ГИПЕРАММОНИЕМИЯ (hyperammoniaemia ; греч, hyper- + аммониемия) - повышенное содержание свободных ионов аммония (NH 4 +) в крови, являющееся следствием некоторых патол, состояний. Нерекомендуемый син. - аммониемия. У здорового человека концентрация свободных ионов аммония в крови обычно не превышает 0,05 мг%, в эритроцитах их в 3 раза больше, чем в плазме.

Аммонийные соединения образуются из аммиака, основными источниками к-рого в организме являются процессы дезаминирования, происходящие во всех тканях, но преимущественно в мышцах, мозге, печени и почках. Кроме того, источником аммиака являются всасывающиеся из кишечника аммонийные соли, образующиеся при распаде белков и их катаболитов под влиянием кишечной флоры. Образовавшийся аммиак быстро выводится из организма или утилизируется тремя путями: 1) вступает во взаимодействие e аминокислотами (глутаминовой, аспарагиновой и др.); 2) выделяется почками; 3) превращается в мочевину.

Г. может наблюдаться во время припадков эклампсии (см.) за счет повышенного образования ионов аммония в мышцах и при декомпенсации сердечной деятельности (недостаточное выведение ионов аммония почками). Она бывает также при наследственных нарушениях обмена-аргинин-янтарной аминоацидурии (см.), цитруллинурии, семейной Г. Однако наиболее частой причиной Г. являются заболевания печени, особенно циррозы. Г. возникает либо от понижения способности к мочевинообразованию, либо из-за наличия порто-кавального шунтирования крови. Содержание свободных ионов аммония в этих условиях может увеличиться в 5-10 раз. Заметно нарастает количество аммония у больных циррозом печени (см.) после кровотечений из жел.-киш. тракта. Это может быть использовано для установления причины кровотечения: отсутствие Г. указывает на малую вероятность связи кровотечения с циррозом.

Диагностическое значение имеет также проба с провоцированной Г. путем приема внутрь 5 г уксуснокислого или 1 г хлористого аммония; при этом у здоровых людей содержание в крови свободных ионов аммония не изменяется, а у больных циррозом печени значительно повышается, причем в артериальной крови больше, чем в венозной. Высокая Г. отмечается при значительной печеночной недостаточности и играет патогенетическую роль в развитии печеночной комы (см. Гепатаргия , Кома).

Методы определения гипераммониемии сводятся к отделению аммиака и определению его количества (см. Аммиак). Исследование нужно производить сразу после взятия крови, т. к. при ее стоянии содержание аммиака быстро нарастает (вдвое за 2 часа).

Терапевтические мероприятия при Г. сводятся к ограничению поступления аммиака из кишечника (назначением бедной белками пищи, уменьшением гнилостных процессов в кишечнике путем регулярного очищения его и применения антибиотиков) и к связыванию аммиака крови (назначение глутаминовой к-ты, аргинина, яблочной к-ты). Рекомендуется также введение гипертонического р-ра глюкозы с инсулином.

Гипераммониемия семейная - наследственное заболевание, передаваемое по аутосомно-рецессивному типу, связанное с дефектом в цикле Кребса-Гензелейта вследствие снижения активности орнитин-транскарбамилазы печени, к-рая ответственна за образование цитруллина из орнитина и карбамилфосфата. Характеризуется стойким увеличением содержания в крови аммиака. Описано в 1962 г. Расселом (A. Russel). Основные клин, симптомы связаны чаще всего с поражением ц. н. с. При этом отмечается высокая степень умственной отсталости, обусловленной токсическим действием повышенной концентрации в крови аммиака. Заболевание проявляется в первые недели жизни рвотой, развитием обезвоживания, ацидоза и в дальнейшем комы. Болезнь может проявиться и позже (имеются наблюдения над 3- и 9-летними детьми). Временное ограничение белка приводит к улучшению состояния, но рвота периодически возобновляется. Повышение концентрации в крови аммиака тяжелее всего сказывается в раннем детстве, в период становления функций головного мозга. В крови резко снижен азот мочевины.

Дифференциальный диагноз проводят с ацетонемической рвотой (см. Ацетонемии) и различными наследственными нарушениями синтеза мочевины.

Лечение : применяют внутривенные капельные вливания р-ров глюкозы, бикарбоната натрия и хлористого натрия, глутаминовую к-ту, а также L-кетоглутаровую и лимонную к-ты.

Прогноз неблагоприятный.

Библиография: Бадалян Л. О., Таболин В. А. и Вельтищ ев Ю. Е. Наследственные болезни у детей, М., 1971; Маккьюсик В. А. Наследственные признаки человека, пер. с англ., с. 1970, М., 1976; Харрис Г. Основы биохимической генетики человека, пер. с англ., М., 1973, библиогр.

Н. Д. Михайлова; О. К. Ботвиньев (пед.).

При распаде аминокислот образуется свободный аммиак, обладающий сильным токсическим действием на ЦНС. Он обезвреживается за счет превращения в мочевину в ходе ряда реакций, называемых циклом мочевины. Синтез мочевины протекает с участием пяти ферментов: карбамилфосфатсинтетазы, орнитинтранскарбамилазы, аргининсукцинатсинтетазы, аргининсукцинатлиазы и аргиназы. В общей сложности недостаточность этих ферментов встречается с частотой 1:30000 и служит одной из частых причин гипераммониемии.

Генетические причины

Высокий уровень аммиака плазмы наблюдается не только при недостаточности ферментов цикла мочевины, но и при других врожденных нарушениях метаболизма.

Клинические проявления гипераммониемии

У новорожденных гипераммониемия независимо от вызвавших ее причин проявляется главным образом симптомами нарушения функции головного мозга. Эти симптомы гипераммониемии возникают в первые дни после начала белкового питания. Отказ от груди, рвота, одышка и заторможенность быстро переходят в глубокую кому. Обычно наблюдаются и судороги. При физикальном обследовании обнаруживают гепатомегалию и неврологические признаки глубокой комы. В более поздние сроки острая гипераммониемия проявляется рвотой, атаксией, спутанностью сознания, возбуждением, раздражительностью и агрессивным поведением. Такие приступы перемежаются периодами заторможенности и сонливости с переходом в кому.

В тех случаях, когда гипераммониемия обусловлена недостаточностью ферментов цикла мочевины, рутинные лабораторные исследования не выявляют сколько-нибудь специфических отклонений. Уровень азота мочевины крови обычно низкий, pH - нормальный или слегка повышен. Если органические ацидемии сопровождаются гипераммониемией, то, как правило, регистрируется тяжелый ацидоз. Гипераммониемию у новорожденных нередко путают с сепсисом; неправильный диагноз грозит гибелью ребенка. При аутопсии обычно не находят ничего специфического. Поэтому у каждого ребенка, тяжелое состояние которого нельзя отнести на счет явной инфекции, необходимо определять аммиак плазмы.

Диагностика

Основной диагностический критерий - повышение аммиака плазмы, концентрация которого обычно превышает 200 мкМ (норма < 35 мкМ). У детей с недостаточностью карбамилфосфатсинтетазы или орнитинтранскарбамилазы уровень большинства аминокислот в плазме остается в норме. Исключение составляют глутаминовая, аспарагиновая кислоты, аланин, содержание которых воз растает вторично (вследствие гипераммониемии).

При недостаточности орнитинтранскарбамилазы в моче резко повышен уровень оротовой кислоты, что отличает данный дефект от недостаточности карбамилфосфатсинтетазы.

Лечение острой гипераммониемии

Острая гипераммониемия требует быстрого и энергичного лечения. Его цель сводится к удалению аммиака и обеспечению организма достаточным количеством калорий и незаменимых аминокислот. Питательные вещества, жидкость и электролиты следует вводить внутривенно. Надежным источником калорий служат препараты липидов для внутривенного введения. К внутривенным растворам добавляют минимальное количество азотсодержащих соединений предпочтительнее в форме незаменимых аминокислот. Сразу же после улучшения состояния начинают кормление низкобелковыми (0,5-1,0 г/кг в сутки) питательными смесями через носовой зонд.

Почки плохо выводят аммиак, и для ускорения этого процесса необходимо превратить его в быстро выводимые соединения. Бензоат натрия, взаимодействуя с эндогенным глицином, образует гиппуровую кислоту, и каждый моль бензоата выводит из организма 1 моль аммиака в виде глицина. Фенилацетат, взаимодействуя с глутамином, образует фенилацетилглутамин, легко проникающий в мочу. При этом 1 моль фенилацетата удаляет из организма 2 моля аммиака в виде глутамина.

При гипераммониемии, обусловленной нарушением цикла мочевины (за исключением недостаточности аргиназы), следует вводить аргинин, поскольку он служит источником орнитина и ацетилглутамата для этого цикла.

Если через несколько часов, несмотря на все эти меры, концентрация аммиака в крови заметно не снизится, следует начать гемодиализ, перитонеальный диализ. Обменное переливание крови слабо снижает содержание аммиака в организме. К этому способу прибегают лишь тогда, когда невозможно быстро провести диализ либо у новорожденного наблюдается гипербилирубинемия. Процедура гемодиализа технически сложна и не всегда доступна. Поэтому наиболее практичный метод - перитонеальный диализ. При его проведении уже через несколько часов аммиак плазмы значительно снижается, и в большинстве случаев через 48 ч полностью нормализуется. Перитонеальный диализ эффективно удаляет из организма не только аммиак, но и органические кислоты, поэтому он показан и при вторичной гипераммониемии.

Раннее введение неомицина и лактулозы через носовой зонд препятствует образованию аммиака кишечными бактериями. Нормализация аммиака не сразу приводит к исчезновению неврологических симптомов, иногда на это требуется несколько дней.

Длительная терапия гипераммониемии

Как только ребенок пришел в себя, принимают меры, направленные против основной причины гипераммониемии. Независимо от ферментативного дефекта все больные нуждаются в том или ином ограничении белка (не более 1-2 г/кг в сутки). При нарушении цикла мочевины нормальный уровень аммиака в крови поддерживается хроническим введением бензоата, фенилацетата и аргинина или цитруллина. Вместо обладающего неприятным запахом фенилацетата можно использовать фенилбутират. Рекомендуют также добавлять к диете карнитин, поскольку бензоат и фенилацетат снижают его содержание в организме. Однако клиническая эффективность карнитина не доказана. При гипераммониемии необходима профилактика любых состояний, усиливающих катаболические процессы.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург

Наследственные нарушения метаболизма (окончание). Аммиак токсичен для организма

Гипераммониемия - это заболевание обмена веществ, проявляющееся в недостаточности цикла ферментов мочевины, приводящее к отравлению организма аммиаком.
Аммиак является токсичным соединением, находящимся в крови в относительно небольших концентрациях (11,0-32,0 мкмоль/л). Симптомы аммиачного отравления проявляются при превышении этих пределов всего в 2-3 раза. Предельно допустимый уровень аммиака в крови 60 мкмоль/л. При повышении концентрации аммиака (гипераммониемия) до предельных величин может наступить кома и смерть. При хронической гипераммониемии развивается умственная отсталость.
виды: врожденная и приобретенная

Симптомы Транзиторной гипераммониемией называется также пограничное состояние, присущее новорожденным детям в период адаптации к внеутробной жизни, проявляющееся обычно на вторые – трети сутки жизни. Этот вид гипераммониемии встречается чаще всего у недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития, с частотой до пятидесяти процентов рождений, однако иногда регистрируется и у доношенных малышей. Часть детей не проявляет симптоматики клинической картины гипераммониемии: признаки угнетения центральной нервной системы (вялость, понижение мышечного тонуса, приступы апноэ, ослабленная реакция зрачков на свет, отказ от еды, ступор и кома), а также расстройства дыхательной функции, желтуха,судороги и обезвоживание. Причиной вызывающей гипераммониемию называют кислородное голодание, или гипоксию, во время беременности и в процессе родов.
причины: 1. Связывание аммиака при синтезе глутамата вызывает отток α-кетоглутарата из цикла трикарбоновых кислот, при этом понижается образование энергии АТФ и ухудшается деятельность клеток.
2. Ионы аммония NH4+ вызывают защелачивание плазмы крови. При этом повышается сродство гемоглобина к кислороду (эффект Бора), гемоглобин не отдает кислород в капиллярах, в результате наступает гипоксия клеток.
3. Накопление свободного иона NH4+ в цитозоле влияет на мембранный потенциал и работу внутриклеточных ферментов – он конкурирует с ионными насосами для Na+ и K+.
4. Продукт связывания аммиака с глутаминовой кислотой – глутамин – является осмотически активным веществом. Это приводит к задержке воды в клетках и их набуханию, что вызывает отек тканей. В случае нервной ткани это может вызвать отек мозга, кому и смерть.
5. Использование α-кетоглутарата и глутамата для нейтрализации аммиака вызывает снижение синтеза γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), тормозного медиатора нервной системы.

МЕТОД КОЛ-В ОПРЕДЕЛЕНИЯ МОЧЕВИНЫ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

В биологических жидкостях М. определяют с помощью газометрических методов, прямых фотометрических методов, основанных на реакции М. с различными веществами с образованием эквимолекулярных количеств окрашенных продуктов, а также ферментативных методов с использованием главным образом фермента уреазы. Газометрические методы основаны на окислении М. гипобромитом натрия в щелочной среде NH 2 -СО-NH 2 + 3NaBrO → N 2 + CO 2 + 3NaBr + 2H 2 O. Объем газообразного азота измеряют с помощью специального аппарата, чаще всего аппарата Бородина. Однако этот метод обладает низкой специфичностью и точностью. Из фотометрических наиболее распространены методы, основанные на реакции М. с диацетилмонооксимом (реакция Ферона).

Для определения мочевины в сыворотке крови и моче используют унифицированный метод, основанный на реакции М. с диацетилмонооксимом в присутствии тиосемикарбазида и солей железа в кислой среде. Другим унифицированным методом определения М. является уреазный метод: NH 2 -СО-NH 2 → уреаза NH 3 +CO 2 . Выделившийся аммиак образует с гипохлоритом натрия и фенолом индофенол, имеющий синий цвет. Интенсивность окраски пропорциональна содержанию М. в исследуемой пробе. Уреазная реакция высокоспецифична, для исследования берут лишь 20 мкл сыворотки крови, разведенной в соотношении 1: 9 раствором NaCI (0,154 М). Иногда вместо фенола используют салицилат натрия; сыворотку крови разводят следующим образом: к 10 мкл сыворотки крови добавляют 0,1 мл воды или NaCI (0,154 М). Ферментативная реакция в обоих случаях протекает при 37° в течение 15 и 3-3 1 / 2 мин соответственно.

Производные М., в молекуле которой атомы водорода замещены кислотными радикалами, носят название уреидов. Многие уреиды и некоторые их галогензамещенные производные в медицине используют в качестве лекарственных средств. К уреидам относятся, например, соли барбитуровой кислоты (малонилмочевины), аллоксан (мезоксалилмочевина); гетероциклическим уреидом является Мочевая кислота.

Окончание. Начало в № 80 Продолжение в № 81 Продолжение в № 82. Среди различных форм гипераммониемии наиболее часто встречаются следующие (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999). Дефицит карбамилфосфатсинтетазы (гипераммониемия I типа) В

Е. Я. Гречанина, д. м. н., профессор, руководитель Харьковского межобластного центра клинической и пренатальной диагностики

Окончание.
Начало в № 80
Продолжение в № 81
Продолжение в № 82 .

Среди различных форм гипераммониемии наиболее часто встречаются следующие (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999).

Дефицит карбамилфосфатсинтетазы (гипераммониемия I типа)

В большинстве случаев дефект возникает спорадически, но не исключается аутосомно-рецессивный тип передачи.

Клинические проявления зависят от тяжести ферментной недостаточности. При полном отсутствии фермента заболевание быстро прогрессирует и через 2-3 суток может наступить смерть. У новорожденных с неполным блоком фермента течение болезни менее тяжелое. Известны поздние формы дефицита карбамилфосфатсинтетазы, проявляющиеся умственной отсталостью, приступами рвоты, летаргией.

Тяжесть неврологических нарушений объясняется не только интоксикацией, но и поражением коры больших полушарий и мозжечка, повреждением нейронов, пролиферацией фибриллярных астроцитов и склеротическими изменениями.

Лабораторная диагностика :

гипераммониемия без повышения уровня специфических аминокислот в плазме;
вторичное повышение глутамина и аланина;
оротовая кислота в моче отсутствует или ее содержание снижено.

Лечение . Диета с низким содержанием белка - 0,6 г/кг/день в натуральном продукте и 0,6 г/кг/день в виде эссенциальных аминокислот. При дефиците N-ацетилглутаматсинтетазы эффективен прием внутрь карбамилглутамата.

Прогноз . У выживших детей возможна задержка развития.

Орнитинтранскарбамилазная недостаточность (гипераммониемия II типа)

Энзим катализирует продукцию цитруллина. Дефект фермента наследуется по Х-сцепленному доминантному типу.

Гомозиготные лица мужского пола поражаются сильнее, чем гетерозиготы женского пола. У новорожденных мальчиков те же клинические проявления, что и при выраженной гипераммониемии. Стертые формы симулируют синдром Рейе. Изменения нервной системы обусловлены дегенеративными процессами в сером и белом веществе больших полушарий головного мозга. Обнаруживается много аномальных астроцитов, бледность ядер, изменения в цитоплазме нейронов.

Лабораторная диагностика :

повышение уровня глутамина и оротовой кислоты, снижение цитруллина;
у гетерозиготных девочек после белковой нагрузки может определяться в плазме крови аммиак и орнитин и выделение оротовой кислоты с мочой.

Диагноз может быть подтвержден путем определения активности фермента, в норме содержащегося только в печени. Пренатальная диагностика проводится с помощью биопсии печени плода.

Лечение . Сходно с таковым при дефиците карбамилфосфатсинтетазы, за исключением того, что вместо аргинина можно использовать цитруллин.

Прогноз . При недостаточности энзима менее 2% от нормы у новорожденных улучшение состояния происходит в течение первой недели; при активности ниже 14% и своевременной диете, умственное и физическое развитие может протекать удовлетворительно. У бессимптомных носителей умеренно выражена дисфункция ЦНС по сравнению со здоровыми.

Цитруллинемия (дефицит синтеза аргининянтарной кислоты)

В основе заболевания лежит недостаточность аргининсукцинатсинтетазы, в результате чего происходит резкое повышение цитруллина в плазме и усиленное выведение этой аминокислоты с мочой. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Существуют значительный клинический и генетический полиморфизм от бессимптомных форм до тяжелых с летальным исходом.

Для всех форм характерна умственная отсталость и неврологическая симптоматика. При полном блоке фермента уже в первый день жизни после кормления грудным молоком наступает заторможенность, гипотония, судороги, кома. Смерть может наступить в первые сутки жизни. При морфологическом исследовании головного мозга умерших детей выявляется нейронная дегенерация и нарушения в миелинизации. Глиальные клетки увеличены и содержат значительные липидные включения.

Лабораторная диагностика :

увеличение в плазме концентрации цитруллина. Диагноз подтверждается при определении активности фермента в лейкоцитах, фибробластах, клетках печени;
гипераммониемия у новорожденных с цитруллинемией обнаруживается не всегда. Клинические симптомы не коррелируют с концентрацией аммиака в плазме крови;
пренатальная диагностика основывается на определении ферментной активности в культуре амниотической жидкости.

Лечение . Малобелковая диета (от 1,2 до 1,5 г/кг/сут) с добавлением аргинина (0,4-0,7 г/кг).

Прогноз . У новорожденных с выраженными клиническими симптомами заболевания прогноз крайне неблагоприятный. При стертых формах больные обычно хорошо реагируют на диетотерапию с ограничением белка.

Аргининемия

Заболевание впервые описано в 1969 году Terheggen и соавторами.

Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Картирован ген аргиназы печени человека на 6q23 хромосоме.

Первичный биохимический дефект - недостаточность фермента, аргиназы, катализирующего реакцию расщепления аргинина на орнитин и мочевину.

Симптомы обычно появляются в возрасте после 6 месяцев: рвота, раздражительность, задержка психомоторного развития. К частым симптомам у старших детей относятся прогрессирующая спастичность с перекрещиванием ног, спастическая диплегия, атаксия, хореоатетоз и судороги. Клинические проявления обусловлены хронической аммиачной интоксикацией. Имеет значение токсический эффект накопления аргинина, приводящий к умственной отсталости после 2-го года жизни.

Лабораторная диагностика :

повышенное содержание аргинина в плазме;
определение активности аргиназы в эритроцитах;
в моче определяется повышенное содержание оротовой кислоты;
внутриутробная диагностика возможна путем определения ферментативной активности аргиназы в эритроцитах плода.

Лечение . Безаргининовая диета. Терапия смесью незаменимых аминокислот с ограничением общего приема белка.

Аргининянтарная ацидурия

Заболевание впервые описано в 1958 году S. Alan. Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Мутантный ген локализован на 7-й хромосоме.

Первичный биохимический дефект - недостаточность фермента аргининсукциназы, который катализирует образование аргинина и фумарата из аргининянтарной кислоты. Выраженность клинических проявлений и биохимических изменений значительно колеблется. При неонатальной форме заболевания выраженная гипераммониемия развивается в течение первых нескольких дней жизни, при этом уровень смертности очень высок. После короткого бессимптомного периода наблюдается отказ от пищи, анорексия. Потом новорожденные становятся сонливыми, отмечаются признаки угнетения ЦНС, в конечном итоге наступает кома. Также наблюдаются респираторные расстройства, мышечная гипотония, судорожный синдром, гепатомегалия, рвота. Причина смерти - апноэ и остановка сердца.

При подострых или поздних формах заболевания первые клинические проявления могут возникать в раннем детском возрасте. Важным симптомом являются неврологические нарушения: судороги, транзиторная атаксия, задержка психомоторного развития либо умственная отсталость. Наблюдаются такие признаки, как рвота, гепатомегалия, повышенная ломкость и сухость волос.

Лабораторные данные :

увеличение концентрации аргининянтарной кислоты в моче, крови и спинномозговой жидкости;
умеренное повышение активности печеночных ферментов;
аргининянтарная кислота в повышенном количестве содержится также в амниотической жидкости, если болен плод.

Лечение : основано на ограничении белка. Считается целесообразным применение аргинина на фоне низкобелковой диеты.

Среди наших наблюдений показательны следующие.

Ребенок Г., 2 года 3 месяца, направлен в ХМЦКГ и ПД с диагнозом: ДЦП. Задержка психомоторного развития.

Жалобы при поступлении: раздражительность, агрессивность, резкий запах мочи.

Пробанд от I беременности I родов. Беременность протекала с угрозой прерывания с 13 недель. Проводилась сохраняющая терапия. Роды в сроке 38 недель. Родилась девочка, m=2900 г, L=49 см, с трехкратным обвитием пуповины вокруг шеи. Из роддома выписана на 8-е сутки с диагнозом: асфиксия I степени, НГЛД I степени.

Находилась на естественном вскармливании до 7 месяцев. До года была вялой, сонливой. Головку удерживает с 5 месяцев, сидит с 9 месяцев, ходит с 1 года 2 месяцев. С 4 месяцев появился резкий запах мочи («нашатырного спирта»). На 1-м году жизни перенесла острый бронхит. С 11 месяцев девочка стала отказываться от еды, появилась периодическая рвота. Ребенок стал агрессивным, легко возбудимым, плохо вступал в контакт. Впервые осмотрена неврологом в 1 год 8 месяцев, поставлен диагноз: ДЦП, атопически-атаксическая форма. Проводилось лечение. Лечение не эффективно. Отмечается с 2 лет нарушение походки: спотыкается, часто падает. Ребенок с детьми не играет, игрушками не интересуется, не разговаривает.

Особенности фенотипа

Ребенок пониженного питания. Кожные покровы бледные, сухие. Волосы тонкие, светлые. Окружность головы 50 см, выступающий лоб. Глазные щели D>S, эпикант, страбизм. Короткий нос. Высокое небо. Грудная клетка широкая. Гипермобильность суставов верхних конечностей. Варусная установка стоп. Частичная кожная синдактилия II и III пальцев. Неврологический статус: S Лабораторные исследования :

при исследовании уровня аминокислот крови методом PICO TAG выявлено повышение лизина и треонина;
ТСХ аминокислот в суточной моче: повышение орнитина, аргинина, глицина, аспарагиновой кислоты;
уровень мочевой кислоты в 2 раза выше нормы;
при компьютерно-томографическом исследовании головного мозга определяются умеренно выраженные признаки гидроцефалии в виде незначительного расширения желудочковой системы и субарахноидального пространства с умеренной гипоплазией коры головного мозга;
УЗИ сердца: диспластическая кардиопатия;
УЗИ печени: печень + 3,5 см край уплотнен, паренхима зернистая, значительно повышенной эхогенности;
Pancreas: уплотнение капсулы, повышение эхогенности;
УЗИ почек: солевая инкрустация;
при проведении исследования мочи - проба на азот=1,3 (N - 1,1 г/л).

После назначения диеты с ограничением белка состояние ребенка значительно улучшилось.

Учитывая жалобы, анамнез, данные дополнительных методов исследования ребенку был поставлен диагноз: дефицит орнитинтранскарбамилазы (гипераммониемия) с Х-сцепленным доминантным типом наследования. Задержка темпов психо-речевого развития. Диспластическая кардиопатия. Дисметаболическая нефропатия.

При том, что периодически возникающие анемия и гемолиз характерны для ряда органических ацидурий и гипераммониемий, мы столкнулись у пяти больных с теми случаями, когда эти симптомы были обусловлены ферментативными дефектами самих клеток эритроцитарного ростка - наследственными эритроцитарными энзимопатиями. Наиболее систематизированными из них являются следующие.

Недостаточность глутатион-редуктазы. Не ассоциирована с гемолизом. Наиболее вероятная причина - дефицит рибофлавина.
Недостаточность глутатион-пероксидазы. Связь с гемолизом не установлена.
Недостаточность глутатионных синтетических ферментов. Возможен как эритроцитарный, так и тканевой дефицит этих ферментов (гамма-глутамил-цистеин-синтетазы и глутатион-синтетазы). Клиническая картина зависит от степени снижения активности ферментов и от того, поражен ли гамма-глутаминовый цикл в неэритроидной ткани.
Недостаточность 2 гамма-глутамил-цистеин-синтетазы проявляется при остаточной активности фермента на уровне 5% и сопровождается периодической желтухой, спленомегалией, образованием камней, неврологическими нарушениями и генерализованной аминоацидурией.
Недостаточность 2 глутатион-синтетазы при снижении активности фермента только в эритроцитах отмечаются признаки, характерные для хронического гемолиза, при вовлечении тканевого фермента кроме этих признаков отмечаются неврологические нарушения, умственная отсталость и гиперпродукция 5-оксопролина с оксопролинурией.
Недостаточность гликолитических ферментов. Общими клиническими признаками является хроническая анемия, ретикулоцитоз и непостоянная гипербилирубинемия. Уровень анемии возрастает при вирусных инфекциях. У большинства детей с дефектом гликолитических ферментов в неонатальный период отмечается значительная гипербилирубинемия, уровень которой может потребовать заменного переливания крови. Патогномоничных признаков дефицита гликолитических ферментов нет. Наследственные нарушения данной группы ферментов следует предполагать, когда хроническую гемолитическую анемию невозможно объяснить более частыми наследственными причинами - сфероцитоз и гемоглобинопатия.
Недостаточность пируват-киназы. Пируват-киназа кодируется 2 различными генами. Один (картируется на 1-й хромосоме) экспрессируется в печени и эритроцитах; другой (картируется на 15-й хромосоме) - в мышцах и лейкоцитах. Гемолиз отмечается у гомозигот по аномальному гену, расположенному на 1-й хромосоме. Гемолиз может быть очень выраженным. При спленэктомии отмечается уменьшение интенсивности гемолиза при сохранении высокого количества ретикулоцитов.
Недостаточность глюкозо-фосфат-изомеразы. Вторая по частоте наследственная энзимопатия. Ген локализован на 19-й хромосоме. Основное проявление заболевание - гемолиз. Гемолитическая анемия вследствие недостаточности данного фермента считается причиной неонатального многоводия. У взрослых спленэктомия обладает умеренной эффективностью.
Недостаточность гексокиназы. Редкий наследственный деффект. Ген локализован на 10-й хромосоме.
Недостаточность фосфоглицераткиназы. Х-сцепленный дефект. Женщины страдают гемолизом различной степени тяжести. У мужчин дефект сопровождается тяжелым гемолизом, умственной отсталостью, нарушением речи и другими неврологическими нарушениями.
Недостаточность фосфофруктокиназы. Фермент состоит из 2 типов субъединиц - мышечного (ген на 1-й хромосоме) и печеночного (ген на 21-й хромосоме). Гемолиз проявляется только при активности фермента менее 50%. Однако уже при 50% активности фермента отмечается выраженная мышечная гипотония. Кроме того, имеется другой тип дефекта данного фермента с незначительным гемолизом и без поражения мышц.
Недостаточность триоз-фосфат-изомеразы. Сопровождается неврологическими нарушениями и отставанием психомоторного развития, развивающимися после 6 месяцев.
Нарушения метаболизма пуринов и пиримидинов, сопровождающиеся гемолизом.
Недостаточность пиримидин 5’-нуклеотидазы. Одна из наиболее частых энзимопатий связана с гемолизом. Отмечается анемия легкой и средней степени тяжести, спленомегалия, склонность к образованию пигментных камней в желчном пузыре. Спленэктомия неэффективна.
Избыток аденозин-деминазы. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. В неонатальном периоде отмечается гипербилирубинемия. В более старшем возрасте отмечается анемия легкой степени и ретикулоцитоз.
Недостаточность аденилаткиназы. Связь с гемолитической анемией не доказана.

В группу нарушений промежуточного обмена относятся нарушения метаболизма жирных кислот, углеводов и их транспорта, митохондриальные нарушения, нарушения, связанные с недостаточностью витаминов, нарушения транспорта аминокислот, нарушения метаболизма минералов.

Вторую группу составляют нарушения биосинтеза и расщепления сложных молекул - дефекты метаболизма пуринов и пиримидинов, лизосомные болезни накопления, пероксисомные нарушения метаболизма изопреноидов и стеринов, нарушение метаболизма желчных кислот и гемов, врожденные нарушения гликозилирования, нарушения метаболизма липопротеинов.

Изменения в этой группе метаболических болезней в отличие от предыдущей проявляются медленным прогредиентным течением и плохо распознаются общепринятыми метаболическими исследованиями. Для их выявления необходимы специфические исследования.

Третья группа метаболических расстройств - дефекты медиаторов и связанные с ними нарушения - нарушения метаболизма глицинов и серинов, птеринов и биогенных аминов, гамма-аминобутиратов. Об этом мы надеемся сообщить в ближайшее время.

Мы пытаемся разрушить стандартные представления о том, что метаболические нарушения могут быть понятны только биохимикам.

Если в вашей жизни были такие великие учителя биохимии, как профессор Арон Абрамович Утевский и такие коллеги, как биохимик профессор Иван Федорович Паскевич, то убеждение, что метаболические болезни могут быть уяснены клиницистом, будут с Вами всегда. Нужно лишь стараться обо всем рассказать понятно.

Литература

Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М., Медицина, 1990, 528 с.
Берман Р.Е., Воган В.К. Руководство по педиатрии. М., Медицина, 1991, том 2, 540 с.
Бочков Н.П. Клиническая генетика. М., Медицина, 2001, 388 с.
Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера: Пер. с англ. М., Медицина, 1983, 421 с.
Вельтищев Ю.Е., Бочков Н.П. Наследственная патология человека. М., АМН СССР, 1992, т. 2, 246 с.
Герасимова Н.С., Стеклова И.В., Тууминен Т. Методы определения фенилаланина в плазме и пятнах крови, высушенных на бумаге // Лабораторное дело, 1995, №3, с. 38-41.
Горбунова В.Н., Баранова B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб., Специальная литература, 1997, 287 с.
Западнюк В.И., Купраш Л.П., Заика М.У., Безверхая И.С.. Аминокислоты в медицине. К., Здоровье, 1982, 199 с.
Копылова Н.В., Банков А.Д. Как жить с фенилкетонурией? - Республиканский центр неонатального скрининга, г. Москва, 1990, 223 с.
Ламбот П. Выявление заболеваний в неонатальном периоде и его критерии//Rew. Med. Liedge, 1984, №10, с. 410-412.
Мак Мюррей У. Обмен веществ у человека. Основные учения о взаимосвязях биохимии с физиологией и патологией. М., Мир, 1980, 368 с.
Маршалл Вильям Дж. Клиническая биохимия: Пер. с англ./ Под ред. д-ра мед. наук Н.И. Новикова. СПб., Наука РАН, 2000, 367 с.
Марри Р., Гренер Д., Мейес П., Родуэлл. Биохимия человека: Пер. с англ. / Под ред. Л.М. Гинодмана. М., Мир, 1993, т. 2, 414 с.
Новикова И.В., Песочина Э.А., Тикоцкая А.Г. Итоги 10 лет массового скрининга новорожденных на фенилкетонурию // Ультразвуковая перинатальная диагностика. Харьков - Львов, 1997, №8, с. 197-208.
Рокицкий П.Ф. Биологическая статистика. Минск: ВШ, 1967, 327 с.
Наследственные нарушения нервно-психического развития детей. Под ред. П.А. Темина, Л.3. Казанцевой. М., Медицина, 1998, 518 с.
Энциклопедия клинических лабораторных тестов. Под ред. Р. Тица: Пер. с англ. Под ред. проф. В.В. Меньшикова. М., Лабинформ, 1997, 942 с.
Kirsten К. Ahring. Our experience with PreKUnil Tablets. The Neuropediatric Department, The John F. Kennedy Institute, Glostmp, Denmark. 2002.-1-12 p.
І G Jennings, R G H Cotton, В Kobe. Structural interpretation of mutations in phenylalanyne hydroxylase protein aids in identifying genotyhe-phenotype correlations in phenylketonuria // Genetics. - 2000,- №8. - P. 683-696.
Giovannini М, Fiori L. PKU in treated and antreated adalts.// 5th Meeting of the international society for neonatal screening. - University of Milan, Italy. 2002. -30р.
Harvey L. Levy. Neonatal screening From the spot to diagnosis and treatment.// 5th Meeting of the international society for neonatal screening. Boston, Massachussets, USA. - 2002. - 22-24 p.
Rex Moats. Brain phenylalanine concentration: Relevanc to diet menegement in PKU.// Inborn Error Review Series № 11. - Childrens Hospital Los-Angeles, USA. 2001. - 8 p.
Elizabeth J., Quackenbush and Harvey Levy. Follow-up of atypical biopterin synthase deficiency detected through neonatal screening // Therd meeting of the international society for neonatal screening and 12-th national neonatal screening Symposium. - Boston, Massachussets, USA. -1996. - 57 p.

Аммонийные соединения образуются из аммиака, основными источниками которого в организме являются процессы дезаминирования, происходящие во всех тканях но преимущественно в мышцах, мозге, печени и почках. Кроме того, источником аммиака являются всасывающиеся из кишечника аммонийные соли, образующиеся при распаде белков и их катаболитов под влиянием кишечной флоры. Образовавшийся аммиак быстро выводится из организма или утилизируется тремя путями: 1) вступает во взаимодействие с аминокислотами (глутаминовой, аспарагиновой и другие); 2) выделяется почками; 3) превращается в мочевину.

Гипераммониемия может наблюдаться во время припадков эклампсии (смотри) за счёт повышенного образования ионов аммония в мышцах и при декомпенсации сердечной деятельности (недостаточное выведение ионов аммония почками). Она бывает также при наследственных нарушениях обмена-аргинин-янтарной аминоацидурии (смотри), цитруллинурии, семейной Гипераммониемия. Однако наиболее частой причиной Гипераммониемия являются заболевания печени, особенно циррозы. Гипераммониемия возникает либо от понижения способности к мочевинообразованию, либо из-за наличия портокавального шунтирования крови. Содержание свободных ионов аммония в этих условиях может увеличиться в 5- 10 раз. Заметно нарастает количество аммония у больных циррозом печени (смотри) после кровотечений из желудочно-кишечного тракта. Это может быть использовано для установления причины кровотечения: отсутствие Гипераммониемия указывает на малую вероятность связи кровотечения с циррозом.

Диагностическое значение имеет также проба с провоцированной Гипераммониемия путём приёма внутрь 5 грамм уксуснокислого или 1 грамм хлористого аммония; при этом у здоровых людей содержание в крови свободных ионов аммония не изменяется, а у больных циррозом печени значительно повышается, причём в артериальной крови больше, чем в венозной. Высокая Гипераммониемия отмечается при значительной печёночной недостаточности и играет патогенетическую роль в развитии печёночной комы (смотри Гепатаргия, Кома).

Методы определения гипераммониемии сводятся к отделению аммиака и определению его количества (смотри Аммиак). Исследование нужно производить сразу после взятия крови, так как при её стоянии содержание аммиака быстро нарастает (вдвое за 2 часа).

Терапевтические мероприятия при Гипераммониемия сводятся к ограничению поступления аммиака из кишечника (назначением бедной белками пищи, уменьшением гнилостных процессов в кишечнике путём регулярного очищения его и применения антибиотиков) и к связыванию аммиака крови (назначение глутаминовой кислоты, аргинина, яблочной кислоты). Рекомендуется также введение гипертонического раствора глюкозы с инсулином.

Гипераммониемии семейная - наследственное заболевание, передаваемое по аутосомно-рецессивному типу, связанное с дефектом в цикле Кребса - Гензелейта вследствие снижения активности орнитинтранскарбамилазы печени, которая ответственна за образование цитруллина из орнитина и карбамилфосфата. Характеризуется стойким увеличением содержания в крови аммиака. Описано в 1962 год Расселом (A. Russel). Основные клинической, симптомы связаны чаще всего с поражением центральной нервной системы. При этом отмечается высокая степень умственной отсталости, обусловленной токсическим действием повышенной концентрации в крови аммиака. Заболевание проявляется в первые недели жизни рвотой, развитием обезвоживания, ацидоза и в дальнейшем комы. Болезнь может проявиться и позже (имеются наблюдения над 3- и 9- летними детьми). Временное ограничение белка приводит к улучшению состояния, но рвота периодически возобновляется. Повышение концентрации в крови аммиака тяжелее всего сказывается в раннем детстве, в период становления функций головного мозга. В крови резко снижен азот мочевины.

КАТЕГОРИИ