при их сочетании с возбудителями ОРВИ негриппозной этиологии, эффективность 5– дневного курса Арбидола (0,01 г/кг в 4 приема) у детей дошкольного и школьного возраста составила 84,8 % (68).
При ОРВИ различной этиологии, вызванных в основном вирусом парагриппа и респираторно-синцитиальным вирусом и протекающих с обструктивным ларингитом или бронхообструктивным синдромом, в период отсутствия эпидемического подъема заболеваемости гриппом, применение Арбидола у 90 детей 2–6 лет привело к сокращению длительности интоксикационного и катарального синдромов, более быстрому купированию синдрома крупа и бронхообструктивного синдрома. Не было выявлено ни одного случая реинфицирования (54).
Эти результаты обусловлены доказанной активностью препарата не только в отношении сезонных и высокопатогенных вирусов гриппа А и В, но и ряда других ОРВИ (аденовируса, РС-вируса, коронавируса, парагриппа 3-го типа, риновируса) (18, 24, 25, 72, 73).
Арбидол эффективно сдерживает развитие внутрибольничных инфекций благодаря тому, что непосредственно воздействует на репликацию вируса и звенья иммунной системы. По результатам 2-х исследований у детей, получавших Арбидол, не было выявлено ни одного случая внутрибольничного инфицирования (54, 56). Косвенно предотвращению госпитальной инфекции при применении Арбидола способствует уменьшение длительности острого периода и более раннее купирование клинических симптомов, что приводит к сокращению сроков госпитализации. При этом установлено, что в случае развития госпитальных инфекций в стационаре или после выписки в группе детей, получавших Арбидол, по сравнению с контрольной группой значительно ниже частота случаев (5,2 % по сравнению с группой контроля - 14,2 %) (75), продолжительность суперинфекции (соответственно, 5,1±0,74 дня и 7,1±1,43 дня), и более легкая форма течения с отсутствием осложнений (71). Эффективность Арбидола в отношении профилактики госпитальных инфекций представляет определённый интерес, поскольку дети, в особенности дошкольного возраста, госпитализируются чаще, чем взрослые, и, соответственно, представляют собой группу риска по госпитальным инфекциям. Важным моментом применения Арбидола при лечении гриппа и ОРВИ у детей является влияние на длительность выделения вируса из носоглотки, что способствует ограничению распространения вируса (табл. 12) (68). Кроме того, длительное персистирование вируса чревато снижением иммунитета и повторной реинфекцией.
Таблица 12 . Продолжительность сохранения вирусных антигенов в носоглотке (68)
*- здесь и далее в таблице первая цифра - абсолютное количество пациентов, вторая - %Например, в исследовании, проведенном в НИИ гриппа, применение препарата Арбидол позволило уменьшить число положительных находок антигенов вирусов уже на 2-е сутки с 73,5 % до 28,6 % по сравнению с пациентами контрольной группы, где различия были недостоверными (71).
Уменьшая длительность острого периода, общей продолжительности заболевания, купируя клинические симптомы, ограничивая развитие осложнений, внутрибольничных инфекций, Арбидол позволяет сократить период пребывания в стационаре, расходы на лекарственные препараты. Результаты проведенного сотрудниками РГМУ исследования затрат при лечебно-профилактическом применении Арбидола у детей свидетельствуют о фармакоэкономическом преимуществе отечественного препарата. Анализ показал снижение в 1,5 раза общих расходов на оказание амбулаторно–поликлинической помощи, на госпитализацию в целом и на медикаменты, применяемые для лечения гриппа и других ОРВИ и их осложнений, что наряду с клинической эффективностью и безопасностью Арбидола подтверждает целесообразность его применения в повседневной педиатрической практике (77).
Эффективность арбидола при респираторных вирусных инфекциях с желудочно–кишечными симптомами и при острых кишечных инфекциях вирусной этиологии
Примерно в 20–30 % случаев при гриппе, парагриппе, аденовирусной инфекции отмечается поражение желудочно-кишечного тракта. Кроме того, при ротавирусной, риновирусной, коронавирусной инфекциях имеет место сочетанное поражение респираторного и гастроинтестинального трактов. В контролируемом клиническом исследовании обоснована и доказана лечебная эффективность и безопасность включения Арбидола в комплексную терапию детей с сочетанным поражением респираторного и желудочно-кишечного трактов . Включение Арбидола на ранних сроках заболевания (1–2 день) в комплексную терапию детей с сочетанным поражением респираторного и желудочно–кишечного трактов способствовало сокращению (в отличие от пациентов группы сравнения) продолжительности интоксикации, лихорадки, катаральных явлений в носоглотке, а также симптомов желудочно–кишечной дисфункции: рвоты и разжиженного стула. Кроме того, показана эффективность Арбидола в профилактике госпитальных инфекций, проявленная в уменьшении числа случаеввнутрибольничной суперинфекции у детей (5,2 и 14,2 % соответственно в основной и контрольной группах). У пролеченных Арбидолом детей также наблюдалась нормализация иммунологических показателей, в т. ч. повышение способности лейкоцитов к индуцированию продукции интерферонов.
Учитывая положительный опыт применения Арбидола в терапии ОРВИ и однотипность взаимодействия репликации вирусов гриппа и ротавируса в эпителиальных клетках, была изучена эффективность Арбидола при ротавирусной инфекции.
Исследование клинической и санирующей эффективности Арбидола у детей 2–10 лет с ротавирусной моноинфекцией и ротавирусно-бактериальной ко-инфекцией показало, что включение 5-тидневного курса Арбидола в комплексную терапию позволило сократить продолжительность острого периода заболевания при моноинфекции (с 4,85 ±0,25 дней до 2,7±0,12; р<0,001) и при вирусно-бактериальной инфекции (с 4,93±0,23 дней до 4,07±0,64; р<0,05), а также сократить сроки элиминации ротавируса с испражнениями больных (соответственно, с 6,52±0,64 до 3,22±0,27 дней) (табл. 13) (74). При исследовании эффективности Арбидола в составе комплексной терапии ротавирусной инфекции у детей 3–7 лет было показано уменьшение длительности диарейного (на 1,1 суток, р<0,05), интоксикационного (на 1,2 суток, р<0,05) синдромов, снижение персистенции вируса при среднетяжёлой форме в 3 раза чаще, при тяжёлой форме - в 1,3 раза чаще, чем в группе контроля (70, 76).
Таблица 13 . Клиническая эффективность Арбидола при ОРЗ+ОКИ у детей (74)
Эффективность арбидола для пациентов из групп риска по осложненному течению гриппа и ОРВИ
Часто и длительно болеющие дети
Есть определённый контингент детей, которые имеют риск осложнённого течения ОРВИ. В группу риска осложненного течения гриппа и ОРВИ входят часто болеющие дети (ЧБД), дети с патологией дыхательных путей (муковисцидоз, пороки развития ЛОР-органов), иммунодефицитными состояниями, аллергическими заболеваниями (аллергодерматозы, аллергический ринит, бронхиальная астма). В 20–30 % случаев течение ОРВИ осложняется пневмонией либо обострением хронических заболеваний легких, сердечно-сосудистой системы и почек (78).
К наиболее распространённым осложнениям, которые встречаются у каждого 3-го ребёнка, относятся бронхит, средний отит, пневмония, синусит, синдром крупа и бронхообструкции.
Детей относят в группу ЧБД в тех случаях, когда повышенная заболеваемость вирусно–бактериальными респираторными инфекциями не связана со стойкими врожденными и наследственными патологическими состояниями, а обусловлена транзиторными, функциональными отклонениями в защитных системах организма: это дети с высокой заболеваемостью ОРЗ из-за эпидемических причин; дети с иммунодефицитными состояниями (ИДС); больные хроническими оппортунистическими инфекциями: герпесвирусными, микоплазменной, хламидийной и другой условно–патогенной этиологии. В настоящее время принято считать, что часто болеющий ребенок подвергается повторному заражению дыхательных путей чаще 6–8 раз в год (тогда как 4–6 эпизодов инфицирования дыхательных путей в год считаются нормой в детском возрасте), или в эпидемический период (октябрь–март) чаще одного раза в месяц (79).
Частые и особенно тяжело протекающие ОРЗ, следующие одно за другим, оказывают на организм ребенка негативное воздействие. Из-за незрелости иммунитета не происходит адекватного восстановления функциональных характеристик иммунной системы при повторяющихся ОРЗ, при этом выраженная недостаточность системы интерферона (ИФН) определяет тяжесть течения заболевания, его продолжительность и способствует развитию бронхолегочных и других осложнений (80).
В результате ОРВИ формируется фон для развития гиперсенсибилизации и аллергических состояний. А у детей с предрасположенностью к аллергии или атопии ОРВИ нередко сопровождаются обструкцией дыхательных путей (крупом, обструктивным бронхитом). Вероятной проблемой часто и длительно болеющих детей является персистенция хронической или латентной вирусной инфекции (81). Установлено, что вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, РС–вирус способны длительное время персистировать после острой перенесённой инфекции (82). Бессимптомное носительство вирусов имеет не только эпидемическое значение в распространении ОРВИ. Известно, что в результате взаимодействия вирусов герпеса с макрофагами секретируются иммуносупрессивные факторы, приводящие к формированию стойкого иммунодефицита (83). Кроме того, вирусы осуществляют мультифакторное воздействие на все звенья интерфероновой защиты: на сами ИФН, их рецепторы, ИФН–продуцирующие клетки (включая дендритные), пути передачи сигналов ИФН внутри клеток, транскрипционные факторы, обеспечивающие активацию генов ИФН и тех генов, которые кодируют белки, индуцируемые ИФН и обеспечивающие конкретные пути защиты клетки от вирусной инфекции (80, 84).
Таким образом, персистирующие вирусы, пользуясь механизмами ускользания от иммунитета, приводят к иммунному дисбалансу и создают благоприятные условия для присоединения бактериальной инфекции и других вирусных агентов. Причём, воздействие патогенных факторов усиливается при развитии повторных инфекционных респираторных заболеваний (85, 86).
Показано, что у 76,7–90,0 % обследованных пациентов с наличием фоновой патологии, в том числе и у часто болеющих детей, имеющих неблагоприятный аллергоанамнез и/или хронические очаги инфекций, имеет место снижение активности всех показателей ИФН–статуса (87). Для детей, относящихся к группе часто и длительно болеющих, характерна иммунная недостаточность различной степени выраженности, частое применение антибиотиков, персистенция бактерий или вирусов.
На базе РГМУ было проведено испытание профилактического приёма Арбидола среди 496 детей в возрасте 6–16 лет. Дети были стратифицированы на 4 группы в зависимости от годовой заболеваемости неосложнёнными или осложнёнными формами ОРВИ. Из них 362 (73 %) ребёнка относились к категории часто болеющих. В результате было установлено, что Арбидол снижает заболеваемость во всех группах в 1,2–3,7 раза по сравнению с группой контроля (табл. 14). Причём, наибольший эффект был достигнут в группе с хроническими заболеваниями верхних/нижних дыхательных путей (57).
. Эффективность Арбидола в профилактике и лечении ОРВИ у часто болеющих детей (57)
В исследовании Осидак Л. В. с соавт. доля ЧБД среди контингента с отягощённым преморбидным фоном, подверженных тяжёлому, осложнённому течению ОРВИ, составила 24,6 % (88). Так как ОРВИ у часто и длительно болеющих детей часто протекают с развитием осложнений, в том числе требующим госпитализации, то наиболее актуальным свойством Арбидола является предотвращение развития тяжёлых форм заболевания и осложнений (55). В исследовании Учайкина В. Ф. с соавт. (69) применение препарата Арбидол способствовало более быстрому выздоровлению пациентов, вне зависимости от преморбидного фона (табл. 15).
Таблица 15 . Сокращение количества осложнений после гриппа и ОРВИ у детей (69)
*- количество пациентовСвоевременное назначение Арбидола (в первые 2 дня болезни) способно снизить частоту бактериальных осложнений (65), и, соответственно, частоту назначения антибактериальных препаратов, что особенно актуально у ЧБД в связи с высокой лекарственной нагрузкой (89).
Кроме того, Арбидол позволяет снизить количество повторных ОРЗ в 4,6–5 раз по сравнению с группой плацебо (табл. 16) (56). И эти данные согласуются с другими исследованиями, согласно которым защитный эффект препарата может сохраняться в течение нескольких месяцев после окончания профилактического курса (57, 63, 64)
Таблица 16 . Показатели эффективности Арбидола при профилактике гриппа и ОРВИ у детей (64) (*p<0,05)
Пожилые пациенты
Известно, что к группе высокого риска по заболеваниям гриппом и ОРВИ относятся пациенты, страдающие нарушениями иммунной системы, а также лица пожилого возраста, доля которых в возрастной структуре населения постоянно увеличивается. Большинство смертельных исходов после заболевания гриппом у людей старше 65 лет вызвано пневмониями или обострениями уже существующих сердечно-легочных заболеваний. Во всем мире в качестве основного средства борьбы против гриппа в настоящее время рекомендована иммунопрофилактика вакцинами, позволяющая снизить распространение инфекции. Однако, вакцинация не всегда эффективна у людей пожилого возраста и у пациентов с нарушениями функций иммунной системы, связанной с образованием защитных антител. Изучение влияния комбинированного применения Арбидола и противогриппозной вакцины Ваксигрипп (Авентис Пастер, Франция) у лиц пожилого возраста (125 человек) показало, что введение Арбидола в схему вакцинации привело к увеличению кратности нарастания специфических противогриппозных антител в среднем в 4–6 раз (84).
В исследованиях НИИЭМ им. Пастера было установлено, что применение Арбидола для лечения пожилых людей снижает частоту обострений имеющихся у них хронических заболеваний, в частности сердечно-сосудистых и бронхолегочных (17).
Беременные
Известно, что беременные и женщины, находящиеся в послеродовом периоде, являются группой повышенного риска заболеваемости острыми респираторными инфекциями (ОРИ) и гриппом.
При гриппе в период беременности (90):
- Более чем в 4 раза повышается риск тяжелого течения гриппа
- Более чем в 7 раз повышается риск госпитализации беременной
- Более чем на 30 % увеличивается частота преждевременных родов
- Более чем на 40 % возрастает частота родоразрешения посредством кесарева сечения
В период пандемии гриппа A (H1N1) в 2009–2010 гг. в Забайкальском крае был получен уникальный опыт применения Арбидола у беременных женщин для лечения и профилактики высокопатогенного гриппа A (H1N1).
Основными проблемами, с которыми столкнулись врачи при ведении беременных женщин в этот период, являлись:
- Отсутствие стандартизованных методов фармакологической профилактики и лечения гриппа у беременных
- Нормативные документы и временные рекомендации ограничивают применение противовирусных средств у беременных
- Основными рекомендованными мерами профилактики у беременных в очаге пандемии являются ношение масок и соблюдение этикета кашля
На пике эпидемии гриппа A (H1N1)09, когда летальность беременных в Забайкальском крае достигла 0,36 %, был разработан «Клинический протокол по лечению и профилактике гриппа и его осложнений у беременных», утвержденный 6.11.2009 г. Министерством здравоохранения Забайкальского края. Согласно данному протоколу, фармакологическая профилактика у беременных в период эпидемии гриппа включала: Арбидол ® по 200 мг 2 раза в неделю в течение 3 недель; интерферон альфа-2b (Гриппферон) интраназально по 3 капли в каждый носовой ход 5–6 раз в день в течение 2 недель; Виферон в суппозиториях по 150000 МЕ 2 раза в день в течение 5 суток. В исследовании проводилось интервьюирование по специально разработанной анкете, также оно включало анализ медицинской документации 682 беременных, состоявших на диспансерном учете в женских консультациях г. Читы и перенесших грипп в период пандемии осенью 2009 г. Контрольную группу составили 400 беременных, состоявших под наблюдением в женских консультациях г. Читы, сопоставимых по паритету и возрасту, не болевших пандемическим гриппом и отобранных сплошным методом. Профилактику гриппа проводили 47,5 % заболевших беременных, в то время как в контрольной группе - 68 %. Не использовали какие-либо профилактические средства - 52,5 % женщин, в группе контроля - 32 %. С целью профилактики гриппа из числа заболевших беременных использовали препарат Арбидол ® по 200 мг два раза в неделю в течение 3 недель - 4,4 % (30/682), в контрольной группе - 27,0 % (108/400). Полученные результаты свидетельствуют о том, что на фоне профилактики Арбидолом ® заболеваемость гриппом была в 6 раз ниже (рис. 16). Все беременные, применявшие с профилактической целью Арбидол ® и заболевшие гриппом (8,65 % (30/347)), перенесли заболевание в легкой форме (pX2=0,000). В группах со среднетяжелыми и тяжелыми формами гриппа ни одна беременная не применяла профилактику Арбидолом ® (рис. 17).
* - pX²<0,01; ** - pX²<0,05.
. Эффективность различных методов профилактики гриппа, применявшихся у беременных в период пандемии гриппа 2009 г. (91)
* - pX²<0,05; ** - pX²=0,00.
. Влияние различных препаратов, применявшихся для профилактики гриппа у беременных. Влияние профилактики на тяжесть течения гриппа (в случае возникновения заболевания) (91, 92).
Позднее у части пациенток было дополнительно изучено течение беременности. Следует особо отметить, что ни в одном изученном случае у беременных, получавших фармакологическую профилактику гриппа Арбидолом (n=138), не было спонтанных прерываний беременности и впоследствии не было выявлено аномалий развития эмбриона и плода. Длительность наблюдения за родившимися детьми составила 2 года.
Иммуномодулирующее, интерферон–индуцирующее и антиоксидантное действия арбидола при гриппе и ОРВИ в клинических исследованиях
Многочисленные исследования показали, что наряду со специфическим противовирусным действием Арбидол стимулирует защитные системы организма. Важнейшим механизмом действия Арбидола при вирусных инфекциях является его способность индуцировать интерферон. Однократный прием Арбидола добровольцами в дозе 0,1 г (1 таблетка) внутрь вызывает индукцию сывороточного интерферона в титрах 40–80 МЕ/мл. 3-кратный прием по 0,1 г препарата в течение дня приводит к повышению титра интерферона до 1600 МЕ/мл. Применение Арбидола для профилактики гриппа и ОРВИ сопровождалось выработкой эндогенного интерферона у 70 % обследованных лиц с кратностью нарастания титра в 5,3 раза, значительно превышая показатели в контрольной группе. При использовании Арбидола в дозе 0,01 г/кг/день препарат вызывал индукцию интерферона в титрах от 16 до 32 ед. у 60 % участвовавших в испытании детей (17, 41).
Установлена способность Арбидола корректировать иммунный статус человека при гриппе и ОРВИ путем воздействия препарата на клеточное и гуморальное звенья иммунитета. Под влиянием Арбидола стимулируется фагоцитарное звено иммунитета, обеспечивающее повышение устойчивости макроорганизма к инфекции (17, 41, 93).
Изучение влияния приема Арбидола на иммунный статус среди медицинских работников (76 человек) показало, что Арбидол оказывает иммуномодулирующее действие, приводя к повышению общего количества Т–лимфоцитов и Т–хелперов. При этом происходит нормализация показателей у лиц с исходно сниженным числом CD3– и CD4–клеток, в то время как Арбидол не влияет на общее количество Т–лимфоцитов и Т–хелперов у обследованных медицинских работников с нормальным функционированием клеточного звена иммунитета. Применение препарата не приводило к существенным изменениям абсолютного числа Т–супрессорных клеток в опытной и контрольной группе, что свидетельствует о том, что стимулирующая активность Арбидола не связана с угнетением функции супрессорных клеток. В данных исследованиях подтвердилось стимулирующее влияние Арбидола на фагоцитоз - процесс поглощения и переваривания микроорганизмов лейкоцитами, стоящий на рубеже первичной неспецифической защиты от инфекционных агентов и характеризующий общую сопротивляемость организма. Прием Арбидола статистически достоверно увеличивал фагоцитарный показатель у лиц, получавших препарат. Кроме того, серологические исследования показали, что при приеме Арбидола не угнеталась выработка специфических антител при инфицировании лиц опытной группы возбудителями ОРВИ (93).
Клинические испытания Арбидола у детей также подтвердили иммуномодулирующее действие Арбидола. У детей с исходно сниженным Т–клеточным иммунитетом отмечалась нормализация количественных параметров Т–клеточной системы, а при исходно нормальном содержании Т–клеток нормализовывались функциональные характеристики Т–популяции без увеличения содержания самой Т–популяции. В группе детей, получавших профилактический курс Арбидола, содержание сывороточных иммуноглобулинов также возрастало с большей частотой и в большей степени, чем в группе сравнения. Установлено, что у детей, принимавших Арбидол, наблюдался достоверный сдвиг Т–лимфоцитов в сторону Т–хелперов в сравнении с контрольной группой детей (57,1 % против 33,3 % соответственно). У больных детей было выявлено также влияние Арбидола на фагоцитарную активность макрофагов (табл. 17) (17, 40, 41).
Таблица 17 . Влияние Арбидола на активность макрофагов у детей, больных гриппом и другими ОРВИ
*- данные НИИЭМ им. Пастера (С-Петербург),**- до лечения, ***- после лечения
Не было выявлено ингибирующего действия Арбидола на показатели гуморального иммунитета, на продукцию противовирусных антител и их уровень в крови.
Биохимические исследования показали, что Арбидол обладает антиоксидантным действием, являясь ловушкой для веществ, способных оказывать повреждающее действие в организме (свободные радикалы, токсические и перекисные соединения, радионуклиды и т. д.). Наличие антиоксидантных свойств было подтверждено в опытах на лабораторных животных, у которых при двухлетнем применении Арбидола наблюдалось увеличение продолжительности жизни по сравнению с группой, не получавшей препарат (95).
*ИЭ - количество заболевших на 100 человек, принимавших плацебо/ количество заболевших на 100 человек, принимавших препарат).
