Фсгс нефрология. Лабораторные и инструментальные исследования

Больные ФСГС без HC с клинической картиной латентного или гипертонического нефрита имеют сравнительно благоприятный прогноз (10-летняя почечная выживаемость > 80 %). Этим больным обычно активная иммунодепрессивная терапия не показана (за исключением случаев, когда нарастание активности проявляется другими признаками - остронефритическим синдромом). При артериальной гипертензии необходимы гипотензивные препараты, в первую очередь иАПФ, которые обладают антипротеинурическим действием и замедляют развитие и прогрессирование ХПН; уровень АД следует снижать до 120-125/80 мм рт. ст.

У больных ФСГС с HC прогноз серьезный - терминальная почечная недостаточность (ТПН) наступает через 6-8 лет, причем при протеинурии > 14 г/24 ч течение злокачественное - ТПН наступает через 2-3 года. Развитие ремиссии HC (спонтанной или лекарственной) значительно улучшает прогноз. Так, среди больных, ответивших на лечение полной или частичной ремиссией, частота ТПН за 5,5 года наблюдения составила 28 % по сравнению с 60 % у резистентных больных.

Прогноз зависит также от стабильности ремиссии - рецидив HC делает прогноз таким же плохим, как у первично резистентных больных. Однако в начале болезни нет надежных клинических или морфологических признаков, способных предсказать, какие больные ответят на лечение, а какие нет. В связи с этим лучшим индикатором прогноза у нефротиков с ФСГС является сам факт ответа на лечение - развитие ремиссии НС.

Длительное время считалось, что лечение больных ФСГС с HC иммунодепрессантами бесперспективно. В настоящее время показано, что у части больных при длительном лечении может наступить полная или частичная ремиссия. Так, почти во всех публикациях после 1980 г. частота полных ремиссий превышала 30 % и в большинстве случаев была >40 %. Повышение частоты ремиссий связано с увеличением длительности начальной ГК-терапии. В связи с тем, что начальная доза преднизолона в ранних и поздних исследованиях в среднем была одинаковой (колебалась 0,5-2 мг/кг в сутки), главным отличием тактики ведения больных была продолжительность лечения - менее 3 мес в ранних исследованиях и 5-8 мес - в поздних. Начальную дозу преднизолона (обычно 1 мг/кг, вплоть до 80 мг/сут) в исследованиях с большей частотой ремиссий поддерживали в течение 2-3 мес, а затем постепенно снижали в течение последующего лечения.

Среди взрослых, отвечающих на лечение ГК, менее чем у 1/3 полные ремиссии развиваются через 2 мес, а у большинства - через 6 мес от начала терапии. Время, необходимое до развития полной ремиссии, составляет в среднем 3- 4 мес. Исходя из этого, в настоящее время предлагается определять стероидную резистентность у взрослых с первичным ФСГС, как сохранение HC после 4 мес лечения пред-низолоном в дозе 1 мг/кг в сутки.

Начало лечения больных ФСГС. Кортикостероидная терапия больным с первичным ФСГС показана при:

Наличии НС;

Относительно сохранной функции почек (креатинин не более 3 мг%);

Отсутствии абсолютных противопоказаний для кортикостероидной терапии.

Лечение при впервые возникшем HC начинают с преднизолона в дозе 1-1,2 мг/кг в сутки в течение 3-4 мес. При развитии полной или частичной ремиссии дозу снижают до 0,5 мг/кг в сутки (или 60 мг через день) и лечение продолжается еще 2 мес, после чего преднизолон постепенно (в течение 2 мес) отменяют. У больных, не ответивших на начальный курс, дозу преднизолона можно снижать быстрее - в течение 4-6 нед.

У больных старше 60 лет преднизолон назначают через день (1-2 мг/кг/48 ч, максимально 120 мг), поскольку у пожилых он дает хорошие результаты, сравнимые с эффектом у более молодых, получающих преднизолон каждый день. Это можно объяснить возрастным снижением клиренса кортикостероидов, что продлевает их иммунодепрессивное воздействие.

Цитостатики вместе со стероидами в качестве начальной терапии не увеличивают частоту ремиссий по сравнению с одними только стероидами, однако в дальнейшем у больных, получавших цитостатики, наблюдается меньше рецидивов, чем у получавших только кортикостероиды (18 % по сравнению с 55 %), т.е. ремиссии оказываются более стабильными. Если ремиссия сохраняется более 10 лет, рецидивы редки.

Лечение рецидивов у больных, отвечающих на лечение кортикостероидами. По сравнению с детьми у взрослых со стероидочувствительным ФСГС рецидивы наблюдаются реже, причем в большинстве случаев (>75 %) при повторном лечении можно вновь получить ремиссию HC. Терапевтический подход зависит от частоты рецидивов.

При поздних рецидивах (через 6 мес и более после отмены кортикостероидов) для получения ремиссии достаточен повторный курс кортикостероидной терапии.

При частых обострениях (2 и более рецидивов в течение 6 мес или 3-4 рецидива в течение 1 года), а также при стероидной зависимости или нежелательности высоких доз кортикостероидов показаны цитостатические препараты или циклоспорин А.

Цитостатическая терапия позволяет повторно получить ремиссии у 70 % стероидочувствительных больных. Циклофосфамид (2 мг/кг) или хлорбутин (0,1-0,2 мг/кг) в течение 8-12 нед часто сочетают с коротким курсом преднизолона (1 мг/кг в сутки в течение 1 мес с последующей отменой).

Циклоспорин (5-6 мг/кг в сутки, в 2 приема) также высокоэффективен у стероидочувствительных больных: у большинства ремиссия наступает в течение 1 мес. Однако обычно для поддержания ремиссии необходим постоянный прием препарата: снижение дозы или отмена в 75 % случаев заканчивается рецидивом.

Лечение больных, резистентных к стероидам. Это наиболее сложная проблема. Используют 2 подхода:

Лечение цитостатиками или циклоспорином А;

Неиммунные методы лечения.

Цитостатическая терапия (циклофосфамид или хлорбутин) независимо от длительности (от 2-3 до 18 мес) вызывает ремиссии менее чем у 20 % стероидорезистентных больных. В наших наблюдениях у 25 % стероидорезистентных больных ремиссия развивалась после 8-12 курсов пульс-терапии ЦФА.

Почти с такой же частотой (у 25 % больных) ремиссии развиваются при лечении циклоспорином, особенно при сочетании с низкими дозами преднизолона; если ремиссия не развивается в течение 4-6 мес, дальнейшее лечение циклоспорином бесперспективно. В наших наблюдениях циклоспорин вызвал ремиссию у 7 из 10 больных ФСГС со стероидозависимым или резистентным НС.

С. Ponticelli и соавт. сообщили о 50 % ремиссий (21 % полных и 29 % частичных) при лечении циклоспорином стероидорезистентных взрослых с HC и ФСГС. Однако авторы определяли стероидную резистентность как отсутствие ответа после 6 нед лечения преднизолоном 1 мг/кг в сутки, что не соответствует современным критериям (4 мес безуспешного лечения) и что могло сместить результаты в благоприятную сторону. После отмены препарата частота рецидивов была высокой, однако число случаев ТПН было в 3 раза меньше, чем у больных, получавших плацебо. У части больных, у которых ремиссия поддерживалась циклоспорином длительное время (не менее года), появилась возможность медленно отменить препарат без развития рецидива.

Таким образом, хотя у больных со стероидной резистентностью ни один из подходов не обладает достаточной эффективностью, циклоспорин, видимо, имеет некоторое преимущество перед цитостатиками.

Циклоспорин у больных ФСГС с уже имеющейся почечной недостаточностью и тубулоинтерстициальными изменениями следует применять с осторожностью. У больных, нуждающихся в продолжении лечения циклоспорином более 12 мес, необходима повторная биопсия почки для оценки степени нефротоксичности. Правда, при этом трудно решить, что является причиной прогрессирования изменений - циклоспорин, сама болезнь или оба фактора одновременно.

Из неиммунных методов лечения при ФСГС наиболее эффективны иАПФ; определенного успеха можно достичь и при гиполипидемической терапии.

Таким образом, при лечении больных ФСГС необходимо руководствоваться следующими положениями:

Заключение о стероидной резистентности больных с ФСГС и HC может быть сделано только после 3-4 мес лечения кортикостероидами;

Цитостатики и ЦсА более эффективны у больных со стероидочувствительным HC (показаны при частом рецидивировании или стероидной зависимости), но могут привести к ремиссии в 20-25 % стероидорезистентных случаев;

При неэффективности или невозможности проведения иммунодепрессивной терапии показаны иАПФ и гиполипидемические препараты.

Одна из важных причин первичного нефротического синдрома. Именно он чаще других гломерулопатий у детей заканчивается терминальной почечной недостаточностью. Среди причин терминальной почечной недостаточности у детей ему принадлежит второе место после пороков развития почек и мочевых путей. При биопсии обнаруживают спадение части (отсюда - сегментарный) капиллярных петель клубочка со склерозом мезангия. Поначалу поражение захватывает не все клубочки (отсюда - фокальный), и первыми страдают юкстамедуллярные нефроны.

Часто видны атрофированные канальцы и участки интерстициального фиброза - эти находки позволяют предположить фокально-сегментарный гломерулосклероз даже без явных признаков склероза в клубочках (табл. 8.3). У детей фокально-сегментарный гломерулосклероз, как правило, проявляется нефротическим синдромом, причем в 75-80% случаев лечение глюкокортикоидами не дает эффекта. В большинстве случаев причину установить не удается (первичный, или идиопатический, фокально-сегментарный гломерулосклероз), но в то же время известен ряд факторов, действие которых может привести ко вторичному фокально-сегментарному гломерулосклерозу.

При вторичном поражении протеинурия необязательно достигает величин, характерных для . Вторичный фокально-сегментарный гломерулосклероз в таких случаях может развиться в результате компенсаторной реакции на уменьшение числа функционирующих нефронов: в сохранившихся нефронах усиливается клубочковая фильтрация за счет повышения кровотока в клубочках, возникает их гипертрофия. В итоге это приводит к склерозу оставшихся клубочков. Такое развитие событий возможно при олигомеганефронии, односторонней агенезии или резекции почки, дисплазии почек, рефлюкс-нефропатии, некрозе коркового вещества почек.

Повышенная фильтрация в отдельных нефронах может играть роль в развитии фокально-сегментарного гломерулосклероза при серповидноклеточной анемии, тяжелом ожирении, цианотических пороках сердца, артериальной гипертонии. Любое прогрессирующее поражение клубочков может привести к фокально-сегментарному гломерулосклерозу, хотя в таких случаях часто бывают и другие морфологические изменения, характерные для основного заболевания. Наконец, фокально-сегментарный гломерулосклероз может развиться при ВИЧ-нефропатии и героиновой нефропатии.

Эпидемиология фокально-сегментарного гломерулосклероза

Первичный фокально-сегментарный гломерулосклероз обычно начинается у детей 2-7 лет. Мальчики, особенно младшего возраста, болеют несколько чаще. Кроме того, заболеваемость выше среди американских негров. В последние годы заболевание стало встречаться чаще как у детей, так и у взрослых, причем это нельзя объяснить только учащением случаев ВИЧ-нефропатии. Изредка фокально-сегментарный гломерулосклероз может быть наследственным. Так, фокально-сегментарный гломерулосклероз может наблюдаться у больных с наследственным (аутосомно-рецессивным) глюкокортикоидрезистентным нефротическим синдромом (ген NPHS2, сегмент 1q25-q31). Описан наследственный (аутосомно-доминантный) фокально-сегментарный гломерулосклероз, связанный с мутациями в сегментах 11q21-q22 и 19q13.

Патогенез фокально-сегментарного гломерулосклероза

Этиология фокально-сегментарного гломерулосклероза неизвестна. Высокая частота рецидивов в пересаженной почке, часто развивающихся в первые же часы после операции, говорит о роли неких системных факторов. Природа этих факторов и причины их образования неясны. У детей, чьи матери страдали фокально-сегментарным гломерулосклерозом во время беременности, при рождении отмечается нефротический синдром, но через несколько недель он исчезает без всякого лечения. Разработаны биологические пробы, основанные на том, что плазма больных фокально-сегментарным гломерулосклерозом увеличивает проницаемость клубочкового фильтра крыс для альбумина.

В ряде работ отмечалось, что если это свойство плазмы у реципиентов почки постоянно сохраняется, то риск рецидива болезни после трансплантации почки повышен; впрочем, в некоторых других работах это не подтвердилось. Некоторые специалисты считают болезнь минимальных изменений и фокально-сегментарный гломерулосклероз вариантами одного и того же заболевания, отличающимися степенью тяжести. Стоит также отметить, что гломерулосклероз может быть не столько причиной, сколько следствием протеинурии.

Гломерулонефрит с фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС) у детей и подростков диагностируют в 7-15% случаев идиопатического ГН.

В патогенезе отводится роль иммунным, циркуляторным, метаболическим нарушениям. Важное значениие имеет дисфункция в Т-системе иммунитета с гиперпродукцией интерлейкинов.

Морфология. Выделяют: периферический с адгезией париетальных эпителиальных клеток, склероз васкулярного полюса, коллапсный гломерулосклероз, нодулярный (узелковый) вариант.

Симптомы . Бессимптомная протеинурия в 50% является начальным проявлением ФСГС, с развитием неполного и полного нефротического синдрома в сочетании с гематурией (25-80%) и(или) артериальной гипертензией (25-50%). У детей и подростков периферический вариант ФСГС может иметь внезапное начало с клиники нефротического синдрома. Течение гломерулонефрита с ФСГС персистирующее, рецидивирующее и прогрессирующее.

Лечение . Сведения, касающиеся эффективности иммуносупрессивного лечения гломерулонефрита с ФСГС неоднозначны.

Пациентам с гломерулонефритом с ФСГС рекомендуют назначать первоначальную глюкокртикоидную терапию 2,0-0,5 мг/кг продолжительностью 6 мес, уменьшать дозу преднизолона до 0,5 мг/кг после терапии в течение 3 мес. Следует отметить, что периферический вариант ФСГС, чаще диагностируемый у детей и подростков, положительно отвечает на продолжительное лечение глюкокортикоидами 3-6 мес.

При ФСГС у детей и подростков применяют цитостатики: алкилирующие агенты (хлорбутин, циклофосфан), ингибиторы транскрипции ДНК (циклоспорин, сандиммун неорал), ингибиторы синтеза нуклеотидов (мизорибин, микофенолат мофетил).

1. Препаратом выбора при ФСГС считают ингибиторы транскрипции ДНК (циклоспорин, сандиммун неорал). Циклоспорин А, сандиммун неорал назначают в дозе 5-8 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема, продолжительностью 3-12 мес с преднизолоном в альтернирующем режиме.

2. Алкилирующие агенты (хлорбутин 0,2-0,4 мг/кг/сут продолжительностью 8-12 нед, циклофосфан 2,5 мг/кг/сут) с альтернирующим курсом преднизолонотерапии широко примененялись при ФСГС у детей и подростков. Результаты контролируемых исследований эффективности алкилирующих цитостатиков при ФСГС неоднозначны.

3. Ингибитор синтеза нуклеотидов мизорибин 3,0-5,0 мг/кг рекомендуют при ФСГС продолжительностью 6-12 мес. Начаты контролируемые исследования эффективности микофенолата мофетила при ФСГС у детей и подростков.

4. По S. Mendoza, Е. В. Waldo, назначают внутривенные инфузии метилпреднизолона в пульсовых дозах, сочетая с оральным приемом преднизолона и цитостатика (хлорбутин, циклофосфан или циклоспорин).

В практике лечения протеинурических вариантов ФСГС у детей и подростков применяют ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента.

При прогрессировании ФСГС в ХПН показан диализ и трансплантация почки, рецидив ФСГС в трансплантате возникает в 15-55%.

Прогноз для большинства больных с ФСГС неблагоприятный. Наличие нефротического синдрома ухудшает прогноз ФСГС. Периферический вариант ФСГС связывают с более благоприятным прогнозом.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭТИОЛОГИЯ и ПАТОГЕНЕЗ

Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС ) представляет собой группу нефропатий, общей чертой которых является исходное повреждение подоцитов (так называемые подоцитопатии), с прогрессирующим гломерулосклерозом и сопровождающимся увеличением мезангиальной матрицы. Причины первичного ФСГС неизвестны. Вторичный ФСГС развивается в ответ на факторы, повреждающие клубочки, такие, как гиперфильтрация (рефлюкс-нефропатия, злокачественная артериальная гипертензия, снижение количества активной почечной паренхимы, тяжелое ожирение, серповидно-клеточная анемия), экзогенные токсины (героин, памидронат, реже ИФН, ингибиторы кальциневрина, сиролимус), или ВИЧ-инфекция, реже инфицирование парвовирусом В19, ЦМВ или ВЭБ.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ

Чаще болеют мужчины в молодом возрасте. Наиболее распространенным клиническим проявлением ФСГС является протеинурия. В 75 % случаев приводит к развитию нефротического синдрома (является причиной 20–25 % случаев нефротического синдрома у взрослых), в остальных случаях, протеинурия остается субнефротической. Микрогематурия возникает у 30–50 %, a макрогематурия у 5–10 % (иногда бывают первыми симптомами болезни). Артериальная гипертония возникает у 30 % больных на момент установления диагноза. Нет спонтанных ремиссий, заболевание прогрессирует с развитием почечной недостаточности.

ДИАГНОСТИКА

На основании гистопатологической картины биоптата почки.

Лечение зависит от длительности заболевания и выраженности клинических симптомов, в частности от размера суточной потери белка с мочой.

1. Пациенты с субнефротической протеинурией (≤3,5 г/сут.): используют иАПФ/БРА ; ограничивают потребление пищевого белка до 0,8 г/кг/массы тела/сут. и натрия до 50–100 ммоль/сут.

2. Пациенты с нефротической протеинурией (>3,5 г/сут.): используют преднизон (преднизолон) (дозировка, как при ГН с минимальными изменениями). В случае стероидорезистентности отменяют преднизон (преднизолон), снижая дозу в течение 6 нед. У некоторых пациентов, которые достигли спонтанной ремиссии или ремиссии после лечения, случаются рецидивы болезни. Рецидивы можно лечить с помощью преднизона (преднизолона) так же, как и первое обострение нефротического синдрома, если удается достигнуть еще одну полную ремиссию. Частые рецидивы являются показанием к применению альтернативного ЛС (→см. ниже).

3. У пациентов со стероидной резистентностью :

1) циклоспорин п/о 3–5 мг/кг/сут., ремиссия обычно происходит в течение 2–3 мес. после начала лечения, в некоторых случаях через 4–6 мес. После достижения полной или частичной ремиссии рекомендуется применять лекарственные препараты в течение 12 мес., c медленным снижением дозы (около 25 % каждые 2 мес.). Если не наблюдается ремиссия, отменяют лекарственный препарат после 6 мес. лечения. В то же время используют преднизон (преднизолон) (0,15 мг/кг/сут.) в течение 4–6 мес., затем уменьшают дозу препарата и отменяют его в течение 4–8 нед.; рецидив протеинурии во время снижения дозы указывает на зависимость от циклоспорина.

2) такролимус п/о 0,1–0,2 мг/кг/сут.;

Болезнь характеризуется склерозом и гиалинозом отдельных петель клубочка (отсюда сегментарный) менее чем в половине клубочков (фокальный). На долю первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза приходится 10-15% случаев нефротического синдрома у детей и 15-25% - у взрослых.

Вторичный фокально-сегментарный гломерулосклероз - это следствие гипертрофии нефронов после гибели части почечной паренхимы; он развивается при целом ряде заболеваний (табл. 274.2).

Первичный фокально-сегментарный гломерулосклероз проявляется нефротическим синдромом (66% случаев) или умеренной протеинурией (33%) в сочетании с артериальной гипертонией, умеренной почечной недостаточностью, микрогематурией и лейкоцитурией. Протеинурия обычно неселективная.

Морфологические изменения затрагивают в основном юкстамедуллярные нефроны. При световой микроскопии в пораженных клубочках видны спавшиеся, гиалинизированные и склерозированные капиллярные петли (они содержат коллаген I, III и IV типа), спайки между ними и капсулой клубочка. Отложений иммунных комплексов обычно нет. При электронной микроскопии можно наблюдать различные стадии поражения подоцитов: они набухают, отслаиваются от базальной мембраны, их ножки сливаются, цитоплазма вакуолизируется, они превращаются в пенистые клетки и гибнут.

Причины вторичного фокально-сегментарного гломерулосклероза перечислены в табл. 274.2 , причины первичного неизвестны. Некоторые специалисты считают его вариантом болезни минимальных изменений, обосновывая это сходством их клинических и морфологических признаков.

Вторичный фокально-сегментарный гломерулосклероз - это неспецифичеекая реакция на уменьшение числа функционирующих нефронов. Причиной могут быть, в частности, олигомеганефрония (наследственное уменьшение числа нефронов), односторонняя агенезия почки, резекция почки, рефлюкс-нефропатия, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит и серповидноклеточная анемия.

В пересаженной почке фокально-сегментарный гломерулосклероз развивается из-за ишемии, нефротоксического действия циклоспорина и реакции отторжения.

Считается, что фокально-сегментарный гломерулосклероз развивается после потери более половины нефронов.

ЛЕЧЕНИЕ. В отличие от болезни минимальных изменений фокально- сегментарный гломерулосклероз без лечения не проходит; он часто приводит к ХПН и плохо поддается терапии. После 8-недельного курса глюкокортикоидов ремиссия наступает только в 20-40% случаев. По некоторым данным, увеличив длительность лечения до 16-24 нед, долю ремиссий можно довести до 70%. Лечение циклофосфамидом и циклоспорином (в тех же дозах, что при болезни минимальных изменений) приводит к частичной или полной ремиссии у 50-60% тех больных, которым помогает преднизон; у остальных оно неэффективно. Прогноз хуже при артериальной гипертонии, снижении СКФ, стойкой высокой протеинурии и у негров.

Трансплантация почки нередко осложняется рецидивом в трансплантате, в 10% случаев происходит потеря трансплантата. Факторы риска рецидива в трансплантате - короткий промежуток между началом фокально-сегментарного гломерулосклероза и терминальной стадией почечной недостаточности, молодой возраст и, возможно, увеличение числа клеток в мезангии при биопсии почки.