Регуляция функций репродуктивной системы мужчины и женщины. Нейрогуморальная регуляция репродуктивной функции женщины

Менструальный цикл – циклически повторяющиеся изменения в организме женщины, особенно в звеньях репродуктивной системы, внешним проявлением которых служат кровяные выделения из половых путей – менструация.

Менструальный цикл устанавливается после менархе (первой менструации) и сохраняется в течение репродуктивного, или детородного, периода жизни женщины со способностью к воспроизводству потомства. Циклические изменения в организме женщины носят двухфазный характер. Первая (фолликулиновая) фаза цикла определяется созреванием фолликула и яйцеклетки в яичнике, после чего происходят его разрыв и выход из него яйцеклетки – овуляция. Вторая (лютеиновая) фаза связана с образованием желтого тела. Одновременно в циклическом режиме в эндометрии последовательно происходят регенерация и пролиферация функционального слоя, сменяющаяся секреторной активностью его желез. Изменения в эндометрии заканчиваются десквамацией функционального слоя (менструация).

Биологическое значение изменений, которые происходят на протяжении менструального цикла в яичниках и эндометрии, состоит в обеспечении репродуктивной функции на этапах созревания яйцеклетки, ее оплодотворения и имплантации зародыша в матке. Если оплодотворения яйцеклетки не происходит, функциональный слой эндометрия отторгается, из половых путей появляются кровянистые выделения, а в репродуктивной системе вновь, и в той же последовательности, происходят процессы, направленные на обеспечение созревания яйцеклетки.

Менструации – это повторяющиеся с определенными интервалами кровянистые выделения из половых путей в течение всего репродуктивного периода жизни женщины вне беременности и лактации. Менструация является кульминацией менструального цикла и возникает в конце его лютеиновой фазы в результате отторжения функционального слоя эндометрия. Первая менструация (menarhe) возникает в возрасте 10–12 лет. В течение последующих 1–1,5 лет менструации могут быть нерегулярными, и лишь затем устанавливается регулярный менструальный цикл.

Первый день менструации условно принимается за первый день цикла, а продолжительность цикла рассчитывается как интервал между первыми днями двух последующих менструаций.

Внешние параметры нормального менструального цикла:

1. длительность от 21 до 35 дней (для 60% женщин средняя продолжительность цикла составляет 28 дней);

2. продолжительность менструальных выделений от 2 до 7 дней;

3. величина кровопотери в менструальные дни 40–60 мл (в среднем 50 мл).

В нейроэндокринной регуляции можно выделить 5 уровней, взаимодействующих по принципу прямой и обратной положительной и отрицательной взаимосвязи.

Первым (высшим) уровнем регуляции функционирования репродуктивной системы являются структуры, составляющие акцептор всех внешних и внутренних (со стороны подчиненных отделов) воздействий – кора головного мозга ЦНС и экстрагипоталамические церебральные структуры (лимбическая система, гиппокамп, миндалевидное тело).

Хорошо известно о возможности прекращения менструаций при сильных стрессах (потеря близких людей, условия военного времени и т. д.), а также и без очевидных внешних воздействий при общей психической неуравновешенности («ложная беременность» – задержка менструации при сильном желании или при сильной боязни забеременеть).

Внутренние воздействия воспринимаются через специфические рецепторы к основным половым гормонам: эстрогенам, прогестерону и андрогенам.

В ответ на внешние и внутренние стимулы в коре большого мозга и экстрагипоталамических структурах происходят синтез, выделение и метаболизм нейропептидов, нейротрансмиттеров, а также образование специфических рецепторов, которые, в свою очередь, избирательно влияют на синтез и выделение рилизинг- гормона гипоталамуса.

К важнейшим нейротрансмиттерам, т. е. веществам- передатчикам, относятся норадреналин, дофамин, гамма- аминомасляная кислота (ГАМК), ацетилхолин, серотонин и мелатонин.

Церебральные нейротрансмиттеры регулируют выработку гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ): норадреналин, ацетилхолин и ГАМК стимулируют их выброс, а дофамин и серотонин оказывают противоположное действие.

Нейропептиды (эндогенные опиоидные пептиды – ЭОП, кортикотропин-рилизинг фактор и галанин) также влияют на функцию гипоталамуса и на сбалансированность функционирования всех звеньев репродуктивной системы.

В настоящее время выделяют 3 группы ЭОП: энкефалины, эндорфины и динорфины. По современным представлениям, ЭОП вовлечены в регуляцию образования ГнРГ. Повышение уровня ЭОП подавляет секрецию ГнРГ, а, следовательно, и выделение ЛГ и ФСГ, что, возможно, является причиной ановуляции, а в более тяжелых случаях – аменореи. Назначение ингибиторов опиоидных рецепторов (препаратов типа налоксона) нормализует образование ГнРГ, что способствует нормализации овуляторной функции и других процессов в репродуктивной системе у больных с аменореей центрального генеза.

При снижении уровня половых стероидов (при возрастном или хирургическом выключении функции яичников) ЭОП не оказывают ингибирующего действия на высвобождение ГнРГ, что, вероятно, становится причиной усиленной продукции гонадотропинов у женщин в постменопаузе.

Таким образом, сбалансированность синтеза и последующих метаболических превращений нейротрансмиттеров, нейропептидов и нейромодуляторов в нейронах мозга и в надгипоталамических структурах обеспечивает нормальное течение процессов, связанных с овуляторной и менструальной функцией.

Вторым уровнем регуляции репродуктивной функции является гипоталамус, в частности, его гипофизотропная зона, состоящая из нейронов вентро- и дорсомедиальных аркуатных ядер, которые обладают нейросекреторной активностью. Эти клетки имеют свойства как нейронов (воспроизводящих регулирующие электрические импульсы), так и эндокринных клеток, которые оказывают либо стимулирующее (либерины), либо блокирующее (статины) действие. Активность нейросекреции в гипоталамусе регулируется как половыми гормонами, которые поступают из кровотока, так и нейротрансмиттерами и нейропептидами, образуемыми в коре головного мозга и надгипоталамических структурах.

Гипоталамус секретирует ГнРГ, содержащие фолликуло-стимулирующий (РГФСГ – фоллиберин) и лютеинизирующий (РГЛГ – люлиберин) гормоны, которые воздействуют на гипофиз.

Декапептид РГЛГ и его синтетические аналоги стимулируют выделение гонадотрофами не только ЛГ, но и ФСГ. В связи с этим принят один термин для гонадотропных либеринов – гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ).

Синтез гипоталамического либерина, стимулирующего об-разование пролактина, активируется ТТГ-рилизинг гормоном (тиролиберином). Образование пролактина активируется также серотонином и стимулирующими серотонинергические системы эндогенными опиоидными пептидами. Дофамин, наоборот, тормозит освобождение пролактина из лактотрофов аденогипофиза. Применение дофаминэргических препаратов типа парлодела (бромкриптина) позволяет успешно лечить функциональную и органическую гиперпролактинемию, являющуюся весьма распространенной причиной нарушений менструальной и овуляторной функций.

Секреция ГнРГ генетически запрограммирована и носит пульсирующий (цирхоральный) характер, пики усиленной секреции гормона продолжительностью несколько минут сменяются 1–3-часовыми интервалами относительно низкой секреторной активности. Частоту и амплитуду секреции ГнРГ регулирует уровень эстрадиола – выбросы ГнРГ в преовуляторный период на фоне максимального выделения эстрадиола оказываются значительно больше, чем в раннюю фолликулярную и лютеиновую фазы.

Третьим уровнем регуляции репродуктивной функции является передняя доля гипофиза, в которой секретируются гонадотропные гормоны – фолликулостимулирующий, или фоллитропин (ФСГ), и лютеинизирующий, или лютропин (ЛГ), пролактин, адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (СТГ) и тиреотропный гормон (ТТГ). Нормальное функционирование репродуктивной системы возможно лишь при сбалансированном выделении каждого из них.

ФСГ стимулирует в яичнике рост и созревание фолликулов, пролиферацию гранулезных клеток; образование рецепторов ФСГ и ЛГ на гранулезных клетках; активность ароматаз в зреющем фолликуле (это усиливает конверсию андрогенов в эстрогены); продукцию ингибина, активина и инсулиноподобных факторов роста.

ЛГ способствует образованию андрогенов в тека-клетках; овуляции (совместно с ФСГ); ремоделированию гранулезных клеток в процессе лютеинизации; синтезу прогестерона в желтом теле.

Пролактин оказывает многообразное действие на организм женщины. Его основная биологическая роль – стимуляция роста молочных желез, регуляция лактации, а также контроль секреции прогестерона желтым телом путем активации образования в нем рецепторов к ЛГ. Во время беременности и лактации прекращается ингибиция синтеза пролактина и, как следствие, возрастание его уровня в крови.

К четвертому уровню регуляции репродуктивной функции относятся периферические эндокринные органы (яичники, над-почечники, щитовидная железа). Основная роль принадлежит яичникам, а другие железы выполняют собственные специфические функции, одновременно поддерживая нормальное функционирование репродуктивной системы.

В яичниках происходят рост и созревание фолликулов, овуляция, образование желтого тела, синтез половых стероидов.

При рождении в яичниках девочки находится примерно 2 млн. примордиальных фолликулов. Ко времени менархе в яичниках содержится 200–400 тыс. примордиальных фолликулов. На протяжении одного менструального цикла развивается, как правило, только один фолликул с яйцеклеткой внутри. В случае созревания большего числа возможна многоплодная беременность.

Фолликулогенез начинается под влиянием ФСГ в позднюю часть лютеиновой фазы цикла и заканчивается в начале пика выделения гонадотропинов. Примерно за 1 день до начала менструации снова повышается уровень ФСГ, что обеспечивает вступление в рост, или рекрутирование, фолликулов (1–4-й день цикла), селекцию фолликула из когорты однородных – квазисинхронизированных (5–7-й день), созревание доминантного фолликула (8–12-й день) и овуляцию (13–15-й день). В результате формируется преовуляторный фолликул, а остальные из когорты вступивших в рост фолликулов подвергаются атрезии.

В зависимости от стадии развития и морфологических признаков выделяют примордиальные, преантральные, антральные и преовуляторные, или доминантные, фолликулы.

Примордиальный фолликул состоит из незрелой яйцеклетки, которая расположена в фолликулярном и гранулезном (зернистом) эпителии. Снаружи фолликул окружен соединительнотканной оболочкой (тека-клетки). В течение каждого менструального цикла от 3 до 30 примордиальных фолликулов начинают расти, преобразуясь в преантральные (первичные) фолликулы.

Преантральный фолликул. В преантральном фолликуле овоцит увеличивается в размере и окружается мембраной, называемой блестящей оболочкой (zona pellucida). Клетки гранулезного эпителия пролиферируют и округляются, образуя зернистый слой фолликула (stratum granulosum), а слой теки образуется из окружающей стромы.

Преовуляторный (доминантный) фолликул выделяется среди растущих фолликулов наиболее крупным размером (диаметр к моменту овуляции достигает 20 мм). Доминантный фолликул имеет богато васкуляризированный слой тека-клеток и гранулезных клеток с большим количеством рецепторов к ФСГ и ЛГ. Наряду с ростом и развитием доминантного преовуляторного фолликула в яичниках параллельно происходит атрезия остальных первоначально вступивших в рост (рекрутированных) фолликулов, а также продолжается атрезия примордиальных фолликулов.

За время созревания в преовуляторном фолликуле происходит 100-кратное увеличение Объема фолликулярной жидкости. В процессе созревания антральных фолликулов состав фолликулярной жидкости изменяется.

Антральный (вторичный) фолликул претерпевает увеличение полости, образуемой накапливающейся фолликулярной жидкостью, продуцируемой клетками гранулезного слоя. Активность образования половых стероидов при этом также возрастает. В тека-клетках синтезируются андрогены (андростендион и тестостерон). Попадая в клетки гранулезы, андрогены активно подвергаются ароматизации, обусловливающей их конверсию в эстрогены.

На всех стадиях развития фолликула, кроме преовуляторного, содержание прогестерона находится на постоянном и относительно низком уровне. Гонадотропинов и пролактина в фолликулярной жидкости всегда меньше, чем в плазме крови, причем уровень пролактина имеет тенденцию к снижению по мере созревания фолликула. ФСГ определяется с начала формирования полости, а ЛГ можно выявить только в зрелом преовуляторном фолликуле вместе с прогестероном. Фолликулярная жидкость содержит также окситоцин и вазопрессин, причем в концентрациях, в 30 раз больших, чем в крови, что может свидетельствовать о местном образовании этих нейропептидов. Простагландины классов Е и F выявляются только в преовуляторном фолликуле и только после начала подъема уровня ЛГ, что указывает на их направленное вовлечение в процесс овуляции.

Овуляция – разрыв преовуляторного (доминантного) фолликула и выход из него яйцеклетки. Овуляция сопровождается кровотечением из разрушенных капилляров, окружающих текаклетки. Полагают, что овуляция происходит через 24–36 ч после преовуляторного пика эстрадиола, вызывающего резкий подьем секреции ЛГ. На этом фоне активизируются протеолитические ферменты – коллагеназа и плазмин, разрушающие коллаген стенки фолликула и таким образом уменьшающие ее прочность. Одновременно отмечаемое повышение концентрации простагландина F2a, а также окситоцина индуцирует разрыв фолликула в результате стимуляции ими сокращения гладких мышц и выталкивания ооцита с яйценосным холмиком из полости фолликула. Разрыву фолликула способствует также повышение в нем концентрации простагландина Е2 и релаксина, уменьшающих ригидность его стенок.

После выхода яйцеклетки в полость овулировавшего фолликула быстро врастают образующиеся капилляры. Еранулезные клетки подвергаются лютеинизации, морфологически проявляющейся в увеличении их Объема и образовании липидных включений. Данный процесс, приводящий к образованию желтого тела, стимулируется ЛГ, активно взаимодействующим со специфическими рецепторами гранулезных клеток.

Желтое тело – транзиторное гормонально-активное образование, функционирующее в течение 14 дней независимо от общей продолжительности менструального цикла. Если беременность не наступила, желтое тело регрессирует. Полноценное желтое тело развивается только в фазе, когда в преовуляторном фолликуле образуется адекватное количество гранулезных клеток с высоким содержанием рецепторов ЛГ.

Помимо стероидных гормонов и ингибинов, поступающих в кровоток и оказывающих воздействие на органы-мишени, в яичниках синтезируются и биологически активные соединения с преимущественно локальным гормоноподобным действием. Так, образуемые простагландины, окситоцин и вазопрессин играют важную роль в качестве триггеров овуляции. Окситоцин оказывает и лютеолитическое действие, обеспечивая регресс желтого тела. Релаксин способствует овуляции и оказывает токолитическое действие на миометрий. Ростовые факторы – эпидермальный фактор роста (ЭФР) и инсулиноподобные факторы роста 1 и 2 (ИПФР-1 и ИПФР-2) активируют пролиферацию клеток гранулезы и созревание фолликулов. Эти же факторы участвуют совместно с гонадотропинами в тонкой регуляции процессов селекции доминантного фолликула, атрезии дегенерирующих фолликулов всех стадий, а также в прекращении функционирования желтого тела.

С рецепторами к половым стероидам в ЦНС, в структурах гиппокампа, регулирующих эмоциональную сферу, а также в центрах, контролирующих вегетативные функции, связывают феномен «менструальной волны» в дни, предшествующие менструации. Данный феномен проявляется разбалансировкой процессов активации и торможения в коре, колебаниями тонуса симпатической и парасимпатической систем (особенно заметно влияющих на функционирование сердечно-сосудистой системы), а также изменением настроения и некоторой раздражительностью. У здоровых женщин эти изменения, однако, не выходят за физиологические границы.

Пятый уровень регуляции репродуктивной функции составляют чувствительные к колебаниям уровней половых стероидов внутренние и внешние отделы репродуктивной системы (матка, маточные трубы, слизистая влагалища), а также молочные железы. Наиболее выраженные циклические изменения происходят в эндометрии.

Циклические изменения в эндометрии касаются его поверхностного слоя, состоящего из компактных эпителиальных клеток, и промежуточного, которые отторгаются во время менструации.

Базальный слой, не отторгаемый во время менструации, обеспечивает восстановление десквамированных слоев.

По изменениям в эндометрии в течение цикла выделяют фазу пролиферации, фазу секреции и фазу кровотечения (менструация).

Фаза пролиферации (фолликулярная) продолжается в среднем 12–14 дней, начиная с 5-го дня цикла. В этот период образуется новый поверхностный слой с вытянутыми трубчатыми железами, выстланными цилиндрическим эпителием с повышенной митотической активностью. Толщина функционального слоя эндометрия составляет 8 мм.

Фаза секреции (лютеиновая) связана с активностью желтого тела, длится 14 дней (±1 день). В этот период эпителий желез эндометрия начинает вырабатывать секрет, содержащий кислые гликозаминогликаны, гликопротеиды, гликоген.

Активность секреции становится наивысшей на 20–21 день. К этому времени в эндометрии обнаруживается максимальное количество протеолитических ферментов, а в строме происходят децидуальные превращения. Отмечается резкая васкуляризация стромы – спиральные артерии резко извиты, образуют «клубки», обнаруживаемые во всем функциональном слое. Вены расширены. Такие изменения в эндометрии, отмечаемые на 20–22-й день (6–8-й день после овуляции) 28-дневного менструального цикла, обеспечивают наилучшие условия для имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

К 24–27-му дню, в связи с началом регресса желтого тела и снижением концентрации продуцируемых им гормонов, трофика эндометрия нарушается с постепенным нарастанием в нем дегенеративных изменений. В поверхностных участках компактного слоя отмечаются лакунарные расширения капилляров и кровоизлияния в строму, что можно обнаружить за 1 сут. до начала менструации.

Менструация включает десквамацию и регенерацию функционального слоя эндометрия. Началу менструации способствует длительный спазм артерий, приводящий к стазу крови и образованию тромбов. Выделяемые из лейкоцитов лизосомальные протеолитические ферменты усиливают расплавление тканевых элементов. Вслед за длительным спазмом сосудов наступает их паретическое расширение с усиленным притоком крови. При этом отмечаются рост гидростатического давления в микроциркуляторном русле и разрыв стенок сосудов, которые к этому времени в значительной степени утрачивают свою механическую прочность. На этом фоне и происходит активная десквамация некротизированных участков функционального слоя. К концу 1-х суток менструации отторгается 2/3 функционального слоя, а полная его десквамация обычно заканчивается на 3-й день.

Регенерация эндометрия начинается сразу же после отторжения некротизированного функционального слоя. В физиологических условиях уже на 4-й день цикла вся раневая поверхность слизистой оболочки оказывается эпителизированной.

Установлено, что индукция образования рецепторов как к эстрадиолу, так и к прогестерону зависит от концентрации в тканях эстрадиола.

Регуляция местной концентрации эстрадиола и прогестерона опосредована в большой степени появлением различных ферментов в течение менструального цикла. Содержание эстрогенов в эндометрии зависит не только от их уровня в крови, но и от образования. Эндометрий женщины способен синтезировать эстрогены путем превращения андростендиона и тестостерона с участием ароматазы (ароматизация).

В последнее время установлено, что эндометрий способен секретировать и пролактин, полностью идентичный гипофизарному. Синтез пролактина эндометрием начинается во второй половине лютеиновой фазы (активируется прогестероном) и совпадает с децидуализацией стромальных клеток.

Цикличность деятельности репродуктивной системы определяется принципами прямой и обратной связи, которая обеспечивается специфическими рецепторами к гормонам в каждом из звеньев. Прямая связь состоит в стимулирующем действии гипоталамуса на гипофиз и в последующем образовании половых стероидов в яичнике. Обратная связь определяется влиянием повышенной концентрации половых стероидов на вышележащие уровни.

Во взаимодействии звеньев репродуктивной системы различают «длинную», «короткую» и «ультракороткую» петли. «Длинная» петля – воздействие через рецепторы гипоталамо- гипофизарной системы на выработку половых гормонов. «Короткая» петля определяет связь между гипофизом и гипоталамусом. «Ультракороткая» петля – связь между гипоталамусом и нервными клетками, которые осуществляют локальную регуляцию с помощью нейротрансмиттеров, нейропептидов, нейромодуляторов и электрическими стимулами.

| | Стабильное функционирование репродуктивной системы человека осуществляется за счет слаженной работы пятиуровневой системы нейрогуморальной регуляции коры головного мозга; подкорковых центров; гипоталамуса; гипофиза; женских (яичников, а также периферических органов и мишени — матки, маточных труб, влагалища, молочных желез) и мужских половых желез.
Женские половые гормоны
Нейрогуморальная координация овариальных функций осуществляется согласованной работой коры больших полушарий, специфических отделов гипоталамуса, гипофиза и их взаимодействием с периферическими эндокринными органами. Современные достижения нейроэндокринологии свидетельствуют об участии в этом процессе еще ряда экстрагипоталамических структур и биологически активных веществ.
Женская репродуктивная система является сложной функциональной структурой. Она включает центральные и периферические звенья и работает подобно всем прочим системам организма по принципу обратной связи.
Отличительной особенностью репродуктивной системы является ее направленность на воспроизводство вида, а не на поддержание гомеостаза в организме.
Рассмотрим коротко функцию каждого уровня пятиуровневой системы нейрогуморальной регуляции женской репродуктивной системы.
1. Кора головного мозга играет ведущую роль в регуляции репродуктивной системы женщины и мужчины. Об этом свидетельствуют нарушения овуляции при острых и хронических стрессах, перемене климата или ритма работы. Описаны случаи наступления аменореи в условиях военного времени, в частности во время блокады Ленинграда в Великую Отечественную войну.
В коре головного мозга отсутствуют анатомически очерченные центры регуляции половой системы. Эти центры формируются у каждого человека на индивидуальной генетической базе в процессе полового созревания в конкретных условиях внешней среды, т.е. являются функциональными.
2. Гипоталамус. Ядра гипоталамуса обладают специфической секреторной функцией вырабатывать нейросекреты или рилизинг-гормоны.
3. Гипофиз — эндокринная железа, состоящая из передней, средней и задней долей, расположена в турецком седле черепа, стебельком-воронкой соединена с гипоталамусом и остальными отделами ЦНС.
С регуляцией менструальной функции (МФ) в большей степени связана передняя доля гипофиза или аденогипофиз. В нем вырабатываются тиреотропный (ТТГ), соматотропный, адренокорти-котропный и три гонадотропных гормона (ФСГ, ЛГ, пролактин (ПРЛ)).
Существует два типа секреции гонадотропинов гипофизом: тоническая (осуществляется непрерывно на сравнительно невысоком (базальном) уровне) и циклическая (происходит в определенную фазу менструального цикла, и ее уровень гораздо выше уровня тонической секреции).
4. Одним из важнейших элементов пятиуровневой системы нейрогуморальной регуляции женской репродуктивной системы является яичник — парная женская половая железа. В яичнике имеются рецепторы для ФСГ и ЛГ, которые вырабатываются циклично в передней доле гипофиза. Под действием этих гормонов в яичнике осуществляются определенные циклические изменения: при преимущественном действии ФСГ происходит рост и развитие фолликулов и секреция эстрогенов, а при преобладающем действии Л Г возникает овуляция, рост и развитие желтого тела и секреция прогестерона. Совокупность этих процессов составляет овариальный цикл.
5. Гормонозависимые органы-мишени (матка, маточные трубы, влагалище, молочные железы). Под влиянием циклических изменений содержания гормонов яичников и гипофиза в организме, в органах-мишенях происходят выраженные циклические изменения (маточный и шеечный циклы, влагалищный цикл и цикл молочной железы). Происходящие циклические процессы в матке воспринимаются нервными окончаниями полового аппарата и по нервным проводникам эти раздражения передаются в ЦНС, оказывая влияние на ее функции, а следовательно, и на деятельность репродуктивной системы и всего организма.
Вся система гипоталамус-гипофиз-яичники работает по механизму обратной связи. Когда, например, секреция эстрогенов становится минимальной, активируется функция гипофиза по увеличению продукции ФСГ, который усиливает рост фолликулов.
Важную роль в регуляции репродуктивной системы женского организма играют также мужские половые гормоны (андрогены), гормоны надпочечников и щитовидной железы.
Сложный биологический процесс, который выражается в закономерных циклических изменениях в половой системе, а также ритмических колебаниях функционального состояния сердечнососудистой, нервной, эндокринной и других систем получил название менструальной функции, которая является функцией целостного организма и складывается из трех основных компонентов:
1) циклические изменения в системе гипоталамус-гипофиз-яичники;
2) циклические изменения в гормонально-зависимых органах (матке, маточных трубах, влагалище, молочных железах);
3) многообразные ритмичные физиологические сдвиги в состоянии различных систем организма.
Совокупность циклических изменений в гипоталамусе, гипофизе, яичниках (овариальный цикл) и матке (маточный цикл) называется менструальным циклом (МЦ), который сводит воедино процессы периодического созревания яйцеклетки и ее овуляцию и подготовки эндометрия матки к имплантации эмбриона. Координация этих процессов во многом достигается строго регламентированными по времени колебаниями скоростей продукции и секреции гормонов пятиуровневой системы нейрогуморальной регуляции женской репродуктивной системы.
Стабильный МЦ является основным проявлением функциональной состоятельности репродуктивной системы женщины фертильного возраста вне периодов беременности и лактации. Нормальная МФ осуществляется в результате правильного, синхронного взаимодействия важнейших звеньев нейроэндокринной регуляции. Нарушения в этой сложной системе регуляции могут происходить на разных уровнях. При этом формируются различные по своему характеру и тяжести клинических проявлений расстройства МФ.
Благодаря волнообразной динамике физиологических процессов, смене фаз МЦ женщины обладают более высокими адаптационными возможностями по сравнению с мужчинами. Тем не менее, при длительном влиянии химических веществ, хронических физических стимулов малой интенсивности (шум, электромагнитные поля, свет и др.) компенсаторный принцип не позволит в достаточной степени сбалансировать работу всех звеньев системы нейроэндокринной регуляции МФ.
В корковом веществе яичника располагаются половые клетки — яйцеклетки, окруженные рядами клеток гранулезы и внутренней теки (фолликулы), которые находятся на разных стадиях развития (оогенез). Строма вокруг зреющего фолликула состоит из клеток наружной (клетки наружной теки, соединительнотканный слой) и внутренней покрышки фолликула (клетки внутренней теки, эпителиальный слой). Утолщенный слой фолликулярного эпителия, выстилающий внутреннюю стенку фолликула, называют зернистым слоем (зона гранулеза). Из зачаткового эпителия в яичнике развиваются примордиальные фолликулы. К моменту полового созревания количество примордиальных фолликулов поочередно развивается до зрелого фолликула — везикулярного яичникового фолликула (граафов пузырек); остальные подвергаются обратному развитию, не достигнув стадии везикулярного яичникового фолликула. Продолжительность созревания фолликула 12—14 дней.
Фолликул, содержащий увеличенный овоцит, переместившись к поверхности яичника, лопается (овуляция). Овуляция происходит на 14-16-й день МЦ.
Созревание фолликула происходит в три стадии:
1) инициация роста примордиального фолликула примерно до 0,2 мм в диаметре. Эта стадия не зависит от стимуляции гонадо-тропинами. Фолликул растет очень медленно, около 6 мес;
2) развитие антральной полости. Фолликул увеличивается до 2 мм в диаметре, растет около 70 дней. Эта стадия тоже сравнительно независима от ФСГ;
3) конечная, когда фолликул достигает размера 16 мм. Эта стадия продолжается примерно 15 дней. Для ее развития абсолютно необходим ФСГ. Это так называемый преовуляторный фолликул.
Существуют объективные и субъективные признаки овуляции. Субъективными могут быть кратковременные боли внизу живота. Объективными признаками являются увеличение слизистых выделений из влагалища и снижение базальной температуры вдень овуляции с повышением на следующий день, увеличение содержания прогестерона в плазме свыше 5 мг/мл или прегнандиола в моче свыше 2 мг/мл, а также секреторная трансформация эндометрия после состоявшейся овуляции.
На месте везикулярного яичникового фолликула из клеток гранулезы и внутренней теки образуется желтое тело. В яичнике вырабатывается два женских половых гормона — прогестерон и эстрадиол. Желтое тело продуцирует прогестерон, немного прогестерона продуцирует также и зреющий фолликул (клетки гранулезы). При наступлении беременности прогестерон образуется также в плаценте, создавая в матке условия к восприятию оплодотворенной яйцеклетки и вынашиванию плода, тормозит сократительную мышечную возбудимость матки, стимулируя рост альвеол в молочных железах, подавляя действие эстрогенов на слизистую оболочку матки.
В печени прогестерон превращается в прегнандиол, который соединяется с глкжуроновой кислотой и выделяется с мочой. При отсутствии оплодотворения яйцеклетки желтое тело функционирует 10-12 дней, а затем подвергается обратному развитию, и наступает менструация, которая длится обычно 3—4 дня. Продолжительность менструального цикла индивидуальна и может составлять 21-24 — 28—30 дней. При оплодотворении яйцеклетки желтое тело функционирует 3-4 мес (желтое тело беременности). В конце беременности оно также подвергается обратному развитию.
В клетках гранулезы и внутренней теки вырабатывается эстра-диол. Кроме того, в небольшом количестве эстрогены продуцируются в желтом теле и сетчатой зоне коры надпочечников. Наиболее активным эстрогеном является эстрадиол. Гормональными свойствами обладают также и продукты метаболизма эстрадиола — эстрон и эстриол (наименее активный).
Эстрогены способствуют увеличению размеров матки, влагалища, пролиферации эндо- и миометрия, обеспечивают развитие женских вторичных половых признаков (формирование молочных желез, женственной фигуры и соответствующих особенностей скелета) и ускоряют дифференцировку и окостенение скелета, оказывая анаболическое действие. Клетки внутренней теки и ворот яичника продуцируют небольшое количество андрогенов. После поступления в кровь большая часть эстрогенов циркулирует в ней в соединении с белками, глюкуроновой и серной кислотами и лишь небольшая — в свободном состоянии. Эстрогены выделяются (в частности, эстрадиол в виде также эстриола и эстрона) из организма в основном с мочой.

Функция яичников находится под контролем гипоталамо-гипофизарной системы (рис. 2.5).
В результате совместного действия ФСГ и малых количеств Л Г происходят рост и развитие фолликулов, а также образование и секреция ими эстрогенов. Овуляция наступает при возникновении овуляторного пика ЛГ, вызванного предовуляторным пиком эстрогенов. В свою очередь гормоны яичников, воздействуя на гипотала-мические центры, продуцирующие рилизинг-факторы, регулируют секрецию гипофизом гонадотропных гормонов. Физиологическое содержание гормонов половых желез имеет характерные колебания, связанные с фазами менструального цикла (рис. 2.6).
Мужские половые гормоны
Сперматогенез. Яичко — мужская гонада, подобно яичникам выполняющая в процессе воспроизведения две основные функции: инкреторную (стероидогенез), в результате чего образуются андрогенные гормоны, и сперматогенеза, состоящую в выработке сперматозоидов, обеспечивающих плодовитость мужчин.

Рис. 2.6. Динамика концентраций половых гормонов в течение нормального
менструального цикла (по В.Б. Розену)

Сперматогенез — это комплексный процесс развития половых клеток, начиная со сперматогоний и кончая формированием сперматозоидов. Он находится под контролем многих генов. Известно, что в регуляции сперматогенеза участвуют около 2 тыс. генов, большинство из которых находятся в аутосомах, а около 30 генов — в хромосоме Y.
Сперматогенез заключается в пролиферации и дифференцировке мужских половых клеток в семенных канальцах яичка. Инициировать и поддерживать сперматогенез может один тестостерон, но для оптимального качественного и количественного сперматогенеза необходим ФСГ. Продолжительность сперматогенеза у человека составляет 64—68 дней.
Сперматогенез происходит в канальцевом отделе, занимающем около 60—80% общего объема яичек. В этом отделе находятся зародышевые клетки и два вида соматических клеток: околоканальцевые и Сертоли. Всего в яичке человека содержится около 600 семенных канальцев, общая протяженность которых составляет примерно 720 м.
Клетки Сертоли синтезируют и секретируют множество различных факторов: белки, цитокины, ростовые факторы, стероиды и т.д. Принято считать, что клетки Сертоли организуют процесс сперматогенеза. Они выполняют и другую важную функцию — определяют окончательный объем яичек и продукцию спермы у взрослых.
Сперматогенез начинается с деления стволовых клеток и заканчивается образованием зрелых сперматозоидов. Весь процесс сперматогенеза делится на три фазы: 1) митотическая пролиферация и дифференцировка диплоидных зародышевых клеток (сперматогонии); 2) мейотическое деление тетраплоидных зародышевых клеток (сперматоциты); 3) трансформация гаплоидных зародышевых клеток (сперматид) в зрелые сперматозоиды (спермиогенез).
Функционирование мужской репродуктивной системы осуществляется, также как и женской, за счет скоординированной работы пятиуровневой системы нейрогуморальной регуляции.
Биологический процесс сперматогенеза находится в зависимости от гипофизарных гонадотропов и в определенной степени — от других гормонов и ЦНС.
Гормональная регуляция функции яичек осуществляется клетками передней доли гипофиза, которые вырабатывают и секретируют гонадотропины: Л Г и ФСГ. Свое название эти гормоны получили по действию, которое они оказывают на женский организм. У мужчин они регулируют секрецию тестостерона и сперматогенез в яичках.
Тестостерон, входит в группу андрогенов. Он синтезируется в яичках плода уже на 10-й нед беременности под влиянием собственного ЛГ и материнского хориогонического гормона (ХГ). Тестостерон — это классический гормон, регулирующий сперматогенез. Его особенностью является то, что тестостерон продуцируется в яичках клетками Лейдига, и действует здесь же — в семенных канальцах, т.е. выполняет роль местного регулятора сперматогенеза.
В норме у человека только 2% общего тестостерона циркулирует в крови в свободном виде и 98% связаны с белками, образуя комплексы.
Биологические эффекты андрогенов важны на всех стадиях жизни человека. Так, на эмбриональной стадии тестостерон определяет дифференцировку половых органов, а во время полового созревания — дальнейшее их развитие до зрелого мужского фенотипа. У новорожденных мальчиков концентрация тестостерона в сыворотке сравнима с его концентрацией у взрослых мужчин. К концу первой недели жизни ребенка она снижается, на 2-м мес вновь возрастает и к 6 мес жизни снижается до уровня, сопоставимого с концентрацией у новорожденных девочек. Низкая концентрация андрогенов сохраняется у мальчиков до 7 лет, а к 10 годам начинают секретироваться гонадотропины.
Тестостерон — главный из группы андрогенов, необходимый для нормального роста полового члена. Присутствуя в мышцах, он оказывает прямой эффект на гипертрофию мышечных волокон (не увеличивая при этом количество мышечных волокон) и увеличение мышечной массы. Установлено, что при низких концентрациях тестостерона мышцы атрофируются. Андрогены, так же как и эстрогены, оказывают влияние на минерализацию костной ткани, увеличивая ее плотность, а дефицит этих стероидов приводит к остеопорозу. Мужские гормоны по-разному влияют на разные участки кожи, стимулируя рост сальных желез и их секрецию на лице, верхней части спины и груди. Тестостерон участвует в образовании простых угрей.
В период полового созревания происходит тестостеронзависимое удлинение гортани примерно на 1 см. При этом увеличиваются длина и масса голосовых связок, что приводит к снижению тембра голоса. В XVI—XIX вв., чтобы сохранить у мальчиков высокое сопрано, их кастрировали до полового созревания.
Тестостерон обладает выраженными психотропными эффектами. Исследования доказывают, что между концентрацией тестостерона и физической и духовной активностью мужчины, хорошим настроением, уверенностью в себе существует тесная связь. При андрогенной же недостаточности появляются угнетенное настроение, потеря жизненных интересов, сонливость, утрата либидо и сексуальная пассивность.
Андрогены влияют на функцию печени, систему гемопоэза и другие системы организма.
В норме концентрация тестостерона в сыворотке периферической крови варьирует от 12 до 30 нмоль/л. Она колеблется в суточном ритме, будучи наибольшей в утренние часы и снижаясь к вечеру примерно на 25%.
Таким образом, средний медицинский работник, зная основные биологические законы процессов эмбриогенеза человека, регуляцию функции репродукции, может объяснять женщине, как предупредить нарушения развития и здоровья будущего индивидуума.

Все процессы, связанные с продолжением рода: созревание сперматозоидов и яйцеклеток, овуляция, подготовка матки к приему зародыша, поддержание беременности и роды, подчинены строгому контролю. Как он осуществляется?

Сигналы из внешней и внутренней среды поступают в головной мозг, в гипоталамус - высший центр регуляции органов кровообращения, дыхания, пищеварения, выделения и размножения. В гипоталамусе поступившая информация обрабатывается и, в зависимости от результата анализа, следует команда в расположенную поблизости эндокринную железу – гипофиз , который является непосредственным «начальником» всех эндокринных желез в организме (надпочечников, щитовидной, паращитовидной, вилочковой и половых желез). Свои команды гипоталамус передает в гипофиз с помощью специальных гормонов, которые, в зависимости от направленности их действия, называются рилизинг гормонами (от англ. release – "высвобождать") или ингибирующими гормонами (от лат. inhibeo - "сдерживать, останавливать").

Для регуляции функции половых желез в гипофизе вырабатываются 3 гормона, которые называются гонадотропинами (греч. tropos – "направление"). Это: лютеинизирующий гормон (сокращенно ЛГ ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ ) и пролактин . Причем, ФСГ и ЛГ вырабатываются под стимулирующим влиянием гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), а выделение пролактина определяется повышением или понижением концентрации ингибирующего фактора. Несмотря на то, что эти гормоны по своему строению одинаковы у мужчин и женщин, работают они у представителей двух полов по-разному.

Регуляция репродуктивной функции у мужчин

ФСГ у мужчин необходим для нормального формирования, развития и функции семенных канальцев. ФСГ активно влияет на сперматогенез. ЛГ стимулирует выработку яичками андрогенов – мужских половых гормонов. Пролактин у мужчин потенцирует действие ФСГ и ЛГ , влияет на обменные процессы в яичках.

Важнейшим из андрогенов является гормон тестостерон . Без этого гормона невозможен нормальный сперматогенез . Кроме этого, тестостерон отвечает за нормальное формирование мужских половых органов, появление вторичных мужских признаков (оволосение, характерное мужское телосложение), а также влияет на половое поведение.

Секреция тестостерона осуществляется по принципу прямой и обратной связи: гипоталамус стимулирует выработку гонадотропинов гипофизом, под влиянием гонадотропинов повышается секреция тестостерона яичками – это пример прямой положительной связи. При достижении верхнего предела концентрации тестостерона в крови начинает действовать так называемая отрицательная обратная связь, т.е. тестостерон начинает тормозить секреторную активность гипоталамуса и гипофиза. Когда же концентрация тестостерона в крови опускается к нижнему пределу, гипоталамус через гипофиз снова стимулирует выработку тестостерона. Благодаря таким связям гипоталамус контролирует и регулирует все процессы, происходящие в половой сфере.

Регуляция репродуктивной функции у женщин

Гормональная регуляция в женском организме сложнее, чем в мужском. В организме женщины, в отличие от мужского, ежемесячно происходят циклические изменения, которые объединяются в одно понятие – менструальный цикл . Эти изменения затрагивают и яичники, в которых созревают яйцеклетки, и матку , в которой создаются условия для наступления беременности, и шейку матки , маточные трубы и молочные железы , и даже кожу и подкожную жировую клетчатку, в общем, все так называемые "органы-мишени".

Продолжительность менструального цикла в норме колеблется от 21 до 32-34 дней. Его началом (1-ым днем) считается начало кровотечения (менструации ), которое обусловлено отторжением слизистого слоя матки (эндометрия ). Продолжительность менструации (месячных) составляет 3-4 дня. Нормальный менструальный цикл должен быть регулярным.

Уже во время менструации начинает повышается уровень фолликулостимулирующего гормона. ФСГ стимулирует к росту сразу несколько фолликулов. Однако полной зрелости достигает, как правило, только один – доминантный фолликул. Перед овуляцией его диаметр увеличивается до 18-23 мм. Остальные, начавшие расти фолликулы, дегенерируют, то есть подвергаются обратному развитию. С первых дней менструального цикла постепенно увеличивается продукция гипофизом ЛГ . В середине менструального цикла происходит короткий выброс – пик секреции этого гормона в кровь. Под влиянием пика ЛГ в течение последующих 34-36 часов происходит окончательное созревание яйцеклетки, которое завершается разрывом фолликула и выходом яйцеклетки в брюшную полость, то есть овуляцией. По уровню ЛГ в крови или моче женщины можно довольно точно предсказать время овуляции. После овуляции под воздействием гонадотропинов из фолликула формируется желтое тело.

Пролактин поддерживает функцию желтого тела и отвечает за секрецию молока в молочных железах. При повышении его концентрации в яичниках тормозиться развитие фолликулов, может прекратиться овуляция .

ФСГ и ЛГ управляют секрецией половых гормонов в яичнике. Клетками растущего фолликула вырабатываются гормоны, называемые эстрогенами (от греч. oistrus – течка, состояние половой возбужденности у животных + genes - рождение, происхождение), основными из которых являются эстрадиол, эстриол и эстрон. Эстрогены определяют женский образ, влияют на развитие вторичных половых признаков. Под их воздействием развиваются молочные железы, происходит рост волос по женскому типу, формируется женское телосложение и тембр голоса.

У женщины в репродуктивном возрасте эстрогены ежемесячно готовят организм к возможной беременности. Во время менструации эндометрий – слизистая, выстилающая полость матки, резко истончается. Под влиянием все возрастающей продукции яичником эстрогенов эндометрий начинает пролиферировать, т.е. расти, утолщаться, в нем появляются железы, развиваются сосуды. Одновременно с этим эстрогены вызывают изменения в маточных трубах . Маточные трубы и реснички эпителия внутреннего слоя труб начинают определенным образом двигаться, способствуя току находящегося в них секрета от матки к ампулярному отделу маточной трубы, тем самым способствуя продвижению сперматозоидов в просвете трубы. Эстрогены снижают тонус мускулатуры шейки матки , в результате чего увеличивает диаметр шеечного канала. Его наружный зев начинает зиять. Под влиянием эстрогенов слизь в просвете канала разжижается и длинными нитями свисает во влагалище. Эти изменения наиболее выражены перед овуляцией, когда концентрация эстрогенов максимальная. Тем самым к моменту овуляции для сперматозоидов создаются самые благоприятные условия на пути к заветной яйцеклетке.

Главным гормоном желтого тела является прогестерон . Его иначе называют гормоном беременности. Продолжительность существования желтого тела будет зависеть от того, наступила беременность или нет. Под влиянием прогестерона железы эндометрия начинают активно вырабатывать и накапливать секрет, содержащий питательные вещества, необходимые для развития плодного яйца и эмбриона. После овуляции, под воздействием прогестерона, направление сокращений мускулатуры маточных труб и волнообразных движений реснитчатого эпителия меняется на противоположное направление, а именно - к матке. Так обеспечивается транспорт эмбриона в полость матки.

Если оплодотворение не произошло, то желтое тело , просуществовав около 2 недель, дегенерирует, и секреция прогестерона снижается до минимальной. Через 2-3 дня после падения уровня яичниковых гормонов приходит отторжение эндометрия, т.е. менструация, и начинается новый менструальный цикл.

Если же беременность наступает, желтое тело продолжает функционировать, говорят - оно «расцветает». Это происходит потому, что плодное яйцо выделяет в кровь матери специальный гормон, называемый хорионический (от греч. chorion – наружная оболочка плодного яйца) гонадотропин, который и стимулирует функциональную активность желтого тела. Так, сам зародыш влияет на материнский организм, стимулирует в нем процессы, обеспечивающие сохранение и развитие беременности.

Из сказанного выше легко и правильно заключить, что яичник - это мощная гормональная лаборатория. Конечно, тонкий механизм регуляции репродуктивных процессов может нарушаться, и тогда развивается недостаточность яичников. Она может проявляться в слабости, недостаточной гормональной активности фолликулов или желтого тела, что приводит к нарушению менструального цикла, бесплодию. При некоторых заболеваниях, например при поликистозе, яич-никовая лаборатория начинает вырабатывать мужские гормоны, что проявляется не только нарушением менструального цикла, но и появлением у женщины некоторых черт, свойственных мужчинам, например: рост волос на лице, огрубление голоса и др.

Физиология репродуктивной системы. Уровни регуляции.

Яичниковый и менструальный циклы.

Репродуктивная система человека - это функциональная саморегулирующаяся система, гибко приспосабливающаяся к изменению состояния внешней среды и самого организма.

Репродуктивная функция женщины сопряжена с беременностью и родами. Беременность может наступить только после созревания системы репродукции, которая включает в себя яичники и матку, а также регулирующие их деятельность механизмы нейрогуморально-гормональной системы.

Репродуктивный, или детородный, период - один из самых длитель­ных в жизни женщины. В связи с состоянием репродуктивной системы различают: внутриутробный период; период новорожденности (до 1 года); детства (до 7-8 лет); полового созревания - препубертатный (до 14 лет) и пубертатный (до 17 лет); детородный, или репродуктивный (до 40-45 лет). Далее наступает последняя менструация - менопауза (menos - месяц, pauses -окончание), а затем следует постменопауза, связанная с постепен­ным увяданием организма. 2-3 года до менопаузы (пременопауза) и 2 года после нее (ранняя постменопауза) называют периодом перименопаузы. Пременопауза представляет собой переходный период, который ранее назывался климактерическим. В это время постепенно угасает функция яичников, наблюдается дисбаланс гормонов, участвующих в регуляции репродуктивной функции.

Выделение этих периодов жизни женщины в определенной мере услов­но, так как индивидуальные колебания чрезвычайно велики. Большое значение имеют национальность, условия жизни, особенности климата. Так, в южных районах препубертатный и пубертатный периоды, а также менопауза у женщин наступают раньше.

В физиологии общепринятым является принцип гомеостаза, сформулированный Клодом Бернаром. Согласно этому принципу, любой из показателей обмена веществ должен находиться в определенных и достаточно узких пределах, чтобы оставаться совместимым с жизнью. Примерами служат константы кислотно-основного состояния организма и газовый состав крови, функция эндокринных желез и обмен глюкозы и т.д.

Однако, изучая функционирование женской репродуктивной системы, всегда следует помнить, что ей свойственны постоянная изменчивость, цикличность протекающих процессов, а ее равновесие необычайно подвижно. Более того, в организме женщины циклически меняется не только состояние органов гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и органов-мишеней, но и функция эндокринных желез, вегетативная регуляция, водно-солевой обмен и др. В целом почти все системы органов женщины претерпевают более или менее глубокие изменения в связи с менструальным циклом.

В регуляции репродуктивной системы выделяют пять уровней, которые действуют по принципу прямой и обратной связи благодаря наличию во всех звеньях цепи рецепторов к половым и гонадотропным гормонам.

Первым (высшим) уровнем регуляции репродуктивной системы являются кора головного мозга, гипоталамус и экстрагипоталамические церебраль­ные структуры, лимбическая система, гиппокамп, миндалевидное тело.

О роли ЦНС в регуляции менструального цикла было известно до выде­ления гормонов и нейросекретов. Наблюдали прекращение менструаций при стрессах, при очень большом желании иметь беременность или при боязни забеременеть у женщин с неустойчивой психикой. В настоящее время в коре головного мозга, в гипоталамусе и экстрагипоталамических структурах выявлены специфические рецепторы к половым гормонам. Кроме того, в ответ на внешние и внутренние раздражители в коре и под­корковых структурах происходят синтез и выделение нейротрансмиттеров и нейропептидов, которые влияют прежде всего на гипоталамус, способс­твуя синтезу и выделению рилизинг-гормона.

Корой головного мозга выделяются эндогенные опиодные пептиды (ЭОП): энкефалины, эндорфины и динорфины. Эти субстанции обнару­живаются не только в различных структурах мозга и вегетативной нервной системы, но и в печени, легких, поджелудочной железе и других органах, а также в некоторых биологических жидкостях (плазма крови, содержимое фолликула). По современным представлениям, ЭОП оказывают воздейс­твие на гипоталамус.

К важнейшим нейротрансмиттерам, т.е. веществам-передатчикам, отно­сятся норадреналин, дофамин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), ацетилхолин, серотонин и мелатонин.

Церебральные нейротрансмиттеры регулируют выработку гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ); норадреналин, ацетилхолин и ГАМК сти­мулируют их выброс, а дофамин и серотонин оказывают противоположное действие.

Нейропептиды (эндогенные опоидные пептиды, кортикотропин-рилизинг фактор и галанин) также влияют на функцию гипоталамуса и на сбалансированность функционирования всех звеньев репродуктивной системы.

Вторым уровнем регуляции репродуктивной системы является гипота­ламус, в котором секретируются стимулирующие (либерины) и блокирую­щие (статины) нейрогормоны. Клетки, которые выделяют нейрогормоны, обладают свойствами как нейронов, так и эндокринных желез.

Гипоталамус секретирует ГнРГ, содержащие фолликулостимулирующий (РГФСГ - фоллиберин) и лютеинизирующий (РГЛГ - люлиберин) гормоны, которые воздействуют на гипофиз.

Рилизинг-гормон ЛГ (РГЛГ - люлиберин) выделен, синтезирован и подробно описан. Выделить и синтезировать рилизинг-фолликулостимулирующий гормон до настоящего времени не удалось.

Секреция ГнРГ генетически запрограммирована и носит пульсирующий (цирхоральный) характер: пики усиленной секреции гормона продолжитель­ностью несколько минут сменяются 1-3-часовыми интервалами относитель­но низкой секреторной активности. Частота и амплитуда секреции ГнРГ в преовуляторный период на фоне максимального выделения эстрадиола зна­чительно больше, чем в раннюю фолликулярную и лютеиновую фазы.

Деятельность гипоталамуса тесно связана с функцией гипофиза.

К третьему уровню регуляции относится передняя доля гипофиза (аде- ногипофиз), в котором синтезируются фолликулостимулирующий гор­мон, или фоллитропин (ФСГ); лютеинезирующий, или лютропин (ЛГ); пролактин (ПрЛ); адренокортикотропный (АКТГ); соматотропный (СТГ); тиреотропный или тиролиберин (ТТГ); ФСГ, ЛГ, ПрЛ воздействуют на яичник. ПрЛ стимулирует рост молочных желез и лактацию, контролирует секрецию прогестерона желтым телом путем активации образования в них рецепторов к ЛГ.

Синтез ПрЛ аденогипофизом находится под тоническим блокирующим контролем дофамина, или пролактинингибирующего фактора. Ингибиция синтеза ПрЛ прекращается во время беременности, лактации. Основным стимулятором синтеза ПрЛ является ТТГ, синтезируемый в гипоталамусе.

Остальные гормоны гипофиза влияют на соответствующие их названию железы внутренней секреции. Только при сбалансированном выделении каждого из гомонов гипофиза возможна нормальная функция репродук­тивной системы.

К четвертому уровню регуляции репродуктивной функции относятся периферические эндокринные органы (яичники, надпочечники, щито­видная железа). Основная роль принадлежит яичникам, а другие железы выполняют собственные специфические функции, одновременно подде­рживая нормальное функционирование репродуктивной системы.

Пятый уровень регуляции репродуктивной функции составляют чувс­твительные к колебаниям уровней половых стероидов внутренние и вне­шние отделы репродуктивной системы (матка, маточные трубы, слизистая оболочка влагалища), а также молочные железы. Наиболее выраженные циклические изменения происходят в эндометрии.

Цикличность системы, регулирующей репродуктивную функцию, определяется прямой и обратной связью между отдельными звеньями. Так, ФСГ, благодаря рецепторам в фолликулярных клетках яичника, стиму­лирует выработку эстрогенов (прямая связь). Эстрогены, накапливаясь в большом количестве, блокируют выработку ФСГ (обратная связь).

Во взаимодействии звеньев репродуктивной системы различают «длин­ную», «короткую» и «ультракороткую» петли. «Длинная» петля - воздействие через рецепторы гипоталамо-гипофизарной системы на выработку половых гормонов. «Короткая» петля определяет связь между гипофизом и гипоталаму­сом, «ультракороткая» петля - связь между гипоталамусом и нервными клет­ками, которые осуществляют локальную регуляцию с помощью нейротрансмиттеров, нейропептидов, нейромодуляторов и электрических стимулов.

Эта система, регулирующая репродуктивную функцию организма определяет двухфазные изменения в яичниках, матке и во всем организме женшины.

Отражением зрелости репродуктивной системы является установление менструального цикла.

МЕНСТРУАЛЬНЫЙ ЦИКЛ

Менструальный цикл подразумевает циклически повторяющиеся изме­нения во всем организме женщины, преимущественно в репродуктивной системе, внешним проявлением которых служат кровяные выделения из половых органов - менструации. На протяжении менструального цикла в яичниках происходит созревание яйцеклетки, а в случае оплодотворения - имплантация зародыша в подготовленную слизистую оболочку матки.

Менструации - повторяющиеся с определенным интервалом кровяные выделения из половых путей в течение репродуктивного периода. В норме менструации отсутствуют во время беременности и лактации.

Первая менструация (менархе) наступает в 10-12 лет до созревания яйцеклетки или она может быть следствием созревания ее. Следовательно, половой акт, произошедший до первой менструации, может привести к беременности. После менархе менструации либо сразу становятся регуляр­ными, либо в течение 1-1,5 лет наступают через 2-3 мес и только по про­шествии этого времени становятся регулярными.

Появление менструаций еще не свидетельствует о готовности организма к вынашиванию беременности. Если беременность наступила до 17 лет, то беременных относят к категории «юных» первородящих. Считают, что «юные первородящие» ни в физическом, ни тем более в психологическом плане не готовы к рождению и воспитанию ребенка. Женский организм полностью готов к родам в возрасте 17-18 лет.

Большинство акушеров 1-й день менструации принимают за 1-й день менструального цикла.

Продолжительность менструального цикла у 60% женщин составляет 28 дней. Эту величину принимают за основную, по отношению к ней принято рассчитывать длительность отдельных фаз цикла. Однако эта величина в норме может колебаться 28±7 дней (от 21 до 35 дней). Длительность менструации 3-7 дней, кровопотеря составляет 40-60 мл.

Созревание яйцеклетки в яичнике и секреторные преобразования эндометрия отражают циклические изменения в организме женщины - менструальный цикл, они и предопределяют возможность наступления беременности.

Менструальный цикл имеет две четкие фазы; 1-я фаза - фолликулиновая, 2-я - лютеиновая. В 1-ю фазу происходят рост фолликула (фолликулогенез) и созревание яйцеклетки, что приводит к овуляции - нарушению целостности фолликула и попаданию яйцеклетки в брюшную полость, во 2-ю, лютеиновую, фазу на месте разорвавшегося фолликула образуется желтое тело.

При рождении в яичниках девочки находится примерно 2 млн при- мордиальных фолликулов. Их основная масса претерпевает атретические изменения в течение всей жизни, и только очень небольшая часть проходит полный цикл развития от примордиального до зрелого с образованием в последуюшем желтого тела. Ко времени менархе в яичниках содержит­ся 200-400 тыс. примордиальных фолликулов. На протяжении одного менструального цикла развивается, как правило, только один фолликул с яйцеклеткой. Созревание большего числа фолликулов способствует много­плодной беременности.

В фолликулогенезе различают образование примордиального фоллику­ла, преантрального, антрального, доминантного.

Примордиальный фолликул представляет собой незрелую яйцеклетку, окруженную фолликулярным и гранулезным (зернистым) эпителием. Снаружи фолликула имеются соединительные тека-клетки вытянутой формы. В течение менструального цикла от 3 до 30 примордиальных фол­ликулов преобразуются в преантральные.

Преантральный, или первичный, фолликул больше примордиального из- запролиферации гранулезного слоя. Яйцеклетка несколько увеличена и окружена блестящей оболочкой - zona pellicida .

Гранулезные клетки антрального, или вторичного, фолликула увеличи­ваются и продуцируют фолликулярную жидкость, которая, накапливаясь, образует полость яйцеклетки.

Доминантный (преовуляторный) фолликул выделяется к 8-му дню цикла из антральных фолликулов. Он самый крупный, диаметром до 20 мм. Доминантный фолликул имеет богато васкуляризированный слой гранулезных клеток и тека-клеток. Наряду с ростом доминантного фолликула созревает яйцеклетка (ооцит), в которой происходит мейоз. Образование доминантного фолликула сопровождается обратным разви­тием, или атрезией, остальных вступивших в развитие (рекрутированных) фолликулов.

Овуляция - разрыв созревшего доминантного фолликула и выход из него в брюшную полость яйцеклетки. Овуляция сопровождается кровотечением из разрушенных капилляров. После выхода яйцеклетки в полость фолликула быстро врастают образующиеся капилляры. Гранулезные клет­ки подвергаются лютеинизации: в них увеличивается объем цитоплазмы и появляютсялипидные включения - образуется желтое тело.

Желтое тело - транзиторное гормонально-активное образование, кото­рое вне зависимости от продолжительности менструального цикла функци­онирует в течение 14 дней. Если беременность не наступает, то желтое тело регрессирует, если же происходит оплодотворение, то оно прогресси­рует и достигает своего апогея.

Рост, созревание фолликула и образование желтого тела сопро­вождаются продуцированием поло­вых гормонов как гранулезными клетками фолликула, так и тека-клетками.

К половым стероидным гормо­нам яичника относятся эстрогены, прогестерон и андрогены. 90% этих гормонов находится в связанном состоянии, оставшиеся 10% дают биологический эффект.

Эстрогены подразделяются на три фракции различной актив­ности: эстрадиол, эстриол, эстрон. Наиболее активен эстрадиол, наименее - эстрон. Количество половых гормонов меняется на про­тяжении менструального цикла, что определяется активностью гранулезных клеток. По мере роста фолликула увеличивается синтез всех половых гомонов, но преимущественно эстроге­нов. В период от овуляции до начала менструации к эстрогенам присоеди­няется прогестерон, выделяемый клетками желтого тела. Андрогены выде­ляются в яичнике межуточными клетками и тека-клетками, их уровень на протяжении менструального цикла не меняется.

Таким образом, в фазу созревания фолликула происходит преимущес­твенно секреция эстрогенов, в фазу образования желтого тела - прогестерона. Половые гормоны, синтезируемые яичниками, влияют на ткани- и органы-мишени, содержащие рецепторы к ним: это половые орга­ны (матка, молочные железы), губчатое вещество костей, мозг, эндотелий и гладкие мышечные клетки сосудов, миокард, кожа и ее придатки (волося­ные фолликулы и сальные железы) и др.

В коже под влиянием эстрадиола и тестостерона активируется синтез коллагена, что способствует поддержанию ее эластичности. Повышенная сальность, акне, фолликулиты, пористость и избыточное оволосение ассо­циируются с усилением воздействия андрогенов.

В костях эстрогены, прогестерон и андрогены поддерживают нормаль­ное ремоделирование, предупреждая костную резорбцию.

Баланс эстрогенов и андрогенов предопределяет как активность метабо­лизма, так и распределение жировой ткани в организме.

Половые стероиды (прогестерон) заметно модулируют работу гипотала- мического центра терморегуляции.

С рецепторами к половым стероидам в ЦНС, в структурах гиппокампа, регулирующих эмоциональную сферу, а также в центрах, контролирую­щих вегетативные функции, связывают феномен «менструальной волны» в дни, предшествующие менструации. Этот феномен проявляется разбалансировкой процессов активации и торможения в коре мозга, колебаниями тонуса симпатической и парасимпатической систем (особенно заметно влияющих на функционирование сердечно-сосудистой системы), а вне­шне проявляется изменением настроения и некоторой раздражительнос­тью. У здоровых женщин эти изменения, однако, не выходят за физиоло­гические границы.

Помимо стероидных гормонов, яичники выделяют и другие биологи­чески активные соединения: простагландины, окситоцин, вазопрессин, релаксин, эпидермальный фактор роста (ЭФР), инсулиноподобные факто­ры роста (ИПФР-1 и ИПФР-2).

Полагают, что факторы роста способствуют пролиферации клеток гранулезы, росту и созреванию фолликула, селекции доминирующего фолликула.

В процессе овуляции определенную роль играют простагландины F 2 α и E 2 , а также содержащиеся в фолликулярной жидкости протеолитические ферменты, коллагеназа, окситоцин, релаксин. Овуляция тесно связана с увеличением (пиком) эстрогенов.

Циклическая секреция половых гормонов (эстрогены, прогестерон) приводит к двухфазным изменениям эндометрия, направленным на вос­приятие оплодотворенного плодного яйца.

ЦИКЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКЕ МАТКИ (ЭНДОМЕТРИИ). ПОДГОТОВКА К БЕРЕМЕННОСТИ

Слизистая оболочка матки во время менструации отторгается и впос­ледствии под влиянием эстрогенов проходит фазу пролиферации и под преимущественным воздействием прогестерона - фазу секреции. После отторжения функционального слоя эндометрия во время менструации тело матки изнутри покрыто тонким базальным слоем (1-2 мм). Железы узкие, прямые, короткие, выстланы низким цилиндрическим эпители­ем. Клетки функционального слоя образуются из клеток базального. Эти изменения осуществляются как в железах, так в строме функционального слоя эндометрия. В фазу пролиферации под влиянием эстрогенов увели­чивается высота эпителиальных клеток, эпителий из однорядного в начале пролиферации превращается к моменту овуляции в многорядный. Железы удлиняются и становятся извитыми. Возрастает число митозов. Строма слизистой оболочки становится отечной и разрыхляется, в ней увеличи­ваются ядра клеток и объем цитоплазмы. Толщина эндометрии достигает 8 мм. Эндометрий спосо­бен не только воспринимать влияние эстрогенов, но и синтезировать их путем превращения андростендиона и тестостерона с участием ароматазы. Подобный локальный путь образования эстрогенов усиливает их воздейс­твие на пролиферативный процесс.

В фазу секреции число рецепторов к эстрогенам в эндометрии снижается и пролиферация клеток эндометрия тормозится. Под влиянием прогесте­рона в клетках эндометрия появляются гликогенсодержащие вакуоли, в железах появляется секрет, который содержит гликоген, гликопротеиды, гликозамингликаны. В фазу секреции в функциональном слое определя­ется два слоя клеток: поверхностный, более компактный, и спонгиозный, имеющий губчатое строение.

На 6-7-й день после овуляции (20-21-й день менструального цикла) имеются наилучшие условия для имплантации оплодотворенной яйцек­летки. С 21-го дня менструального цикла наблюдается децидуальная реак­ция стромы эндометрия, напоминающая таковую при беременности. К 26-му дню децидуальная реакция (скопление клеток, богатых гликогеном) становится максимальной. Полагают, что эти клетки играют большую роль в инвазии трофобласта. Спиральные артерии в этот период менструально­го цикла значительно извиты. Приблизительно за 2 дня до менструации в строме эндометрия происходит скопление нейтрофилов, мигрирующих из кровяного русла.

Если оплодотворение не происходит, наступает инволюция желтого тела. Содержание в крови как эстрогенов, так и прогестерона падает, что способствует менструации.

Менструация, Под влиянием снижения содержания в крови половых гормонов возникают спазм спиральных артерий, ишемия и некроз эндо­метрия. В результате недостаточного снабжения кровью эндометрия высво­бождаются лизосомные протеазы, вновь наступает расширение сосудов, что приводит к отторжению некротизированной ткани функционального слоя с нарушением целостности стенок сосудов - менструации.

В наступлении менструации большую роль играют простагландины. Простагландин F 2 α оказывает сосудосуживаюшее действие на спиральные артерии, приводящее к ишемии эндометрия. Кроме того, простагландин F 2 α способствует сокращению миометрия, а следовательно, удалению отторгнутой слизистой оболочки матки. Увеличение выделения простагландинов во время менструации связывают с выделением лизосомами некоторых ферментов.

С самого начала менструации происходит регенерация клеточного состава эндометрия из базальных клеток, которая завершается к 4-5-му дню менструального цикла. Параллельно восстанавливается целостность разрушенных артериол, вен, капилляров.

Эндометрий способен синтезировать не только эстрогены, но пролактин.

У здоровой женщины на про­тяжении репродуктивного периода все циклы овуляторные, и всего происходит созревание 350-400 яйцеклеток.

Генеративная функция является проявлением овуляторного процесса и должна сохраняться с 15 до 45 лет. Становление и угасание репродуктивной системы происходит по одним и тем же механизмам, но в обратном порядке. Первоначально в периоде полового созревания появляются вторичные половые признаки как проявление стероидогенеза в яичниках. Затем появляются менструации, при этом сначала менструальный цикл - ановуляторный, затем появляются овуляторные циклы с недостаточностью лютеиновой фазы, и, наконец, устанавливается зрелый, репродуктивный тип функционирования всей системы. При выключении репродуктивной системы в зависимости от возраста или от разнообразных стрессорных агентов, сначала появляются овуляторные циклы с гипофункцией желтого тела, затем развивается ановуляция, и при тяжелом угнете­нии системы репродукции наступает аменорея.

В популяции здоровых женщин, имеющих регулярный менструальный цикл продолжительностью в 26-30 дней, число ановуляторных циклов минимально и составляет около 2,0%. В популяции женщин с вариабельным менструальным циклом (от 23 до 35 дней), увеличивается число циклов с недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ), а число ановуляторных циклов возрастает до 7,7%. Лабильность менструального цикла связана, прежде всего, с возрастом жен­щины и наиболее выражена в первые годы после менархе и в последние годы перед менопаузой. С возрастом продолжительность менструаль­ного цикла имеет тенденцию к укорочению.

Понятие «норма» – это такое состояние репродуктивной системы, которое подразумевает потенциальную возможность реализации генеративной функции. Определение «фертильный цикл» должно включать в себя наличие нормальных гормональных параметров крови, необходимых для функционирования всей репродуктивной системы. Нарушения в секреции гормонов менструального цикла выявляются при грубых поломках в репродуктивной системе. Нe существует абсолютной прямой корреляции между эндокринной и собственно репродуктивной функциями.

Менструация (от menstruus — месячный) - циклическое непродолжительное маточное кровотечение - отражает несостоятельность сложной интегрированной системы, предназначенной для обеспечения зачатия и развития беременности на ранних стадиях. Эта система включает высшие мозговые центры, гипоталамус, гипофиз, яичники, матку и органы мишени, функционально связанные между собой. Комплекс сложных биологических процессов, происходящих в период между менструациями, именуется менструальным циклом, длительность которого принято отсчитывать от первого дня предыдущего до первого дня последующего кровотечения. Продолжительность менструального цикла в норме колеблется от 21 до 36 дней, наиболее часто наблюдается 28-дневный менструальный цикл; длительность менструального кровотечения варьирует от 3 до 7 дней, объем кровопотери не превышает 100 мл.

Кора головного мозга

Регуляция нормального менструального цикла происходит на уровне специализированных нейронов головного мозга, которые получают информацию о состоянии внешней среды, преобразуют ее в нейрогормональные сигналы. Последние, в свою очередь, через систему нейротрансмиттеров (передатчиков нервных импульсов) поступают в нейросекреторные клетки гипоталамуса. Функцию нейротрансмиттеров выполняют биогенные амины-катехоламины - дофамин и норадреналин, индолы - серотонин, а также нейропептиды морфиноподобного происхождения, опиоидные пептиды - эндорфины и энкефалины.

Дофамин, норадреналин и серотонин осуществляют контроль над гипоталамическими нейронами, секретирующими гонадотропин-рилизинг-фактор (ГТРФ): дофамин поддерживает секрецию ГТРФ в аркуатных ядрах, а также тормозит выделение аденогипофизом пролактина; норадреналин регулирует передачу импульсов в преоптические ядра гипоталамуса и стимулирует овуляторный выброс ГТРФ; серотонин контролирует циклическую секрецию ГТРФ из нейронов переднего (зрительного) отдела гипоталамуса. Опиоидные пептиды подавляют секрецию лютеинизирующего гормона, угнетают стимулирующее действие дофамина, а их антагонист, налаксон, вызывает резкий подъем уровня ГТРФ.

Гипоталамус

Ядра гипофизотропной зоны гипоталамуса (супраоптические, паравентрикулярные, аркуатные и вентромедиальные) вырабатывают специфические нейросекреты с диаметрально противоположным фармакологическим эффектом: либерины, или рилизинг-факторы (realizing factors), освобождающие соответствующие тройные гормоны в передней доле гипофиза и статины, ингибирующие их выделение.

В настоящее время известны семь либеринов - кортиколиберин (адренокортикотропный рилизинг-фактор, АКТГ-РФ), соматолиберин (соматотропный СТГ-РФ), тиреолиберин (тиреотропный рилизинг-фактор, Т-РФ), меланолиберин (меланотропный рилизинг-фактор, М-РФ), фоллиберин (фолликулостимулирующий рилизинг-фактор, ФСГ-РФ), люлиберин (лютеинизирующий рилизинг-фактор, ЛГ-РФ), пролактолиберин (пролактин рилизинг-фактор, ПРФ) и три статина - меланостатин (меланотропный ингибирующий фактор, М-ИФ), соматостатин (соматотропный ингибирующий фактор, С-ИФ), пролактостатин (пролактин ингибирующий фактор, ПИФ).

Лютеионизирующий рилизинг-фактор выделен, синтезирован и подробно описан. Вместе с тем, химическая природа фоллиберина и его аналогов до настоящего времени не изучена. Однако доказано, что люлиберин обладает способностью стимулировать секрецию обоих гормонов аденогипофиза - как фолликулостимулирующего, так и лютеинизирующего гормонов. Поэтому для этих либеринов общепризнанным является термин - гонадолиберин, или гонадотропин-рилизинг-фактор (ГТРФ).

Кроме гипофизотропных гормонов, супраоптические и паравентрикулярные ядра гипоталамуса синтезируют два гормона - вазопрессин (антидиуретический гормон, АДГ) и окситоцин, которые депонируются в нейрогипофизе.

Гипофиз

Базофильные клетки аденогипофиза - гонадотропоциты - выделяют гормоны - гонадотропины, принимающие непосредственное участие в регуляции менструального цикла. К гонадотропным гормонам относятся фоллитропин, или фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютропин, или лютеинизирующий гормон (ФСГ). Лютропин и фоллитропин представляют гликопротеины, состоящие из двух пептидных цепей - а- и b-субъединиц; a-цепи гонадотропинов идентичны, в то время как различие b-звеньев определяет их биологическую специфичность.

ФСГ стимулирует рост и созревание фолликулов, пролиферацию клеток гранулезы, а также индуцирует образование рецепторов ЛГ на поверхности этих клеток. Под влиянием ФСГ повышается уровень ароматаз в зреющем фолликуле. Лютропин оказывает воздействие на синтез андрогенов (предшественников эстрогенов) в тека-клетках, в комплексе с ФСГ обеспечивает овуляцию и стимулирует синтез прогестерона в лютеинизированных клетках гранулезы овулировавшего фолликула. В настоящее время обнаружено два типа секреции гонадотропинов - тонический и циклический. Тоническое выделение гонадотропинов способствует развитию фолликулов и продукции ими эстрогенов; циклическое - обеспечивает смену фаз низкой и высокой секреции гормонов и, в частности, их предовуляторный пик.

Группа ацидофильных клеток передней доли гипофиза - лактотропоциты - продуцирует пролактин (ПРЛ). Пролактин образован одной пептидной цепью, биологическое действие его многообразно:

1) ПРЛ стимулирует рост молочных желез и регулирует лактацию;

2) обладает жиромобилизующим и гипотензивным эффектом;

3) в повышенных количествах обладает ингибирующим воздействием на рост и созревание фолликула.

Другие гормоны аденогипофиза (тиротропин, кортикотропин, соматотропин, меланотропин) играют второстепенную роль в генеративных процессах человека.

Задняя доля гипофиза, нейрогипофиз, как указывалось выше, не является эндокринной железой, а лишь депонирует гормоны гипоталамуса - вазопрессин и окситоцин, которые находятся в организме в виде белкового комплекса (белок Ван Дейка).

Яичники

Генеративная функция яичников характеризуется циклическим созреванием фолликула, овуляцией, выделением яйцеклетки, способной к зачатию, и обеспечением секреторных преобразований в эндометрии, направленных для восприятия оплодотворенной яйцеклетки.

Основной морфофункциональной единицей яичников является фолликул. В соответствии с Международной гистологической классификацией (1994) выделяют 4 типа фолликулов: примордиальные, первичные, вторичные (антральные, полостные, пузырчатые), зрелые (преовуляторные, граафовы).

Примордиальные фолликулы образуются на пятом месяце внутриутробного развития плода и существуют в течение нескольких лет после стойкого прекращения менструаций. К моменту рождения в обоих яичниках содержится около 300 000-500 000 примордиальных фолликулов, в дальнейшем их число резко снижается и к 40 годам составляет около 40 000-50 000 (физиологическая атрезия примордиальных фолликулов). Примордиальный фолликул состоит из яйцеклетки, окруженной одним рядом фолликулярного эпителия; диаметр его не превышает 50 мкм (рис. 1).

Рис. 1. Анатомия яичника

Стадия первичного фолликула характеризуется усиленным размножением фолликулярного эпителия, клетки которого приобретают зернистое строение и образуют зернистый (гранулезный) слой (stratum granulosum). Клетки этого слоя выделяют секрет (liquor folliculi), который скапливается в межклеточном пространстве. Величина яйцеклетки постепенно увеличивается до 55-90 мкм в диаметре. Образовавшаяся жидкость оттесняет яйцеклетку к периферии, где клетки зернистого слоя окружают ее со всех сторон и образуют яйценосный бугорок (cumulus oophorus). Другая часть этих клеток смещается к периферии фолликула и формирует тонкослойную зернистую (гранулезную) мембрану (membrana granulosus).

В процессе формирования вторичного фолликула происходит растяжение жидкостью его стенок: овоцит в этом фолликуле уже не увеличивается (к данному моменту диаметр его составляет 100-180 мкм), однако диаметр самого фолликула возрастает и достигает 10-20 мм. Оболочка вторичного фолликула отчетливо дифференцирована на наружную и внутреннюю. Внутренняя оболочка (theca interna), состоит из 2-4 пластов клеток, расположенных на зернистой мембране. Наружная оболочка (theca externa), локализуется непосредственно на внутренней и представлена дифференцированной соединительнотканной стромой.

В зрелом фолликуле яйцеклетка, заключенная в яйценосный бугорок, покрыта прозрачной (стекловидной) оболочкой (zona pellucida), на которой зернистые клетки располагаются в радиальном направлении и образуют лучистый венец (corona radiata) (рис. 2).

Рис. 5. Развитие фолликула

Овуляция - разрыв зрелого фолликула с выходом яйцеклетки, окруженной лучистым венцом, в брюшную полость, а в дальнейшем и в ампулу маточной трубы. Нарушение целостности фолликула происходит в наиболее тонкой и выпуклой его части, именуемой стигмой (stigma folliculi).

Созревание фолликула происходит периодически, через определенный интервал времени. У приматов и человека в течение менструального цикла созревает один фолликул, остальные подвергаются обратному развитию и превращаются в фиброзные и атретические тельца. В течение всего репродуктивного периода овулирует около 400 яйцеклеток, остальные овоциты подвергаются атрезии. Жизнеспособность яйцеклетки находится в пределах 12-24 часов.

Лютеинизация представляет специфические преобразования фолликула в постовуляторном периоде. В результате лютеинизации (окрашивания в желтый цвет вследствие накопления липохромного пигмента - лютеина), размножения и разрастания клеток зернистой мембраны овулировавшего фолликула формируется образование, именуемое желтым телом (corpus luteum) (лютеинизации подвергаются также клетки внутренней зоны, трансформирующиеся в тека-клетки). В тех случаях, когда оплодотворения не происходит, желтое тело существует 12-14 дней и претерпевает следующие стадии развития:

а) стадия пролиферации характеризуется разрастанием гранулезных клеток и гиперемией внутренней зоны;

б) стадия васкуляризации отличается появлением богатой кровеносной сети, сосуды которой направляются от внутренней зоны к центру желтого тела; размножающиеся гранулезные клетки превращаются в полигональные, в протоплазме которых накапливается лютеин;

в) стадия расцвета - период максимального развития, лютеиновый слой приобретает специфичную для желтого тела складчатость;

г) стадия обратного развития - наблюдается дегенеративная трансформация лютеиновых клеток, желтое тело обесцвечивается, фиброзируется и гиалинизируется, размеры его непрерывно уменьшаются; впоследствии, через 1-2 месяца, на месте желтого тела формируется белое тело (corpus albicans), которое затем полностью рассасывается.

Таким образом, яичниковый цикл состоит из двух фаз - фолликулиновой и лютеиновой. Фолликулиновая фаза начинается после менструации и оканчивается овуляцией; лютеиновая фаза занимает промежуток между овуляцией и началом менструации.

Гормональная функция яичников

Клетки гранулезной мембраны, внутренней оболочки фолликула и желтого тела в период своего существования выполняют функцию железы внутренней секреции и синтезируют три основных типа стероидных гормонов - эстрогены, гестагены, андрогены.

Эстрогены секретируются клетками зернистой мембраны, внутренней оболочки и в меньшей степени интерстициальными клетками. В незначительном количестве эстрогены образуются в желтом теле, корковом слое надпочечников, у беременных - в плаценте (синцитиальных клетках хориальных ворсин). Основными эстрогенами яичника являются эстрадиол, эстрон и эстриол (преимущественно синтезируются первые два гормона).

Активность 0,1 мг эстрона условно принята за 1 ME эстрогенной активности. По тесту Аллена и Дойзи (наименьшее количество препарата, вызывающее течку у кастрированных мышей) наибольшей активностью обладает эстрадиол, далее эстрон и эстриол (соотношение 1:7:100).

Метаболизм эстрогенов

Эстрогены циркулируют в крови в свободном и связанном с белком (биологические неактивные) виде. Основное количество эстрогенов находится в плазме крови (до 70%), 30% - в форменных элементах. Из крови эстрогены поступают в печень, затем в желчь и кишечник, откуда частично снова всасываются в кровь и проникают в печень (энтерогепатический кругооборот), частично - выводятся с калом. В печени эстрогены инактивируются путем образования парных соединений с серной и глюкуроновой кислотами, которые поступают в почки и выводятся с мочой.

Воздействие стероидных гормонов на организм систематизируется следующим образом.

Вегетативное воздействие (строго специфично) - эстрогены оказывают специфическое действие на женские половые органы: стимулируют развитие вторичных половых признаков, вызывают гиперплазию и гипертрофию эндометрия и миометрия, улучшают кровоснабжение матки, способствуют развитию выводящей системы молочных желез.

Генеративное воздействие (менее специфично) - эстрогены стимулируют трофические процессы в период созревания фолликула, способствуют формированию и росту гранулезы, образованию яйцеклетки и развитию желтого тела; подготавливают яичник к воздействию гонадотропных гормонов.

Общее воздействие (неспецифично) - эстрогены в физиологическом количестве стимулируют ретикулоэндотелиальную систему (усиливают выработку антител и активность фагоцитов, повышая устойчивость организма к инфекциям), задерживают в мягких тканях азот, натрий, жидкость, в костях - кальций, фосфор. Вызывают увеличение концентрации гликогена, глюкозы, фосфора, креатинина, железа и меди в крови и мышцах; снижают содержание холестерина, фосфолипидов и общего жира в печени и крови, ускоряют синтез высших жирных кислот.

Гестагены секретируются лютеиновыми клетками желтого тела, лютеинизирующими клетками гранулезы и оболочек фолликула (основной источник вне беременности), а также корковым веществом надпочечников и плацентой. Основной гестаген яичников - прогестерон, помимо прогестерона яичники синтезируют 17а-оксипрогестерон, D4-прегненол-20а-он-3, D4-прегненол-20b-он-3.

Метаболизм гестагенов протекает по схеме: прогестерон-аллопрегнанолон-прегнанолон-прегнандиол. Последние два метаболита не обладают биологической активностью: связываясь в печени с глюкуроновой и серной кислотами, выделяются с мочой.

Вегетативное воздействие - гестагены оказывают влияние на половые органы после предварительной эстрогенной стимуляции: подавляют пролиферацию эндометрия, вызванную эстрогенами, осуществляют секреторные преобразования в эндометрии; при оплодотворении яйцеклетки гестагены подавляют овуляцию, препятствуют сокращению матки («протектор» беременности), способствуют развитию альвеол в молочных железах.

Генеративное воздействие - гестагены в малых дозах стимулируют секрецию ФСГ, в больших - блокируют как ФСГ, гак и ЛГ; вызывают возбуждение терморегулирующего центра, локализованного в гипоталамусе, что проявляется повышением базальной температуры.

Общее воздействие - гестагены в физиологических условиях уменьшают содержание аминного азота в плазме крови, увеличивают экскрецию аминокислот, усиливают отделение желудочного сока, тормозят отделение желчи.

Андрогены секретируются клетками внутренней оболочки фолликула, интерстициальными клетками (в незначительном количестве) и в сетчатой зоне коркового вещества надпочечников (основной источник). Основные андрогены яичников - андростендион и дсгидроэпиандростерон, в малых дозах синтезируются тестостерон и эпитестестерон.

Специфическое действие андрогенов на репродуктивную систему зависит от уровня их секреции (малые дозы стимулируют функцию гипофиза, большие - ее блокируют) и может проявляться в виде следующих эффектов:

• вирильный эффект - большие дозы андрогенов вызывают гипертрофию клитора, оволосение по мужскому типу, разрастание перстневидного хряща, появление acne vulgaris;
• гонадотропный эффект - малые дозы андрогенов стимулируют секрецию гонадотропных гормонов, способствуют росту и созреванию фолликула, овуляции, лютеинизации;
• антигонадотропный эффект - высокий уровень концентрации андрогенов в предовуляторном периоде подавляет овуляцию и в дальнейшем вызывает атрезию фолликула;
• эстрогенный эффект - в малых дозах андрогены вызывают пролиферацию эндометрия и эпителия влагалища;
• антиэстрогенный эффект - большие дозы андрогенов блокируют процессы пролиферации в эндометрии и приводят к исчезновению ацидофильных клеток во влагалищном мазке.

Общее воздействие

Андрогены обладают выраженной анаболической активностью, усиливают синтез белка тканями; задерживают в организме азот, натрий и хлор, снижают выведение мочевины. Ускоряют рост костей и окостенение эпифизарных хрящей, увеличивают количество эритроцитов и гемоглобина.

Другие гормоны яичников: ингибин, синтезируемый зернистыми клетками, оказывает тормозящее воздействие на синтез ФСГ; окситоцин (обнаружен в фолликулярной жидкости, желтом теле) - в яичниках обладает лютеолитическим воздействием, способствует регрессу желтого тела; релаксин, образуется в клетках гранулезы и желтом теле, способствует овуляции, расслабляет миометрий.

Матка

Под влиянием гормонов яичников в миометрии и эндометрии наблюдаются циклические изменения, соответствующие фолликулиновой и лютеиновой фазам в яичниках. Для фолликулиновой фазы характерна гипертрофия клеток мышечного слоя матки, для лютеиновая - их гиперплазия. Функциональные изменения в эндометрии отражаются последовательной сменой стадий пролиферации, секреции, десквамации (менструации), регенерации.

Фаза пролиферации (соответствует фолликулиновой фазе) характеризуется преобразованиями, возникающими под влиянием эстрогенов.

Ранняя стадия пролиферации (до 7-8 дня менструального цикла): поверхность слизистой оболочки выстлана уплощенным цилиндрическим эпителием, железы имеют вид прямых или слегка извитых коротких трубок с узким просветом, эпителий желез однорядный низкий цилиндрический; строма состоит из веретенообразных или звездчатых ретикулярных клеток с нежными отростками, в клетках стромы и эпителия - единичные митозы.

Средняя стадия пролиферации (до 10-12 дня менструального цикла): поверхность слизистой оболочки выстлана высоким призматическим эпителием, железы удлиняются, становятся более извитыми, строма отечна, разрыхлена; увеличивается количество митозов.

Поздняя стадия пролиферации (до овуляции): железы становятся резко извитыми, иногда шпорообразными, просвет их расширяется, эпителий, выстилающий железы, - многорядный, строма сочная, спиральные артерии достигают поверхности эндометрия, умеренно извиты.

Фаза секреции (соответствует лютеиновой фазе) отражает изменения, обусловленные воздействием прогестерона.

Ранняя стадия секреции (до 18 дня менструального цикла) характеризуется дальнейшим развитием желез и расширением их просвета, наиболее характерный признак этой стадии - появление в эпителии субнуклеарных вакуолей, содержащих гликоген; митозы в эпителии желез в конце стадии отсутствуют; строма сочная, рыхлая.

Средняя стадия секреции (19-23 день менструального цикла) - отражает преобразования, характерные для периода расцвета желтого тела, т. е. периода максимальной гестагенной насыщенности. Функциональный слой становится более высоким, отчетливо разделяется на глубокий и поверхностный слои: глубокий - спонгиозный губчатый, поверхностный - компактный. Железы расширяются, стенки их становятся складчатыми; в просвете желез появляется секрет, содержащий гликоген и кислые мукополисахариды. Строма с явлениями периваскулярной децидуальной реакции. Спиральные артерии резко извиты, образуют «клубки» (наиболее достоверный признак, определяющий лютеинизирующий эффект). Структура и функциональное состояние эндометрия на 20-22 день 28-дневного менструального цикла представляют оптимальные условия для имплантации бластоцисты.

Поздняя стадия секреции (24-27 день менструального цикла): в указанный период наблюдаются процессы, связанные с регрессом желтого тела и, следовательно, снижением концентрации продуцируемых им гормонов - нарушается трофика эндометрия, формируются дегенеративные его изменения, морфологически эндометрий регрессирует, появляются признаки его ишемии. При этом уменьшается сочность ткани, что приводит к сморщиванию стромы функционального слоя. Складчатость стенок желез усиливается. На 26-27 день менструального цикла в поверхностных слоях компактного слоя наблюдаются лакунарные расширения капилляров и очаговые кровоизлияния в строму; вследствие расплавления волокнистых структур появляются участки разъединения клеток стромы и эпителия желез. Подобное состояние эндометрия именуется «анатомической менструацией» и непосредственно предшествует клинической менструации.

Фаза кровотечения, десквамация (28-2 день менструального цикла). В механизме менструального кровотечения ведущее значение отводится нарушениям кровообращения, обусловленным длительным спазмом артерий (стаз, образование тромбов, ломкость и проницаемость сосудистой стенки, кровоизлияние в строму, лейкоцитарная инфильтрация). Итогом этих преобразований являются некробиоз ткани и ее расплавление. Вследствие расширения сосудов, наступающего после длительного спазма, в ткань эндометрия поступает большое количество крови, что приводит к разрыву сосудов и отторжению - десквамации - некротизированных отделов функционального слоя эндометрия, т. е. к менструальному кровотечению.

Фаза регенерации (3-4 день менструального цикла) короткая, характеризуется регенерацией эндометрия из клеток базального слоя. Эпителизация раневой поверхности происходит из краевых отделов желез базального слоя, а также из неотторгнувшихся глубоких отделов функционального слоя.

Маточные трубы

Функциональное состояние маточных труб варьирует в зависимости от фазы менструального цикла. Так, в лютеиновой фазе цикла активизируется реснитчатый аппарат мерцательного эпителия, возрастает высота его клеток, над апикальной частью которых скапливается секрет. Изменяется также тонус мышечного слоя труб: к моменту овуляции регистрируются урежение и усиление их сокращений, имеющих как маятниковый, так и вращательно-поступательный характер.

Примечательно, что мышечная активность неравнозначна в различных отделах органа: перистальтические волны более характерны для дистальных отделов. Активизация реснитчатого аппарата мерцательного эпителия, лабильность мышечного тонуса маточных труб в лютеиновой фазе, асинхронизм и разнохарактерность сократительной активности в различных отделах органа в совокупности детерминированы для обеспечения оптимальных условий транспорта гамет.

Кроме этого в различные фазы менструального цикла изменяется характер микроциркуляции маточных труб. В периоде овуляции вены, кольцеобразно охватывающие воронку и проникающие вглубь ее бахромок, переполняются кровью, вследствие этого усиливается тонус фимбрий и воронка, приближаясь к яичнику, охватывает его, что параллельно с другими механизмами обеспечивает поступление в трубу овулировавшей яйцеклетки. При прекращении застоя крови в кольцевых венах воронки последняя отодвигается от поверхности яичника.

Влагалище

В течении менструального цикла структура эпителия влагалища претерпевает изменения, соответствующие пролиферативной и регрессивной фазам.

Пролиферативная фаза соответствует фолликулиновой стадии яичников и характеризуется разрастанием, укрупнением и дифференциацией эпителиальных клеток. В период, соответствующий ранней фолликулиновой фазе, разрастание эпителия происходит, главным образом, за счет клеток базального слоя, к середине фазы увеличивается содержание промежуточных клеток. В предовуляторном периоде, когда эпителий влагалища достигает максимальной толщины - 150-300 мкм - наблюдается активация клеток поверхностного слоя: клетки увеличиваются в размерах, ядро их уменьшается, становится пикнотическим. В указанный период возрастает содержание гликогена в клетках базального и, особенно, промежуточного слоев. Отторгаются только единичные клетки.

Регрессивная фаза соответствует лютеиновой стадии. В этой фазе разрастание эпителия прекращается, толщина его уменьшается, часть клеток подвергается обратному развитию. Заканчивается фаза десквамацией клеток большими и компактными группами.

Избранные лекции по акушерству и гинекологии

Под ред. А.Н. Стрижакова, А.И. Давыдова, Л.Д. Белоцерковцевой