Наследственный ангионевротический отек – симптомы и лечение. Наследственный ангионевротический отек

Описание

Метод определения Иммунохимический метод (функциональный тест).

Исследуемый материал Плазма (цитрат)

Исследование применяют в диагностике наследственного ангионевротического отека.

Ингибитор C1-эстеразы (С1-INH) - регуляторный белок, который действует как ингибитор многих сериновых протеаз, в том числе протеаз комплемента C1r и C1s, а также протеаз, участвующих в активации калликреина в калликреин-кининовой системе, фактора XIa, XIIa и плазмина в системе свертывания крови. Дефицит функции С1-ингибитора, связанный с количественной недостаточностью или сниженной активностью – один из наиболее частых врожденных дефектов системы комплемента. Он служит причиной наследственного ангионевротического отека, который проявляется повторными эпизодами сосудистого отека, захватывающего подслизистый слой дыхательных путей, пищеварительного тракта и подкожную клетчатку. Наиболее опасным является отек гортани. В большинстве случаев заболевание манифестирует в детстве, реже – во взрослом состоянии.

Одной из причин, лежащих в основе этих нарушений при врожденном дефиците С1-INH, является неадекватная чрезмерная активация системы комплемента по классическому пути, который ведет к продукции анафилактических, хемотаксических и вазоактивных пептидов. Другая причина – увеличение сосудистой проницаемости под действием избытка брадикинина, который формируется в результате повышения уровня калликреина (в условиях дефицита ингибитора реакции преобразования прекалликреина в калликреин).

Активность С1-ингибитора целесообразно определять одновременно с исследованием С3 и С4 факторов комплемента (). Для наследственного ангионевротического отека характерен дефицит С1-INH и низкий уровень С4 (менее 30%).

Литература

Аллергология и иммунология. Национальное руководство (краткое издание). - М.: Изд. «ГЭОТАР-Медиа». 2013:640.
Gomples M.M. et al. C1inhibitor deficiency: consensus document. Clinical and Experimental Immunology. 2005; 139:379-394.
Инструкции к набору реагентов.

Подготовка

Исследование проводят вне какой-либо терапии (после консультации с лечащим врачом относительно возможной отмены лекарственных средств). Взятие крови проводят не ранее, чем через 4 часа после последнего приема пищи.

Показания к назначению

скрининг дефицита белков системы комплемента при диагностике иммунодефицитов, которые проявляются рецидивирующими гнойными и септическими инфекциями; мониторинг иммунокомплексных заболеваний.

Интерпретация результатов

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследовани¤, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Единицы измерения

Ангионевротический отек или иначе ангиоотек (АО) – патология, характеризующаяся образованием отека, охватывающего подкожно-жировую клетчатку и глубоко расположенные слои дермы.

В патологический процесс могут включаться слизистые слои органов мочевыделения, пищеварительной и дыхательной систем.

Заболевание может передаваться по наследству, а у части людей является приобретенной патологией.

По симптоматике ангионевротический отек сходен с отеком Квинке, но он имеет несколько другие механизмы развития, поэтому и лечение должно быть подобрано соответствующее.

Эпидемиология

Ангионевротический отек в настоящее время активно изучается, установлено, что он в течение жизни бывает практически у 15-25% людей. Заболевание в половине указанных случаев фиксируется у пациентов с хронической крапивницей.

Вероятность АО (до 0,1-0,7%) повышена у людей, получающих лечение ингибиторами АПФ.

Наследственный ангионевротический отек (НАО) выявляется редко, случаи его возникновения установлены у 2% людей родители которых перенесли болезнь. Развитие НАО не зависит от расовой принадлежности и пола.

Проявление болезни

Ангионевротический отек в первую очередь проявляется быстро нарастающим опуханием поверхностного слоя эпидермиса с вовлечением подкожно-жировой клетчатки, что хорошо заметно визуально.

При внутреннем распространении отек переходит на органы пищеварения, слизистую оболочку мочевого пузыря, дыхательную систему. У большинства больных симптоматика исчезает за 72 часа после появления первых признаков АО.

Наследственная и приобретенная формы ангионевротического отека имеют свои особенности развития и протекания.

Клиника НАО и особенности ее развития, чем характеризуются

Образованием не зудящих и плотных при пальпации отечных участков.

Локализоваться они могут в любых областях тела, но чаще всего в патологический процесс вовлекаются губы и веки, верхняя часть стоп и кисти рук, бедренная часть нижних конечностей, область гениталий.

При включении в процесс верхних отделов дыхательной системы отечность начинается выше гортани, распространяясь на глотку, ротовую полость, поверхность языка, губы.

Отеки гортани – одно из самых частых проявлений болезни, они периодически фиксируются у половины пациентов с данным заболеванием.

На отечность гортани указывается осиплость голоса или полное его отсутствие, шумное дыхание, ощущение комка в горле. При отсутствии своевременной помощи нарастающее удушье может стать причиной летального исхода.

Реже отек захватывает стенки кишечника, указывает на это нарастающая боль в животе, обильный понос, рвота, при проведении эндоскопии выявляется участок подслизистого отека, не имеющий признаков воспалительной реакции.

При абдоминальном варианте АО клиническая картина сходна с симптоматикой «острого» живота.

В редких случаях отек захватывает мозговые оболочки, что проявляется симптомами нарушения кровообращения в разных отделах головного мозга.

Отек органов мочевыделения вызывает дизуретические расстройства и задержку выделения мочи.

НАО может проявляться отеком мышечного слоя плеча, шеи, спины и отечностью бедренных или плечевых суставов;

Спонтанностью.

Чаще всего ангионевротические отеки вызываются травмой, иногда даже незначительной. Спровоцировать их развитие может психоэмоциональный стресс, инфекция, стоматологическое и хирургическое вмешательство, у женщин менструация, низкие температуры, вибрация.

В половине случаев НАО возникают вследствие микротравмы и на фоне хирургического вмешательства:

Образованием отеков преимущественно с одной и той же локализацией;
Медленным нарастанием основных симптомов. Отечность нарастает на протяжении 36 часов, разрешается примерно за 3-5 дней. Абдоминальные проявления проходят обычно в течение суток;
Отсутствием выраженного терапевтического эффекта от введения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов;
Рецидивирующим течением. Обострения у части больных возникают почти каждую неделю, у других до нескольких раз за год.

Наследственная форма заболевания впервые фиксируется до 20 лет и чаще это происходит в подростковый период.

Симптомы приобретенной формы идентичны наследственному варианту болезни, но есть и некоторые отличия:

Впервые ПАО фиксируется у людей в возрасте от 40 до 50 лет;
Наследственной предрасположенности не выявляется;
При острых приступах симптоматика после введения концентрата С1-ингибитора по сравнению с НАО уменьшается незначительно;
Больший терапевтический эффект наблюдается, если пациенту назначаются антифибринолитические средства;
Развитие симптоматики аутоиммунных и неопластических заболеваний фиксируется через несколько лет после первого эпизода приобретенного ангионевротического отека.

Ангионевротический отек не проявляется крапивницей с зудом, однако в продромальный период у части пациентов отмечается возникновение кольцевидного типа эритемы.

Сопровождение отека зудом, волдырями и другими симптомами, характерными для атопии, указывает на аллергическую этиологию ангионевротического отека.

Данный вариант АО развивается в основном стремительно и чаще всего именно его принимают за отек Квинке.

Симптомы аллергического ангионевротического отека хорошо устраняются средствами с глюкокортикостероидами, антигистаминами и введением адреналина.

Отеки изолированной формы, спровоцированные приемом ингибиторов АПФ, появляются как в начале лечения указанными медикаментами, так и через несколько месяцев от начала их использования. Они локализуются в области языка и губ, поверхности шеи, гортани с глоткой.

Не исключается развитие отека кишечника, что проявляется абдоминальными болями, а внешних, видимых проявлений на теле при этом может не быть.

Прогноз

Отек, охватывающий гортань, может привести к летальному исходу в том случае, если медикаментозная помощь не будет оказана вовремя;
Если ангиоотек с крапивницей периодически обостряются в течение 6 месяцев, то риск их рецидивирующего течения в последующие 10 лет доходит до 40%;
У половины больных с ангионевротическим отеком и хронической формой крапивницы определяется спонтанная ремиссия;
И наследственная и приобретенная формы болезни считаются хроническими патологиями, но правильно подобранная терапия позволяет предотвратить остро развивающие приступы и значительно улучшает жизнь пациента.

Механизм развития

Истинный ангионевротический отек возникает по причине дефицита С1-ингибитора, гена, отвечающего за активность тех белковых компонентов крови, которые участвуют в процессе ее свертывания, контролируют воспалительные реакции, болевые ощущения, уровень АД.

Недостаточная выработка С1-ингибитора в большинстве случаев возникает и-за генных нарушений.

Приобретенный ангионевротический отек является следствием ускоренного расщепления и расходования С1-ингибитора. Происходит это по причине аутоиммунных сбоев, злокачественных новообразований, тяжело протекающих инфекционных процессов.

Как наследственный, так и приобретенный недостаток С1-ингибитора влияет на повышение выработки брадикинина и С2-кинина – веществ, под воздействием которых многократно повышается проницаемость стенок сосудов и соответственно создаются все условия для развития заболевания.

НАО подразделяется на 3 типа:

При первом типе концентрация и функциональная активность ингибитора снижается на 50 и более процентов;
При втором типе отмечается нормальный или завышенный уровень концентрации С1-ингибитора, но его активность снижается практически в два раза;
При третьем типе механизм образования ангионевротического отека до конца не ясен. И уровень самого ингибитора, и его активность остается в пределах нормы. Ученые возникновение отека связывают с усилением продуцирования брадикинина и с падением его разрушения, что происходит при снижении под влиянием эстрогенов активности кининазы.

Ангионевротический отек может быть аллергической этиологии, в основе развития лежит активация тучных клеток с последующим высвобождением медиаторов воспаления, таких как лейкотриены, гистамин, простагландины.

Под их воздействием расширяются сосуды сосочкового слоя кожного покрова, возрастает проницаемость сосудов, развивается межклеточный отек и происходит миграция в воспалительный очаг эозинофилов, нейтрофилов, базофилов, лимфоцитов.

Это приводит к образованию отека в подкожно-жировой клетчатке и в глубоко расположенных слоях дермы. Внутренний отек может сопровождаться появлением зудящих волдырей на коже.

Первому приступу аллергического ангионевротического отека предшествует сенсибилизация организма к определенному типу аллергена – к лекарственным средствам, пище, латексным изделиям, ядам насекомых.

ВАЖНО ЗНАТЬ : Как проявляется .

Примерно у половины пациентов, имеющих в анамнезе ангионевротический отек с крапивницей в крови, обнаруживаются антитела IgG1, IgG3, IgG4 к α-цепи рецептора FceRI. Под их влиянием происходит дегрануляция базофилов и мембран тучных клеток, что приводит к высвобождению анафилотоксина С5а.

Выделяют и особую форму приобретенного ангиоотека – идиопатическую. Она выставляется, если основную причину патологии установить не удается.

Причины заболевания

При наследственной форме ангионевротического отека обострение часто возникает без видимых причин.

Отечность может быть спровоцирована резким изменением погодных условий, психоэмоциональным стрессом, физическим перенапряжением.

Аллергический АО возникает под действием одного или сразу нескольких аллергенов.

Показания для консультации у врачей

Пациент с подозрением на ангиоотек нуждается в консультации врачей узких специальностей, это:

Стоматолог. При необходимости проводится санация ротовой полости;
Гастроэнтеролог. Исключаются патологии ЖКТ;
Оториноларинголог. У пациентов с АО часто определяется высокая степень грибковых инфекций и условно-патогенных микроорганизмов в ротовой полости, характерно развитие отека в гортани;
Хирург. Консультация данного специалиста необходима пациентам с абдоминальным синдромом;
Онколог. Исключается злокачественный процесс;
Аллерголог-иммунолог;
Ревматолог. Консультация данного специалиста особенно необходима, если отечность локализуется в области суставных поверхностей.

Первая помощь

Ангионевротический отек считается опасным своими последствиями заболеваниями, поэтому нужно уметь первую помощь оказывать правильно.

При развитии признаков АО необходимо:

Немедленно вызвать бригаду скорой помощи;
Прекратить контакт с предполагаемым аллергеном;
Если отек начался после инъекции или после укуса насекомого, то следует наложить давящую повязку на область выше воздействия. Если укол поставлен в ягодицу, то на это место накладывают лед или холодный компресс. Снижение температуры приводит к сужению сосудов и таким образом замедляется распространение аллергена по организму;
Освободить больного от давящей одежды – расстегнуть ремень, ослабить галстук;
Обеспечить поступление свежего воздуха, открыв окна и двери;
Успокоить человека;
Дать выпить (одна таблетка на 10 кг веса человека), растворенных в теплой воде.

Показания к госпитализации в стационар

Плановая госпитализация пациентов с АО проводится в период ремиссии, ее цель – диагностика и выявление сопутствующих патологий.

Экстренно пациент госпитализируется в стационар:

При выявлении остро протекающих симптомов заболевания;
При выраженном отеке слизистых оболочек, кожных покровов и подкожной клетчатки.

Классификация

Ангионевротический отек по клинической картине подразделяется:

По особенностям протекания на острый (длящийся не более 6 недель) и хронический (рецидивы беспокоят 6 недель и больше);
По совокупному сочетанию с симптоматикой крапивницы на сочетанный и изолированный тип.

По механизму своего развития классифицируется на:

Патологию с преимущественным возникновением под воздействием активации системы комплемента;
С участием иных механизмов;
Идиопатическую форму.

Наследственный отек ангионевротический подразделяется на три типа:

I тип – болезнь связана с абсолютным отсутствием с1-ингибитора, характеризуется изолированным отеком;
II тип – характеризуется относительной нехваткой ингибитора;
III тип – недостатка в организме ингибитора С1 нет.

Приобретенный ангионевротический отек:

I тип – развивается абсолютное отсутствие ингибитора С1.
II тип – отмечается относительная нехватка ингибитора с образованием в организме к нему аутоантител;

Ангиоотеки, не связанные с патологическими изменениями в системе комплемента:

АО, возникающие вследствие активного выхода медиаторов воспаления из тучных клеток. В половине зафиксированных случаев такие ангионевротические отеки сопровождают крапивницу, причем оба заболевания характеризуются общим механизмом возникновения и провоцирующими причинами. Для их купирования используется одна схема терапии;
Ангионевротические отеки, возникающие вследствие возрастания активности кининовых механизмов сосудов;
Эпизодические – характеризуются развитием симптомов ангионевротического отека, крапивницы, лихорадкой, зудом кожи, нарастанием веса, в крови лейкоцитоз с эозинофилией, возрастает сывороточный ΙgM. Эпизодические АО встречаются редко и в 80% случаев их исход благоприятен.

Диагностика

При обследовании пациентов необходимо тщательно собрать анамнез и жалобы.

Пациенты в основном указывают на:

, с охватом век, губ, области щек, волосистой части головы и лба;
Отеки мошонки, конечностей, в основном стоп, области суставов, кистей рук;
Болезненные ощущения в животе при локализации отечности на слизистых оболочках органов ЖКТ;
Отек внутри гортани, при стенозе появляется лающий кашель.

При расспросе требуется установить имелись ли случаи и есть ли генетическая предрасположенность к аллергозаболеваниям.

Физиокальное обследование больного в острый период устанавливает:

Отеки с разной локализацией. Отечные участки от здоровых областей тела резко ограничены, сам отек плотный, надавливание на него не оставляет ямок;
Кашель, удушье, осиплый голос, шумное дыхание при отечности, распространяющейся на гортань;
Кишечную колику, рвоту и тошноту с диареей при поражении органов пищеварения.

Инструментальное обследование:

Измерение пульса. При АО устанавливается тахикардия;
АД – нормальное или пониженное;
ЧСС — брадикардия или тахикардия;
Тоны сердца, приглушенные;
Дыхание – поверхностное, урежение или учащение дыхательных движений.

Осмотр пациент должен проводиться по стандартной схеме:

Кожные покровы. Оценивается окраска (при АО чаще бледность), степень отечности, акроцианоз;
Лицо и голова. Осмотр проводится с целью установления травматических повреждений;
Уши и нос. Обращают внимание на выделение биологических жидкостей – гноя, крови, ликвора;
Глаза. Оценивают состояние конъюнктивы — гиперемию, отечность;
Шея. Может быть набухание вен шеи и верхней половины туловища, ригидность затылочных мышц отсутствует;
Язык. Осматривают на предмет увеличения, оценивают его влажность;
Грудная клетка. Исключают травмы;
Живот. Оценивают размеры, степень вздутия, напряженность, исключают симптомы острого живота.

ВАЖНО ЗНАТЬ : ?

Аллергический ангиоотек необходимо дифференцировать с НАО.

Таблица дифдиагностики.

Диагноз	Симптомы	Обследования	Критерии, подтверждающие диагноз
Ангионевротический отек	Отек кожного покрова, приступы удушья, одышка смешанного типа.	Сбор анамнеза и осмотр. Иммунограмма.	Отек формируется за несколько минут, сопровождается выраженным зудом. По иммунограмме повышается уровень IgE. Не выявляется отягощенной наследственности. Антигистаминные препараты эффективны.
НАО	Удушье, отек на теле с разной локализацией, одышка.	Осмотр, сбор анамнеза и жалоб. Иммунограмма, Данные физикального обследования.	Отек формирруется за несколько часов, зуд выражен в незначительной степени. Антигистамины не эффективны. IgE почти в норме.

Тактика лечения

Наследственный ангионевротический отек лечится длительно, терапия включает в себя:

Купирование острых симптомов;
Краткосрочную профилактику, предотвращающую обострения;
Долгосрочную профилактику, уменьшающую тяжесть рецидивов и сокращающую их частоту.

Немедикаментозное лечение

Сохранение достаточной проходимости в дыхательных путях и мероприятия, направленные на предотвращение гиповолемических нарушений во время острой симптоматики АО;
Проведение трахеостомии или интубации в случае острой необходимости;
Контроль за гемодинамикой, профилактика у пациентов с сердечно-сосудистыми патологиями перегрузок организма жидкостями;

Пациент с хроническим протеканием ангионевротического отека должен быть обучен поведению во время приступа:

При незначительном обострении важно соблюдать все врачебные рекомендации и внимательно фиксировать все изменения в самочувствии;
При отеке губ, языка, признаках удушья – необходимо вызвать скорую помощь или обратиться в ближайшее медучреждение;
Носить всегда с собой медицинский браслет с указанием информации о своем заболевании и «паспорт» здоровья.

Медикаментозное лечение

Эффективность назначенной терапии определяется тем, насколько правильно установлена форма ангиоотека.

Пациентам с наследственной формой ангиоотека лучше всего помогает:

Пациентам с наследственным ангиоотеком третьего типа не помогают концентраты ингибитора С1 и антифибринолитические препараты.

Из острого приступа таких больных выводят, используя симптоматическую терапию, поддерживая постоянную проходимость дыхательных путей и отменяя лечение эстрогенами.

Лечение аллергической формы АО:

Введение хлоропирамина – антигистамина первого поколения. Взрослым дозировка составляет 20-40 мг в сутки;
Использование глюкокортикостероидов системного действия. Они уменьшают воспалительную реакцию и снижают проницаемость сосудистых стенок. – суточная дозировка 0,5-1 мг на каждый килограмм веса. Делят ее на два приема, принимают в первой половине дня перорально. Лечение глюкокортикостероидами проводится в течение 5-7 дней;
Обильное щелочное питье. Способствует выведению аллергенов и улучшению микроциркуляции. Можно использовать активированный уголь или другой энтеросорбент. Уголь активированный взрослым назначают по 3-6 таблеток до 4-х раз в день, принимают его как минимум за час до или после приема пищи;
При легкой степени ангионевротического отека эффективны антигистамины первого поколения. Хифенадин назначается по 25-50 мг до 4-х раз в сутки, курс терапии – 10-12 дней. На 4-й день больного можно перевести на прием антигистаминных средств с пролонгированным действием, это препараты второго поколения , по 10 мг перорально один раз за сутки, назначается по 5 мг в сутки;
Аллергический процесс стабилизируют приемом стабилизаторов клеточных мембран, это Кетотифен;
Ферментные препараты. Цель их использования – уменьшение сенсибилизации к аллергенам пищевых продуктов. Взрослым назначают Панкреатин по 100 мг перед каждым приемом пищи;
Мочегонные лекарства используют при нарастании отеков. Фуросемид выпивают утром в дозе 40 мг, в течение дня используют поддерживающие дозы в 20 мг;
Адреналин используют при выраженных отеках, локализации отечности в дыхательном тракте, системе ЖКТ. Эффективен препарат и при гипотонии. 0,1% Адреналин вводят подкожно в дозе 0,01 мг на каждый килограмм веса пациента. При неэффективности введение Адреналина повторяют через 20-30 минут;
Для улучшения микроциркуляции назначается инфузии дезагрегантов и антикоагулянтов. Вводится Гепарин;
Если высеяна грибковая флора, то дополнительно назначаются противогрибковые лекарства, например, Флуконазол. Суточная дозировка данного препарата 50-400 мг. Нистатин назначают 4 раза в день по 100 тыс. ЕД после еды. Курс терапии – 7 дней.

Если пациент госпитализирован в стационар для обследования, то указанные медикаменты не используются.

Профилактические мероприятия

Пациентам с ангионевротическим отеком в прошлом осторожно следует назначать лекарства-ингибиторы АТФ, это Эналаприл, Каптоприл, Рамиприл и антогонисты рецепторов ангиотензина, это Телмисартан, Эпросартан, Валсартан. Это правило также относится к пациентам с семейным отягощенным анамнезом по ангионевротическому отеку и лицам, получающим иммуносупрессивную терапию после трансплантации тканей и органов;
Пациенты с тяжело протекающими анафилактическими реакциями, спровоцированными пищевыми продуктами, должны быть предупреждены о необходимости постоянного соблюдения . Из употребления исключаются продукты, вызвавшие аллергическую реакцию. Пациенты с сопутствующими патологиями ЖКТ, печени, обменными и нейроэндокринными нарушениями должны соблюдать диету с исключением продуктов, богатых на гистамин, гистаминолибераторы, тирамин – морепродукты, копчености, острые пряности, томаты, консервы, вино.
Пациенты с тяжелыми анафилактоидными реакциями на лекарственные средства не должны лечиться медикаментами со сходной химической формулой. Людям с наследственной формой НАО по возможности следует реже прибегать к хирургическим вмешательствам, удалению зубов. Избегать необходимо травм (даже незначительных), воздействия низких температур, психотравмирующих ситуаций, чрезмерной физнагрузки.
Женщинам, перенесшим АО, необходимо научиться обходиться без пероральных контрацептивов. Им не назначается заместительная гормональная терапия.
Пациентам с ангионевротическим отеком нужно по возможности избегать использования активаторов плазминогена – Алтепазы, Стрептокиназы, Актилизы.

Ангионевротический отек – тяжело протекающая патология, при отеке гортани исход может быть смертельным. При развитии симптомов заболевания важно вовремя оказать медикаментозную помощь, поэтому не стоит полагаться на свои силы.

Отек при АО самостоятельно сходит максимум за трое суток. Но приступы заболевания могут случаться до нескольких раз в месяц, и это нарушает привычную жизнь и негативно сказывается на работоспособности.

Своевременная диагностика и соблюдение профилактических мер позволяют уменьшить вероятность развития острых атак до минимума.

– генетическое заболевание, при котором наблюдается дефицит ингибитора С1-компонента комплемента. Симптомами являются рецидивирующие отеки кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости, которые могут сопровождаться удушьем (при отеке гортани), рвотой и болями в животе (при поражении брюшной полости). Диагностика производится на основании осмотра, изучения наследственного анамнеза, определения С1-ингибитора, компонентов С4 и С2 в плазме крови, молекулярно-генетических исследований. Лечение осуществляется путем компенсирования абсолютного или функционального дефицита С1-ингибитора, применения блокаторов брадикинина и калликреина, использования свежезамороженной донорской плазмы.

Наследственный ангионевротический отек (НАО) – вариант первичного иммунодефицита , обусловленный нарушением ингибирования системы комплемента, точнее, его основной фракции С1. Впервые это состояние было описано в 1888 году У. Осиером, который выявил рецидивирующие отеки у молодой женщины, а также установил, что подобное заболевание имелось как минимум у пяти поколений ее семьи. Примечательно, что собственно ангионевротический отек был открыт И. Квинке всего за 6 лет до обнаружения наследственной формы этой патологии – в 1882-м году. Наследственный ангионевротический отек имеет аутосомно-доминантный характер передачи и с одинаковой частотой поражает как мужчин, так и женщин. По некоторым данным, у женщин заболевание протекает тяжелее и возникает раньше, однако достоверных исследований по этому поводу не производилось. Встречаемость наследственного ангионевротического отека, по всей видимости, значительно варьирует у разных этнических групп, что дает весьма неоднородные цифры этого показателя – от 1:10 000 до 1:200 000.

Причины наследственного ангионевротического отека

Непосредственной причиной развития наследственного ангионевротического отека является первичный иммунодефицит, заключающийся в дефиците или функциональной неполноценности ингибитора эстеразы одного из компонентов комплемента – С1. В результате этого также нарушается ингибирование активации других компонентов этой системы – С4 и С2, что приводит к еще большему расстройству работы данного иммунного механизма. Врачам-генетикам удалось установить ген, отвечающий за 98% форм наследственного ангионевротического отека – им является C1NH, расположенный на 11-й хромосоме и кодирующий вышеуказанный ингибитор эстеразы С1. Различные мутации способны приводить к неодинаковым по своему течению формам заболевания, которые обладают достаточно сходными клиническими проявлениями, но различаются при проведении ряда диагностических тестов.

При одних типах мутации гена C1NH происходит полное прекращение синтеза белка-ингибитора С1, в результате чего он отсутствует в плазме крови, а остановка системы комплемента производится малоэффективными побочными путями. В других случаях наследственный ангионевротический отек возникает на фоне нормального содержания ингибитора в крови, при этом генетический дефект C1NH приводит к нарушению структуры активного центра данного фермента. В результате ингибитор С1 становится функционально неполноценным, что и служит причиной развития патологии. Существуют также редкие формы наследственного ангионевротического отека, при которых не наблюдается как изменений количества или активности ингибитора эстеразы С1, так и мутаций в гене C1NH – этиология и патогенез таких заболеваний на сегодняшний день неизвестны.

Остановка ингибирования активности компонентов комплемента (С1, С2, С4) приводит к запуску иммунной реакции, сходной по своему течению с аллергической, особенно крапивницей. Компоненты комплемента способны расширять кровеносные сосуды глубоких слоев дермы, повышать проницаемость их стенок, что провоцирует диффундирование компонентов плазмы крови в межклеточное пространство тканей кожи и слизистых оболочек и приводит к их отеку. Кроме того, немаловажную роль в патогенезе наследственного ангионевротического отека играют вазоактивные полипептиды – брадикинин и калликреин, которые еще больше увеличивают степень отека, а также способны вызывать спазм гладкомышечной мускулатуры органов желудочно-кишечного тракта. Эти процессы обуславливают все разнообразие симптомов наследственного ангионевротического отека: отечность кожи (в области конечностей, лица, шеи) и слизистых оболочек (ротовой полости, гортани, глотки), боли в животе и диспепсические расстройства, провоцируемые сочетанием отеков и спазмов.

Классификация наследственного ангионевротического отека

Всего на сегодняшний день выявлено три основных типа наследственного ангионевротического отека. Их различия в плане клинического течения патологии очень незначительны, для определения формы заболевания используют специальные диагностические методики. Врачу-иммунологу крайне важно выяснить тип наследственного ангионевротического отека, так как от этого во многом зависит тактика лечения данной патологии:

Наследственный ангионевротический отек 1-го типа (НАО-1) – является наиболее распространенной формой заболевания, регистрируется у 80-85% больных с такой патологией. Причиной НАО этого типа является отсутствие гена C1NH или нонсенс-мутация в нем, в результате чего ингибитор С1 не образуется в организме.
Наследственный ангионевротический отек 2-го типа (НАО-2) – более редкая форма патологии, выявляется лишь у 15% больных. Обусловлен также генетическим дефектом в C1NH, однако при этом экспрессия белка-ингибитора С1 не останавливается, а сам фермент имеет измененную структуру своего активного центра. Это приводит к его неполноценности, и он становится неспособен правильно выполнять свои функции.
Наследственный ангионевротический отек 3-го типа – относительно недавно обнаруженная форма заболевания с практически неизученными этиологией и патогенезом. Достоверно удалось выяснить, что при этом типе отека отсутствуют мутации гена C1NH, сохраняется нормальное количество ингибитора эстеразы компонента комплемента С1 и его функциональная активность. Больше никаких данных по поводу данной формы (или их совокупности) наследственного ангионевротического отека не имеется.

Симптомы наследственного ангионевротического отека

Как правило, при рождении и в детском возрасте (за исключением редких случаев) наследственный ангионевротический отек ничем себя не проявляет. Довольно часто первые признаки заболевания возникают в подростковом периоде, так как их провоцируют стрессы и гормональные перестройки, происходящие в организме в это время. Однако нередко наследственный ангионевротический отек появляется позже – в возрасте 20-30 лет или даже у пожилых лиц. Чаще всего развитию первого приступа предшествует какое-либо провоцирующее явление: мощный эмоциональный стресс, серьезное заболевание, хирургическое вмешательство, прием некоторых лекарственных средств. В дальнейшем «порог чувствительности» по отношению к провоцирующим факторам снижается, приступы возникают все чаще – наследственный ангионевротический отек приобретает рецидивирующий характер.

Основным проявлением заболевания у большинства больных является отек кожи и подкожной клетчатки на кистях, стопах, иногда лице и шее. В более тяжелых случаях отечные явления возникают на слизистых оболочках полости рта, гортани и глотки – при этом может развиваться удушье (асфиксия), являющееся наиболее частой причиной смерти от наследственного ангионевротического отека. В других случаях на первый план выступают симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боли и рези в животе, иногда подобная клиническая картина приобретает черты «острого живота ». В отдельных случаях наследственный ангионевротический отек характеризуется сочетанием отека кожи, слизистых оболочек и поражения желудочно-кишечного тракта.

Диагностика наследственного ангионевротического отека

Для выявления наследственного ангионевротического отека используют данные физикального осмотра больного, изучения его наследственного анамнеза, определения в крови количества ингибитора С1, а также компонентов комплемента С1, С2, С4, и молекулярно-генетических исследований. Осмотр в фазу обострения заболевания выявляет отек кожи или слизистых оболочек, пациенты могут жаловаться на боли в животе, рвоту, диарею. В крови при наличии наследственного ангионевротического отека 1-го типа ингибитор эстеразы С1 полностью отсутствует, значительно снижены концентрации индикаторных компонентов комплемента. При 2-м типе заболевания в плазме крове может определяться незначительное количество ингибитора С1, в редких случаях его уровень соответствует норме, но соединение имеет пониженную функциональную активность. При всех трех вариантах наследственного ангионевротического отека уровень С1, С2 и С4 не превышает 30-40% от нормы, поэтому этот показатель является ключевым в диагностике данного состояния.

Изучение наследственного анамнеза пациента зачастую обнаруживает наличие подобного заболевания как минимум у нескольких поколений его предков и у других родственников. Однако отсутствие признаков семейного характера патологии не является однозначным критерием, позволяющим исключить наследственный ангионевротический отек – примерно у четверти больных это состояние обусловлено спонтанными мутациями и выявляется впервые в семье. Молекулярно-генетическая диагностика осуществляется путем автоматического секвенирования гена C1NH с целью выявления мутаций. Дифференциальную диагностику следует производить с ангионевротическим отеком аллергического генеза и приобретенными формами дефицита ингибитора С1.

Лечение наследственного ангионевротического отека

Терапию наследственного ангионевротического отека разделяют на два типа – лечение для купирования острого приступа заболевания и профилактический прием препаратов для предупреждения их развития. В случае острого отека Квинке , обусловленного НАО, традиционные противоанафилактические меры (адреналин, стероиды) неэффективны, необходимо использовать нативный или рекомбинантный ингибитор С1, антагонисты брадикинина и калликреина, при их отсутствии показано переливание свежезамороженной плазмы. Начинать такое лечение нужно как можно раньше, в идеале – при самых первых приступах наследственного ангионевротического отека.

Долгосрочная профилактика заболевания производится в тех случаях, когда приступы возникают слишком часто (чаще раза в месяц), если в анамнезе имелись случаи отека гортани или удушья, либо госпитализация в реанимационное отделение. Профилактика включает в себя использование андрогенов, экзогенных (рекомбинантных или нативных) форм ингибитора эстеразы С1, антифибринолитических препаратов. При доброкачественном течении наследственного ангионевротического отека – редких приступах и их относительно быстром исчезновении – такое лечение может не назначаться. Однако накануне хирургических или стоматологических вмешательств, физических и умственных нагрузок рекомендуется краткосрочно принимать вышеуказанные средства для уменьшения риска развития приступа.

Прогноз и профилактика наследственного ангионевротического отека

В большинстве случаев прогноз наследственного ангионевротического отека относительно благоприятный в плане выживаемости – при разумном лечении и профилактике приступы возникают крайне редко и не угрожают жизни больного. При этом всегда сохраняется риск отека гортани , что может привести к асфиксии и летальному исходу. Таким больным следует не только избегать значительных физических и эмоциональных нагрузок, но и желательно иметь при себе карточку или медальон с указанием диагноза. Огромное количество смертей от наследственного ангионевротического отека было обусловлено неверными действиями медиков, не знающих диагноза и поэтому использующих традиционные при аллергическом отеке Квинке препараты, которые неэффективны при НАО.

Наследственный ангионевротический отек (НАО) — хроническое заболевание, относящееся к группе первичных иммунодефицитов с аутосомно-доминантным наследованием и неполной пенетрантностью, связанное с качественным или количественным генетически детерминированным дефектом генов, кодирующих синтез ингибитора эстеразы компонента комплемента C1 (С1 inh), которое проявляется в виде рецидивирующих отеков (О.) кожи и слизистых оболочек дыхательных путей, желудочно-кишечного (ЖКТ) и урогенитального трактов . Первые упоминания о подобных О. были сделаны Гиппократом в IV в. до н. э.

Первичный дефицит компонентов комплемента встречается редко, так как для манифестации необходимо гомозиготное состояние по аутосомным аллелям. Исключение — делеция гена С1 inh при типе 1, точечная мутация при типе 2 (11р11.2-q13). Больные НАО являются гетерозиготами, т. е. имеют один нормальный и один измененный ген, отвечающий за синтез и функционирование С1 inh . Частота мутации гена составляет в среднем 1/100 000 . Несмотря на редкое распространение НАО, в некоторых странах созданы национальные общества и регистры, например, во Франции описано 300 случаев .

В настоящее время известны 3 различных дефекта , которые клинически неразличимы:

первый — в 80-92% случаев количественный дефицит С1 inh при определении иммунологическими и энзиматическими методами — НАО I типа;
второй — в 15% случаев структурный дефект со снижением функциональной активности при нормальном или повышенном уровне С1 inh — НАО II типа;
третий — в 1-5% случаев структурно измененный С1 inh (с возможным концентрации в 3-4 раза); образуются агрегаты с глобулинами (или альбумином) сыворотки крови или активность С1 inh блокирована аутоантителами — НАО III типа. Основной механизм ангиоэдемы при НАО связан с эффектами медиаторов — брадикинина, гистамина, производных арахидоновой кислоты, цитокинов.

Критерии диагноза НАО ()

Особенности клинической картины

Первые признаки НАО могут возникнуть уже в возрасте нескольких месяцев, но чаще после 1-2 лет жизни. У большинства больных НАО дебют заболевания возникает до 20 лет (60%), гораздо реже — в среднем и даже пожилом возрасте . В пубертатном периоде течение заболевания может утяжелиться в связи с гормональной перестройкой. Больные неоднократно наблюдаются у различных специалистов и не сразу обращаются к аллергологу-иммунологу.

Отсутствие в семейном анамнезе сведений о НАО не исключает возможности постановки подобного диагноза . Клинические проявления у пациентов характеризуются рецидивирующими О. различной локализации: кожи лица (губы, периорбитальная область), шеи, туловища, конечностей, слизистых оболочек верхних отделов дыхательных путей, в том числе гортани, желудочно-кишечного (приступообразные боли в животе) и урогенитального трактов. О. может распространяться на верхние дыхательные пути с вовлечением пищевода, гортани и проявляется дисфагией, дисфонией, симптоматикой обструкции дыхательных путей, напоминающей в ряде случаев бронхиальную астму, и прогрессировать вплоть до асфиксии. Смертность при НАО составляет 20-30% . Больным с О. без симптомов крапивницы и кожного зуда следует уделять особое внимание, так как у них может быть АНО с синдромом недостаточности С1inh, носящий наследственный характер.

Интервалы между обострениями у каждого больного индивидуальны: у некоторых больных О. возникают только после значительной травмы, у других обострения проявляются через каждые 9- 14 дней, вне зависимости от внешних воздействий, на протяжении многих лет . Нередко у больных наблюдается аура в виде слабости, разбитости, мраморность кожи, обильных бледных высыпаний типа кольцевидной эритемы, сохраняющейся во время О., не сопровождающиеся зудом, жжением и t°. О. может возникать на любом участке кожи или слизистых оболочек.

У более половины больных наблюдаются выраженные А. (вызваны О. различных участков слизистой оболочки ЖКТ). Кожные симптомы, как правило, остаются или усиливаются во время О. или А. Развитию приступов A. при НАО часто предшествуют ощущения спазмов в околопупочной области, слабость, тошнота, спастические боли в эпигастрии. Абдоминалгия нередко сопровождается рвотой и жидким стулом, характерна болезненность живота при пальпации. Клинически болевой синдром проявляется в виде разлитой боли в брюшной полости, кишечных колик, возможна тонкокишечная непроходимость. У ряда пациентов наблюдается первичный генез рецидивирующей тонкокишечной непроходимости как forme fruste (приостановление в развитии или скрытое течение заболевания), и только исследование концентрации С4-фракции комплемента позволяет правильно поставить диагноз . Некоторые пациенты предъявляют жалобы на ощущения «отеков внутренних органов».

Боли в животе бывают настолько интенсивными, что их иногда называют «брюшная мигрень», а сопровождающие болевой симптом общие явления (тахикардия, колебания АД, головокружение, головная боль и др.) — «вегетативная буря». Из-за А. больные часто подвергаются лапаротомии; при операции выявляют ограниченный О. кишечника, признаки асептического воспаления.

В более редких случаях при локализации О. на лице могут вовлекаться менингеальные оболочки с проявлением менингеальных симптомов (ригидность затылочных мышц, резкая цефалгия, рвота, иногда судороги), при поражении лабиринтных систем развивается синдром Меньера, что выражается головокружением, тошнотой, рвотой. Все эти симптомы могут встречаться как одновременно, так и по отдельности. При атипичном течении О. могут отсутствовать, также возможны изолированные А., характерны полиартралгии, снижение С4-фракции комплемента. В очень редких случаях описаны: эпилептический приступ, уртикарии, кожная пурпура, феномен Рейно . При лабораторном обследовании больных НАО обнаруживается: С1 inh обычно не более 20-30% от нормального (или отсутствие даже в период полной ремиссии), концентрации С2- и С4-компонентов — не более 30-40% от нормальных, уровни С1 и С3 в плазме чаще нормальные. В результате нарушения ингибирования активности С1 постоянно происходит активация комплемента.

Дифференциальная диагностика

Для того чтобы идентифицировать НАО, необходимо провести дифференциальную диагностику генетического, отечного и абдоминального синдромов.

В 80-х гг. J. T. Chiu и соавт. описали редкие случаи приобретенной гипокомплементемии и приступов АНО со снижением содержания С1 inh в плазме, что наблюдается при активации и потреблении комплемента при инфекционных заболеваниях и обострении болезней, обусловленных циркуляцией «иммунных комплексов» (ЦИК). Известно редкое явление — персистирующий приобретенный дефицит С1 inh в сочетании с ↓ содержания С1, С4 и С2 у больных В-клеточными лимфомами .

По сравнению с врожденной формой, приобретенный АНО (ПАНО) с дефицитом С1 inh , встречается реже, при этом у других членов семьи больного не обнаруживаются аномалии уровня С1 inh . Это комплемент-зависимый ПАНО связан с ускорением метаболизма С1 inh в 2-3 раза.

Кроме ↓ уровня С4 и С1 inh для больных с приобретенной формой заболевания характерно ↓ С1 и С1q, что помогает проводить дифференциальную диагностику. ПАНО можно отличить от НАО по отсутствию дефектности системы комплемента у здоровых родственников и ↓ содержания С1-компонента, при наследственной форме обычно содержащегося в нормальном количестве ().

K. E. Binkley и A. Davis в 2000 г. отметили случаи эстроген-зависимой формы НАО, которая наблюдается у женщин. Клинически она не отличается от генетически детерминированного дефицита С1 inh (табл. 1). Особенностью этой формы является развитие АНО во время беременности (через 2-3 нед) или через 1-2 нед на фоне приема экзогенных эстрогенов (контрацептивы, гормональная заместительная терапия). Предполагается аутосомно-доминантный тип наследования заболевания, при этом патогенез изучен пока недостаточно; абсолютного или относительного дефицита С1 inh у больных до настоящего времени не выявлено.
Больным с О. следует проводить тщательное клиническое обследование, так как отечный синдром встречается не только при НАО, ПАНО, но и вследствие хронических заболеваний почек, сердечно-сосудистой системы, эндокринных органов и при других патологиях.
Дифференциальный диагноз проводят с редким идиопатическим синдромом Россолимо-Мелькерссона-Розенталя (E. G. Melkersson, 1928; C. Rosenthal, 1931), характеризующимся следующими признаками: 1) рецидивирующие постоянные параличи или неврит лицевого нерва (VII) (Bell, 1836) с чередованием стороны поражения; 2) рецидивирующий О. лица, особенно в области верхнего века и губ; 3) макроглоссия/макроглоссит, макрохейлия; 4) в 30-60% случаев складчатость поверхности языка (lingua plicata). Большинство авторов считают, что наличие 2 из 4 вышеперечисленных признаков позволяет диагностировать данный синдром, при этом обязательно присутствует О. лица. Чаще сочетаются О. губы и неврит лицевого нерва. Симптоматика возникает внезапно, после нескольких частых рецидивов, как правило, наступает длительная ремиссия. При этом исчерченный язык нередко наблюдается и у практически здоровых лиц. Губа приобретает большие размеры, тестоватую (реже плотно-эластическую) консистенцию, красная кайма как бы вывернута. В результате неврита — парез мимических мышц, асимметрия носогубных складок. В период рецидивов описаны периодическое расстройство глотания («глоточные болевые кризы»), слезотечение, пароксизмальные цефалгии, парестезии пальцев. Синдром Россолимо-Мелькерссона-Розенталя может сочетаться с ревматической лихорадкой. При биопсии слизистой оболочки щеки у больных обнаруживаются неказеозные гранулемы. Возможны такие сопутствующие проявления, как ретробульбарный неврит, помутнение роговицы, сухой кератоконъюнктивит.
Дифференциальный диагноз также проводят с гранулематозным хейлитом Мишера (G. Miescher, 1945), характеризующимся макрохейлией — стойким воспалительным отеком губ (чаще нижней), длящимся месяцы и годы. Существует мнение, что хейлит Мишера одно из проявлений синдрома Мелькерссона-Розенталя. В 1898 г. Мейж описал ограниченный невоспалительного характера лимфостаз на лице, повторно рецидивирующий и имеющий исходом стойкое утолщение тканей. Причиной этого гистологически является значительное увеличение лимфатических щелей и развитие соединительной ткани в области жировой клетчатки лица. В отличие от синдрома Мелькерссона-Розенталя, не обнаруживают одонто-, рино-, фарингогенных и других очагов хронической инфекции, отсутствуют также пиодермические явления и другие инфекционные заболевания. После каждого рецидива развивается плотный О. различных частей лица.

Этиопатогенетическая структура отечного синдрома чрезвычайно вариабельна и имеет полиморфный генез: гипоонкотический, мембраногенный, эндокринный, венозный, лимфогенный О., также отмечены медикаментозные и идиопатические О. .

Описанный ниже клинический случай пациентки с направительным диагнозом периодической болезни (ПБ) заставил нас вспомнить об этом заболевании.

ПБ, или семейная средиземноморская лихорадка (доброкачественный (семейный) пароксизмальный перитонит, возвратный полисерозит; перемежающаяся шестидневная лихорадка, ложный «острый живот», синдром Джэйнуэя-Мозенталя, болезнь Реймана, синдром Сигала-Коттена-Маму). До недавнего времени ПБ считалась редкой генетически обусловленной патологией с аутосомно-рецессивным (не исключается аутосомно-доминантный) типом наследования и полной пенетрантностью гена .

Болезнь начинается чаще в детстве и встречается у людей из этнических групп Восточного Средиземноморья (дебют первого приступа ПБ, как правило, наблюдают до 30 лет и в 1,5-2 раза чаще у мужчин с астенической конституцией) — армян, евреев (чаще сефардов), арабов, турков, реже у лиц других национальностей. Средний возраст, в котором дебютируют первые признаки болезни, — 9 лет с колебаниями от 2 мес до 60 лет. Средняя продолжительность болезни — 16,8 лет. Ежегодно отмечается тенденция роста заболеваемости и расширение географии распространения ПБ, причем не только у представителей народов средиземноморского бассейна, но и среди коренного населения: у японцев, русских, болгар, итальянцев. Эндемическим районом считается Армения . Частота семейных случаев ПБ резко варьирует от 6,8 до 60%. По данным А. А. Айвазяна (n=1036) , частота семейных форм составляет 27,5%. Вероятность передачи заболевания от матери к дочери — 2,2%, а от отца к сыну — 28%.

Провоцирующими пароксизмы факторами обычно являются: эмоциональная перегрузка, переутомление, охлаждение, интеркуррентные заболевания, различные пищевые продукты, оперативные вмешательства, перемена климата, обострение язвенной болезни и т. д. Для ПБ характерно обострение с началом менструации, ремиссия болезни во время беременности и после назначения больным прогестерона ( ). Продромальными симптомами (81%) при ПБ являются: слабость, недомогание, зевота, чувство внутренней тревоги, снижение аппетита, раздражительность, ломота в теле, бледность кожных покровов или крапивница, акроцианоз, парестезии, ощущение жжения в животе, полидипсия, похолодание конечностей, озноб и повышение температуры тела, которые обычно наблюдаются за 1-2 ч до развития основного синдрома . По основным клиническим проявлениям выделяют: 1) абдоминальную, 2) торакальную, 3) суставную, 4) лихорадочную и 5) смешанную формы ПБ. Характерны стереотипные периодические пароксизмы высокой t до 38-40°С в 100%, А. в 81,7-98% и/или торакалгий (плевриты и перикардиты) в 33-66%, артралгий и/или артритов в 50-77%, рожеподобной сыпи (эритема) в 46%, лимфаденопатии в 1-6% случаев. Патогномоничные симптомы ПБ (табл. 4) длятся, как правило, от нескольких часов до 3 сут, проходят самостоятельно. Основу клинической картины асептических перитонитов составляет парез ЖКТ. На высоте приступа интенсивные А. сопровождаются тошнотой, рвотой, вздутием живота, задержкой отхождения газов. При объективном исследовании отмечаются: гиперемия лица, тахикардия, вздутие, напряжение, усиление кишечных шумов и болезненность живота, симптомы раздражения брюшины, при этом живот не участвует в акте дыхания. Часто определяется гепатомегалия, реже — спленомегалия.

При лабораторном исследовании в этот период определяются острофазные воспалительные изменения периферической крови. Лапароскопия считается основным диагностическим тестом, особенно для диагностики первого приступа А. при ПБ . Желчный пузырь, как правило, несколько увеличен, застойный и находится в нежных спайках с окружающими тканями или органами, в основном с сальником. В серозной жидкости, взятой из брюшной полости, у всех больных обнаруживаются в различных количествах лейкоциты и лимфоциты. Окончание приступа сопровождается обильным потоотделением на фоне снижения t° тела, началом отхождения газов, уменьшением А. У некоторых больных A. сочетаются с торакалгиями колющего или давящего характера, затрудняющими дыхание, и суставными явлениями. При выраженных А. нередко производятся неоднократные лапоротомии, «ненужные операции» — аппендэктомии, холецистэктомии, спленэктомии, грыжесечение, нефрэктомии, гистеровариэктомии. У таких пациентов описан феномен «географического живота», характеризующегося наличием многочисленных послеоперационных рубцов .

Указанные симптомы возникают с интервалом несколько недель или месяцев и обычно проявляются в течение 1-3 дней. Пароксизмы рецидивируют с частотой от 1-2 нед до 1 года; могут быть спонтанные ремиссии. Редко наблюдается status periodicus, когда приступы повторяются практически без светлых промежутков; очень редко возможны и абортивные приступы. Имеются наблюдения развития периодической пурпуры, язвенного поражения кожи лица, нейтропении, менингита, психоза, эпилептиформных судорог . Ассоциированный с ПБ; вторичный АА-амилоидоз развивается, по одним данным, в 25%, по другим — в 41,3% случаев, особенно у носителей HLA A28, B5. Поражение почек часто определяет прогноз (причина смерти больных от уремии до 40-летнего возраста) и считается наиболее постоянным и выраженным признаком при ПБ с лихорадкой, абдоминальными и плевральными синдромами. Известны 2 фенотипа ПБ: при первом (чаще) — присоединение амилоидоза происходит при уже имеющейся картине ПБ; при втором (реже) — амилоидоз является первым признаком заболевания. Наряду с этим встречаются случаи ПБ без амилоидоза и случаи, когда амилоидоз служит единственным проявлением заболевания .

Описанный клинический случай представляет интерес для врачей различных специальностей с целью проведения дифференциального диагноза НАО и ПБ (табл. 4).

Впервые приступообразные боли в животе (абдоминалгии) появились в возрасте 7 лет. А. продолжительностью более 12 ч повторялись каждые 7-12 дней, сопровождались рвотой, жидким стулом, при этом не отмечалось связи с конкретными причинными факторами, провоцирующими приступы. Неоднократное обследование у различных специалистов, патологии не было выявлено, еженедельные приступы сохранялись. В 13 лет на фоне очередного приступа абдоминалгии госпитализирована в хирургическое отделение с подозрением на холецистит, при лапаротомии изменений желчного пузыря не выявлено, произведена аппендэктомия. Посев на флору серозной жидкости подтвердил асептическое воспаление. С 15 лет на фоне месячных отмечается появление рецидивирующих спонтанных О. различной локализации кожи и слизистых оболочек, исчезающие самостоятельно через 12-16 ч, возникающие еженедельно. О. на коже и слизистых возникали с той же периодичностью, как и приступы А., иногда провоцировались травмой, психоэмоциональной нагрузкой, стоматологическими манипуляциями (экстракция зуба). В 1974 г. впервые О. гортани с удушьем. Применение антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов без положительного эффекта. Со слов пациентки и по данным медицинской документации, лихорадочных реакций, кратковременного повышения температуры тела до, во время и после приступов А. никогда не отмечалось (кроме редких случаев ОРВИ с t до 37,5°С). Больная неоднократно обследовалась у аллерголога, данных, свидетельствующих о наличии аллергопатологии, получено не было, протеинурии не отмечалось. Во время беременности прослеживалась транзиторная протеинурия до 0,03 г/л/сут, умеренное повышение АД до 150 и 90 мм рт. ст., приступы А. продолжались. Роды протекали без развития О. Но после родов О. продолжали возникать через 10-14 дней с той же периодичностью. После родов протеинурия не обнаружена при многократных повторных анализах мочи. После наступления менопаузы абдоминальные боли стали беспокоить реже (1-2 раза в месяц), О. гортани 1-2 раза в год, последний раз в феврале 2001 г.

С марта 2001 г. наблюдалась в Клинике терапии, нефрологии и профессиональных болезней им. Е. М. Тареева ММА им. И. М. Сеченова. Проводились общеклиническое обследование, биопсия десны и прямой кишки. Амилоидоз не верифицирован. Методом исключения, учитывая анамнез, национальность, характерные клинические проявления, невыявленную острую хирургическую патологию при повторяющихся пароксизмах А., установлен диагноз: «периодическая болезнь с абдоминалгиями, ангионевротическими отеками». Назначена терапия колхицином по 1,0 мг/сут в течение года, затем в связи с недостаточным эффектом терапии колхицин назначен по 1,5 мг/сут в течение 6 мес, положительного эффекта от терапии не отмечалось, приступы А. и О. продолжались с той же частотой. В октябре 2002 г. пациентка обратилась в Центр медицинской генетики НАН (г. Ереван). Обнаружена мутация М694V в гетерозиготном состоянии (ген MEFV). Диагноз ПБ не подтвержден. Система комплемента специально не исследовалась. По данным медицинской документации Клиники им. Е. М. Тареева, в связи с № АД в 2001 г. рекомендован прием энапа, но, со слов пациентки, препарат она не принимала.

При поступлении состояние относительно удовлетворительное, t — 36,8°C Конституция гиперстеническая (масса тела — 84 кг, рост — 164 см, ИМТ — 31,23). Кожные покровы бледно-розовые, с несколько повышенной сухостью и нормальной эластичностью, зуда и О. нет. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Движения в суставах сохранены в полном объеме, крепитации, болезненности не отмечается, мышцы и скелет без особенностей. ЧДД 18/мин, дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные с ЧСС = 84/мин, ритм правильный; дующий систолический шум на верхушке. АД 145 и 90 мм рт. ст. При осмотре О. слизистой оболочки полости рта нет. Живот увеличен в размерах, симметричный, мягкий, б/б при поверхностной пальпации. При глубокой ориентировочной методической скользящей пальпации по Образцову-Стражеско-Василенко симптомов раздражения брюшины не выявлено. Слабоположительные симптомы: Ортнера и Георгиевского-Мюсси справа. Печень и селезенка не увеличены. Стул и мочеиспускание регулярные, свободные, безболезненные, симптом «поколачивания» отрицательный с обеих сторон. При исследовании поджелудочной железы: дискомфорт при пальпации зоны Шоффара и панкреатической точки Дежардена. Щитовидная железа мягко-эластической консистенции, не увеличена.

При копрологическом обследовании выявлены признаки ферментативной недостаточности поджелудочной железы. При биохимическом анализе крови: снижение уровня сывороточного железа до нижней границы нормы при ОЖСС — 46,2, остальные основные показатели в пределах нормы. Во время умеренного приступа абдоминальных болей: АЛТ 18,2 ед/л, АСТ 21,0 ед/л, ЩФ 65 ед/л, a-амилаза 39 ед/л, диастаза мочи 110 ед/л. Выявлено снижение g-глобулинов до 7,0 г/л (в норме 8,3-16,8 г/л). Коагулограмма (вне приступа): признаки гиперкоагуляции. При УЗИ: диффузные изменения печени и поджелудочной железы по типу липоматоза; в остальном без патологии. ЭКГ: ритм синусовый, правильный с ЧСС 68/мин. Полугоризонтальное положение ЭОС. Замедление АВ-проводимости I степени. Изменения миокарда диффузного характера. В иммунограмме: CD 8+абс. — 386 (нижняя граница нормы), CD4+/CD8+ — 2,52 (N 1,0-2,5), CD 19+ — 3% (N 5-19), CD 19+абс. — 61 (N 100-500), ЦИК (у. е.): ПЭГ 3% — 32 (N 14-35), ПЭГ 4% — 96 (N 50-90), соотношение 3% к 4% — 3,0 (N 2,5-3,5), показатели Ig A, M, G, общего E в норме. Скарификационные кожные аллергопробы: тест-контроль — «-», гистамин — «++». Сенсибилизации к бытовым, эпидермальным и пыльцевым аллергенам не выявлено. При исследовании системы комплемента в Институте иммунологии МЗ РФ: С2 — 2 (4-6), С4 — 2 (5-7), СН50 — 3 (4-6), С1inh — 30 ед (в 5 раз ниже минимально нормального значения). Показатели снижены. С2 — 2 (4-7), С4 — 6 (7-10), С5- 5 (5-8), СН50- 5 (4-7). Заключение: С2, С4 — ниже нормы, С5 — нижний предел нормы. Очень низкая активность комплемента. Острофазное состояние. При обследовании также получено сомнительное количество антител к антигенам лямблий. При копроовоцистоскопии (ФЦ Госсанэпиднадзора) — цисты Lamblia intestinalis. В зеве: Str. salivarius — умеренный рост, Candida albicans — обильный рост.

Учитывая данные анамнеза заболевания, характер клинической картины А., появление АНО без крапивницы, течение заболевания с детского возраста, отсутствие протеинурии, лихорадки и амилоидоза, неэффективность антигистаминных и глюкокортикостероидных препаратов, отрицательный эффект от терапии колхицином и выраженный положительный эффект при назначении Э-АКК на фоне резкого ѓ фракций комплемента — С4, С2, С1 inh поставлен следующий диагноз: наследственный ангионевротический отек с количественным дефицитом С1-ингибитора, пароксизмальные абдоминалгии, стадия медикаментозной ремиссии при выписке. Хронический гастродуоденит, вне обострения. Хронический холецистит, вне обострения. Дискенезия желчевыводящих путей. Жировой гепатоз. Хронический панкреатит. Хронический колит. Лямблиоз кишечника. Артериальная гипертензия II степени. Хроническая венозная недостаточность 0-I ст. Ожирение II степени. Остеохондроз поясничного отдела позвоночника с корешковым синдромом, вне обострения. Вегетативно-сосудистая дистония с явлениями церебральной вазопатии. Ангиодистония сетчатки. Пациентке выдан паспорт, подтверждающий диагноз НАО. Проведена противопротозойная терапия (макмирор, тинидазол), полоскание горла антисептиками, энзимотерапия (мезим-форте), назначена гипотензивная терапия арифоном. За время пребывания в стационаре больная отмечала приступ болей в правом подреберье, чувство дискомфорта в грудной клетке, было проведено обследование, данных, свидетельствующих о наличии острого панкреатита, холецистита на УЗИ, не получено, приступ купирован приемом анальгетиков, в/в введением Э-АКК. Начата базисная терапия дановалом в суточной дозе 600 мг. В дальнейшем состояние больной стабилизировалось, самочувствие улучшилось. О. слизистых и кожи нет. Дыхание и гемодинамика в норме. Рекомендовано продолжить прием дановала 600 мг/сут и завершить коррекцию выявленных нарушений, а также обследование всех родственников. Пациентка более 12 мес находится на терапии дановалом в дозировке сначала 600 мг/сут, далее через 3 мес по 200 мг/сут. О. кожи и слизистых не отмечается.

Причины

Это заболевание развивается в результате мутации гена, расположенного в 11-й хромосоме.

Исследователи-генетики смогли установить, что в 98 % случаев НАО развивается из-за изменений расположенного на 11-й хромосоме гена C1NH, который отвечает за кодирование ингибитора эстеразы С1. Его разнообразные мутации вызывают развитие неодинаковых форм заболевания, схожих по своим симптомам, но отличающихся по диагностическим критериям.

Спровоцированный генетической мутацией дефицит или нефункциональность ингибитора эстеразы С1 приводит к нарушению ингибирования С2 и С4 – других компонентов этой системы. Эти изменения вызывают еще большее нарушение механизмов иммунитета.

Некоторые типы мутации вызывают полное прекращение выработки С1 и он отсутствует в крови. При других изменениях в гене C1NH С1 присутствует в крови в достаточном объеме, но его функциональность нарушается и он не справляется с поставленными задачами. Обнаруживаются и редкие формы НАО, при которых ни дефицит в ингибиторе эстеразы С1, ни мутации в гене C1NH не наблюдаются. Причины таких форм недуга пока неизвестны.

Механизм развития

При нарушениях в функционировании ингибиторов С1, С2 и С4 запускается иммунная реакция, которая сходна с патогенезом . Из-за этого расширяются кровеносные сосуды, проницаемость их стенок повышается и компоненты плазмы «просачиваются» в межклеточное пространство тканей кожи, слизистых или органов.

Кроме изменений в активности ингибиторов С1, С2 и С4 развитие отека усугубляется присутствием калликреина и брадикинина, которые способствуют нарастанию отечности и могут провоцировать спазмирование стенок органов ЖКТ. Все вышеописанные процессы обуславливают многообразие проявлений этого заболевания: отеки лица, шеи, рук, ног и слизистых рта, глотки и гортани, боли в животе и диспепсические нарушения, вызванные спазмированием и отечностью пищеварительных органов.

Классификация

Специалисты выделяют 3 основных типа НАО. Их симптомы схожи и отличаются незначительно, а для дифференцирования форм применяются диагностические тесты. Такая тактика в обследовании больного крайне важна, так как план лечения составляется в зависимости от формы заболевания.

Типы наследственного ангионевротического отека:

тип I – выявляется у 80-85 % пациентов, провоцируется отсутствуем гена C1NH или его мутацией, которая приводит к прекращению выработки ингибитора С1;
тип II – обнаруживается примерно у 15 % больных, вызывается мутацией гена C1NH, приводящей к изменению структуры активного центра ингибитора С1 и его неспособностью выполнять возложенные на него функции;
тип III – причины этой формы заболевания пока не выявлены и не изучены, выяснен достоверно только тот факт, что при данном типе патологии мутации в гене C1NH не происходят и в организме вырабатывается достаточное количество функционального ингибитора С1.

Симптомы

В подавляющем большинстве случаев сразу после рождения ребенка НАО никак не проявляется. Очень редко его первые признаки возникают после 1-2 лет, чаще дебют заболевания происходит в подростковом возрасте или после 20 лет. В более редких случаях недуг впервые проявляется в среднем или пожилом возрасте.

Обычно первому приступу отечности предшествует какой-то значительный фактор или событие:

гормональный всплеск при половом созревании;
эмоциональный стресс;
любые травмы;
перенесенная операция или стоматологическая манипуляция;
тяжелое заболевание;
прием некоторых лекарств.

После дебюта НАО последующие приступы могут возникать и под воздействием менее значимых предрасполагающих факторов. Рецидивы заболевания со временем возникают чаще.

Обычно НАО проявляется отечностью кожных покровов конечностей, лица, шеи или слизистых оболочек ротовой полости, гортани и глотки. У больного возникают жалобы на изменения голоса, затрудненность дыхания и глотания. В тяжелых случаях отечность дыхательных путей приводит к развитию асфиксии. В ряде случаев удушье вызывает наступление смерти.

У некоторых больных НАО в большей мере проявляется отечностью органов пищеварения. Из-за этого у пациента появляются жалобы на рвоту, тошноту, спазмирующие и диарею. Иногда развивается клиническая картина острого живота или .

У ряда пациентов заболевание проявляется сочетанием отеков кожи или слизистых и органов пищеварительного тракта. В редких случаях недуг протекает атипично и проявляется локализованными болями в животе и суставах.

Возникновение крапивницы и зуда кожи для НАО не характерно. Однако в редких случаях у некоторых больных перед развитием отечности возникают высыпания, напоминающие своим внешним видом .

Иногда при отеке лица отечность может распространяться на менингеальные оболочки. В таких случаях у больного возникают характерные для симптомы: , рвота, ригидность мышц затылка и судороги. При вовлечении в отек лабиринтных систем у пациента появляются жалобы на и рвоту.

Диагностика

В диагностике важны иммунологические и молекулярно-генетические тесты.

Для диагностики наследственного ангионевротического отека выполняют:

осмотр и изучение жалоб пациента – во время обострения обнаруживаются отеки, больные могут предъявлять жалобы на боли в животе, тошноту, рвоту и нарушения пищеварения;
сбор семейного анамнеза – в большинстве случаев выявляются данные о наличии похожих симптомов у родственников нескольких поколений;
анализы крови на уровень ингибитора С1 и компонентов комплементов С1, С2 и С4 – при наследственном отеке I типа ингибитор С1 полностью отсутствует и показатели С1, С2 и С4 существенно снижены, при II типе заболевания показатель ингибитора С1 снижен (иногда в норме, но его функциональная активность снижена), уровень С1, С2 и С4 снижен;
молекулярно-генетические тесты – в гене C1NH выявляются мутации.

Основным критерием диагностики НАО являются данные о снижении уровня С1, С2 и С4. Их показатели не превышают 30-40 % от границ нормы. Отягощенный семейный анамнез выявляется в большинстве случаев, но примерно у 25 % больных мутации в гене C1NH являются спонтанными и выявляются в семье впервые.

Для исключения ошибок проводится дифференциальная диагностика НАО с аллергической формой ангионевротического отека или приобретенным дефицитом ингибитора С1.

Лечение

Лечение НАО проводится во время обострения (для устранения симптомов) и во время ремиссий (для предотвращения приступов).

При развитии острого отека Квинке проведение традиционных неотложных мер (введение , адреналина и глюкокортикостероидов) оказывается неэффективным. Спасти больного в таких ситуациях может введение рекомбинантного или нативного ингибитора С1, антагонистов брадикинина (Фиразир) и калликреина. При невозможности введения этих препаратов больному выполняется . В легких случаях может проводиться внутривенное вливание Е-аминокапроновой кислоты 5% – 100 мл (однако применение свежезамороженной плазмы является более эффективным).

При поражении органов пищеварительного тракта пациенту во время приступа рекомендуется прием обезболивающих препаратов и спазмолитиков. Больной обязательно должен находиться под наблюдением абдоминального хирурга, так как длительная отечность может заканчиваться некрозом кишечных стенок и требовать проведения хирургической операции.

Начало специфического лечения наследственного ангионевротического отека должно начинаться как можно раньше. Желательно, чтобы необходимые препараты назначались уже во время первого приступа отечности.

Решение о необходимости долгосрочной профилактики приступов заболевания принимается тогда, когда первый приступ был очень тяжелым, имеются данные об отеке гортани или асфиксии, госпитализации в отделение интенсивной терапии или эпизоды отечности стали возникать чаще, чем 1 раз в месяц. Для предотвращения приступов НАО могут использоваться следующие средства:

андрогены (метилтестостерон, даназол, дановал);
ингибиторы эстеразы С1;
антифибринолитические средства.

При редких, непродолжительных и нетяжелых приступах НАО профилактическое лечение может не назначаться. Однако перед проведением стоматологических процедур и хирургических операций или предстоящих интенсивных физических или умственных нагрузок вышеперечисленные препараты должны приниматься короткими курсами.

носить с собой медицинскую документацию или медальон с указанием диагноза для правильного оказания неотложной помощи при приступе;
отказаться от нахождения в запыленных или сырых помещениях;
минимизировать психоэмоциональные нагрузки;
отказаться от тяжелых физических нагрузок;
предупреждать механическое воздействие на кожу или слизистые;
своевременно лечить очаги хронической инфекции;
принимать антибиотики и противогрибковые средства только по назначению врача;
не принимать фитопрепараты, ингибиторы АПФ и бета-блокаторы;
регулярно посещать аллерголога-иммунолога.

Прогноз

Для большинства больных прогноз при своевременном лечении и профилактике приступов НАО благоприятен. Эпизоды отеков в таких случаях возникают редко и не несут угрозы для жизни. Однако у всех больных с этим заболеванием присутствует риск развития отека гортани с угрозой последующей асфиксии. Ношение с собой медальона с диагнозом или медицинской документации в таких случаях позволяет медикам сразу правильно оценивать состояние пациента и проводить необходимые мероприятия по неотложной помощи.