Таблетки с дидрогестерон, инструкция по применению. Применение дидрогестерона для лечения угрозы прерывания беременности в I триместре
В.М.Сидельникова
ФГУНЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова, Москва
В настоящее время во многих исследованиях подчеркивается, что подход к терапии угрозы прерывания беременности у женщин с привычной потерей беременности в анамнезе эмпиричен, так как нет ни одного крупного рандомизированного исследования разных вариантов терапии при невынашивании беременности.
Тем не менее в ряде исследований показана роль гестагенов в сохранении беременности при угрозе ее прерывания, и этот интерес обусловлен возросшим пониманием иммуномодулирующей роли прогестерона в сохранении беременности.
В последние годы проведены многочисленные исследования по оценке состояния эндометрия при невынашивании беременности с точки зрения иммунных и гормональных взаимоотношений. В связи с тем что в эндометрии при процессе имплантации и плацентации имеет место взаимодействие этих систем, а при нарушениях течения беременности могут быть вовлечены как гормональные, так и иммунные механизмы, понимание этих проблем чрезвычайно важно с клинической точки зрения.
Под влиянием стероидных гормонов при беременности в крови значительно увеличивается уровень естественных киллерных клеток (NK), которые очень быстро мигрируют в эндометрий. Полагают, что их повышенный уровень должен обеспечить иммуносупрессию в месте имплантации, рост и развитие трофобласта. Однако NK-клетки в периферической крови и эндометрии существенно отличаются экспрессией поверхностных антигенов.
В периферической крови NK-клетки составляют около 10-15% лимфоцитов и имеют уникальные функциональные свойства. На основании экспрессии антигена CD56+ на поверхности клетки делят на две популяции. Большинство из них (90%) несет маркеры CD56+16+ и около 10% - CD56+16- .
Клетки с маркерами CD56+16+ более цитотоксичные, в то время как CD56+16- являются основным источником регуляторных цитокинов и факторов роста. При беременности под влиянием материнского прогестерона, а возможно, и пролактина уровень клеток CD56+16+ значительно снижается и уменьшается их цитотоксичность .
Под влиянием эндогенного прогестерона находятся также и Т-хелперные лимфоциты (CD4+). В середине второй фазы цикла и при беременности на лимфоцитах появляются рецепторы к прогестерону, Т-клетки под влиянием прогестерона продуцируют прогестерониндуцированный блокирующий фактор (ПИБФ) , который ингибирует цитотоксичность NK-клеток .
Т-хелперные лимфоциты делятся на Тh 1 -продуцирующие провоспалительные цитокины (интерлейкины-2 - ИЛ-2, фактор некроза опухоли-α и др.) и участвуют в клеточном иммунном ответе. Th 2 продуцирует регуляторные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и др.) и стимулирует гуморальный иммунитет.
Установлено, что эндогенный материнский прогестерон может прямо воздействовать на дифференциацию Т-клеток, подавляя Тh 1 -путь и усиливая дифференциацию Т-клеток на Тh 2 -путь . Полагают, что Тh 2 -клетки ингибируют NK-клетки, их связывание, цитотоксичность, пролиферацию и направляют их продукцию по Тh 2 -типу . В эндометрии уровень NK-клеток изменяется по фазам цикла. Они составляют примерно 10% от числа стромальных клеток в I фазу цикла, около 20% - во II фазу и 30% - в ранние сроки беременности . При беременности в эндометрии до 70% лейкоцитов составляют NK-клетки, называемые большими гранулярными лимфоцитами, CD56+16- и имеют отличия в экспрессии некоторых генов: CD69, галестин-1, гликоделин, факторы роста, необходимые для формирования плаценты.
Предполагают, что эндометриальные NK-клетки участвуют в децидуализации эндометрия, в процессах имплантации, росте и развитии трофобласта.
При снижении уровня прогестерона у женщин с НЛФ до беременности (гормонального генеза или за счет снижения рецептивности эндометрия) увеличиваются агрессивный клон клеток и продукция провоспалительных цитокинов, что ведет к прерыванию беременности. При хроническом эндометрите, который определяется у 70% женщин с привычной потерей беременности в анамнезе, отмечен значительно повышенный уровень цитотоксичных клеток в эндометрии . Даже при нормальном уровне прогестерона в крови не всегда удается подавить цитотоксичность и восстановить нормальный баланс иммунных клеток, что и ведет к прерыванию беременности.
Длительное время применение прогестерона не рекомендовалось в ряде стран, так как полагали, что он обладает вирилизирующим действием на плод женского пола (Working Graup WHO, 1984).
Однако исследования последних лет показали, что прогестерон играет исключительную роль при беременности: готовит эндометрий к инвазии трофобласта, обеспечивает покой матки за счет снижения синтеза простагландина и окситоцина, обладает значительным иммуномодулирующим эффектом.
В настоящее время в России применяются два препарата для лечения угрозы прерывания: микронизированный прогестерон и дидрогестерон - Дюфастон ® . Оба препарата получены из одного растительного сырья. Дополнительная обработка "натурального" прогестерона повысила биодоступность Дюфастона в 10 раз, поэтому Дюфастон ® эффективно сохраняет беременность в минимально низкой дозе. Во время беременности оба препарата не обладают андрогенным действием, так как нет связи с андрогенными рецепторами, не обладают анаболическим действием, не оказывают влияния на липидный профиль, углеводный обмен, артериальное давление, не влияют на гемостаз и не оказывают тромбофилического действия.
Однако в связи с высоким уровнем связывающей способности утрожестана с рецепторами к глюкокортикоидам и особенно с рецепторами минералокортикоидов (AWolf, 2002) он обладает выраженным седативным и снотворным эффектами. Синтетические прогестероны (МПА, левоноргестрел, норэтистерон) при беременности не применяются из-за андрогенного эффекта.
Терапию прогестероновыми препаратами целесообразно проводить до 16-й недели беременности. После этого срока плацента синтезирует достаточный уровень прогестерона для поддержания беременности.
Дидрогестерон (Дюфастон ®) является уникальным гестагеном для сохранения беременности, так как, помимо гестагенного эффекта, оказывает иммуномодулирующее влияние на систему мать-плод аналогично эндогенному прогестерону.
По данным J.Szeheres-Bartho, применение дидрогестерона снижает абортивный эффект за счет снижения синтеза простагландинов путем ингибирования, освобождения арахидоновой кислоты . В работе R.Raghupathy и соавт. применение дидрогестерона увеличивает прогестерониндуцированный блокирующий фактор, снижает уровень провоспалительных цитокинов и обеспечивает более благоприятное течение беременности .
В исследованиях M.El-Zibdeh показано, что применение дидрогестерона для поддержания желтого тела значительно снижает частоту потери беременности и более эффективно, чем применение препаратов ХГ, по мнению автора, за счет иммуномодулирующего действия дидрогестерона .
В отделении терапии и профилактики невынашивания беременности дидрогестерон (Дюфастон ®) применяется более 10 лет. Показаниями для назначения дидрогестерона являются следующие клинические ситуации:
1. Привычная потеря беременности, обусловленная неполноценной лютеиновой фазой гормонального генеза. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) отмечается тонкий эндометрий в середине II фазы цикла, но кровоток в базальных и спиральных артериях не нарушен. При этой патологии до беременности проводится циклическая гормональная терапия Фемостоном 2/10 2-3 цикла, при необходимости стимуляция овуляции и для поддержания желтого тела назначается Дюфастон ® по 10 мг 2 раза в сутки со II фазы фертильного цикла. Если на фоне проводимой терапии возникает угроза прерывания беременности, то доза дидрогестерона увеличивается до 30 или 40 мг до устранения угрозы. В том случае, если, по данным УЗИ, отмечена гипоплазия хориона или отставание размеров плодного яйца от срока беременности, то доза дидрогестерона также может быть увеличена до 3-4 таблеток в день и одновременно проводится профилактика плацентарной недостаточности под контролем гемостазиограммы и с применением антиоксидантов (α-токоферол, омега-3 - ПНЖК, карнитин) и актовегина.
2. Привычная потеря беременности, обусловленная наличием хронического эндометрита. По нашим данным, у 70% женщин с привычным невынашиванием вне беременности диагностируется хронический эндометрит. На этапе подготовки к беременности проводится антибактериальная и иммуномодулирующая терапия для уменьшения цитотоксичной активности NK-клеток в эндометрии и уменьшения уровня провоспалительных цитокинов. На фоне этой терапии назначается дидрогестерон (Дюфастон ®) с 16 по 26-й день цикла 2-3 цикла подряд с иммуномодулирующей целью. При нормализации уровня цитотоксичных клеток в периферической крови (CD56+, CD56+16+), снижении уровня γ-интерферона в сыворотке крови может быть разрешена беременность с продолжением приема дидрогестерона по 10 мг 2 раза в день. При появлении угрозы прерывания беременности целесообразно уменьшить уровень цитотоксичных клеток введением иммуноглобулина внутривенно капельно в дозе 2,5 г дважды через день.
3. При невынашивании беременности, обусловленном тромбофилией, до беременности при трансвагинальном УЗИ нередко определяются тонкий эндометрий с отсутствием кровотока в базальных и спиральных артериях. На этапе подготовки к беременности необходимо улучшить гемодинамику в маточных сосудах с помощью вазоактивных препаратов, которые назначают с учетом причины тромбофилических нарушений.
Назначать эстрогены таким пациентам нецелесообразно в связи с тромбофилией, а назначение до беременности дидрогестерона вполне оправдано для обеспечения вазодилатации, уменьшения синтеза простагландинов. Дюфастон ® применяют по 10 мг 2-3 раза в день до 16-й недели беременности.
4. Угроза прерывания беременности с наличием ретрохориальной гематомы. Для обеспечения покоя матки (снижение синтеза простагландинов), снижения реакции отторжения назначают дидрогестерон (Дюфастон ®) в дозе 10 мг 3-4 раза в сутки до остановки кровотечения и организации гематомы. Затем доза дидрогестерона может быть уменьшена до 20 мг/сут.
5. По нашим данным, до 42% женщин с привычным невынашиванием имеют антитела к прогестерону, причем у 10% из них определяется высокий уровень антител . Наличие антител к прогестерону имеет клиническое проявление в виде дисменореи, тонкого эндометрия, а при беременности отмечается гипоплазия хориона с последующим развитием плацентарной недостаточности. Назначать микронизированный прогестерон этой категории беременных не целесообразно, так как, кроме усиления сенсибилизации эффекта от лечения не наблюдается. Изменение молекулы прогестерона после дополнительной обработки в ходе синтеза дидрогестерона (Дюфастона) позволяет проводить лечение этим гестагенным препаратом с хорошим клиническим эффектом.
6. Среди причин ранних потерь беременности существенное место принадлежит аллоиммунным нарушениям, при которых в периферической крови определяется повышенный уровень NK-клеток с цитотоксичной активностью (CD16+, CD56+16+, CD56+16+3+) наряду с совместимостью супругов по трем и более локусам системы HLA. В комплекс подготовки к беременности, кроме лимфоцитоиммунотерапии, дополнительно назначают Дюфастон ® с 16-го дня фертильного цикла, и терапия продолжается в дозе 20 мг/сут до 16-й недели беременности с очень хорошим клиническим эффектом.
Таким образом, наш опыт применения Дюфастона в течение 10 лет показал высокую эффективность этого препарата по сохранению беременности при угрозе ее прерывания.
Литература
1. Cooper MA, Fehniger TA, Caligiuri MA The biology of human natural killer-cell subsets. Trends Immunol 2001; 22: 633-40.
2. Baral E, Nagy F, Berczi I. Modulation of natural killer cell-mediated cytotoxicity by tamoxifen and estradiol. Cancer. 1995; 75:591-9.
3. Szekeres-Bartho J, Barakony A PolgarB et al. The role of T-cells in progesterone-mediated immunomodulation during pregnancy: a review. Am J Reprod Immunol 1999; 42:44-8.
4. Polgar B, Kispal G, Lachmann M et al. Molecular cloning and immunologic characterization of a novel cDNA coding for progesterone-induced blocking factor. J Immunol 2003; 171:5956-63.
5. Miyaura H, Iwata M. Direct and indirect inhibition of Th-1 development by progesterone and glucocorticois. J Immunol 2002. 168. 1087-94.
6. Deniz G, AkdisM, Aktas F et al. Human NKI andNK2 subsets determined by purification of IFN-secreting and IFN-nonsecreting NK cells. Eur J Immunol 2002; 32: 879-84.
7. Loza MJ, Peters SP, Zangrilli JG, Perussja B. Distinction between IL-13+ and IFN-+ natural killer cells and regulation of their pool size by IL-4. Eur J Immunol 2002; 32:413-23.
8. Bulmer JN, Morrison L, LonglellowM et al. Granulated lymphocytes in human endometrium: histochemical and immunohistochemical studies. Hum. Reprod. 1991; 6: 791-8.
9. Dision Ch, Giudice L. Natural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: Endocrine and Immunology perspectives. Endocrine Reviews 2004; 26 (1): 44-62.
10. Гладкова К.А Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности. Автореф. дис.... канд. мед. наук. М., 2008.
11. Гнипова В.В. Оптимизация патогенетической терапии у женщин с привычным невынашиванием беременности I триместра на основании исследования состояния эндометрия. Автореф. дис.... канд. мед. наук. М., 2003.
12. Тетруашвили Н.К. Ранние потери беременности (иммунологические аспекты, пути профилактики и терапии). Автореф. дис.... доктора мед. наук. М., 2008.
13. Шуршалина АВ. Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции. Автореф. дис.... доктора мед. наук. М., 2007.
14. Szekeres-Bartho J, Barakonyi A Par G et al. Progesterone as an immunodulatory molecule. IntImmunopharmacol 2001; 1 (6): 1037-48.
15. Raghupathy R. Progesteron-receptor mediated immunomodulation and antiabortive effects (II). The role of a protective Th-2 bias. Inter. Soc. Gynecol. Endocrin. Congress. Hong-Kong, 2001.
16. EL-Zibdeh M. Randomised clinical trial comparing the efficacy of dydrogesterone, human chorionic gonadotropin or no treatment in the reduction of spontaneous abortion. Inter Soc Endocrin Congress. Hong Kong, 2001.
Брутто-формула
C 21 H 28 O 2Фармакологическая группа вещества Дидрогестерон
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
152-62-5Характеристика вещества Дидрогестерон
Аналог природного прогестерона.
Фармакология
Фармакологическое действие - гестагенное .Оказывает селективное действие на эндометрий, способствует образованию нормального секреторного эндометрия у женщин после предварительной терапии эстрогенами. Обеспечивает наступление фазы секреции в эндометрии, снижая тем самым риск гиперплазии и/или канцерогенеза в эндометрии, повышенный под влиянием эстрогена. Уменьшает возбудимость и сократимость матки и труб. Не вызывает маскулинизацию плода и вирилизацию матери.
Абсорбция высокая, время наступления C max после приема внутрь — 2 ч, связывается с белками на 97%. Метаболизируется в печени путем гидроксилирования. Экскретируется почками (60-80% в виде метаболитов), в течение 24 ч выводится 85%, через 72 ч выводится полностью. На фоне нарушения функции почек фармакокинетика не изменяется.
Применение вещества Дидрогестерон
Прогестероновая недостаточность, в т.ч. бесплодие, обусловленное лютеиновой недостаточностью; выкидыш (привычный, угрожающий) на фоне установленного дефицита прогестерона; эндометриоз; дисменорея; нерегулярные менструации; вторичная аменорея (в сочетании с терапией эстрогенами); дисфункциональные маточные кровотечения; предменструальный синдром; для нейтрализации пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий при проведении заместительной гормональной терапии у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой при интактной матке.
Противопоказания
Гиперчувствительность, кожный зуд во время предшествовавшей беременности.
Ограничения к применению
При сочетанном применении с эстрогенами: нарушение функции почек, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, эпилепсия, мигрень.
Применение при беременности и кормлении грудью
Может применяться во время беременности. Выделяется с материнским молоком. Грудное вскармливание во время лечения матери не рекомендуется.
Побочные действия вещества Дидрогестерон
Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях — гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы: в очень редких случаях — реакции гиперчувствительности.
Со стороны ЦНС: головная боль/мигрень.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — нарушение функции печени (сопровождающиеся слабостью или недомоганием, желтухой и болью в области живота).
Со стороны репродуктивной системы: в редких случаях — прорывные кровотечения, купирующиеся повышением дозы; повышенная чувствительность молочных желез.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — кожная сыпь, зуд, крапивница; очень редко — ангионевротический отек.
Прочие: периферические отеки.
Взаимодействие
Индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. фенобарбитал, рифампицин) могут ускорять биотрансформацию дидрогестерона и ослаблять эффект.
Передозировка
Сообщений о симптомах передозировки не зарегистрировано. При случайном приеме в дозе, значительно выше терапевтической, рекомендуется промывание желудка.
Лечение: симптоматическое, промывание желудка.
дидрогестерон: Дидрогестерон, Дюфастон.
Дюфастон
Дюфастон - препарат для перорального применения с избирательным прогестагенным действием на слизистую оболочку матки. Дюфастон применяется в тех случаях, когда имеется или подозревается дефицит эндогенного прогестерона (эндометриоз, бесплодие, угрожающий и привычный аборт, предместруальный синдром, дисменорея и др.).
Латинское название:
ДЮФАСТОН / DUPHASTON.
Состав и форма выпуска:
Дюфастон
таблетки для приема внутрь по 20 шт. в упаковке.
1 таблетка Дюфастон
содержит дидрогестерон 10 мг; прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, гидроксипропилметилцеллюлоза, кукурузный крахмал, Opadry Y-1-1000 белый, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Активное-действующее вещество:
Дидрогестерон / Dydrogesterone.
Фармакологическое действие:
Дюфастон (дидрогестерон) - аналог природного прогестерона, способствует образованию нормального секреторного эндометрия у женщин после предварительной терапии эстрогенами. Дюфастон является препаратом для перорального применения с избирательным прогестагенным действием на слизистую оболочку матки.
Дюфастон не обладает андрогенной, эстрогенной, анаболической, термогенной или кортикоидной активностью. Поэтому он лишен побочных эффектов, свойственных другим синтетическим прогестинам и даже природному прогестерону, назначение которых считается нежелательным при многих показаниях. Не подавляет овуляцию.
Фармакокинетика:
После приема внутрь дидрогестерон быстро абсорбируется из ЖКТ. Cmax в плазме достигается через 2 ч после приема внутрь. Связывание с белками плазмы составляет 97%. Дидрогестерон метаболизируется в печени путем гидроксилирования. Выводится с мочой (от 56% до 79%) в виде метаболитов. Через 24 ч выводится примерно 85%, через 72 ч процесс выведения практически заканчивается. Данных о задержке в организме или усилении действия дидрогестерона у пациентов с нарушениями функции почек не имеется.
Показания:
Применение Дюфастона показано в тех случаях, когда имеется или подозревается дефицит эндогенного прогестерона (прогестиновая недостаточность), в случаях, когда клинически доказано его положительное действие:
Кроме того, в комбинации с эстрогенами Дюфастон может быть использован при:
Способ применения и дозы:
Общие принципы дозирования.
Схемы дозирования, приведенные ниже, основываются на общих рекомендациях. Для достижения оптимального терапевтического эффекта доза должна подбираться соответственно характеру и тяжести расстройства. Она должна распределяться в течение дня, насколько это возможно, равномерно.
Эндометриоз.
Лечение эндометриоза Дюфастоном приносит не только симптоматическое улучшение, как, например, уменьшение болей. Достигается терапевтически эффект, при этом не происходит подавления овуляции или нарушения менструаций. Поэтому на фоне лечения Дюфастоном сохраняется возможность забеременеть.
Дозировка при эндометриозе.
10 мг Дюфастона 2-3 раза в день с 5 по 25 день цикла или постоянно. Курс лечения имеет продолжительность 6-9 месяцев.
Бесплодие, обусловленное недостаточностью эндогенного прогестерона.
В случаях, когда бесплодие является следствием недостатка природного прогестерона, Дюфастон рекомендуется для проведения поддерживающей и замещающей терапии.
Дозировка при бесплодии.
10 мг Дюфастона 2 раза в день с 11 по 25 день цикла.
Лечение продолжать непрерывно в течение, как минимум 3-х - 6-ти, следующих друг за другом циклов. Рекомендуется продолжать лечение в течение первых нескольких месяцев беременности в тех же дозах, что и при привычном аборте. Так как Дюфастон не влияет на температуру тела, овуляция может быть установлена по измерению базальной температуры.
Во время лечения беременность устанавливается не только по отсутствию менструаций, но и по базальной температуре. Так как Дюфастон оказывает прогестагенный эффект на эпителий влагалища, то эффективная дозировка и продолжительность лечения может быть установлена с помощью результатов вагинальной цитологии.
Угрожающий и привычный аборт.
Недостаток эндогенного прогестерона может быть одной из причин выкидыша. В этом случае показана заместительная или поддерживающая терапия. Для этой цели должны использоваться такие прогестины, которые не вызывают маскулинизации женского плода и/или появления признаков вирилизации у матери. Было доказано, что Дюфастон, в отличие от многих других прогестагенов, не имеет маскулинизирующих и вирилизирующих свойств. Поэтому Дюфастон пригоден для лечения угрожающего и привычного аборта.
Дозировка при угрожающем аборте.
40 мг Дюфастона одномоментно, затем по 10 мг каждые 8 часов. После исчезновения симптомов лечение эффективной дозой продолжают 1 неделю. Затем дозу Дюфастона постепенно снижают. Если при этом симптомы возникают вновь, то лечение должно быть немедленно продолжено с использованием предыдущей эффективной дозы.
Дозировка при привычном аборте.
Лечение начинают как можно раньше, предпочтительно еще до зачатия, минимальная доза составляет 10 мг Дюфастона 2 раза в день с 11 по 25 день цикла. После зачатия продолжать прием непрерывно. Лечение должно быть продолжено в тех же дозах до 20-й недели беременности; затем доза может быть постепенно снижена. Дозировка также может быть определена в соответствии с результатами вагинального цитологического исследования. Если во время лечения появляются симптомы угрожающего аборта, то лечение продолжается как предписано при этом показании.
Предместруальный синдром (ПМС).
Дюфастон оказывает лечебное воздействие при множественных симптомах ПМС. Дюфастон хорошо переносится больными, в частности, он не обладает андрогенными свойствами, присущими другим синтетическим прогестагенам.
Дозировка при предменструальном синдроме.
10 мг 2 раза в день с 11 по 25 день цикла. Курс лечения - 3-6 месяцев.
Дисменорея.
Несмотря на то, что Дюфастон не подавляет овуляцию, его эффективность при этом показании убедительно продемонстрирована.
Дозировка при дисменорее.
10 мг Дюфастона 2 раза в день с 5 по 25 день цикла. Курс лечения - 3-6 месяцев.
Нерегулярный цикл.
Дюфастон показан при лечении нерегулярного цикла, обусловленного нехваткой эндогенного прогестерона при короткой лютеиновой фазе (например, в климактерическом периоде).
Дозировка при нерегулярном цикле.
10 мг Дюфастона 2 раза в день с 11 по 25 день после начала менструации.
Аменорея.
Применение Дюфастона, как правило, показано в комбинации с эстрогенными препаратами, потому что дефицит эндогенного прогестагена при этом состоянии почти всегда сопровождается дефицитом эстрогенов.
Дозировка при аменорее.
С 1 по 25 день цикла 0,05 мг этинилэстрадиола, к которому добавляют по 10 мг Дюфастона 2 раза в день с 11 по 25 день цикла. Через пять дней после окончания приема и последовавшего за этим кровотечения отмены та же схема повторяется для имитации естественного цикла. Курс лечения не менее 3 месяцев.
Дисфункциональные маточные кровотечения
Симптоматическое лечение нацелено на остановку менструального кровотечения и индуцированного кровотечения отмены.
Дозировка для остановки кровотечения.
10 мг Дюфастона вместе с 1 таблеткой 0,05 мг этинилэстрадиола 2 раза в день в течение 5-7 дней.
Дозировка для профилактики кровотечения.
10 мг Дюфастона 2 раза в день с 11 по 25 день цикла вместе с 1 таблеткой 0,05 мг этинилэстрадиола 1 раз в день.
Передозировка:
До настоящего времени о случаях передозировки препарата Дюфастон не сообщалось.
Лечение: рекомендуется промывание желудка; при необходимости проводят симптоматическую терапию.
Специфического антидота нет.
Противопоказания:
Индивидуальная непереносимость дидрогестерона и других компонентов, входящих в состав препарата.
Синдром Дабина-Джонсона, синдром Ротора.
Применение во время беременности и лактации:
Возможно применение Дюфастона при беременности по показаниям. Дидрогестерон выделяется с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации рекомендуют рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Побочное действие:
В редких случаях возможно возникновение метроррагии - прорывного кровотечения, которое можно предотвратить, увеличив дозу препарата.
Во время клинического применения Дюфастона не было обнаружено других побочных действий, в том числе, маскулинизирующего или вирилизирующего эффекта.
Особые указания и меры предосторожности:
Перед началом проведения заместительной терапии следует провести медицинское обследование и гинекологический осмотр. Рекомендуется регулярное проведение маммографии. Аномальные кровотечения и патологические изменения, выявленные при гинекологическом осмотре, могут служить основанием к исследованию эндометрия.
Несмотря на то, что Дюфастон не влияет на функцию печени, рекомендуется тщательное наблюдение за лечением пациенток, имеющих в анамнезе тяжелые функции печени, идиопатическую желтуху беременных или выраженный кожный зуд при беременности.
С осторожностью следует назначать Дюфастон в сочетании с эстрогенами пациенткам с нарушениями функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, эпилепсией, мигренью.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами:
Дюфастон не влияет на способность управлять автомобилем или работать на станках и механизмах.
Лекарственное взаимодействие:
Случаи несовместимости и взаимодействия с другими лекарственными средствами не известны.
Индукторы микросомальных ферментов печени, такие как фенобарбитал, могут ускорять метаболизм Дюфастона и ослаблять его действия.
Условия хранения:
Хранить в сухом месте при температуре не ниже 0°C и не выше 25°C.
Хранить лекарство в недоступном для детей месте!
Срок годности указан на упаковке. Препарат нельзя использовать позже указанной на упаковке даты.
Условия отпуска из аптеки - по рецепту.
Представлены аналоги лекарства дидрогестерон, в соответствии с медицинской терминологией, называемые "синонимами" - взаимозаменяемыми по воздействию на организм препаратами, содержащими одно или несколько одинаковых действующих веществ. При подборе синонимов учитывайте не только их стоимость, но также страну производства и репутацию производителя.
Описание препарата
Дидрогестерон - Аналог природного прогестерона. Дидрогестерон по своей молекулярной структуре, химическим и фармакологическим свойствам весьма близок к природному прогестерону. В связи с тем, что дидрогестерон не является производным тестостерона, он не обладает побочными эффектами, характерными для большинства синтетических прогестагенов, так называемых "андрогенных" прогестагенов. Дидрогестерон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической, глюкокортикоидной и термогенной активностью.Являясь прогестагенным компонентом ЗГТ в менопаузе, дидрогестерон способствует сохранению благоприятного действия эстрогенов на липидный профиль крови. Однако в отличие от эстрогенов, которые обычно отрицательно влияют на систему свертывания крови, дидрогестерон не оказывает влияния на показатели коагуляции. Не оказывает отрицательного влияния на метаболизм углеводов и функцию печени. Дидрогестерон при пероральном применении селективно воздействует на эндометрий, тем самым предотвращая повышенный риск развития гиперплазии эндометрия и/или карциногенеза в условиях избытка эстрогенов. Он показан во всех случаях эндогенной недостаточности прогестерона.
Дидрогестерон не имеет контрацептивного действия. При лечении дидрогестероном терапевтический эффект достигается без подавления овуляции или нарушения менструальной функции. Дидрогестерон делает возможным зачатие и сохранение беременности во время лечения.
Список аналогов
Обратите внимание! Список содержит синонимы Дидрогестерон, имеющие аналогичный состав, поэтому Вы можете подобрать замену самостоятельно с учетом формы и дозы выписанного врачом лекарства. Предочтение отдавайте производителям из США, Японии, Западной Европы, а также известным фирмам из Восточной Европы: КРКА, Гедеон Рихтер, Актавис, Эгис, Лек, Гексал, Тэва, Зентива.
Отзывы
Ниже предоставлены результаты опросов посетителей сайта о лекарстве дидрогестерон. Они отражают личные ощущения опрошенных и не могут быть использованы, как официальная рекомендация при лечении этим препаратом. Мы настоятельно рекомендуем обратиться к квалифицированному медицинскому специалисту для подбора персонального курса лечения.Результаты опросов посетителей
Один посетитель сообщил об эффективности
| Участники | % | ||
|---|---|---|---|
| Эффективно | 1 | 100.0% | |
Отчет посетителей о побочных эффектах
Три посетителя сообщили об оценке стоимости
| Участники | % | ||
|---|---|---|---|
| Дорогое | 3 | 100.0% | |
Восемь посетителей сообщили о частоте приема в день
Как часто нужно принимать Дидрогестерон?Большинство опрошенных чаще всего принимают этот препарат 2 раза в день. Отчет показывает, с какой периодичностью принимают этот препарат другие участники опроса.
| Участники | % | ||
|---|---|---|---|
| 2 раза в день | 4 | 50.0% | |
| 3 раза в день | 3 | 37.5% | |
| 1 раз в день | 1 | 12.5% | |
Семь посетителей сообщили о дозировке
| Участники | % | ||
|---|---|---|---|
| 6-10мг | 5 | 71.4% | |
| 11-50мг | 1 | 14.3% | |
| 1-5мг | 1 | 14.3% | |
Один посетитель сообщил о сроке начала действия
Сколько времени нужно принимать Дидрогестерон, чтобы почувствовать улучшение состояния пациента?Участники опроса в большинстве случаев через 1 месяц почувствовали улучшение состояния. Но это может не соответствовать периоду, через которое наступит улучшение у Вас. Проконсультруйтесь с врачом, в течение какого времени Вам нужно принимать это лекарство. В таблице ниже приведены результыты опроса о начале эффективного действия.
| Участники | % | ||
|---|---|---|---|
| 1 месяц | 1 | 100.0% | |
Отчет посетителей о времени приема
Информация еще не была предоставленаЧетырнадцать посетителей сообщили о возрасте пациента
Отзывы посетителей
Пока нет ни одного отзыва |
Официальная инструкция по применению
Имеются противопоказания! Перед применением ознакомьтесь с инструкциейРусское название
ДидрогестеронЛатинское название вещества Дидрогестерон
DydrogesteroneХимическое название
(9бета,10альфа)-Прегна-4,6-диен-3,20-дионБрутто-формула
C 21 H 28 O 2Фармакологическая группа вещества Дидрогестерон
Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонистыКод CAS
152-62-5Характеристика вещества Дидрогестерон
Аналог природного прогестерона.Фармакология
Фармакологическое действие - гестагенное.Оказывает селективное действие на эндометрий, способствует образованию нормального секреторного эндометрия у женщин после предварительной терапии эстрогенами. Обеспечивает наступление фазы секреции в эндометрии, снижая тем самым риск гиперплазии и/или канцерогенеза в эндометрии, повышенный под влиянием эстрогена. Уменьшает возбудимость и сократимость матки и труб. Не вызывает маскулинизации плода и вирилизации матери.
Абсорбция высокая, время наступления C max после приема внутрь — 2 ч, связывается с белками на 97%. Метаболизируется в печени путем гидроксилирования. Экскретируется почками (60-80% в виде метаболитов), в течение 24 ч выводится 85%, через 72 ч выводится полностью. На фоне нарушения функции почек фармакокинетика не изменяется.
Применение вещества Дидрогестерон
Прогестероновая недостаточность, в т.ч. бесплодие, аборт (привычный, угрожающий), эндометриоз, дисменорея, нерегулярные менструации, вторичная аменорея, дисфункциональные маточные кровотечения; предменструальный синдром; для нейтрализации пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий при проведении заместительной гормональной терапии в менопаузе.Противопоказания
Гиперчувствительность, синдром Дубина — Джонсона, синдром Ротора.Ограничения к применению
При сочетанном применении с эстрогенами: нарушение функции почек, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, эпилепсия, мигрень.Применение при беременности и кормлении грудью
Может применяться во время беременности. Выделяется с материнским молоком. Грудное вскармливание во время лечения матери не рекомендуется.Побочные действия вещества Дидрогестерон
Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях — гемолитическая анемия.Со стороны иммунной системы: в очень редких случаях — реакции гиперчувствительности.
Со стороны ЦНС: головная боль/мигрень.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — нарушение функции печени (сопровождающиеся слабостью или недомоганием, желтухой и болью в области живота).
Со стороны репродуктивной системы: в редких случаях — прорывные кровотечения, купирующиеся повышением дозы; повышенная чувствительность молочных желез.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — кожная сыпь, зуд, крапивница; очень редко — ангионевротический отек.
Прочие: периферические отеки.
Взаимодействие
Индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. фенобарбитал, рифампицин) могут ускорять биотрансформацию дидрогестерона и ослаблять эффект.Передозировка
Лечение: симптоматическое, промывание желудка.Способ применения и дозы
Внутрь, режим дозирования подбирается индивидуально, в зависимости от характера и степени тяжести заболевания. Обычно разовая доза — 10 мг, частота приема — 1-3 раза в сутки.Меры предосторожности вещества Дидрогестерон
Следует учитывать, что заместительная гормональная терапия не назначается без предварительного общего медицинского обследования, включая гинекологический осмотр. Рекомендуется регулярное проведение маммографии. Аномальные кровотечения и патологические изменения, выявленные при гинекологическом осмотре, могут служить показанием к исследованию эндометрия.Год последней корректировки
2007Информация на странице проверена врачом-терапевтом Васильевой Е.И.
Молекулярная структура дидрогестерона сходна по строению с эндогенным прогестероном и имеет уникальные особенности, которые повышают его пероральную доступность. Гормональный профиль и прогестагенная активность были определены in vitro, in vivo и у людей в комбинации с эстрогенами и без них. В составе ЗГТ циклический прием 10 мг дидрогестерона обеспечивал адекватную защиту эндометрия от гиперплазии у женщин в постменопаузе, получавших 2 мг эстрадиола. Аналогичный эффект наблюдался при использовании 5 мг дидрогестерона в непрерывном режиме в комбинации с 1 мг эстрадиола. Также был отмечен хороший эффект дидрогестерона у женщин с аменореей/олигоменореей, дисфункциональными маточными кровотечениями и нерегулярным циклом. В заключение необходимо отметить, что имея профиль, аналогичный прогестерону, но с лучшей пероральной доступностью, дидрогестерон успешно используется в лечении нарушений, связанных с абсолютным или относительным дефицитом прогестерона.
Прогестагенные эффекты, общие для всех гестагенов, хорошо известны для прогестерона, основного эндогенного прогестагенного стероидного гормона. Прогестерон синтезируется главным образом желтым телом яичника и плацентой. Физиологическое увеличение секреции прогестерона происходит в лютеиновую фазу менструального цикла и во время беременности. Снижение секреции прогестерона у женщин в возрасте, приближающемся к менопаузальному, является первым признаком приближающегося нарушения овуляции. Незначительное количество прогестерона также продуцируется корой надпочечников . Синтез прогестерона регулируется рядом факторов, включая р-адренергические сигналы, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), гонадотропин-релизинг-гормон (ГнРГ), дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и эстрогены .
Прогестерон воздействует на матку, молочные железы и мозг. Он необходим для имплантации эмбриона, сохранения беременности и развития тканей молочных желез. Он может взаимодействовать с эстрогенами, как синергист или антагонист; однако соотношение гормонов значительно варьирует в различных органах-мишенях. Таким образом, в зависимости от клетки или ткани, прогестерон может стимулировать пролиферацию клеток (например, в молочных железах), или ингибировать пролиферацию и индуцировать дифференцировку (например, в эндометрии матки) .
У женщин во время менструльного цикла прогестерон необходим для секреторной трансформации эндометрия и возникновения менструального кровотечения, которое является кровотечением отмены прогестерона.
Во время беременности прогестерон защищает плод, который является аллогенным (чужеродным) для организма матери, от иммунологического отторжения, подавляет сократительную активность миометрия путем снижения чувствительности миометрия к стимулированию окситоцином, а также готовит эндометрий к имплантации .
Прогестерон выявляет свою прогестагенную активность не только путем связывания с двумя изоформами (А и В) ядерного рецептора прогестерона (ПР), но и путем взаимодействия с мембранными прогестиновыми рецепторами (mPRu, mPRp и mPR-v), которые могут быть ответственными за опосредование быстрых негеномных действий прогестагенов в разных тканях-мишенях, а также с другими рецепторами стероидных гормонов, например, рецепторами глюкокортикоидов и минералокортикоидов (табл. 1).
Учитывая основную функцию прогестерона, его относительная или абсолютная недостаточность (недостаточность лютеиновой фазы) приводит к нарушению репродуктивной функции или менструального цикла. Дефицит прогестерона по отношению к эстрогенам может привести к гиперплазии эндометрия и повышению риска рака эндометрия, например, у женщин в период постменопаузы, которые принимают исключительно эстрогены для лечения климактерических симптомов или для профилактики постклимактерического остеопороза.
Относительный или абсолютный дефицит прогестерона можно устранить с помощью экзогенных прогестагенов. В настоящее время они используются для лечения различных гинекологических патологий, например, бесплодия, угрозы выкидыша/привычного невынашивания, аменореи, дисфункциональных маточных кровотечений, дисменореи, предменструального синдрома, эндометриоза и гиперплазии эндометрия (табл. 2). При заместительной гормональной терапии (ЗГТ) добавляют прогестагены для противодействия пролиферативным эффектам эстрогенов на эндометрий, поскольку монотерапия эстрогенами связана с повышенным риском гиперплазии эндометрия .
Различия между прогестагенами
Прогестагены отличаются активностью и гормональным профилем.
В зависимости от способа введения прогестагены проявляют различные биологические эффекты, что вызвано различиями в метаболизме и способности связываться с ПР и другими стероидными рецепторами. Также существуют различия в связывании с белками сыворотки (например, секс-стероидсвязывающий глобулин или кортикостероидсвязы-вающий глобулин) .
Прогестагенная активность значительно отличается и очень часто выражается в дозе, необходимой для секреторной трансформации эстрогенстимулированного эндометрия человека, такая доза называется дозой трансформации.
Уникальные свойства прогестагена дидрогестерона Дидрогестерон (6-дегидро-ретропрогестерон) является гормонально-активным неадрогенным стероидом, который был синтезирован в 50-х годах ученым Риринком (Reerink) и др. . Он уникален, потому что является единственным серийно выпускаемым ретростероидом. Его молекулярная структура сходна по строению с природным прогестероном (рис. 1) и имеет уникальные особенности, которые повышают его пероральную доступность. В молекуле дидрогестерона перевернута конфигурация на С9 и С10, т.е. расположена наоборот по сравнению с прогестероном. Кроме того, существует дополнительная двойная связь С6-С7 , которая сжимает молекулу в структуру, максимально подходящую для связывания с ПР, повышает его селективность, тогда как прогестерон, структура которого обеспечивает более легкое связывание с различными рецепторами, менее избирателен. Благодаря высокой биодоступности и прогестагенной активности основного метаболита дидрогестерона, для обеспечения одного и того же эффекта необходима его доза в 10-20 раз меньше, чем доза микронизированного прогестерона .
Таблица 1
Связывание прогестагенов со стероидными рецепторами
Таблица 2
Фармакологические свойства прогестагенов
| Дидрогестерон | Тестостерон и производные 19-нортестостерона | Производные прогестерона | Прогестерон | ||
| Блокирование овуляции | Люди | - а | + | + | + |
| Эстрогенные | Люди/животные | - | + | - | ± |
| Андрогенные | Животные | - | + | + | - |
| Маскулинизация плода | Животные/люди | - | + | + | - |
| Расслабление миометрия | Животные/люди | + | - | ± | + |
| Адренальная атрофия | Животные | - | + | + | - |
| Термогенность | Люди | - | + | + | + |
| Коагуляция крови | Люди | - | + | + | - |
| Липиды крови | Люди | - | + | - | - |
«+» - наличие эффекта, «—» - отсутствие эффекта и «±» - двойственный а - в нормальных дозах.
Дидрогестерон оыстро аосороируется и полностью мета-болизируется . После перорального приема максимальные плазменные концентрации дидрогестерона и его основного метаболита 20а-дигиродидрогестерона (ДГД) достигаются через 0,5-2,5 часа, причем плазменные концентрации ДГД значительно выше концентраций исходного лекарственного вещества. Средний период полувыведения дидрогестерона и ДГД составляет 5-7 и 14-17 ч соответственно. Каких-либо клинически значимых фармакокинетических взаимодействий дидрогестерона не выявлено. Доклинические исследования не выявили мутагенного, тератогенного или канцерогенного потенциала дидрогестерона, а результаты фармаконадзора не содержат данных о врожденных пороках развития, связанных с приемом дидрогестерона во время беременности .
Дидрогестерон отличается от других прогестагенов способностью связываться исключительно с ПР (табл. 1) . Он не имеет эстрогенной, андрогенной или адренокор-тикоидной активности, не может метаболизироваться в эстрогены, кроме того, обладает антиэстрогенной активностью только в некоторых органах-мишенях (например, эндометрий) (табл. 2). Несмотря на то что он является сильнодействующим прогестагеном с эндометриальным ответом, практически аналогичным ответу эндогенного прогестерона, дидрогестерон не влияет на систему гипоталамус - гипофиз - яичники и не ингибирует овуляцию, что часто наблюдается под действием других прогестагенов . Дидрогестерон не изменяет параметры коагуляции, липидов крови или глюкозы/инсулина, не является гепатотоксичным, не обладает термогенным эффектом, не оказывает значительного влияния на водный и электролитный баланс |24]. В отличие от прогестерона, дидрогестерон не выводится в качестве пре-гнандиола с мочой. Следовательно, измерение прегнандиола в моче в качестве показателя эндогенной секреции прогестерона остается возможным у женщин, принимающих дидрогестерон .
Влияние на образование прогестерона в желтом теле на ранних сроках беременности
Saure и др. исследовали степень влияния различных прогестагенов на ингибирование образования прогестерона из прегненолона в желтом теле человека на ранних сроках беременности. Ткани, полученные из 26 желтых тел, взятых на 7-14-й неделе беременности (полученные при лапарото-мии в связи с медицинскими абортами) инкубировались с различными концентрациями прегненолона. Дидрогестерон и производные 19-нортестостерона линестренол и норэтино-дрел оказывали меньшее ингибирующее действие по сравнению с прогестероном, тогда как степень ингибирования МПА и норгестрела была сопоставима с показателями прогестерона.
Влияние на клетки эндотелия
Simoncini и др. исследовали воздействие нескольких прогестагенов на индукцию эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) в клетках эндотелия человека из пупочной вены. Дидрогестерон в качестве монотерапии или в комбинации с эстрогеном имели нейтральное действие на синтез и активность N0, а также экспрессию eNOS. Стабильный метаболит дидрогестерона — ДГД имел аналогичное эндогенному прогестерону действие, усиливая экспрессию и синтез eNOS.
Рис. 1. Молекулярное строение (а) прогестерона и (б) дидрогестерона
Воздействие на иммуномодуляцию
Снижение уровня эндогенного прогестерона во время беременности ведет к снижению синтеза прогестеронинду-цированного блокирующего фактора (ПИБФ) и значительно повышает частоту выкидышей. В случае применения дидрогестерона беременность сохранялась, а уровни ПИБФ повышались. Дидрогестерон также резко повышал процентное содержание интерлейкина (ИЛ)-4 (положительные децидуальные иммуноциты), а его защитный эффект, как было показано, был опосредован CD8+ клетками. Аналогичный иммуномодулирующий ответ дидрогестерона наблюдался в ex vivo исследовании с использованием моно-нуклеаров периферической крови женщин с привычным невынашиванием . Выработка ПИБФ повышалась, а баланс Thl/Th2 смещался путем ингибирования продукции цитокинов ТЫ и активирования цитокинов Th2 IL-4 и IL-6, что помогало сохранить беременность .
Влияние на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось
Блокирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси с последующим подавлением овуляции является основой механизма действия гормональных контрацептивов. Прогестагенные соединения в качестве монотерапии в высоких дозах препятствуют всплеску ЛГ в середине цикла, а впоследствии овуляции, тогда как при использовании низких доз считается, что их действие, главным образом, периферическое .
Swyer исследовал относительную активность различных прогестагенов (с или без этинилэстрадиола 0,1 мг) в отношении контроля цикла и ингибирования овуляции у женщин с регулярным менструальным циклом. Не было получено положительного ответа (т.е. отсутствие задержки менструации) при приеме дидрогестерона 40 мг. Не было выявлено, чтобы дидрогестерон в дозах 5 и 20 мг ингибиро-вал овуляцию в каком-либо из пяти циклов, в которых он оценивался (табл. 3) .
Влияние на эндометрий
1. Влияние на эстроген-стимулированный эндометрий человека
Whitehead , Lane и др. , а позже Siddle и др. и Rees и др. показали, что дидрогестерон 10 мг и 20 мг эффективны в снижении эпителиатьного синтеза ДНК и уровней ядерных рецепторов эстрадиола до значений в рамках секреторной фазы, вызывая полную секреторную трансформацию. Доза 20 мг дидрогестерона способствовала полной секреторной трансформации, тогда как 10 мг МПА и 300 мг микро-низированного прогестерона не выявили такого свойства.
2. Аменорея/Ълигоменорея
Считается, что пациентки с вторичной аменореей имеют повышенный риск развития гиперплазии эндометрия или рака, особенно если они имеют нормальные/ высокие уровни эндогенного эстрогена и НЛФ . К ним также относятся пациентки с олигоменореей, которая определяется как менструация с интервалом от 35 дней до б месяцев. Лечение прогестагенами может защитить эндометрий от пролифера-тивного действия эстрогена и вызывать менструацию при отмене гестагенов.
Последовательное лечение дидрогестероном 10 мг в течение 14 дней/цикл на протяжении 6 циклов оценивалось в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при участии 104 женщин с вторичной аменореей или олигоменореей и нормальными уровнями эстрогена . У женщин, принимавших дидрогестерон, значительно чаще, чем при приеме плацебо, наблюдалась менструация на фоне отмены в первом цикле (65,4% по сравнению с 30,8%; р=0,0004) и регулярность менструации в течение шести циклов была выше у принимавших дидрогестерон (р<0,0001).
Таблица 3
Пероральные дозы прогестагенов (мг/день), необходимые для трансформации эндометрия и ингибирования овуляции у женщин
3. Дисфункциональные маточные кровотечения и нерегулярный цикл
Ановуляция - это состояние, связанное с дефицитом прогестерона, которое может привести к дисфункциональному или нерегулярному маточному кровотечению (нерегулярное, длительное или чрезмерное кровотечение), оставляя тем самым эндометрий под воздействие эстрогена. В ряде исследований оценивались различные режимы дозирования дидрогесте-рона (10 мгодин или два раза вдень на 11-25,14-28, 16-25 и 19-25 дни) с или без эстрогенов . Наблюдалось последовательное улучшение регулярности менструального цикла в комбинации с уменьшенной продолжительностью и тяжестью кровотечения и меньшей дисменореей.
4. Защита эндометрия при использовании ЗГТ
Основной опасностью монотерапии эстрогенами в период постменопаузы является гиперстимуляция эндометрия. Это действие дозозависимое, частота возникновения рака зависит как от дозы, так и продолжительности воздействия |67|. Было выявлено, что только добавление прогестагена является эффективным в профилактике рака эндометрия. Непрерывное комбинированное лечение с эстрогеном и про-гестагеном позволяет предупредить пролиферацию эндометрия, поддерживая эндометрий в атрофичном или пассивном состоянии. Дозировки прогестагена в таком режиме могут быть более низкими по сравнению с циклической терапией, хотя общее количество прогестагена на цикл довольно схоже, если не идентично.
Оценка долговременной защиты эндометрия, полученная с помощью биопсии, наиболее точно прогнозирует клиническую активность прогестагенов. Было признано, что полная секреторная трансформация не требуется для обеспечения защиты эндометрия. Приведение эндометрия в «истощенное» атрофическое/пассивное состояние без стимуляции также обеспечивает безопасность.
Таблица 4
Пероральные дозы прогестерона (мг/день), необходимые для выявления изменений, эквивалентных эндометрию в секреторной фазе в период пременопаузы
Таблица 5
Ответ эндометрия при S, 10,15 и 20 мг дидрогестерона, комбинированного с 2 мг эстрадиола
Несколько больших исследований сравнивали действие дидрогестерона и МПА, последовательно комбинируемых с различными эстрогенами (трансдермальный эс-традиол, пероральный КЛЭ). Delzanno и др. выявили превосходящее действие 10 мг дидрогестерона по сравнению с 10 мг МПА (оба в комбинации с трансдермальным эстрадиолом 50 мкг), что проявлялось в более высоком процентном соотношении трансформации в секреторный эндометрий без развития гиперплазии. Через б месяцев не было случаев гиперплазии среди 143 женщин, принимающих дидрогестерон, тогда как у 4/85, принимающих МПА, была выявлена гиперплазия эндометрия. Celfand и др. сравнивали 10 мг дидрогестерона и 10 мг МПА, оба последовательно комбинируемые с 0,625 КЛЭ, в 1-годич-ном исследовании среди 77 женщин в период постменопаузы. Дидрогестерон и МПА проявили аналогичное защитное действие в отношении эндометрия, без случаев развития гиперплазии, хотя дидрогестерон имел превосходящее действие относительно МПА в отношении менструальноподобной реакции.
6-месячное исследование с различными дозировками дидрогестерона (5, 10, 15 и 20 мг), последовательно комбинируемыми с 2 мг эстрадиола среди 371 женщин в период постменопаузы, показало, что 10 мг дидрогестерона -оптимальная доза для защиты эндометрия (табл. 5) . Этот эффект был подтвержден в 1-годичном исследовании, в котором 188 женщин принимали 10 мг дидрогестерона, последовательно комбинируемого с 2 мг эстрадиола . Уровень адекватного прогестагенного ответа (секреторный или атрофический эндометрий) составлял 97,2%. Мета-анализ двух двойных слепых 6-месячных исследований и двух открытых долгосрочных (1 или 2 года) исследований с участием 369 женщин, которые принимали 10 мг дидрогестерона, последовательно комбинируемого с 2 мг эстрадиола, показали, что уровень успешности составляет 99,7% . Это сопоставимо с данными, полученными среди женщин в период постменопаузы без лечения в общей популяции . Исследование, изучающее безопасность эндометрия через 1 год лечения комбинацией 1 мг эстрадиола с 5 или 10 мг дидрогестерона, также показало, что обе дозировки дидрогестерона обеспечивали адекватную защиту эндометрия .
Исследования с подбором доз также было проведено для определения самой низкой эффективной дозы дидрогестерона при постоянном приеме в комбинации с 1 или 2 мг эстрадиола . Данные получены в исследовании при участии 650 женщин в 3 одногодичных исследованиях при использовании 1 мг эстрадиола, при участии 310 женщин в двух 24-недельных исследованиях при использовании 2 мг эстрадиола. Для подтверждения безопасности эндометрия при постоянном комбинированном приеме 5 мг дидрогестерона и 1 мг эстрадиола Quereux и др. провели 1-годичное исследование среди 290 женщин. Уровень успешности в этом случае составлял 99,6%.
Влияние на клетки рака молочной железы
Доминирующее большинство клеток рака молочной железы на ранних стадиях являются гормонозависимыми, известно, что эстрадиол (Э2) играет важную роль в возникновении и развитии опухоли. Количественные данные показывают, что «сульфатазный путь», превращающий сульфаты эстрогена в биоактивный неконъюгированный Э2, в 100-500 раз превышает «ароматазный путь», который превращает андрогены в эстрогены. Антиэстрогены (например, тамоксифен), различные прогестагены (например, дидрогестерон и его активный метаболит ДГД), медрогестон, промегестон и номегестрола ацетат), тибо-лон и его метаболиты, а также другие стероидные и нестероидные соединения являются сильными ингибиторами сульфатазы . Эти прогестагены также могут блокировать конверсию эстрона в эстрадиол. Основываясь на этих данных, Pasqualini и Chetrite предложили концепцию селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР)
СМЭР (например, тамоксифен или ралоксифен) снижают риск развития рака молочной железы в результате индукции апоптоза (потеря ядерной ДНК), но могут усилить или вызвать климактерические симптомы. ЗГТ могла бы смягчить эти симптомы. Исследования in vitro Franke и Vermes , а также Werner и др. показывают, что не все прогестагены одинаково действуют на клетки рака молочной железы. Так, МПА, норэтистерона ацетат и диеногест в качестве монотерапии или в комбинации с Э2 стимулируют пролиферацию клеток рака молочной железы, тогда как дидрогестерон, тиболон или прогестерон в качестве монотерапии или в комбинации с Э2 вызывают апоптоз .
ЛИТЕРАТУРА
1. Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas 2008:61:171 -80.
2. Jalkancn J. Interaction of 17 beta-estradiol and progesterone production in human granulosa-lutcal cells. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1990;37:143-53.
3. Lobb DK, Soliman SR, Daya S, Younglai EV. Steroidogenesis in luteinized granulosa cell cultures varies with follicular priming regimen. Hum Reprod 1998:13:2064-7.
4. Branchaud CL, Goodyer CG, Lipowski LS. Progesterone and estrogen production by placental monolay-er cultures: effect of dehy-droepiandrosterone and luteinizing hormone-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1983;56:761-6.
5. Selvaraj N, Dantes A, Amsterdam A. Establishment and characterization of steroidogenic granulosa cells expressing beta(2)-adrcncrgic receptor: regulation of adrenodoxin and steroidogenic acute regulatory protein by adrenergic agents. Mo"i Cell Endocrinol 2000; 168:53-63.
6. Devoto L, Kohen P, Vega M, et al. Control of human luteal steroidogene-sis. Cell Endocrinol 2002; 186:137-41.
7. Hillensjo T, Sjogren A, Strander B, et al. Effect of gonadofrophins on progesterone secretion by cultured granulosa cells obtained from human preovulatory follicles. Acta Endocrinol (Copenh) 1985;110:401-7.
8. Warden SE, Edwards DP. Mechanisms controlling agonist and antagonist potential of selective progesterone receptor modulators (SPRMs). Semin Reprod Med 2005;23:9-21.
9. Schindler AE. Endocrinology of pregnancy: consequences for the diagnosis and treatment of pregnancy disorders. J Steroid Biochem Mo"i Biol 2005;97:386-8.
10. Schindler AE. immunology and progestins in pregnancy. Gynecol Endocrinol 1999; 3(Suppl.4):47-50.
11. Schindler AE. Gestagene, endometrium und endometriosc. Gestagene und endometrium. Zentralbl Gynakol 1997;119:59-63.
12. Writing Group for the PEPi Trial. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in post-menopausal women. The post-menopausal estro-gen/progestin intervention trial. JAMA 1996; 275:370-5.
13. Tamaya T, Furuta N, Ohono Y, Ide N, Tsurusaki T, Okada H. Chromatin transcription by progesto-gen-receplor in rabbit uterus. Endocrinol Jpn 1979;26:117-22.
14. Tamaya T, Tsurusaki T, Ide N, et al. Nucleartranslocation of progesterone receptor-progestogen complex in vitro. Acta Obstet Gynaecol Jpn 1983;35:77-82.
15. Reerink EH, Scholcr HFL Westerhof P, et al. A new class of hormonally active steroids. Nature 1960;186:168-9.
16. Colombo D, Fcrraboschi P, Prestileo P, Torna L. A comparative molecular modeling study of dydro-gesterone with other progestational agents through theoretical calculations and nuclear magnetic resonance spectroscopy! Steroid Biochem Mo"i Biol 2006;98:56-62.
17. Van Amsterdam PH, Overmars H, Scherpenisse PM, de Bree H. Dydrogcsterone: metabolism in man. EurJ Drug Metab Pharmacokinet 1980;5:173-84.
18. Okada H. Iwasaki S, Take H, Matsuyoshi K, Houki N. Liver metabolism of 6-dehydroretroproges-terone in rats. 1. Reduction of C20-ketonc. Nippon Nai-bunpi Gakkai Zasshi 1965;41:856-9.
19. Houki N. Study on the metabolism of progestins, pregnane compounds, in vivo. Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi 1966;42:900-17.
20. Queisser-Lull A. Dydrogesterone use during pregnancy: overview of birth defects reported since 1977. Early Hum Dev 2009;85:375-7.
21. Baiasch J, Vanrell J, Marquez M, Gonzalez-MerloJ. Dchydrogcsteronc treatment of endometrial luteal phase deficiency after ovulation induced by clomiphene citrate and human chori-onic gonadotropin. Fcrtil Steril 1983;40:469-71.
22. Cohen MR, Perez-Pelaez M. The effect of norethindrone acetate-ethinyl estradiol, clomiphene citrate, and dydrogesterone on spinnbarkeit. Fcrtil Steril 1965; 16:141-50.
23. Okada H. Metabolism, structure and biological activity of sex steroids. Folia Endocrinol 1993;69:67-79.
24. Picolet II, Girard P, Ncmoz C, Boissel JP. Effects of dydroges-terone on hydro-electrolytic metabolism: a randomized double-blind study. Gynecol Endocrinol 1990;4:219-24.
25. Satake M, Sakai K, Takano J, el al. Urinary excretion of steroid hormones in menstruation disorders and its significance. Horumon To Rinsho 1971; 19:548-52.
26. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in post-menopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280:605-13.
27. Grady D, Herrington D, BittnerV, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288:49-57.
28. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and bchefils of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women"s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33.
29. Beral V. Million Women Study CollaborBt ore. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419-27.
30. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women"s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA2004;291: 1701-12.
31. Schindler AE. Differential effects of progestins. Maturitas 2003; 46S1: S3-5.
32. European Progestin Club: Editorial. Progestins: present and future. J Steroid Biochem Mo"i Biol 1996;59:357-63.
33. Junkmann K. Experimented Gesichtspunkte bei der Prbfung Synthetischer Gestagene. Dtsch Med Wschr 1963;88:629-38.
34. Kontula K, Janne O, Vihko Ft, de Jager E, de Visser J, Zeelen F. Progesterone binding proteins: in vitro binding and biological activity of different steroidal ligands. Acta Endocrinol 1975;78:574-92.
35. Wilks JW, Spilman CH, Campbell JA. Steroid binding specificity of the hamster uterine progesterone receptor. Steroids 1980;35:697-706.
36. Meglioli G, Desaullcs PA. Modifications induced by progesto-gen treatment in the action of rat uterine secretion on corona cells in vitro. Hormone Res 1973;4:288-92.
37. Meglioli G, Kalvoda J, Desaullcs PA. Effects of progesto-genic substances on the uterine secretion of spayed rats primed with oestradiol. Hormone Res 1973;4: 97-106.
38. Saure A, Karjalainen 0, Tcravainen T. The effect of synthetic gestagens on progesterone formation in vitro in human corpus luteum of early pregnancy. EurJ Obstet Gynecol Reprod Biol 1976;6: 223-34.
39. Madjcrek Z, Smit-Vis JH. Assessment of a bioassay of proges-tational activity, J Endocrinol 1975; 66:135-6.
40. Madjcrek ZS, Smit-Vis JH. Further studies on a new bioassay of progestational activity (Traumatic deciduoma formation in immature rats). Acta Morphol Neer-Scand 1977;15:65-74.
41. Chetrite GS, Thole HH, Philippe JC, Pasqualini JR. Dydrogesterone (Duphas-ton) and its 20-di-hydro-derivative as selective estrogen enzyme modulators in human breast cancer cell lines. Effect on sulfa-tasc and on 17bcta-hydroxysteroid dehydrogenase (17bcta-HSD) activity. Anticancer Res 2004;24:1433-8.
42. Pasqualini JR. Chetrite GS. Recent insights on the control of enzymes involved in estrogen formation and transformation in human breast cancer. J Steroid Biochem Mo"iBiol 2005;93:221-36.
43. Franke HR, Kole S, Ciftci Z, Haanen C, Vermes 1. In vitro effects of estradiol, dydrogesterone, tamoxifen and cyclophosphamide on proliferation vs. death in human breast cancer cells. Cancer Lett 2003; 190:113-8.
44. Franke HR, Vermes I. Differential effects of progestogens on breast cancer cell lines. Maturitas 2003;46SI:55-8.
45. Werner HM, Franke HR, Vermes I. Apoptosis and proliferation in breast cancer cells, cultured in vitro: effects of SERMs. Climacteric 2005;8:294-9.
46. Sugawa H, Moriyama I, Kakita M. The action of delta-6-retroproges-teronc (Duphaston) on DNA synthesis of the uterine endometrium. Clin Endocrinol 1969;17:876-7.
47. Maiiioli F, Garbero C, Gosmar M, et al. DNA fragmentation, DNA repair and apoptosis induced in primari rat hepatocytes by dicnogest, dydrogesterone and 1,4,6-Androstalriene-17ij-ol-3-one acetate. Mutat Res 2004;564:21-9.
48. Simoncini T, Caruso A, Giretti MS, et al. Effects of dydroges-terone and of its stable metabolite, 20-alpha-dihydrodydrogestcrone, on nitric oxide synthesis in human endothelial cells. Fcrtil Steril 2006;86(Suppl. 4): 1235-42.
49. Kumasaka T, Itoh E, Watanabe H, lloshino K, Yoshinaka A, Masawa N. Effects of various forms of progestin on the endometrium of the estrogen-primed, ovariectomized rat. EndocrJ 1994;41:161-9.
50. Neumann F. Chemische Konstitution und pharmakologische Wirkung. In: Handbuch der Experimented Pharmakologie (Handbook of Experimental Pharmacology), Kapitel VI, Teil 1, Die Gestagene. Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag: 1968.
51. Joachim R, Zenclusscn AC, Polgar B, el al. The progesterone derivative dydro-gesterone abrogates murine stress-triggered abortion by inducing a Th2 biased local immune response. Steroids 2003;68:931-40.
52. Blois SM, Joachim Ft, Kandil J, et al. Depletion of CD8+ cells abolishes the pregnancy protective effect of progesterone substitution with dydrogesterone in mice by altering the Thl/Th2 cytokine profile. J Immunol 2004:172: 5893-9.
53. Raghupathy R, Al Mutawa E, Makhseed M, Azizieh F, Szekercs-Bartho J. Modu-lation of cytokine production by dydrogesterone in lymphocytes from women with recurrent miscarriage. BJOG 2005:112:1096-101.
54. Swyer GIM. Small-scale clinical trials of progestogens for control of conception. IntJFertil 1964;9:11-6.
55. King R, Whitehead M. Assessment of the potency of orally administered progestins in women. Fcrtil Steril 1986;46:1062-6.
56. Ryder T, Mobberley M, Whitehead M. The endometrial nucleolar channel system as an indicator of progestin potency in HRT. Maturitas 1995;22:31-6.
57. Lane G, Siddle NC, Ryder TA, Pryse-Davies J, King RJ, Whitehead Ml. Effects of dydrogesterone on the ocstrogenized post-menopausal endometrium. Br J Obstet Gynaecol 1986;93:55-62.
58. Siddle N, FrAser D, Whitehead M, et al. Endometrial, physical and psychological effects of postmenopausal oestrogen therapy with added dydrogesterone. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:1101-7.
59. Rees M, Leather A, Pryse-Davies J, Collins SA, Barlow DH, Studd JW. A first study to compare two dosages of dydrogesterone in opposing the 50 mg oestradiol implant. Maturitas 1991;14:9-15.
60. Gelfand M, Fugere P, Bissonette F, et al. Conjugated estrogens combined with sequential dydrogesterone or medroxyproges-terone acetate in postmenopausal women: effects on lipoproteins, glucose tolerance, endometrial histology and bleeding. Menopause 1997;4:10-8.
61. Burch DJ, Spowart KJM, Jesinger DK, Randall S, Smith SK. A dose-ranging study of the use of cyclical dydrogesterone wilhcontinu-ous 17beta-oestradioL BrJ Obstet Gynaecol 1995;102:243-8.
62. van der Mooren MJ, Hanselaar AGJM, Bonn GF, Rolland R. Changes in the withdrawal bleeding pattern and endometrial histology during 17bcta-eslradiol-dydrogesterone therapy in postmenopausal women: a 2-year prospective study. Maturitas 1995;20:175-80.
63. Bergeron C, Fox H. Low incidence of endometrial hyperplasia with acceptable bleeding patterns in women taking sequential hormone replacement therapy with dydrogesterone. Gynecol Endocrinol 2000;14:275-81.
64. Ferenczy A, Gelfand MM. Endometrial histology and bleeding patterns in post-menopausal women taking sequential, combined estradi-ol and dydrogesterone. Maturitas 1997;26:219-26.
65. Quereux C, Pornel B, Bergeron C, Ferenczy A. Continuous combined hormone replacement therapy with I mg 17p-oestradiol and 5 mg dydrogesterone (Fcmoston®-conti): endometrial safety and bleeding profile. Maturitas 2006:53: 299-305.
66. Bergeron C, Ferenczy A. Endometrial safety of continuous combined hormone replacement therapy with 17beta-oestradiol (I or 2mg) and dydrogesterone. Maturitas 2001;37:191-9.
67. Whitehead Ml, FrAser D. The effects of estrogens and progesto-gens on the endometrium. Modern approach to treatment. Obstel Gynecol Clin North Am 1987; 14:299-320.
68. Delzanno G, Paoletti R, Gaudiano L, Bertinelli G, Ventrella CA, Dell"ElceC Dihydro-gesterone versus medroxyproges-terone acetate in association with transdermal oestradiol in post-menopausal replacement therapy. Minerva Ginecol 1994;46:179-82.
69. Korhonen MO, Symons JP, Hyde BM, Rowan JP, Wilborn WH. Histologic classification and pathologic findings for endometrial biopsy specimens obtained from 2964 peri-menopausal and postmenopausal women undergoing screening for continuous hormones as replacement therapy (CHART 2 Study). Am J Obstet Gynecol 1997;176:377-80.
70. van de Weijer PHM, Schulten PC, van der Mooren MJ, Barentscn R, Kcncmans P. Bleeding patterns and endometrial histology during administration of lowdosc estradiol sequentially combined with dydrogesterone. Climacteric 1999;2:101-9.
71. Woodruff JD, Pickar JH. Incidence of endometrial hyperplasia in postmenopausal women taking conjugated estrogens (Premarin) with medroxyprogesterone acetate or conjugated estrogens alone. Am J Obstet Gynecol 1994; 170:1213-23.
72. J Modan B, Ron E, Lcrncr-Geva L, et al. Cancer incidence in a cohort of infertile women. Am J Epidemiol 1998;147:1038-42.
73. Panay N, Pritsch M, Alt J. Cyclical dydrogesterone in secondary amenorrhea: results of a double-blind, placebo-controlled, randomized study. Gynecol Endocrinol 2007;23:611-8.
74. Battino S, Ben-Ami M, Geslevich Y, Weiner E, Shalev E. Factors associated with withdrawal bleeding after administration of oral dydrogesterone or medroxyprogesterone acetate i n women with secondary amenorrhoea. Gynecol Obstet Invest 1996;42:113-6.
75. Tabaste JL, Servaud M, Steiner E, Dabir P, Bene B, Pouzet M. Action of dydro-gesterone in postpuberal menstruation disorders. Rev Fr Gynecol Obstet 1984;79:19-25.
76. Sipowicz I, Chomczyk 1. The efficacy of dydrogesterone in the treatment of menstrual cycle disturbances in girls. Ginekol Pol 1998;69:767-70.
77. Chomczyk I, Sipowicz M, Sipowicz 1. Dydrogesterone in the regulation of cycle disturbances in adolescence. Ginekol Pol 1999;70:343-7.
78. Anklesaria B, Balamba P, Banerjee B. Cycle regulation with dydrogesterone in Indian women. Obstet Gynaecol 1999; IV: 559-64.
79. Naib JM, Siddiqui Ml, Ajmal W. The role of dydrogesterone in the medical man-agement of 100 cases of dysfunctional uterine bleeding (DUB) above 35 years of age. J Postgrad Med Inst Peshawar 2003;17(2).
80. Dutta DK. Management of luteal phase defect (LPD) in adolescent girls. Asian J Obstet Gynaecol Pract 2001;5:3-5.
(Печатается с сокращениями, полная версия статьи - Maturitas2009:65)
