Препараты какой группы усиливают сократимость миокарда. Кардиотонические средства: обзор препаратов, эффективность и отзывы

Сердечные гликозиды - сложные органические вещества растительного происхождения, дающие эффект, проявляющийся в основном на больном сердце. Кардиологические средства применяют при острой и хронической сердечной недостаточности, аритмиях предсердного происхождения. Лечение сердечными гликозидами приводит к уменьшению застойных явлений, устранению отеков, одышки, улучшению общего состояния больного. Назначают препараты в дозах, обеспечивающих эффективную и безопасную терапию с учетом индивидуальных особенностей больного.

Осложнения возникают в результате передозировки, при накоплении, дефиците калия в организме, индивидуальной повышенной чувствительности к гликозидам. Они проявляются в виде аритмий, иногда тошноты, рвоты и др. В случае передозировки сердечных гликозидов следует назначать препараты калия: панангин, аспаркам, калия хлорид в порошке, (принимать с осторожностью - раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вплоть до изъязвлений, поэтому лучше ввести стерильный раствор калия хлорида внутривенно).

Кардиотонические средства - список

Дигоксин (дилаиацин, дилакор и др.) - кардиологические средства

Сердечный гликозид из листьев наперстянки шерстистой.

Области применения лечебного средства. Применяют в терапии хронической сердечной недостаточности, наджелудочковых аритмий.

Способ применения кардиологического средства . При умеренно быстрой дигитализации назначают внутрь до 1 мг в сутки (за два приема). При внутривенном введении назначают 0,75 мг в сутки (за три введения). Затем пациента переводят на поддерживающую терапию. При медленной дигитализации лечение начинают и проводят поддерживающими дозами (до 0,5 мг в сутки в 1-2 приема).

Коргликон - кардиотоническое средство

Очищенный препарат из листьев ландыша. По действию близок к строфантину, но дает более продолжительный эффект и оказывает более выраженное действие на тонус блуждающего нерва.

. Применяют при:

• острой недостаточности кровообращения,
• хронической недостаточности кровообращения,
• при тахиаритмиях.

. Вводят внутривенно, взрослым 0,5-1 мл 0,06%-ного раствора, разведенного в 10-20 мл 20 или 40%-ного раствора глюкозы, медленно (5-6 минут). Детям дозу уменьшают в соответствии с возрастом. Высшая доза для взрослых в вену: разовая - 1 мл, суточная - 2 мл.

Противопоказания . Такие же, как для строфантина К.

Строфантин К - кардиотоническое средство

Смесь сердечных гликозидов из семян строфанта. Препарат дает быстрый кардиотонический эффект, мало влияет на частоту сердечных сокращений и проводимость по предсердно-желудочковому пучку, не обладает кумулятивными свойствами.

Области применения кардиологического средства . Применяют при острой сердечно-сосудистой недостаточности, в том числе при остром инфаркте миокарда, при тяжелой форме хронической недостаточности кровообращения.

Способ применения кардиотонического средства . Вводят внутривенно 0,5-1 мл 0,05%-ного раствора. Раствор строфантина разводят в 5,20 или 40%-ном растворе глюкозы или в изотоническом растворе натрия хлорида. Вводят в течение 5-6 минут, как правило, 1 раз в сутки. Можно вводить капельно, растворив содержимое ампулы в 100 мл изотопического раствора натрия хлорида или 5%-ного раствора глюкозы, что уменьшает возникновение токсических явлений. При передозировке могут отмечаться экстрасистолия, бигеминия, тошнота, рвота.

Противопоказания. Органические изменения сердца и сосудов, острый миокардит, эндокардит, выраженный кардиосклероз.

Дигиталис-антадота БМ - кардиотоническое средство

Антитоксин наперстянки.

Области применения лечебного средства . Быстро купирует тяжелые интоксикации и передозировки препаратов наперстянки, угрожающие жизни больного, в том числе нарушения сердечного ритма (в течение 1-2 часов).

Способ применения . Если доза введенных в организм гликозидов известна, исходят из того, что 80 мг препарата связывает в организме 1 мг дигоксина или его производных или дигитоксина. Перед введением необходимо провести внутрикожную и конъюнктивальную пробу во избежание аллергической реакции.

Побочные явления . В отдельных случаях могут наблюдаться аллергические реакции.

Противопоказания. Сердечные гликозиды противопоказаны больным с нарушением проводимости (предсердно-желудочковая блокада и др.), с аритмиями желудочкового происхождения. С большой осторожностью следует назначать при стенокардии и инфаркте миокарда (только в случаях выраженной сердечной недостаточности).

ГЛАВА 22 СРЕДСТВА, УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ СОКРАТИМОСТЬ МИОКАРДА. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

ГЛАВА 22 СРЕДСТВА, УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ СОКРАТИМОСТЬ МИОКАРДА. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Сократимость (инотропизм) - главная функция рабочих кардиомиоцитов. Благодаря ей сердце выполняет насосную функцию и доставляет к периферическим тканям необходимое для их нормаль-

ного функционирования количество крови. Снижение насосной функции сердца проявляется сердечной недостаточностью (острой и хронической). Для стимуляции сократимости миокарда применяют кардиотонические средства.

22.1. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Кардиотонические средства (средства, увеличивающие сократимость миокарда, средства с положительным инотропным эффектом) действуют непосредственно на рабочие кардиомиоциты, стимулируя их сократительную активность.

Сокращение миоцитов - результат взаимодействия сократительных белков - актина и миозина (рис. 22-1). Их ассоциации препятствует тропонин С. Ионы Са 2+ ингибируют тропониновый комплекс и тем самым увеличивают ассоциацию актина и миозина (таким образом, сократимость кардиомиоцитов - кальцийзависимый процесс).

Движение ионов через клеточные мембраны происходит двумя основными способами: через ионные каналы (по электро-хими- ческому градиенту), и посредством активного транспорта (симпорт или антипорт вне зависимости от электрохимического градиента). Ионы Са 2+ входят в кардиомиоциты через кальциевые каналы (рецепторозависимые или потенциалозависимые), а выводятся из кардиомиоцитов при помощи кальций-натриевого антипорта (3 Na+ в обмен на 1 Са 2+). В цитоплазме кардиомиоцитов Са 2+ образует комплекс с кальмодулином. Кроме того, при помощи АТФ-зависимого транспортера, Са 2+ проходит через мембрану саркоплазматического ретикулума, где депонируется (секвестируется), связываясь с белком кальсеквестрином. Саркоплазматический ретикулум может секвестрировать значительные количества кальция. Десеквестрация Са 2+ из саркоплазматического ретикулума происходит через так называемые рианодиновые рецепторы (кальциевые каналы мембраны саркоплазматического ретикулума). Этот процесс стимулируют поступающие извне ионы Са 2+ . Процесс сокращения кардиомиоцитов происходит следующим образом. Деполяризация мембран кардиомиоцитов (открытие натриевых каналов и вход ионов Na+ в клетку) инициирует последующее открытие потенциалозависимых кальциевых каналов. Ионы Са 2+ входят из межклеточного пространства в кардиомиоциты и, стимулируя рианодиновые рецепторы саркоплазматического ретикулума, вызывают десеквестрацию Са 2+ . В цитоплазме ионы Са 2+

Рис. 22-1. Механизмы действия кардиотонических средств разных групп

связываются с тропонином С тропонин-тропомиозинового комплекса кардиомиоцитов и, изменяя конформацию этого комплекса, устраняют его тормозное влияние на взаимодействие актина и миозина. Это приводит к увеличению ассоциации актина и миозина. В результате этого взаимодействия кардиомиоцит сокращается.

Среди существующих в настоящее время кардиотонических средств можно выделить препараты, увеличивающие сократимость миокарда за счет увеличения концентрации Са 2+ в цитоплазме кардиомиоцитов (сердечные гликозиды, β 1 -адреномиметики, ингибиторы фосфодиэстеразы III типа), а также препараты, увеличивающие сократимость миокарда за счет увеличения чувствительности тропонина к ингиби- рующему действию Са 2+ - сенситайзеры кальция (левосимендан).

Традиционно кардиотонические средства подразделяют на две группы:

Сердечные гликозиды (кардиотонические средства гликозидной структуры);

Кардиотонические средства негликозидной структуры.

Сердечные гликозиды

Эта группа препаратов введена в медицинскую практику в 1785 году Уильямом Уитерингом. За более чем двухсотлетнюю историю применения сердечных гликозидов отношение к ним менялось от восторженного до скептического. До наших дней эта группа средств не утеряла значимости, хотя в настоящее время сердечные гликозиды не расценивают в качестве основной группы средств, применяемых при сердечной недостаточности.

Сердечные гликозиды - средства растительного происхождения, обладающие выраженным кардиотоническим действием. Их получают из растительного лекарственного сырья - наперстянки (пурпуровой, ржавой и шерстистой), строфанта (гладкого, Комбе), ландыша майского, горицвета весеннего, морского лука и др. В связи с этим сердечные гликозиды принято классифицировать по источникам получения.

Гликозиды наперстянки: дигоксин (дилакор*, диланацин*, ланикор*), ацетилдигоксин β (новодигал*), ла на т о - з и д С (цедигалан*), дигитоксин;

Гликозиды строфанта Комбе: у а б а и н ** (строфантин Г**);

Гликозиды ландыша майского: коргликон**, конваллатоксин ** .

Из перечисленных препаратов в настоящее время применяют только гликозиды наперстянки - дигоксин, ацетилдигоксин β и ланатозид, а также гликозид строфанта Комбе уабаин ** .

Молекула сердечного гликозида состоит из гликона (сахаристой части) и агликона, или генина (несахаристой части). Гликон состоит из моносахаридов, которых у разных гликозидов может быть от 1 до 4 (1 - у конваллятоксина**, 2 - у строфантина, по 3 - у дигоксина и дигитоксина и 4 - у целанида*). При попадании в организм происходит последовательное отщепление сахаридов от гликона и образование вторичных гликозидов, также обладающих фармакологической активностью. Этим обусловлена высокая продолжительность цир- куляции сердечных гликозидов в системном кровотоке (даже самых короткодействующих). Таким образом, гликон определяет преимущественно фармакокинетические свойства сердечных гликозидов (способность к кумуляции, всасывание, экскреция).

Агликон (несахаристая часть, генин) имеет стероидную структуру. Он состоит из циклопентанопергидрофенантрена, соединенного с ненасыщенным лактоновым кольцом. Эта часть сердечных гликози- дов (благодаря высокой липофильности) способна легко преодолевать гистогематические барьеры (в том числе - ГЭБ), вызывая различные фармакологические эффекты. Таким образом, агликон определяет преимущественно фармакодинамические свойства сердечных гликозидов.

Воздействуя на сердце, сердечные гликозиды вызывают положительный инотропный эффект (кардиотоническое действие), отри- цательный хронотропный, отрицательный дромотропный, а также положительный батмотропный эффекты.

Положительный инотропный эффект (от греч. inos - волокно, мускул, tropos -направление), кардиотоническое действиие - увеличение силы сердечных сокращений (усиление и укорочение систолы). В кардиомиоцитах после возбуждения клетки для восстановления потенциала покоя транспортный фермент магнийзависимая К + -, Na + -АТФаза осуществляет активный обменный транспорт (антипорт) Na + и К + в соотношении 3:2 (Na + выводится из кардиомиоцита, а К + активно транспортируется в кардиомиоцит). Сердечные гликозиды связываются с тиоловыми группами К+-, Na + -АТФазы, нарушая ее транспортную функцию. К + перестает доставляться в кардиомиоциты и его концентрация в клетке снижается (гипокалийгистия). Na + перестает выводиться из кардиомиоцитов и его концентрация увеличивается (гипернатрийгистия). Увеличение концентрации Na +

в кардиомиоцитах вызывает деполяризацию мембран кардиомиоцитов и приводит к открытию потенциалозависимых кальциевых каналов. Наряду с этим нарушается функция Na + -, Са 2+ -антипорта, что способствует накоплению Са 2+ в цитоплазме кардиомиоцитов (гиперкальцийгистия). Гиперкальцийгистия стимулирует десеквестрацию Са 2+ из саркоплазматического ретикулума и ингибирование тропонина С. Увеличивается ассоциация актина и миозина, т.е. сила сердечных сокращений.

Положительный инотропный эффект приводит к усилению и укорочению систолы, в результате чего увеличивается сердечный выброс.

Отрицательный хронотропный эффект (греч. ehronos - время) - брадикардия (урежение частоты сердечных сокращений). Этот эффект (наряду с укорочением систолы в результате положительного инотропного эффекта) приводит к удлинению диастолы. При этом создаются условия, благоприятствующие восстановлению энергетических ресурсов миокарда и удлиняется период коронарного кровотока. Таким образом, комбинация положительного инотропного и отрицательного хронотропного эффектов устанавливает более экономный режим работы сердца (с минимальным увеличением потребления миокардом кислорода).

Отрицательный дромотропный эффект (от греч. dromos - дорога) - снижение проводимости возбуждения. Под действием сердечных гликозидов скорость проведения возбуждения (по интернодальным пучкам) от синусового к атриовентрикулярному узлу снижается. Кроме того, существенно сокращается и проведение через атриовентрикулярное соединение (вплоть до полной атриовентрикулярной блокады).

Механизмы отрицательного хронотропного и отрицательного дромотропного эффектов сходны и в значительной степени зависят от способности сердечных гликозидов повышать тонус блуждающих нервов. Механизм ваготонического действия сердечных гликозидов состоит из трех компонентов.

Сердечные гликозиды проникают через ГЭБ и прямо стимулируют ядро блуждающего нерва.

Сердечные гликозиды инициируют кардио-кардиальный рефлекс. Стимулируя чувствительные окончания блуждающего нерва в миокарде, увеличивают афферентацию в продолговатый мозг и повышают тонус ядра блуждающего нерва.

Сердечные гликозиды инициируют барорецепторный прессорно-депрессорный рефлекс. Ввиду оказываемого гликозидами положительного инотропного эффекта, увеличивается сердечный выброс. Это приводит к стимуляции барорецепторов дуги аорты и каротидных клубочков. Увеличивается афферентация в ядро солитарного тракта, приводящая к увеличению тонуса ядра блуждающего нерва.

Повышение тонуса ядра блуждающего нерва приводит к увеличению нисходящих тормозных холинергических влияний (через М 2 -холинорецепторы) на узлы проводящей системы. Снижение автоматизма синусового узла («водитель ритма первого порядка») приводит к отрицательному хронотропному действию. Снижение проводимости через атриовентрикулярный узел приводит к отрицательному дромотропному действию.

Влияние сердечных гликозидов на автоматизм сердца неоднородно. Так, автоматизм водителей ритма сердечные гликозиды угнетают (за счет ваготонического действия). Автоматизм желудочков (типичных кардиомиоцитов и волокон Пуркинье) сердечные гликозиды повышают за счет прямого действия (гипокалийгистия, гиперкальцийгистия). Повышение автоматизма желудочков при передозировке сердечных гликозидов может приводить к образованию эктопических очагов и возникновению желудочковых экстрасистол.

Влияние сердечных гликозидов на возбудимость также неоднородно и зависит от доз. В малых дозах сердечные гликозиды снижают порог возбудимости миокарда (увеличивают возбудимость миокарда - поло- жительный батмотропный эффект, от греч. bathmos - порог). В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость миокарда.

Диуретическое действие - важный экстракардиальный эффект сердечных гликозидов. Оно связано с ингибированием К + -, Na + - АТФазы базальных мембран эпителиоцитов почечных канальцев. В результате этого снижается реабсорбция натрия и эквивалентных количеств воды. Кроме того, диурез может повышаться в виду уменьшения застойных явлений в почечной паренхиме и нормализации ее функционирования. В целом, применение сердечных гликозидов при сердечной недостаточности положительно отражается на гемодинамике: снижается застой в периферических тканях, уменьшаются периферические отеки, преднагрузка на сердце и одышка.

Общие показания к применению сердечных гликозидов - сердечная недостаточность (хроническая и острая) и тахисистолическая

форма мерцательной аритмии. Более детальные показания к применению сердечных гликозидов обусловлены инидивидуальными свойствами препаратов. Так, уабаин * целесообразно применять при острой сердечной недостаточности, поскольку его вводят только внутривенно, он имеет короткий латентный период (2-10 мин). Дигоксин можно применять как при острой сердечной недостаточности (внутривенное введение, латентный период 5-30 мин), так и при хронической сердечной недостаточности (прием внутрь, латентный период 30-120 мин), а также при тахисистолической форме мерцательной аритмии (прием внутрь).

К побочным эффектам сердечных гликозидов относят желудочковые экстрасистолы, атриовентрикулярную блокаду, тошноту, рвоту, диарею, расстройства зрения (в том числе ксантопсия - изменение цветоощущения в желтом и зеленом спектре); расстройства психики (возбуждение, галлюцинации), нарушения сна, головные боли.

Поскольку сердечные гликозиды - средства растительного происхождения, в процессе производства лекарственных препаратов проводят многократную биологическую стандартизацию как растительного сырья, так и препаратов. Это обусловлено тем, что растительное сырье содержит ферменты, превращающие гликозиды друг в друга (например, первичные «генуинные» гликозиды превращаются в более стойкие вторичные). Таким образом, активность разных гликозидов из одного и того же растительного сырья может существенно различаться. При биостандартизации проводят оценку активности сырья или препарата в сравнении со стандартным препаратом. Обычно активность препаратов определяют в опытах на лягушках и выражают в «лягушачьих ЕД». Одна лягушачья ЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у большинства подопытных лягушек. Так, 1 г листьев наперстянки должен содержать 50-66 лягушачьих ЕД; 1 г семян строфанта - 2 000 лягушачьих ЕД; 1 г дигитоксина - 8 000-10 000 лягушачьих ЕД; 1 г целанида - 14 000-16 000 лягушачьих ЕД; а 1 г строфантина - 44 000-56 000 лягушачьих ЕД. Реже для стандартизации используют кошачьи и голубиные ЕД.

Дигоксин (ланикор*) - гликозид наперстянки шерстистой (Digitalis lanata). Среди сердечных гликозидов его наиболее широко применяют в клинической практике. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ (степень и скорость всасывания из таблеток, выпускаемых различными фирмами, варьирует). Биодоступность

дигоксина при введении внутрь составляет 60-85%. Связь с белками плазмы крови - 25-30%. Метаболизируется дигоксин только в небольшой степени и в неизмененном виде (70-80% от принятой дозы) выводится почками; t 1/2 - 32-48 ч. У больных с хронической почечной недостаточностью почечный клиренс дигоксина снижается (необходимо уменьшение дозы). Дигоксин назначают внутрь при хронической сердечной недостаточности и тахисистолической форме мерцательной аритмии, а также внутривенно при острой сердечной недостаточности. Кардиотонический эффект при приеме внутрь развивается через 1-2 ч и достигает максимума в течение 8 ч. При внутривенном введении действие наступает через 20-30 мин и достигает максимума через 3 ч. Действие после прекращения приема препарата при нормальной функции почек продолжается 2-7 дней. Ввиду длительного t 1/2 и способности связываться с белками плазмы, при применении дигоксина существует риск материальной кумуляции и интоксикации.

Ацетилдигоксин β (новодигал*) - ацетилированное производное дигоксина. По фармакодинамике и основным фармакокинетическим параметрам мало отличается от дигоксина. Всасывается в тонкой кишке. В процессе прохождения через кишечную стенку

практически полностью деацетилизируется, достигает системного кровотока уже в виде дигоксина. Ацетильная группа выполняет функцию переносчика и увеличивает резорбцию препарата.

Ланатозид С (целанид) - первичный (генуинный) гликозид из листьев наперстянки шерстистой (Digitalis lanata). Сходен с дигоксином. При введении внутрь имеет меньшую, чем дигоксин, биодоступность (30-40%). Связывается с белками плазмы крови на 20-25%. В ходе метаболических изменений ланатозида образуется дигоксин. Выводится почками в неизмененном виде, в виде дигоксина и метаболитов, t 1/2 - 28-36 ч. Применяют по тем же показаниям, что и дигоксин. Оказывает более «мягкий» эффект (лучше переносится пожилыми больными).

Дигитоксин - гликозид, содержащийся в листьях наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea). До недавнего времени его широко применяли в клинической практике. Липофильное неполярное соединение, поэтому полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность - 95-100%). С белками плазмы крови связывается на 90-97%. При приеме внутрь латентный период составляет 2-4 ч, максимальный эффект развивается через 8-12 ч, продолжительность действия после однократно введенной дозы - 14-21 дней. Дигитоксин метаболизируется в печени и в виде метаболитов выводится с мочой. Кроме того, частично экскретируется с желчью в кишечник, где подвергается энтерогепатической рециркуляции (снова реабсорбируется и поступает в печень); t 1/2 составляет 4-7 дней. Применяют внутрь при хронической сердечной недостаточности и наджелудочковых тахиаритмиях. Вследствие перечисленных выше фармакокинетических особенностей (высокая степень связывания с белками плазмы, медленный метаболизм, длительная циркуляция в системном кровотоке) препарат обладает выраженной способностью к материальной кумуляции. В связи с этим при применении дигитоксина риск возникновения интоксикации гораздо выше, чем при применении других гликозидов наперстянки.

Уабаин ** (строфантин Г**) - гликозид из семян строфанта гладкого (Strophantus gratus) и строфанта Комбе (Strophantus Kombe), полярное соединение, практически не всасывается из ЖКТ, в связи с чем его вводят внутривенно. Имеет короткий латентный период (действие проявляется через 2-20 мин, достигая максимума через 30-120 мин и продолжается 1-3 дней). Связь с белками плазмы составляет около 40%, практически не метаболизируется в организме и выводится

почками в неизмененном виде. Применяют при острой сердечной недостаточности (или при хронической сердечной недостаточности III-IV функционального классов) и тахисистолической мерцательной аритмии в качестве средства скорой помощи. Вводят внутривенно медленно в растворе глюкозы. Ввиду относительно непродолжительной циркуляции в системном кровотоке, уабаин ** меньше, чем гликозиды наперстянки, кумулирует и создает риск возникновения интоксикации.

Коргликон* - препарат, содержащий ряд гликозидов из листьев ландыша (Convallaria majalis). По характеру действия и фармакокинетическим свойствам близок к строфантину. Оказывает несколько более продолжительное действие. Применяют при острой сердечной недостаточности. Вводят внутривенно медленно (в растворе глюкозы).

Вследствие выраженной способности сердечных гликозидов к материальной кумуляции и небольшой широты их терапевтического действия, при применении этой группы кардиотоников высок риск интоксикации.

Гликозидная интоксикация проявляется кардиальными и экстракардиальными нарушениями. К кардиальным проявлениям относят желудочковую экстрасистолию и атриовентрикулярную блокаду. Желудочковые экстрасистолы возникают в результате повышения автоматизма, вызываемого гипокалийгистией и гиперкальцийгистией. Частота их возникновения увеличивается при гипокалиемии и гипомагниемии, которую может вызвать применение петлевых и тиазидовых диуретиков. Желудочковые экстрасистолы могут протекать по принципу бигеминии (экстрасистола после каждого нормального сердечного сокращения) или тригеминии (экстрасистола после каждых двух нормальных сокращений сердца). Атриовентрикулярная блокада (частичная или полная) - результат отрицательного дромотропного действия, он обусловлен усилением вагусных влияний на сердце. Наиболее частая причина смерти при интоксикации сердечными гликозидами - фибрилляция желудочков (беспорядочные несинхронные сокращения отдельных пучков мышечных волокон с частотой 450-600 в минуту, быстро приводящие к асистолии - остановке сердца).

Наиболее эффективные средства при интоксикации гликозидами наперстянки - препараты антител к дигоксину. При желудочковых экстрасистолиях применяют блокаторы натриевых каналов класса

IB (фенитоин*, лидокаин), поскольку они действуют избирательно на желудочки, снижая автоматизм и не снижая сократимость, атриовентрикулярную проводимость. При атриовентрикулярной блокаде применяют атропин. Он блокирует М 2 -холинорецепторы сердца, препятствуя тормозному действию блуждающего нерва на атрио-вентрикулярную проводимость. Для восполнения дефицита ионов калия и магния применяют калия хлорид и комбинированные препараты калия и магния - панангин ** и аспаркам ** . Ионы магния активируют К + -, Na + -АТФазу, способствуя транспорту ионов калия в кардиомиоциты.

Для связывания ионов кальция в системном кровотоке внутривенно вводят динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б). Для восстановления активности К+-АТФазы применяют донатор сульфгидрильных групп унитиол. Благодаря наличию сульфгидрильных (тиоловых) групп он связывается дисульфидными мостиками с гликозидом, освобождая тем самым тиоловые группы АТФазы (это приводит к восстановлению ее транспортной функции).

Кардиотонические средства негликозидной структуры

Эта группа средств появилась в клинической практике в 80-е годы прошлого века. В течение некоторого времени на эту группу возлагались надежды как на группу препаратов, способную заменить сердечные гликозиды (с этой целью были созданы негликозидные кардиотоники для приема внутрь - дофаминомиметик ибопамин, ингибитор фосфодиэстеразы-III милринон*). Однако в тех дозах, в которых применяют негликозидные кардиотоники, их побочные и токсические эффекты выражены ярче и проявляются чаще, чем у сердечных гликозидов. При длительном применении негликозидные кардиотоники повышают летальность. В связи с этим в настоящее время группа кардиотонических средств негликозидной структуры применяется в качестве средств скорой помощи (кратковременно) при острой (декомпенсированной) сердечной недостаточности. По механизму действия их классифицируют на три группы.

Агонисты β 1 -адренорецепторов:

- β 1 -адреномиметики - добутамин;

Дофаминомиметики - д о п а м и н;

Ингибиторы фосфодиэстеразы III типа - милринон*;

Сенситайзеры кальция - левосимендан.

Добутамин - β 1 -адреномиметик. Стимулируя β 1 -адренорецепторы миокарда, активирует GS-белки, которые увеличивают активность аденилатциклазы. В результате увеличивается образование цАМФ из АТФ. Накапливающийся в кардиомиоцитах цАМФ активирует цАМФ-зависимые протеинкиназы, способствующие открытию кальциевых каналов. Это повышает вход Са 2 в кардиомиоциты и усиливает десеквестрацию Са 2+ из саркоплазматического ретикулума. Увеличивается сила сердечных сокращений (при этом частота сокращений, автоматизм и проводимость увеличиваются в меньшей степени). Добутамин вводят внутривенно капельно (или с использованием инфузионного насоса) со скоростью 2,5-10 (но не более 40) мкг/кг/мин. Доза и скорость инфузии зависят от степени гемодинамических расстройств. Препарат обладает быстрым и коротким действием (начинает действовать через 1-2 мин, а максимальный эффект развивается через 10 мин). Метаболизируется с образова- нием 3-О-добутамина и быстро выводится через почки (t 1/2 - 2 мин). Основная сфера применения - острая сердечная недостаточность или острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности. Из побочных эффектов возможны тахикардия, аритмии (как желудочковая, так и наджелудочковая).

Допамин - дофаминомиметик, предшественник норадреналина. Его кардиотоническое действие, как и у добутамина, обуслов- лено стимуляцией β 1 -адренорецепторов. Однако в отличие от добутамина, мало влияющего на тонус периферических сосудов, допамин в небольших дозах расширяет сосуды почек и брыжейки (за счет стимуляции дофаминовых рецепторов), а в высоких дозах повышает тонус периферических сосудов, оказывая прессорное действие (стимуляция α-адренорецепторов). Сочетание кардиотонического и прессорного эффектов обусловливает применение допамина при острой сердечнососудистой недостаточности, кардиогенном (а также послеоперационном, инфекционно-токсическом, анафилактическом) шоке. Вводят допамин внутривенно капельно со скоростью 4-10 (но не более 20) мкг/кг/мин. Препарат обладает быстрым, но коротким действием (5-10 мин). Среди побочных эффектов отмечают сужение периферических сосудов, тахикардию, аритмию, тошноту, рвоту.

Милринон ** - ингибитор фосфодиэстеразы кардиомиоцитов (фосфодиэстераза-III). Угнетение фосфодиэстеразы-III приводит к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ и активации цАМФ-зависимых протеинкиназ, открывающих кальциевые каналы.

Увеличивается концентрация ионов Са 2+ в кардиомиоцитах и усиливаются сокращения миокарда. За счет неизбирательного угнетения фосфодиэстеразы ангиомиоцитов милринон оказывает сосудорасширяющее действие, снижая ОПСС и постнагрузку. Препарат применяют внутривенно для кратковременной терапии острой сердечной недостаточности, резистентной к другим кардиотоникам. Вначале вводят «нагрузочную дозу» 50 мкг/кг (в течение 10 мин), затем - поддерживающую дозу 0,375-0,75 мкг/кг/мин. В качестве побочных эффектов отмечают аритмогенное действие, ангинальные боли, тромбоцитопению.

Левосимендан относят к новой группе негликозидных кардиотонических средств - сенситайзерам кальция (несколько раньше был разработан пимобендан ** , использующийся в настоящее время только в Японии).

Группа сенситайзеров отличается от описанных выше групп кардиотонических средств тем, что не увеличивает внутриклеточную концентрацию Са 2+ и, таким образом, в меньшей степени способствует возникновению аритмий, обусловленных гиперкальцийгистией (поздняя постдеполяризация). Левосимендан связывается с N-кон- цевой частью тропонина С, повышая его аффинитет к ионам Са 2+ . При этом ингибирование тропонина С и увеличение сократительной активности миофиламентов происходят без увеличения концентрации кальция в кардиомиоцитах. Взаимодействие левосимендана с тропонином С осуществляется только в период систолы. Таким образом, левосимендан, повышая интенсивность систолы, не препятствует полному расслаблению желудочков в диастолу. В связи с этим потребность миокарда в кислороде при применении левосимендана возрастает в меньшей степени, чем при применении других негликозидных кардиотоников. Не исключено, что левосимендан обладает способностью ингибировать фосфодиэстеразу-III, однако эта способность проявляется в дозах, значительно превышающих терапевтические. Ценное свойство левосимендана - способность активировать АТФ-зависимые калиевые каналы ангиомиоцитов. Это приводит к расширению сосудов большого круга кровообращения (снижение постнагрузки и преднагрузки на сердце), а также к расширению коронарных сосудов (увеличение оксигенации миокарда). Эти эффекты чрезвычайно необходимы при сердечной недостаточности. Левосимендан обладает быстрым и непродолжительным действием, в связи с чем его применяют внутривенно капельно. Вначале вводят

нагрузочную дозу 24 мкг/кг в течение 10 мин, затем поддерживающую дозу 0,1 мкг/кг/мин в течение 24 ч. Среди побочных эффектов отмечают только гипотензию и головную боль.

22.2. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Сердечная недостаточность обусловлена нарушением насосной функции сердца и ухудшением гемодинамики периферических органов и тканей, проявляющихся явлениями застоя. При этом недостаточность насосной функции сердца может быть результатом систолической или диастолической дисфункции.

Систолическая дисфункция (уменьшение фракции выброса левого желудочка) возникает в результате первичного уменьшения сократи- тельной активности миокарда. Снижение сократимости при этом может быть обусловлено коронарогенными поражениями сердца (инфаркт миокарда, миокардиодистрофии), миокардитами, кардиомиопатиями.

Диастолическая дисфункция обусловлена вторичной перегрузкой миокарда (увеличением преднагрузки или постнагрузки на сердце) при относительно сохранной сократимости миокарда. Это можно наблюдать при клапанных пороках сердца, гипертонической болезни, артериовенозных шунтах. Позже присоединяется систолическая дисфункция.

Симптоматика сердечной недостаточности зависит от преимущественной локализации процесса. Так, недостаточность левых отделов сердца приводит к застойным явлениям в малом круге кровообращения (острая левожелудочковая недостаточность проявляется острым отеком легких), а недостаточность правых отделов сердца приводит к застойным явлениям в большом круге кровообращения и гипоксии периферических тканей. При этом у пациентов возникают акроцианоз (цианоз кожи и слизистых оболочек), гипостатические периферические отеки. Кроме того, застой в большом круге кровообращения приводит к повышению давления в легочных капиллярах и нарушению газообмена в легких. В результате возникает одышка. Распространенность сердечной недостаточности в популяции составляет 1,5-2%, с возрастом этот показатель увеличивается. Так, у людей старше 65 лет она встречается уже в 6-10% случаев.

По длительности течения сердечной недостаточности различают хроническую (застойную) сердечную недостаточность и острую сердечную недостаточность.

Средства фармакотерапии хронической застойной сердечной недостаточности

Хроническая (застойная) сердечная недостаточность обычно характеризуется прогрессирующим течением, при котором усугубляются общие застойные явления, а также возникает изменение геометрии левого желудочка, обозначаемое термином «ремоделирование» (гипертрофия стенки, дилатация камеры, регургитация через митральный клапан). Ремоделирование, в свою очередь, приводит к еще большему увеличению гемодинамической нагрузки на миокард, и еще большему снижению насосной функции сердца и дальнейшему нарастанию явлений застоя.

Существуют различные классификации хронической (застойной) сердечной недостаточности. Наиболее распространена классификация по степени тяжести (функциональная) Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA):

I функциональный класс - бессимптомное течение при обычной физической нагрузке, появление симптомов при значительной нагрузке;

II функциональный класс - появление симптомов при умеренной нагрузке;

III функциональный класс - появление симптомов при легкой (незначительной) физической нагрузке;

IV функциональный класс - появление симптомов в покое.

В основе прогрессирования сердечной недостаточности лежит активация нейрогуморальных систем: симпато-адреналовой, ренин- ангиотензин-альдостероновой, системы эндотелина, вазопрессина, натрийуретического пептида и др. Наиболее взаимосвязаны из вышеупомянутых - симпато-адреналовая и ренин-ангиотензиновая системы, поскольку они оказывают друг на друга взаимное активирующее влияние (стимуляция β 1 -адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата стимулирует секрецию ренина, а ангиотензины повышают тонус симпатической нервной системы) (рис. 22-2).

Застой в большом круге кровообращения снижает перфузию почечной паренхимы. Снижение давления в приносящем сосуде юкстагло- мерулярного аппарата приводит к усилению выделения ренина. Ренин, поступая в системный кровоток, превращает ангиотензиноген в ангиотензин I, который под действием АПФ переходит в ангиотензин II. Ангиотензин II играет существенную роль в прогрессировании сердечной

Рис. 22-2. Механизмы прогрессирования сердечной недостаточности и некоторые препараты, применяемые для ее лечения

недостаточности. Стимулируя АТ 1 -рецепторы резистивных сосудов, он повышает их тонус и увеличивает постнагрузку на сердце (способствуя вторичной перегрузке сердца и его ремоделированию). Стимуляция АТ 1 -рецепторов коры надпочечников ангиотензинном II увеличивает выделение в кровь альдостерона (вторичный гиперальдостеронизм), вызывающего задержку Na+ и воды. Это, в свою очередь, способствует возникновению отеков, увеличению преднагрузки и ремоделирование сердца. В миокарде ангиотензин II может превращаться в ангиотензин III, который стимулирует фибротические процессы и тем самым усу- губляет ремоделирование. Кроме того, ангиотензин II повышает тонус симпатической нервной системы и активирует симпато-адреналовую систему. Это приводит к стимуляции адренореактивных структур в сердечно-сосудистой системе. Стимуляция α-адренорецепторов резистивных сосудов (так же как и стимуляция АТ 1 -рецепторов) повышает их тонус и увеличивает постнагрузку. Стимуляция β 1 -адренорецепторов миокарда приводит к аритмиям, увеличению потребности миокарда в кислороде (и, таким образом, усилению гипоксии миокарда, что содействует ремоделированию), гибернации сократительных кардиомиоцитов (уменьшение сократимости вследствие гипоксии). Стимуляция β 1 -адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата приводит к активации выделения ренина и стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Существенный вклад в прогрессирование хронической застойной сердечной недостаточности вносят другие регуляторные системы. Так, увеличение объема внеклеточной жидкости и уменьшение сердечного выброса приводит к нарушению функционирования так называемых «сенсоров объема». Недостаточная импульсация «сенсоров высокого давления» приводит к увеличению продукции вазопрессина (суживает сосуды и задерживает воду). Кроме того, снижается выработка натрийуретических пептидов (расширяют сосуды и выводят Na+ и воду). В результате происходит повышение тонуса сосудов и задержка воды и электролитов. Это еще больше усугубляет диастолическую перегрузку миокарда и способствует прогрессированию сердечной недостаточности.

Основная стратегия в фармакотерапии хронической застойной сердечной недостаточности - замедление прогрессирования заболевания ЛС, влияющими на разные звенья его патогенеза. Прямая стимуляция сократимости миокарда кардиотоническими средствами при этом играет далеко не ведущую роль. Средства, применяемые в

комплексной терапии хронической застойной сердечной недостаточности, представлены следующими группами препаратов:

Ингибиторы АПФ;

Диуретики;

β-адреноблокаторы;

Сердечные гликозиды;

Вазодилататоры.

Кроме того, в комплексной терапии хронической застойной сердечной недостаточности можно применять антиагреганты, антикоа- гулянты, антиаритмические средства, препараты витаминов и др.

Ингибиторы АПФ назначают всем больным сердечной недостаточностью, связанной с систолической дисфункцией (фракция выброса ≤35-40%). Наиболее часто при сердечной недостаточности назначают эналаприл и лизиноприл (возможно также применение фозиноприла и периндоприла). При этом следует учитывать, что симптоматический эффект ингибиторов АПФ проявляется медленно (иногда спустя несколько недель или месяцев). Эффективность этих препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности обусловлена тем, что они прерывают один из главных механизмов прогрессирования заболевания. Ингибируя АПФ, они нарушают образование ангиотензина II. Уменьшение воздействия ангиотензина II на сосуды приводит к снижению постнагрузки на сердце. Уменьшение воздействия ангиотензина II на надпочечники снижает явления вторичного гиперальдостеронизма (это способс- твует снижению преднагрузки на сердце). Уменьшение вторичной перегрузки сердца уменьшает процесс ремоделирования и, таким образом, замедляет прогрессирование заболевания. Установлено, что применение ингибиторов АПФ уменьшает смертность больных. При назначении ингибиторов АПФ больным с сердечной недостаточностью применяют тактику «титрования доз». Она предполагает назначение препарата в низкой дозе (например 2,5 мг эналаприла или лизиноприла 2 раза в сутки) с постепенным повышением дозы (дозу удваивают каждые 3-7 дней) до терапевтической. Побочные эффекты, вызываемые ингибиторами АПФ, можно условно разделить на 2 группы: связанные с подавлением образования ангиотензина II (гипотензия, ухудшение функции почек и задержка калия), и связанные с накоплением кининов (ангионевротический отек и сухой кашель). Последние развиваются у 5-15% лиц, принимающих ингибиторы АПФ. Симптомы, связанные с накоплением кининов, не

купируются противокашлевыми средствами, не проходят самопроизвольно и являются основанием для отмены препаратов.

Кроме ингибиторов АПФ при хронической застойной сердечной недостаточности возможно назначение б л о к а т о р о в а н г и - отензиновых рецепторов (лозартан). Теоретически эти препараты способны более полно, чем ингибиторы АПФ, «выключать» ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, поскольку ангиотензин II может образовываться не только в системном кровотоке под влиянием АПФ, но и в тканях, откуда выделяется в системный кровоток в готовом виде. Однако в настоящее время не существует убедительных данных, свидетельствующих о превосходстве блокато- ров ангиотензиновых рецепторов над ингибиторами АПФ. В связи с этим блокаторы рецепторов ангиотензина II целесообразно назначать в случае непереносимости больными ингибиторов АПФ (например, тем больным, у которых ингибиторы АПФ вызывают сухой кашель).

Диуретики. В отличие от ингибиторов АПФ диуретики оказывают очень быстрый (в течение нескольких дней и даже часов) симптоматический эффект. Диуретики обеспечивают адекватный контроль водного баланса (выведение избытка воды приводит к снижению отеков и массы тела). Кроме того, нормализуя электролитный баланс, диуретики создают предпосылки для успешного применения других групп средств. Монотерапия сердечной недостаточности диуретиками неэффективна. Выбор диуретика и его доза зависит от степени задержки жидкости. Назначение диуретиков начинают с низких доз (20-40 мг фуросемида) и при необходимости дозу увеличивают под контролем снижения массы тела (0,5-1 кг в сутки). Основная опасность применения петлевых и тиазидовых диуретиков состоит в их способности вызывать гипокалиемию и гипомагниемию, что может усилить проаритмическое действие сердечных гликозидов. Для компенсации гипокалиемии возможно использование препаратов калия и магния. Однако более целесообразно применение калий-магний сберегающих диуретиков. Их применение переносится больными лучше, чем применение препаратов калия и магния. Особого внимания заслуживает использование антагонистов альдостерона. Антагонист альдостерона спиронолактон традиционно относят к медленнодействующим диуре- тикам с низкой диуретической эффективностью. Однако в условиях вторичного гиперальдостеронизма при хронической застойной сердечной недостаточности этот препарат может действовать быстро и эффективно. Кроме того, ценное свойство спиронолактона - калий-магний

сберегающее действие. Как показали статистические исследования, применение спиронолактона снижает смертность и риск повторных госпитализаций. В целом порядок назначения диуретиков при хрони- ческой застойной сердечной недостаточности может быть следующим. При значительной задержке жидкости назначают петлевой диуретик фуросемид в комбинации с антагонистом альдостерона спиронолактоном. Избыток жидкости эффективно выводится фуросемидом. За это время начинает проявляться диуретический эффект спиронолактона, после чего петлевой диуретик может быть отменен.

β-А д р ено б лок а т о р ы. Применение этой группы препаратов при сердечной недостаточности может показаться парадоксальным, учитывая тот факт, что одно из свойств β-адреноблокаторов - отрицательный инотропный эффект. Однако статистические мультицентровые исследования показали, что применение β 1 -адреноблокаторов метопролола и бисопроло- л а,а также применение α-, β-адреноблокатора карведилола приводит к значительному снижению смертности и риска повторных госпитализаций больных с сердечной недостаточностью. Следует особо отметить, что β-адреноблокаторы не применяют при выраженных признаках декомпенсации, а также при IV функциональном классе сердечной недостаточности. У пациентов с сердечной недостаточностью I функционального класса β-адреноблокаторы снижают риск нарастания нарушений кровообращения. Наиболее выраженное улучшение состояния наблюдают при назначении β-адреноблокаторов пациентам с сердечной недостаточностью II и III функциональных классов (со снижением фракции выброса ≤ 35-40%). Эффективность β-адреноблокаторов при сердечной недостаточности обусловлена их способностью устранять активацию нейрогуморальных систем прогрессирования заболевания. Здесь возможны несколько механизмов: блокада β 1 -адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата приводит к подавлению активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы - одной из главных систем, вовлеченных в прогрессирование сердечной недостаточности. Расширение периферических сосудов (за счет уменьшения их стимуляции ангиотензинном II) приводит к уменьшению нагрузки на сердце. Блокада β 1 -адренорецепторов миокарда препятствует избыточной стимуляции сердца циркулирующим адреналином и норадреналином в области синаптических окончаний. Это снижает риск возникновения аритмий. Блокада β 1 -адренорецепторов миокарда приводит к «дегибернации» сократительных кардиомиоцитов.

В условиях гипертрофии стенки желудочков, кардиомиоциты пребывают в состоянии гипоксии (рост коронарных сосудов отстает от увеличения массы кардиомиоцитов). Продолжительный дисбаланс доставки/потребления кислорода приводит к обратимой диссинергии, при которой морфологически неповрежденные кардиомиоциты перестают сокращаться. Возникают участки «спящего» миокарда (гибернация). Гибернация приводит к уменьшению сердечного выброса.

Применение β 1 -адреноблокаторов (особенно в комбинации с ингибиторами АПФ) восстанавливает баланс доставки/потребления. Сократительная активность «спящих» (гибернированных) кардиомиоцитов восстанавливается. Этим объясняется (парадоксальная на первый взгляд) способность β-адреноблокаторов увеличивать фракцию выброса, уменьшая функциональный класс сердечной недостаточности. Как видно из перечисленного, позитивные свойства β-адреноблокаторов - результат блокады β 1 -адренорецепторов. Применение неселективных блокаторов (пропранолол) нежелательно ввиду их способности блокировать β 2 -адренорецепторы и повышать ОПСС. Теоретически преимущество карведилола состоит в его способности блокировать α 2 -адренорецепторы и понижать постнагрузку на сердце. Однако реальные преимущества карведилола перед метопрололом и бисопрололом не доказаны. Назначение β-адреноблокаторов лицам с сердечной недостаточностью II-III функциональных классов проводят крайне осторожно: только после полной компенсации водноэлектролитного баланса и по принципу «титрования» доз, начиная с очень малых (1,25 мг бисопролола в сутки; 12,5 мг метопролола в сутки; 3,125 мг карведилола дважды в сутки). При хорошей переносимости дозы β-адреноблокаторов удваивают каждые 2-4 нед. В качестве побочных эффектов β-адреноблокаторов отмечают гипотензию (наиболее возможна при применении карведилола за счет блокады а 2 -адренорецепторов), задержку жидкости и нарастание сердечной недостаточности в начале терапии (задержка жидкости возникает на 3-5 сут, явления сердечной недостаточности могут нарастать в первые 1-2 нед), брадикардию и атрио-вентрикулярную блокаду. Противопоказания к назначению β-адреноблокаторов при хронической застойной сердечной недостаточности - признаки декомпенсации, атриовентрикулярная блокада II-III степени, выраженная брадикардия, выраженная задержка жидкости, бронхоспазм.

Сердечные гликозиды в настоящее время не рассматривают как ведущую группу препаратов для лечения хронической

застойной сердечной недостаточности. Их применение не увеличивает выживаемость. Дигоксин уменьшает симптомы сердечной недостаточности, улучшает качество жизни и повышает толерантность к физической нагрузке, он заметно стабилизирует состояние больных (особенно при признаках декомпенсации или мерцании предсердий). Назначение дигоксина лицам со скрытой дисфункцией левого желудочка или с сердечной недостаточностью I функционального класса нецелесообразно. Препарат применяют главным образом в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками и β-адреноблокаторами. При этом не используют насыщающих схем дигитализации. Как начальная, так и поддерживающая доза дигоксина достаточно низкая и обычно составляет 0,25 мг/сут. При таком способе назначения уровень дигоксина в плазме крови не поднимается выше 2 нг/мл, в связи с чем побочные эффекты отмечают крайне редко.

В а з о д и л а т а т о р ы (изосорбида динитрат и гидралазин) оказывают фармакотерапевтическое действие при хронической застойной сердечной недостаточности за счет уменьшения преднагрузки и постнагрузки на сердце. При этом не исключено, что изосорбида динитрат ингибирует патологический рост кардиомиоцитов, замедляя ремоделирование, а гидралазин обладает некоторыми антиоксидантными свойствами. Применение вазодилататоров при хронической застойной сердечной недостаточности не имеет самостоятельного значения. Их назначают только в случае невозможности применения ингибиторов АПФ (например, при выраженной почечной недостаточности или гипотензии).

Средства фармакотерапии острой сердечной недостаточности

Острая сердечная недостаточность может возникать либо в результате декомпенсации хронической сердечной недостаточности, либо в результате значительных морфологических поражений сердца (острый инфаркт миокарда, операции на сердце). Острая левожелудочко- вая недостаточность проявляется отеком легких.

Повышение давления в легочных капиллярах приводит к транссудации жидкости в альвеолы. Транссудат вспенивается за счет дыхательных экскурсий грудной клетки. Пена препятствует нормальному газообмену в альвеолах. В результате возникает гипоксия, которая может быстро привести к смерти.

Острая сердечная недостаточность требует экстренных терапевтических мероприятий. При этом применяют средства, вводимые внутривенно, с быстрым и мощным действием. Основные мероприятия при острой сердечной недостаточности: поддержание работы сердца, разгрузка кругов кровообращения, профилактика осложнений.

При острой сердечной недостаточности применяют:

Кардиотонические средства;

Вазодилататоры;

Диуретики;

Средства симптоматической терапии.

Из к а р д и о т о н и ч е с к и х с р е д с т в при острой сердечной недостаточности применяют быстродействующие негликозидные кардиотоники (д о б у т а м и н, л е в о с и м е н д а н) , а также сердечные гликозиды, вводимые внутривенно (д и г о к с и н).

Вазодилататоры. Если в фармакотерапии хронической сердечной недостаточности применение вазодилататоров имеет вто- ростепенное значение («разгрузку» сердца достигают применением ингибиторов АПФ), то при острой сердечной недостаточности (когда ингибиторы АПФ нецелесообразны ввиду длительного латентного периода их действия) применение вазодилататоров имеет основополагающее значение. Ценность вазодилататоров при острой сердечной недостаточности состоит не только в их способности снижать нагрузку на сердце. Не менее значима их способность снижать давление в легочных капиллярах. Это приводит к уменьшению одышки и транссудации, что особенно необходимо при фармакотерапии отека легких (клиническое проявление острой левожелудочковой недостаточности). При острой сердечной недостаточности применяют нитроглицерин и нитропруссид натрия. Оба препарата вводят внутривенно капельно. Они расширяют как емкостные сосуды (снижая предна- грузку), так и резистивные сосуды (снижая постнагрузку). Основной недостаток донаторов NO - их способность вызывать толерантность. Кроме того, значительное расширение емкостных сосудов приводит к резкой гипотензии и рефлекторной тахикардии.

Ввиду того, что вазодилататоры - одна из важнейших групп средств, применяемых при острой сердечной недостаточности, постоянно ведут поиски новых вазодилататоров.

Незиритид** - препарат рекомбинантного натрийуретического пептида типа В. Он связывается с рецепторами (типа А и типа В) натрийуретического пептида в эндотелиоцитах и ангиомиоцитах.

При этом в гладкомышечных элементах сосудистой стенки увеличивается продукция циклического гуанозинмонофосфата и тонус ангиомиоцитов уменьшается. Незиритид ** расширяет как емкостные, так и резистивные сосуды, снижая как предтак и постнагрузку. Кроме того, оказывает коронарорасширяющее и диуретическое (натрийуретическое действие). Вводят внутривенно, хорошо переносится и вызывает мало побочных эффектов (отмечают лишь умеренную рефлекторную тахикардию, гипотензию и головную боль).

Кроме того, вазодилатирующее действие могут оказывать антагонисты эндотелина (тезозентан**, блокатор ЕТ А и ЕТ В рецепторов эндотелина) и антагонисты вазопрессина (толваптан * , блокирующий V 2 -рецепторы и кониваптан*, блокирующий V 1A - и V 2 -рецепторы).

Из диуретиков при острой сердечной недостаточности наиболее часто используют ф у р о с е м и д (средство выбора при отеке легких). Фуросемид обладает быстрым и эффективным мочегонным действием. Быстрое выведение избытка воды приводит к снижению преднагрузки и уменьшению гидратации легочной паренхимы. Также фуросемид обладает прямым венодилатирующим действием. Расширение емкостных сосудов приводит к снижению преднагрузки на сердце. Кроме того, происходит снижение давления в легочных капиллярах и уменьшается транссудация.

Среди средств симптоматической терапии следует отметить противоаритмические средства, морфин (уменьшает преднагрузку и давление в легочных капиллярах, что важно при отеке легких), этиловый спирт (при ингаляционном введении уменьшает вспенивание транссудата при отеке легких). Из немедикаментозных мероприятий проводят кислородотерапию (с целью коррекции гипоксемии).

Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их ингибирующим влиянием на №+,К+-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов (рис. 14.2). Это приводит к нарушению тока Na4 и К+. В итоге содержание К+ внутри кардиомиоцитов снижается, a Na+ - повышается. При этом разница между внутри- и внеклеточной концентрацией Na+ уменьшается, что понижает трансмембранный №+/Са2~-обмен. Последнее снижает интенсивность выведения Са2+, что способствует увеличению его содержания в саркоплазме и накоплению в саркоплазматическом ретикулуме. В свою очередь это стимулирует поступление извне дополнительных количеств Са2+ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы. На этом фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение Са2* из саркоплазматического ретикулума. При этом увеличивается содержание свободных ионов Са2+ в саркоплазме, что и обеспе-

чивает кардиотонический эффект. q Ионы Са2+взаимодействуют с тро-

пониновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда (см. рис. 14.2).

Важно, что работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное1 действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде. Урежение ритма сердечных сокращений в значительной степени связано с кардио-кардиальным рефлексом. Под воздействием сердечных гликозидов возбуждаются окончания чувствительных нервов сердца и рефлекторно, через систему блуждающих нервов возникает бради-кардия. Не исключено, что определенную роль играет усиление рефлексов на сердце с механоре-цепторов синоаортальной зоны во время систолы в результате повышения артериального давления. На ЭКГ наблюдается увеличение интервала Р- Р.

Кроме того, сердечные гликозиды, оказывая прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блуждающий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательное дромо-тропное"действие). Рефрактерный период предсердно-желудочкового (атриовен-трикулярного) узла и предсердно-желудочкового пучка (пучок Гиса) увеличивается. Интервал P-Q становится более продолжительным. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызывать предсердно-желудочковый блок.

В больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм сердца. Это приводит к образованию эктопических очагов возбуждения, генерирующих импульсы независимо от синусного узла. Возникают аритмии (в частности, экстрасистолы).

При сердечной недостаточности повышение под влиянием сердечных гликозидов его минутного объема положительно сказывается на кровообращении в целом (табл. 14.2). Основное действие сердечных гликозидов на кровообращение при декомпенсации сердца заключается в уменьшении венозного застоя. При этом венозное давление падает и отеки постепенно исчезают. При устранении венозного застоя не происходит рефлекторного учащения сердечного ритма (рефлекс Бейнбриджас устьев верхних полых вен). Артериальное давление не изменяется или повышается (если было понижено). Общее периферическое сопротивление сосудов уменьшается, кровоснабжение и оксигенация тканей улучшаются. Нарушенные функции внутренних органов (печени, желудочно-кишечного тракта и др.) восстанавливаются. Кровоснабжение сердца сердечные гликозиды могут улучшать за счет нормализации общей гемодинамики (у препаратов наперстянки при их введении в высоких дозах отмечено незначительное прямое коронаросуживающее действие).

Показания к применению сердечных гликозидов

Применяют сердечные гликозиды главным образом при острой и хронической сердечной недостаточности. При острой сердечной недостаточности вводят сердечные гликозиды с коротким латентным периодом (строфантин, коргликон). Основным препаратом для введения внутрь при хронической сердечной недостаточности является дигоксин. Иногда гликозиды (в основном препараты наперстянки) назначают при сердечных аритмиях (при мерцательной аритмии, при па-роксизмальной предсердной и узловой тахикардии). Эффективность гликозидов при указанных аритмиях связана с повышением тонуса блуждающего нерва и угнетением проведения возбуждения по проводящей системе сердца (см. главу 14.2).

Вводят сердечные гликозиды чаще внутрь (препараты наперстянки, горицвета) и внутривенно (строфантин, дигоксин, целанид, коргликон), иногда - внутримышечно и ректально. Подкожные инъекции нецелесообразны, так как они могут быть причиной нежелательных реакций - раздражения на месте введения, боли, абсцессов.

Противопоказаниями к применению сердечных гликозидов являются неполный предсердно-желудочковый блок, выраженная брадикардия, острый инфекционный миокардит. С осторожностью следует использовать сердечные гликози-ды с препаратами кальция и при гипокалиемии. Это связано с тем, что при повышенном содержании ионов кальция в сыворотке крови чувствительность миокарда к сердечным гликозидам повышается и соответственно возрастает возмож-ность токсического действия этих препаратов. Аналогичным образом меняется действие сердечных гликозидов при снижении содержания ионов калия (что может возникать при применении мочегонных средств из группы салуретиков, при диарее, в послеоперационном периоде). Токсические явления связаны с передозировкой сердечных гликозидов. Чаше это наблюдается при использовании препаратов наперстянки с выраженной способностью к кумуляции. Интоксикация препаратами наперстянки проявляется карди-альными и экстракардиальными нарушениями. При этом возникают разнообразные аритмии (например, экстрасистолы), частичный или полный предсердно-желудоч-ковый блок. Наиболее частая причина смерти от отравлений - мерцание желудочков.

Со стороны других систем отмечаются ухудшение зрения (в том числе цветового), утомляемость, мышечная слабость, диспепсические явления (тошнота, рвота1, диарея), могут быть психические нарушения (возбуждение, галлюцинации), головная боль, кожные высыпания. Лечение отравления препаратами наперстянки и другими сердечными глико-зидами направлено прежде всего на устранение неблагоприятных изменений функций сердца. Помимо отмены препарата или уменьшения его дозы, применяют ряд физиологических антагонистов. С учетом того, что сердечные гликозиды вызывают снижение содержания ионов калия в кардиомиоцитах, показано применение препаратов калия (калия хлорид, калий нормин и др.). Вводят их внутрь или внутривенно в таких количествах, чтобы содержание ионов калия в сыворотке крови не превышало обычных величин. Препараты калия используют для предупреждения токсического влияния гликозидов на сердце, особенно нарушений ритма сердечных сокращений. С этой же целью назначают препараты магния (магния оротат), а также панангин (содержит калия аспарагинат и магния аспарагинат) и аналогичные ему по составу таблетки «Аспаркам»2. Панагин и аспаркам выпускают и в ампулах для внутривенного введения. Следует учитывать, что вещества, снижающие концентрацию ионов калия в крови (ряд мочегонных средств, кортикостероиды), способствуют проявлению кардиотоксичес-кого действия сердечных гликозидов.

Кардиотиноческие средства негликозидной структры

Средства, повышающие содержание в кардиомиоцитах цАМФ и ионов Са2*

1. Средства, стимулирующие р-адренорецепторы Дофамин Добутамин

2. Ингибиторы фосфодиэстеразы Амринон Милринон

Кардиотоническое действие дофамина и добутамина связано со стимуляцией Р-адренорецепторов сердца. При этом активируется аденилатциклаза, что приводит к повышению содержания в кардиомиоцитах цАМФ и соответственно уве-личивается концентрация ионов кальция. В итоге - возрастает сила сердечных сокращений.

Дофамин (допмин) действует на дофаминовые рецепторы, а также, являясь предшественником норадреналина, опосредованно стимулирует а- и р-адрено-цепторы. В средних терапевтических дозах дофамин оказывает положительное инотропное действие (за счет стимуляции р-адренорецепторов сердца), которое сочетается с расширением почечных и мезентериальных сосудов (возбуждает дофаминовые рецепторы гладких мышц). Применяется дофамин при кардиоген-ном шоке. Препарат может вызывать тахикардию, аритмию, чрезмерное повышение периферического сопротивления сосудов и работы сердца.

Более избирательно действует производное дофамина - добутамин, являющийся р,-адреномиметиком. Он характеризуется выраженной кардиотонической активностью. Применяют добутамин для непродолжительной стимуляции сердца при его декомпенсации.

Добутамин может вызывать тахикардию, аритмию, гипертензию и другие побочные эффекты.

Вводят дофамин и добутамин внутривенно путем инфузии.

В последние годы ведутся интенсивные исследования, направленные на создание синтетических кардиотонических средств, не вызывающих тахикардии, аритмии и изменений артериального давления. Желательно также, чтобы их положительное инотропное действие сочеталось с улучшением коронарного кровообращения и не повышало потребления сердцем кислорода. Частично этим требованиям удовлетворяют амринон и милринон. Они повышают содержание цАМФ за счет ингибирования фосфодиэстеразы III, т.е. блокируют процесс инактивации цАМФ. Накопление цАМФ способствует повышению концентрации ионов кальция, что и проявляется положительным инотропным эффектом. Таким образом, по механизму действия эти препараты отличаются от сердечных гликозидов и катехоламинов.

Амринон - (производное биспиперидина) повышает сократительную активность миокарда и вызывает вазодилатацию. В настоящее время его применяют только кратковременно (внутривенно) при острой сердечной декомпенсации.

Антиангинальные средства

Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде

Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду

Органические нитраты Нитроглицерин Сустак Тринитролонг Нитронг Эринит Нитросорбид Изосорбида мононитрат Средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа Верапамил Дилтиазем Нифедипин Активаторы калиевых каналов Никорандил Разные средства Амиодарон

В-Адреноблокаторы Коронарорасширяющие средства

Анаприлин миотропного действия

Талинолол Дипиридамол

Атенолол

Метопролол

Брадикардические препараты Средства рефлекторного действия,

Ивабралин устраняющие коронаросназм

Апинидин Валидол

Фалипамил

Следует однако отметить, что фармакотерапия стенокардии носит комплексный характер. Поэтому, помимо указанных антиангинальных средств, применяются и другие вещества с иной направленностью действия. Могут быть названы следующие группы лекарственных средств, используемые при данной патологии.

Средства, нормализующие нарушенный баланс между потребностью сердца в кислороде и его доставкой.

Кардиопротекторные средства.

Средства, препятствующие тромбообразованию (см. главу 19.1).

Гиполипидемические средства (см. главу 22).

Психотропные средства (см. главы 11.2 и 11.4).

Из этих данных следует, что антиангинальный эффект нитроглицерина в значительной степени связан с его экстракардиальным влиянием. Основной причиной устранения приступа стенокардии являются снижение нитроглицерином венозного, а также артериального давления и соответственно уменьшение венозного возврата и сопротивления току крови и в итоге понижение пред- и постнагрузки на сердце. В свою очередь это ведет к уменьшению работы сердца и его потребности в кислороде. В этих условиях имеющийся уровень кровоснабжения и оксигенации становится вполне адекватным и состояние гипоксии устраняется. По чувствительности сосудов к нитроглицерину они располагаются в следующем порядке: вены > артерии > артериолы и капиллярные сфинктеры.

В отношении механизма релаксации гладких мышц сосудов показано, что нитроглицерин действует подобно эндотелиальному релаксируюшему фактору (N0). В организме из нитроглицерина (и других нитратов) высвобождается окись азо та, из которой образуются S-нитрозотиолы. Эти соединения активируют растворимую цитозольную гуанилатциклазу. Последнее вызывает снижение содержания цитозольных свободных ионов Са2+, что приводит к релаксации гладких мышц сосудов (рис. 14.7).

Важно, что нитроглицерин улучшает кровоснабжение ишемизированного участка миокарда. Это происходит благодаря ряду эффектов. Так, уменьшение диас-толического напряжения стенки желудочков улучшает кровоснабжение субэндо-кардиальной части миокарда. Положительную роль играет уже отмеченное расширение крупных коронарных сосудов. Особенно благоприятное значение имеет их расширение на месте окклюзии1. Кроме того, установлено, что нитроглицерин улучшает коллатеральное кровообращение, а также блокирует центральные звенья рефлексов, вызывающих сужение коронарных сосудов (схема 14.2.).

Нитроглицерин расширяет также сосуды мозга, внутренних органов, сетчатки. Являясь спазмолитиком миотропного действия, он уменьшает тонус гладких мышц внутренних органов (пищеварительного тракта, бронхиол и др.).

Из нежелательных эффектов он может вызывать рефлекторную тахикардию (компенсаторная реакция, связанная с падением артериального давления), головную боль, головокружение. Эти явления особенно выражены после первых при-емов препарата. Интенсивность головной боли в последующем снижается и она перестает возникать. При применении нитроглицерина, особенно при его передозировке, возможно чрезмерное снижение артериального давления вплоть до коллапса. Привыкание к нитроглицерину возникает лишь в случае его длительного непрерывного применения (например, при внутривенной инфузии привыкание развивается в течение 24 ч). При периодическом использовании препарата это не имеет практического значения.

Быстро и кратковременно действующий нитроглицерин предназначен для купирования уже возникшего приступа стенокардии. Его вводят обычно под язык в таблетках, или капсулах (последние содержат масляный раствор нитроглицерина; капсулу следует раздавить зубами), или в виде спиртового раствора (по 1-2 капли на кусочке сахара). Нитроглицерин быстро всасывается (действие его начинается через 2-3 мин) и устраняет (купирует) приступ стенокардии. Эффект непродолжителен (до 30 мин). Имеется также лекарственная форма нитроглицерина для внутривенного введения, которую используют по экстренным показаниям при неэффективности других препаратов (а также при инфаркте миокарда, если нет выраженной гипотензии). Кроме того, выпускается нитроглицерин в баллончиках для ингаляционного введения.

Препараты нитратов пролонгированного действия

Для предупреждения приступов стенокардии применяют препараты нитроглицерина пролонгированного действия. Созданы особые микрокапсулирован-ные и другие лекарственные формы, обеспечивающие его постепенное всасывание. Одним из таких препаратов является сустак - нитроглицерин в виде постепенно растворяющихся таблеток, которые принимают внутрь. Действие начинается через 10-15 мин и сохраняется в течение нескольких часов (около 4 ч). Побочные эффекты выражены в меньшей степени, чем при приеме нитроглицерина. Аналогичным по продолжительности действия (3-4 ч) является тринитролонг. Его наносят в виде полимерной пластинки на десну. Более продолжителен эффект нитрон га (до 7- 8 ч). Принимают его внутрь в таблетках. Длительное действие оказывает 2% мазь нитроглицерина. Эффект наступает через 15-30 мин и продолжается до 5 ч. Используют также пластыри с нитроглицерином. Следует учитывать, что при применении пластыря с нитроглицерином, обеспечивающего постоянное поступление препарата в организм, привыкание развивается быстро - в течение 8-24 ч. Поэтому пластырь оставляют не более чем на 12 ч (обычно на 8-10 ч), затем делают интервал в 12 ч. Это обеспечивает сохранение эффективности нитроглицерина в указанной лекарственной форме.

Привыкание, а также лекарственная зависимость могут возникать у сотрудников фармацевтических и военных предприятий, работающих с нитроглицерином.

К нитратам длительного действия относятся также нитросорбид (изосорбида динитрат)1, эринит (пентаэритритил тетранитрат, нитропен-тон) и изосорбида мононитрат (моночинкве). Их эффективность несколько меньше, чем про-лонгированных препаратов нитроглицерина. При приеме внутрь действие наступает примерно через 30 мин и продолжается 1-4 ч. Для нитросорбида и изосорбида мононитрата выпускаются и таблетки пролонгированного действия (6-8 ч). Препараты связываются с белками плазмы крови. Переносятся хорошо. Побочные эффекты аналогичны таковым для нитроглицерина, но выражены в меньшей степени. Возможны диспепсические явления. При длительном применении возникает привыкание. Отмечено перекрестное привыкание к нитратам.

Описание презентации Лекция: Кардиотонические лекарственные средства Сердечные гликозиды Противоаритмические по слайдам

Лекция: Кардиотонические лекарственные средства Сердечные гликозиды Противоаритмические лекарственные средства Зав. каф. Фармакологии и медицинской рецептуры д. ф. н. Ермоленко Т. И.

Кардиотонические средства – ЛС, которые усиливают сократительную активность миокарда и способствуют ликвидации признаков сердечной недостаточности Причины сердечной недостаточности: — ИБС — АГ — кардиомиопатия — пороки сердца — миокардиты и др. — ЛП (которые имеют (–)инотропное действие: β-адреноблокаторы, антагонисты Са 2+, противоаритмические, НПВС, ГКС, эстрогены, андрогены и др. Сердечная недостаточность 1 этап Начальный (при первичном поражении миокарда или гемодинамической нагрузке) 2 этап Адаптации (сопровождается гипертрофией, дилатацией и ремоделированием миокарда) 3 этап Конечный (возникают необратимые изменения). Развивается систолическая или диастолическая дисфункция левого желудочка, с появлением клинических симптомов сердечной недостаточности

В основе систолической дисфункции – нарушение сократительной функции миофибрил (↓ фракция выброса, преднагрузка, ЧСС, ОЦК, вазокаонстрикция, гипертрофия, ремоделирование миокарда) (недостаточность выхода). При диастолической дисфункции миокарда — его жесткости, замедляется расслабление во время диастолы→ недостаточного заполнения сердца кровью (недостаточность входа) Виды СН — 1. Левых или 2. Правых отделов сердца, и 3. Тотальную (полную) СН. – Проявления СН — 1. Одышка (ЛЖ СН). 2. Отеки (ПЖ СН). 3. Цианоз. Нормальный миокард и миокард при тотальной сердечной недостаточности Степени тяжести — I (компенсированная), IIA, II Б, III степень тяжести (декомпенсация) — показание к пересадке сердца.

Классификация кардиотонических ЛС I. Кардиотоники прямого действия (непосредственно влияют на функцию и метаболизм миокарда) Стероидные (сердечные гликозиды) Нестероидные: — взаимодейстующие с β 1 -рецепторами (Добутамин β 1 -АМ; Допамин β 1ά 1 D 1>D 2 -АМ; Эпинефрин ά β-АМ). — не взаимодействующие с β 1 -рецепторами (Амринон, Милринон, Левосимендан, Сульмазон). II. Кардиотоники непрямого действия (улучшают работу сердца, ↓ пред- и постнагрузку) Ингибиторы АПФ Диуретики β 1 — адреноблокаторы άβ – адреноблокаторы Периферические вазодилататоры: — артериальные (Апресин) — венозные (органические нитраты) — артериальные и венозные (натрия нитропрусид) Блокаторы рецепрторов ангиотензина II (Лосартан, Вальсартан Антагонисты Са 2+ (Амлодипин, Фелодипин)

Сердечные гликозиды – ЛС, которые проявляют кардиотоническую активность, ССС, ударный и минутный объем крови, без увеличения потребности миокарда в кислороде. Классификация СГ по происхождению Препараты группы Наперстянки (Digitalis): Digitalis purpurea (пурпурной) Digitalis lanata(шерститстой) Дигитоксин Дигоксин, Лантозид Препараты группы Строфанта (Strophanthus) Strophanthus Kombe Strophanthus gratus Strophantus Caudatus Строфантин-К Строфантин -G Строфантин — C Препараты Ландыша майского Convallaria majalis Коргликон, Настойка ландыша Препараты горицвета весеннего Adonis vernalis Адонизид, настой травы Горицвета

Английский врач Кирк в 1856 г. в джунглях интересовался стрельными ядами, собирая образцы растений клал их в дорожную сумку. Затем эту дорожную сумку использовал для личных вещей, в том числе и зубной щетки. Когда стал чистить зубы отметил сильное сердцебиение. Такая закономерность продолжалась несколько дней. Вопрос: Какое растение могло попасть в сумку Кирка?

Строфант (лат. Strophanthus) - род растений семейства Кутровые (Apocynaceae), произрастающих в Тропической Африке, Юго-Восточной и Южной Азии

Фармакокинетическая классификация По способности кумулировать дигитоксин > дигоксин > целанид > строфантин. Препараты горицвета и ландыша кумулируют еще меньше, чем строфантин. Препараты Всасывание ЖКТ Связывание с альбуминам и Кумуляция Элиминация Неполярные Дигитоксин 90- 95% 95 -97% +++ 2 -3 недели Относитель- но полярные Дигоксин Целанид Настой травы Горицвета 50- 80% 20- 40% 30- 35% ++ 3 -6 дней Неполярные Строфантин Коргликон 2- 5% Разруша-ет ся < 5% — 7/8 дозы выводится в первые 24 ч

1. Гликон (сахаристая часть — рамноза, дигитоксоза) — обеспечивает ФК сердечных гликозидов (полярность, растворимость в воде, липидах и способность к кумуляции) 2. Агликон (генин, несахаристая часть — 5 -, или 6 — членное лактоновое кольцо) — структура, обеспечивающая ФД СГ. Агликон Гликон

Агликон (несахаристая часть) Гликон (сахаристая часть) Определяет фаромакодинамику СГ на сердечно-сосудистую систему, мочевыделительную, нервную систему. Главные фармакологические эффекты Определяет фармакокинетику СГ (растворимость в воде, липидах, скорость всасывания, прочность связи с белками крови, кумулятивные св-ва) Механизм действия 1. Кардиотоническое действие — ингибирующее влияние на Na+, K+, АТФазу мембраны кардиомиоцитов 2. Повышением проницаемости для Са 2+ мембран в связи с их конформацией из-за комплексообразования СГ с Са 2+ и элементами биомембран, устраняется тормозное влияние тропонинового комплекса, активация АТФ-зы миозина 3. Высвобождение КА из депо на основе стимуляции ц. АМФ-зависимых механизмов. 4. Прямое действие СГ на сократительные белки миокарда

Важно, что работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), благо приятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде 2. Брадикардический эффект связан: А)- рефлекторной стимуляцией центра n. Vagus в связи с раздражением барорецепторов дуги аорты и каротидной зоны увеличенным выбросом крови во время систолы — выделения Ац. Х, ↓активности ХЭ — чувствительности М-ХР к Ац. Х — устранение рефлекса Бейнбриджа, возврата венозной крови к сердцу (отрицательное хронотропное действие). Б) — оказывая прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блуждающий нерв, снижают скорость проведения возбуждения — Рефрактерный период предсердно-желудочкового (атриовентрикулярного) уз ла и предсердно-желудочкового пучка (пучок Гиса) увеличивается. Интервал Р-Q становится более продолжительным(отрицательное дромотропное действие)

Основные фармакологические эффекты СГ Кардиальные 1. Положительное инотропное (систолическое действие) – систола становится сильной и короткой по времени на (на ЭКГ укорочение интервала Q-Т). 2. Отрицательное хронотропное (диастолическое действие) – диастола удлиняется и ЧСС замедляется. Благоприятные условия для восстановления энергетики миокарда (на ЭКГ увеличение интервала Р-Р). 3. Отрицательное дромотропное — (замедление проведение импульсов по проводящей системе сердца) замедление скорости проведения возбуждения от синусового узла до атриовентрикулярного (на ЭКГ увеличение интервала Р- Q). 4. Положительное батмотропное — повышение возбудимости миокарда (большие дозы СГ); а малые дозы вызывают – отрицательное батмотропное действие. 5. Положительный тонотропный эффект – увеличение тонуса миокарда

Основные фармакологические эффекты СГ Экстракардиальные (гемодинамические) 1. Увеличение ударного и минутного объема крови 2. Снижение венозного давления 3. Нормализация артериального давления (увеличение) 4. Улучшение кровоснабжения органов и тканей 5. Уменьшение ОЦК 6. Уменьшение отеков, цианоза, одішки 7. Увеличение диуреза 8. Седативній эффект

Показания к применению Острая сердечная недостаточность (СГ с коротким латентным периодом: Строфантин, Коргликон) Хроническая сердечная недостаточность (Дигоксин, Целанид, реже – Дигитоксин) Тахиаритмии Инфаркт миокарда с явлениями сердечной недостаточности В лечении выделяют 2 периода: 1 — начальная дигитализация (период насыщения организма препаратом в таком ко-ве, которое способствует развитию терапевтического эффекта. Это ко-во препарата называют эфф. Терапевтической дозой). Начальная дигитализация – по 3 схемам: 1 – быстрая д. – за 1 -2 дня. 2 – средняя д. – 3 -4 дня. 3 – медленная д. – 5 дней. 2 – поддерживающая Поддерживающая доза= Полная терапевтическая ● коэфф. элиминации / 100 Коэффициент элиминации в %: Строфантин – 40 Дигоксин – 20 Дигитоксин —

Позитивное инотропное действие Строфантин > Целанид > Дигоксин > Дигитоксин Негативное хронотропное действие Дигитоксин > Дигоксин > Целанид > Строфантин Побочное действие 1. передозировка СГ на основе кумуляции Симптомы: Нарастание брадикардии, которая сменяется тахикардией, экстрасистолия, предсердно-желудочковая блокада, диспепсические расстройства, неврит зрительного нерва с нарушением цветоощущения, уменьшение диуреза, увеличение отеков, нервно-психические симптомы. 2. Аллергические реакции 3. Гинекомастия (эстрогеноподобное действие) 4. Местнораздражающее действие (п/к, в/м, внутрь).

Принципы лечения дигиталисной интоксикации 1. Прекратить прием СГ 2. Ускорить выведение СГ из ЖКТ (масло вазелиновое, магния сульфат, холестирамин, очистительные клизмы) 3. KCl 4% р-р в/в капельно 4. Комплексные препараты К+ и Mg 2+ (Панангин, Аспаркам) 5. Трилон Б, (для связывания Са 2+, по 1 мл 5% р-р на 10 кг массы тела 2 -3 раза в сутки) 6. Унитиол (для повышения активности Na+, K+, АТФ-азы) 7. Анаприлин, Лидокаин, Дифенин (для устранения аритмий) 8. Атропина сульфат (при предсердно-желудочковом блоке для устранения влияния блуждающего нерва на сердце) 9. Digibind (препарат, который содержит антидигитоксиновые антитела) 10. Оксигенотерапия

II. Негликозидные инотропные средства 1. Стимуляторы 1 -адренорецепторов Добутамин (Добутрекс) — 5% — 5 мл, Допамин, Мидодрин, Адреналин, Преналтерол, Ксамотерол 2. Не влияющие на адренорецепторы a) Ингибиторы фосфодиэстеразы III (с 1960 -х гг.) Пр. бипиридина – Амринон, Милринон Пр. имидазола — Эноксимон, Пироксимон, Феноксимон б) Препараты кальция – Кальция хлорид в) Ингибиторы ФДЭ-III + сенситизаторы кальция (повышают сродство тропонина к ионам кальция, облегчают взаимодействие актина с миозином) Пр. бензимидазола — Пимобендан, Левосимендан г) Антагонисты цитокинов (ФНО- , ИЛ-1, ИЛ-б) — Веснаринон, Пентоксифиллин, Этарнесепт, Таурин, Глюкагон д) Переносчики жирных кислот – L-карнитин, Милдронат

Негликозидные инотропные средства Милринон М/Д: блокада ФДЭ III, усиливает транспорт Са 2+ через сарколему Ф/Э: + инотропный, вазодилатацаионный, ↓ пред- и постнагрузки. Стимулирует липолиз, агрегацию тромбоцитов. В высоких дозвах ЧСС, потребность в О 2, аритмогенное действие Применение: острая и хроническая рефрактерная к СГ СН Побочное действие: гипотензия, аритмии Левосимендан М/д: ингибирует ФДЭ III, связывается с тропонином С в присутствии Са, стабилизируя структуру тропонина, сродство тропонина к Са 2+, облегчая взаимодействие актина и миозина. Усиливает выделение Са 2+ из саркоплазматического ретикулума Применение: ХСН, СН ИМ Побочное действие: тахикардия, екстрасистолия, Фибриляция, гипотензия

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА это ЛС для профилактики и лечения нарушений ритма сердца. Аритмия сердца - патологическое состояние, при котором происходят нарушения частоты, ритмичности и последовательности возбуждения и сокращения сердца. Аритмия - любой ритм сердца, отличающийся от нормального синусового ритма. При таком патологическом состоянии может существенно нарушаться нормальная сократительная активность сердца, что, в свою очередь, может привести к целому ряду серьёзных осложнений. Термин «аритмия» объединяет различные по механизму, клиническим проявлениям и прогностическому значению нарушения образования и проведения электрического импульса. Проводящая система: Синоатриального узла Межузловых проводящих пучков Атриовентрикулярного узла пучка Гиса Волокон Пуркинье Основная функция: поддержание нормального ритма сердечных сокращений

НОРМАЛЬНЫЙ РИТМ СЕРДЦА — это синусовые сокращения всех отделов сердца с частотой 60 -80 уд. /мин. (синусовые — значит водитель ритма — сино-атриальный узел) НАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЦА (АРИТМИИ) — это любые отклонения от нормального ритма сокращений всего сердца или отдельных его частей. ВИДЫ АРИТМИЙ — тахиформы, брадиформы, нарушения проведения импульсов (блокады), наличие дополнительных путей проведения, преждевременные сокращения (экстрасистолы) ПОКАЗАНИЯ К АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ — опасные для жизни и/или мучительные аритмии.

КЛАССИФИКАЦИЯ (В. Вильямса, Харрисона): I класс (Na + — блокаторы; мембраностабилизирующие средства): Подкласс IА — Хинидин, Прокаинамид (Новокаинамид) , Дизопирамид (Ритмилен). Подкласс IВ – Ксикаин (Лидокаин), Мексилетин, Тримекаин, Дифенин. Подкласс IС — Морацизин (Этмозин), Пропафенон (Ритмонорм), Флекаинид, Энкаинид, Этацизин. II класс (-адреноблокаторы) – Пропранолол, Атенолол и др. III класс (К + — блокаторы; средства, замедляющие реполяризацию) — Амиодарон, Бретилия тозилат, Соталол. IV класс — Блокаторы Са 2+ -каналов L-типа – Верапамил, Дилтиазем Средства разных групп – СГ, препараты К+ и Мg 2+, метаболитные препараты (АТФ-лонг, рибоксин), препараты ЛР

Основные способы терапии при экстрасистолиях и тахиаритмиях — угнетение автоматизма — угнетение проводимости — пролонгирование эффективного рефрактерного периода (ЭРП) Класс IА — Хинидин, Прокаинамид (Новокаинамид) , Дизопирамид (Ритмилен). Блокируют Na+, K+ каналы, пролонгируют фазы 0, 3, 4 (потенциала действия). Что приводит к снижению автоматизма, проводимости, увеличению ЭРП Класс IВ – Ксикаин (Лидокаин), Мексилетин, Тримекаин, Дифенин. Селективные блокаторы Na+ каналов, пролонгируют фазы 0 и 4. Угнетают проводимость и автоматизм волокон Пуркинье и сократительных кардиомиоцитов. Не урежая сердечного ритма, препятствуют генерации и проведения внеочередных импульсов. Не блокируют K+ каналы и не пролонгируют реполяризацию. Не изменяют ток Са 2+, поэтому воздействуют только на желудочки, не влияя на водители ритма, не снижают сократимость миокарда. Класс IС — Морацизин (Этмозин), Пропафенон (Ритмонорм), Флекаинид, Энкаинид, Этацизин (похожи на Класс IА но могут сильно угнетать сократимость и атриовентрикулярную проводимость)

II класс (-адреноблокаторы) – Пропранолол, Атенолол и др. Β 1 -а/р локализованы в водителях ритма и рабочих кардиомиоцитах желудочков. При их блокаде снижается проводимость, автоматизм возбудимость и увеличивается ЭРП во всех отделах сердца. III класс (К + — блокаторы; средства, замедляющие реполяризацию) – Амиодарон – смешанным механизмом противоаритмического действия (сочетает свойства I, III, IV классов). — Блокируя Л+ каналы волокон пуркинье, увеличивает ЭРП и пролонгирует фазу 3 потенциала действия. — Блокируя Na+ каналы волокон Пуркинье уменьшая проводимость и автоматизм желудочков (увеличение фаз 0 и 4) — Блокируя Са 2+ каналы снижает автоматизм, проводимость и увеличивает ЭРП в узлах проводящей системы. — — неконкурентно блокирует α, β-А/р — Антагонист глюкагоновых рецепторов миокарда IV класс — Блокаторы Са 2+ -каналов L-типа – Верапамил, Дилтиазем Водители ритма генерируют кальциевые потенциалы действия. Блокада Са 2+ -каналов – снижению автоматизма и проводимости ЭРП преимущественно в узлахпроводящей системы. Блокада Са 2+ -каналов в кардиомиоцитов желудочков вызывает уменьшение сократимости (побочное действие). Блокада Са 2+ -каналов в ангиомиоцитах- расширение кровеносных сосудов и возникает гипотензия.

ФАРМАКОДИНАМИКА — изменение транспорта Na + , K + , Ca 2+ в 0, III и IV фазы потенциала действия 0 -положительный потенциал действия +20 —30 м. В, I-быстрая реполяризация (вход ионов Cl), II-медленная реполяризация (выход К, медленный вход Ca, III — завершающая реполяризация, IV-медленная спонтанная диастолическая деполяризация кальциевого типа If-каналы Р-клеток = фаза 0 (деполяризация желудочков) На ЭКГ — Р = предсердная деполяризация; QRS = фаза 0; ST = I, II; T = III.

Препараты, стимулирующие деятельность сердца, нередко подразделяются на:

1. Сердечные гликозиды.

2. Препараты «негликозидной» структуры.

Исходя из механизма действия, кардиотонические средства можно представить следующими группами.

I. Средства, повышающие внутриклеточное содержание ионов Са

1. Ингибиторы Na + , К + -АТФазы Сердечные гликозиды:

Дигоксин Целанид Строфантин Коргликон

2. Средства, повышающие содержание цАМФ А. За счет рецепторной активации адренилатциклазы

Средства, стимулирующие β 1 -адренорецепторы: Дофамин Добутамин Б. За счет ингибирования фосфодиэстеразы III Амринон Милринон II. Средства, повышающие чувствительность миофибрилл к ионам Са Левосимендан

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Сердечные гликозиды - это вещества растительного происхождения, которые оказывают выраженное кардиотоническое действие. Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную и вместе с тем эффективную деятельность сердца. Сердечные гликозиды используются при лечении сердечной недостаточности, которая чаще всего развивается на фоне ишемической болезни сердца, поражениях миокарда разной этиологии, при нарушениях ритма сердечных сокращений.

Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона или генина) и сахаров (гликона 1). Основой агликона является стероидная (циклопентанпергидрофенантреновая) структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактоновым кольцом. Гликон может быть представлен разными сахарами: D-дигитоксо- зой, D-глюкозой, D-цимарозой, D-рамнозой и др. (см. структуры). Число сахаров в молекуле варьирует от 1 до 4.

Иногда к сахаристой части присоединен ос- таток уксусной кислоты. Кардиотонический эффект связывают с агликоном. Что касается роли сахаристой части, то от нее зависят растворимость гликозидов и их фиксация в тканях. Гликон влияет также на активность и токсичность соединений.

Сердечные гликозиды легко подвергаются гид- ролизу (энзиматическому, кислотному, щелочному). Отмечено, что в самих растениях имеются ферменты, гидролизующие сердечные гликозиды. Последним объясняется возможность гидролитического расщепления первичных (генуинных 2) гликозидов в самом лекарственном сырье в пери-

В. УИТЕРИНГ (1741-1799). Внедрил в практическую медицину препараты наперстянки (1785).

1 От греч. glykys - сладкий.

2 От греч. genos - род, происхождение.

од его хранения или подготовки к обработке. Для предупреждения этого процесса ферменты можно ингибировать.

Основные пути химического превращения ряда сердечных гликозидов, содержащихся в соответствующих растениях, показаны на схеме 14.1. Они используются в фармацевтической промышленности для получения лекарственных препаратов сердечных гликозидов (особенно более стойких вторичных гликозидов).

В медицинской практике применяют препараты сердечных гликозидов, получаемые из следующих растений:

Наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea; рис. 14.1) - дигитоксин;

Наперстянки шерстистой (Digitalis lanata) - дигоксин, целанид (ланатозид С, изоланид);

Схема 14.1. Распад гликозидов наперстянки, строфанта, ландыша

Строфанта Комбё (Strophanthus Komb é)- строфантин К 1 ;

Ландыша (Convallaria) - коргликон;

Горицвета (Adonis vernalis) - настой травы горицвета.

Источники получения сердечных гликозидов, применяемые препараты и их действующие начала приведены в табл. 14.1 2 . Наибольший интерес представляют индивидуальные гликозиды. Простые, галеновы и новогаленовы препараты утрачивают свое значение.

Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце. Главную роль в фармакотерапевти- ческом эффекте сердечных гликозидов играет усиление систолы (кардиотоническое действие, положительное инотропное 3 действие), связанное с прямым влиянием препаратов на миокард. Систолическое сокращение стано-

Рис. 14.1. Наперстянка пурпуровая - Digitals purpurea L. (содержит первичные гликозиды наперстянки - пурпуреагликозиды А и В, которые в процессе высушивания растения превращаются во вторичные гликозиды - дигитоксин и гитоксин).

Таблица 14.1. Растения и препараты, содержащие сердечные гликозиды

1 Смесь гликозидов из семян строфанта Комбе (в основном β-строфантина К и К-строфантозида).

2 Более полную таблицу см. в 1-м и 2-м изданиях этого учебника (1980, 1981).

3 От греч. is (род. п. inos) - волокно, мускул, tropos - направление.

вится более энергичным и быстрым. На ЭКГ это проявляется укорочением интервала Q-T; со стороны желудочкового комплекса типичны также снижение сегмента S-T ниже изоэлектрической линии, уменьшение, сглаживание или инверсия зубца T.

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды заметно увеличивают ударный и минутный объем сердца. Важно, что работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода (на единицу работы).

Примечание. Структуру дофамина и добутамина см. в главе 4.

Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их ингибирующим влиянием на Nа + ,К + -АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов (рис. 14.2). Это приводит к нарушению тока Na + и К + . В итоге содержание К + внутри кардиомиоцитов снижается, а Na + - повышается. При этом разница между внутри- и внеклеточной концентрацией Na + уменьшается, что понижает трансмембранный Na + /Са 2+ -обмен. Последнее снижает интенсивность выведения Са 2+ , что способствует увеличению его содержания в саркоплазме и накоплению в саркоплазматическом ретикулуме. В свою очередь это стимулирует поступление извне дополнительных количеств Са 2+ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы. На этом фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение Са 2+ из сарко- плазматического ретикулума. При этом увеличивается содержание свободных ионов

Рис. 14.2. Предполагаемый механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов. а-в - этапы действия сердечных гликозидов; ми- нус - угнетающее действие; () - повышение содержания ионов; (↓) - снижение содержания ионов.

Са 2+ в саркоплазме, что и обеспе- чивает кардиотонический эффект. Ионы Са 2+ взаимодействуют с тро- пониновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда (см. рис. 14.2).

Важно, что работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное 1 действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде. Урежение ритма сердечных сокращений в значительной степени связано с кардио-кардиальным рефлексом. Под воздействием сердечных гликозидов возбуждаются окончания чувствительных нервов сердца и рефлекторно, через систему блуждающих нервов возникает брадикардия. Не исключено, что опре- деленную роль играет усиление рефлексов на сердце с механорецепторов синоаортальной зоны во время систолы в результате повышения артериального давления. На ЭКГ наблюдается увеличение интервала Р-Р.

Кроме того, сердечные гликозиды, оказывая прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блужда- ющий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательное дромо- тропное 1 действие). Рефрактерный период предсердно-желудочкового (атриовентрикулярного) узла и предсердно-желудочкового пучка (пучок Гиса) увеличивается. Интервал Р-Q становится более продолжительным. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызывать предсердно-желудочковый блок.

1 От греч. chronos - время.

2 От греч. dromos - путь, дорога.

В больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм сердца. Это приводит к образованию эктопических очагов возбуждения, генерирующих импульсы независимо от синусного узла. Возникают аритмии (в частности, экстрасистолы).

Судя по опытам на животных, в малых дозах сердечные гликозиды повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное 1 действие). Это проявляется в снижении порога возбудимости миокарда в ответ на поступающие к нему стимулы. В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость мышцы сердца.

Таким образом, возбудимость и автоматизм - два различных параметра, которые изменяются под влиянием сердечных гликозидов неоднозначно. Изменение автоматизма и возбудимости связано с прямым действием сердечных гликозидов на миокард.

При сердечной недостаточности повышение под влиянием сердечных гликозидов его минутного объема положительно сказывается на кровообращении в целом (табл. 14.2). Основное действие сердечных гликозидов на кровообращение при

Таблица 14.2. Эффекты сердечных гликозидов при сердечной недостаточности

1 От греч. bathmos - порог.

декомпенсации сердца заключается в уменьшении венозного застоя. При этом венозное давление падает и отеки постепенно исчезают. При устранении венозного застоя не происходит рефлекторного учащения сердечного ритма (рефлекс Бейнбриджа с устьев верхних полых вен). Артериальное давление не изменяется или повышается (если было понижено). Общее периферическое сопротивление сосудов уменьшается, кровоснабжение и оксигенация тканей улучшаются. Нарушенные функции внутренних органов (печени, желудочно-кишечного тракта и др.) восстанавливаются. Кровоснабжение сердца сердечные гликозиды могут улучшать за счет нормализации общей гемодинамики (у препаратов наперстянки при их введении в высоких дозах отмечено незначительное прямое коронаросуживающее действие).

Функция почек в результате благоприятного влияния сердечных гликозидов на кровообращение нормализуется. Диурез увеличивается. Имеются данные о том, что препараты наперстянки и строфанта оказывают и прямое действие на почки, уменьшая реабсорбцию ионов натрия. Однако это имеет второстепенное значение.

Повышение диуреза способствует выведению из организма избыточной жидкости. Последнее облегчает условия гемодинамики, так как вследствие уменьшения объема циркулирующей крови снижается нагрузка на сердце. Кроме того, уменьшается или полностью исчезает отек тканей.

До сих пор речь шла об общих свойствах сердечных гликозидов. Вместе с тем разные препараты имеют и определенные отличия. Это касается активности, скорости развития эффекта, его продолжительности, а также фармакокинетики веществ.

По активности сердечные гликозиды различаются довольно существенно. При определении активности лекарственного сырья и многих препаратов (галеновых, новогаленовых и др.) используют биологическую стандартизацию. В этом случае активность сердечных гликозидов наиболее часто обозначают лягушачьими единицами действия (ЛЕД 1).

Для примера приведены требуемая активность лекарственного сырья, содержащего ряд сердечных гликозидов, и активность индивидуальных гликозидов.

Лекарственное сырье

1 г листьев наперстянки содержит 50-66 ЛЕД

1 г травы горицвета содержит 50-66 ЛЕД

1 г травы ландыша содержит 120 ЛЕД

1 г семян строфанта содержит 2000 ЛЕД

Индивидуальные гликозиды

1 г дигитоксина содержит 8000-10 000 ЛЕД

1 г целанида содержит 14 000-16 000 ЛЕД

1 г конваллятоксина содержит 63 000-80 000 ЛЕД

1 г строфантина К содержит 44 000-56 000 ЛЕД

Таким образом, биологическая активность строфантина К и конваллятоксина (гликозид ландыша) значительно выше, чем гликозидов наперстянки - дигитоксина и целаида.

В клинике об активности сердечных гликозидов можно судить по равноэффективным дозам при их внутривенном введении.

Различия сердечных гликозидов заключаются также в длительности латентного 2 периода действия и скорости нарастания эффекта. Так, при внутривенном введении строфантин и конваллятоксин начинают действовать на сердце через 5-10 мин, а целанид - через 5-30 мин. При введении дигоксина внутрь эффект

1 1 ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у большинства подопытных лягушек. Кроме того, используют кошачьи (КЕД) и голубиные (ГЕД) единицы действия (подробности методик см. в Государственной фармакопее).

2 От лат. latens - скрытый.

развивается через 30 мин, а при приеме дигитоксина - примерно через 2 ч (табл. 14.3).

При применении веществ в равноэффективных дозах и одинаковом пути их введения (внутривенном) максимальный эффект особенно быстро наступает у строфантина и конваллятоксина 1 (через 30 мин-1,5 ч), далее следуют целанид и дигоксин (1-5 ч), затем - дигитоксин (4-12 ч). Следовательно, даже среди препаратов наперстянки скорость развития эффекта неодинакова. По скорости развития кардиотропного эффекта сердечные гликозиды можно представить следующим рядом: строфантин = конваллятоксин > целанид > дигоксин > дигитоксин.

Длительность кардиотонического влияния сердечных гликозидов определяется скоростью их инактивации в организме, связыванием с белками плазмы и скоростью выведения (см. табл. 14.3). Препараты строфанта, горицвета и ландыша выводятся обычно в течение суток или несколько дольше. Особенно продолжительный эффект вызывает гликозид наперстянки пурпуровой дигитоксин (элиминация длится 2-3 нед). Промежуточное положение занимают гликозиды наперстянки шерстистой дигоксин и целанид (время их выведения 3-6 дней).

Важной характеристикой сердечных гликозидов является их способность к кумуляции. Чем продолжительнее действуют сердечные гликозиды, тем больше они кумулируют. Речь идет о материальной кумуляции, т.е. о накоплении самого вещества в организме. Особенно выраженная кумуляция отмечена для дигитоксина. Связано это с медленно протекающими процессами инактивации и выведения дигитоксина из организма (t 1/2 ≈ 160 ч). В меньшей степени кумулируют дигоксин (t 1/2 ≈ 34-36 ч) и целанид.

Примерно 7/8 введенной дозы строфантина выводится в первые 24 ч, поэтому при его применении кумуляция выражена в небольшой степени. По длительности действия и способности кумулировать гликозиды наперстянки и строфантин рас-

Таблица 14.3. Сравнительная характеристика ряда сердечных гликозидов наперстянки и строфанта

1 Это относится и к новогаленовому препарату коргликону, одним из действующих начал которого является конваллятоксин.

полагаются в следующем порядке: дигитоксин > дигоксин > целанид > строфантин. Препараты горицвета и ландыша кумулируют еще меньше, чем строфантин.

Всасываются препараты сердечных гликозидов из желудочно-кишечного тракта неодинаково. Очень хорошо всасываются более липофильные дигитоксин (90- 95%) и дигоксин (50-80%), хорошо - целанид (20-40%). Очень плохо всасывается (2-5%) и частично разрушается строфантин. Гликозиды ландыша в пищеварительном тракте в значительной степени разрушаются. Поэтому энтерально целесообразно вводить в основном препараты наперстянки (дигоксин). Внутрь принимают также препараты горицвета (настой травы горицвета).

После всасывания сердечные гликозиды распределяются по разным органам и тканям. В сердце обнаруживается не более 1% от введенной дозы. Таким образом, основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарственных веществ.

Часть вводимых гликозидов обратимо связывается с альбуминами плазмы (например, дигоксин на 30-35%, строфантин менее чем на 5%).

Биотрансформации сердечные гликозиды подвергаются главным образом в печени. Один из основных принципов химического превращения заключается в том, что они последовательно отщепляют молекулы сахаров (гликонов) до образования несахаристой части (агликона, или генина). Кроме того, могут происходить их гидроксилирование (например, дигитоксина) и частичное образование конъюгатов (с глюкуроновой кислотой).

Выделяются сердечные гликозиды и продукты их превращения в основном почками, а также с желчью (из кишечника они частично повторно абсорбируются). При патологии почек длительность действия сердечных гликозидов увеличивается.

Дигитоксин выделяется преимущественно в виде метаболитов и конъюгатов. Дигоксин лишь в небольшой части подвергается химическим превращениям. Строфантин выделяется в неизмененном виде.

Применяют сердечные гликозиды главным образом при острой и хронической сердечной недостаточности. При острой сердечной недостаточности вводят сердечные гликозиды с коротким латентным периодом (строфантин, коргликон). Основным препаратом для введения внутрь при хронической сердечной недостаточности является дигоксин. Иногда гликозиды (в основном препараты наперстянки) назначают при сердечных аритмиях (при мерцательной аритмии, при пароксизмальной предсердной и узловой тахикардии). Эффективность гликозидов при указанных аритмиях связана с повышением тонуса блуждающего нерва и угнетением проведения возбуждения по проводящей системе сердца (см. главу 14.2).

Вводят сердечные гликозиды чаще внутрь (препараты наперстянки, горицвета) и внутривенно (строфантин, дигоксин, целанид, коргликон), иногда - внутримышечно и ректально. Подкожные инъекции нецелесообразны, так как они могут быть причиной нежелательных реакций - раздражения на месте введения, боли, абсцессов.

Противопоказаниями к применению сердечных гликозидов являются неполный предсердно-желудочковый блок, выраженная брадикардия, острый инфекционный миокардит. С осторожностью следует использовать сердечные гликозиды с препаратами кальция и при гипокалиемии. Это связано с тем, что при повышенном содержании ионов кальция в сыворотке крови чувствительность миокарда к сердечным гликозидам повышается и соответственно возрастает возможность токсического действия этих препаратов. Аналогичным образом меняется действие сердечных гликозидов при снижении содержания ионов калия (что может возникать при применении мочегонных средств из группы салуретиков, при диарее, в послеоперационном периоде).

Токсические явления связаны с передозировкой сердечных гликозидов. Чаще это наблюдается при использовании препаратов наперстянки с выраженной способностью к кумуляции. Интоксикация препаратами наперстянки проявляется кардиальными и экстракардиальными нарушениями. При этом возникают разнообразные аритмии (например, экстрасистолы), частичный или полный предсердно-желудочковый блок. Наиболее частая причина смерти от отравлений - мерцание желудочков.

Со стороны других систем отмечаются ухудшение зрения (в том числе цветового), утомляемость, мышечная слабость, диспепсические явления (тошнота, рвота 1 , диарея), могут быть психические нарушения (возбуждение, галлюцинации), головная боль, кожные высыпания.

Лечение отравления препаратами наперстянки и другими сердечными гликозидами направлено прежде всего на устранение неблагоприятных изменений функций сердца. Помимо отмены препарата или уменьшения его дозы, применяют ряд физиологических антагонистов. С учетом того, что сердечные гликозиды вызывают снижение содержания ионов калия в кардиомиоцитах, показано применение препаратов калия (калия хлорид, калий нормин и др.). Вводят их внутрь или внутривенно в таких количествах, чтобы содержание ионов калия в сыворотке крови не превышало обычных величин. Препараты калия используют для предупреждения токсического влияния гликозидов на сердце, особенно нарушений ритма сердечных сокращений. С этой же целью назначают препараты магния (магния оротат), а также панангин (содержит калия аспарагинат и магния аспарагинат) и аналогичные ему по составу таблетки «Аспаркам» 2 . Панагин и аспаркам выпускают и в ампулах для внутривенного введения. Следует учитывать, что вещества, снижающие концентрацию ионов калия в крови (ряд мочегонных средств, кортикостероиды), способствуют проявлению кардиотоксического действия сердечных гликозидов.

При аритмиях используют дифенин, лидокаин, амиодарон, оказывающие противоаритмическое действие (см. главу 14.2). При предсердно-желудочковом блоке для устранения влияния блуждающего нерва на сердце назначают атропин.

При интоксикации сердечными гликозидами могут быть также использованы моноклональные антитела. Так, к числу антидотов дигоксина относится один из таких препаратов Digoxin immune fab (Digibind).

Некоторый положительный эффект при интоксикации сердечными гликозидами дает также содержащий в своей молекуле сульфгидрильные группы унитиол. По-видимому, это связано с тем, что он реактивирует транспортную АТФазу клеток миокарда, ингибированную сердечными гликозидами. Однако применяют его редко.

Исходя из того что в действии сердечных гликозидов принимают большое участие ионы кальция, предложено использовать препараты, связывающие ионы кальция и понижающие их содержание в сыворотке крови. Такими свойствами обладают динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (динатриевая соль ЭДТА, динатрия эдетат, Na 2 ЭДТА, трилон Б), а также цитраты.

Вводят динатриевую соль ЭДТА внутривенно при аритмиях, возникающих при отравлении сердечными гликозидами. Однако эффект выражен в небольшой степени и непродолжителен, поэтому применяют ее редко.

1 Тошнота и рвота, наблюдаемые при введении препаратов наперстянки, связаны главным образом с возбуждением пусковой зоны центра рвоты и частично - с раздражающим влиянием на слизистую оболочку пищеварительного тракта.

2 Следует, однако, учитывать, что содержание ионов калия в панангине (0,158 г калия аспарагината в 1 таблетке) и в таблетках «Аспаркам» (0,175 г калия аспарагината в 1 таблетке) при обычном дозировании этих препаратов недостаточно для устранения токсического действия сердечных гликозидов. Калий-нормин содержит в одной таблетке 1 г калия хлорида.

©2015-2019 сайт
Все права принадлежать их авторам. Данный сайт не претендует на авторства, а предоставляет бесплатное использование.
Дата создания страницы: 2016-04-02