Величина биодоступности определяется. Основные понятия
С точки зрения фундаментальной фармакологии основной задачей технологии лекарственных форм является создание препарата, отличающегося максимальной эффективностью, безопасностью и стабильностью. Чтобы оказывать биологическую активность, лекарственное вещество должно найти путь к биологической цели. Чаще всего биологической целью является фермент или рецептор на поверхности клетки.
Кроме того, лекарственное вещество должно присутствовать в клетке-мишени в достаточно высокой концентрации, чтобы про- извести желательное действие, но концентрация не должна быть выше той, при которой наблюдаются побочные эффекты. Чаще всего связывание лекарственных веществ с целевыми макромолекулами определяется концентрацией препарата в плазме и описывается уравнением ферментативной реакции Михаэлиса-Ментен.
Если учесть, что целью технологии лекарственных форм является создание препаратов, обеспечивающих оптимальную концентрацию вещества в течение заданного времени в плазме того органа, лечение которого проводится, то биофармация является составной частью технологии лекарственных форм, которая занимается изучением и проектированием лекарственных форм в соответствии с ограничениями и требованиями биологии, биохимии и фармакологии. Поэтому изучение, взаимодействия между биологическими факторами и физико-химическими свойствами лекарственных средств и препаратов, их содержащих, является основой биофармации.
Таким образом, биофармация в современной технологии лекарственных форм является научной основой поиска, создания и исследования высокоэффективных лекарственных препаратов. Она изучает зависимость действия лекарственных препаратов от фармацевтических факторов, влияющих на терапевтическую эффективность и, в конечном счете, решает вопрос, как получить эффективный и безопасный лекарственный препарат, стабильный при производств и хранении.
Как выше упоминалось, существует 2 класса лекарственных препаратов по месту их нанесения или употребления:
1. Энтеральные (растворы, суспензии, сиропы, эмульсии, гели, порошки, гранулы, капсулы, таблетки).
2. Парентеральные:
2.1. Инъекции (растворы, суспензии, эмульсии):
Подкожные;
Внутримышечные;
Внутривенные.
2.2. Ректальные: суппозитории, мази, кремы, порошки, растворы.
2.3. Наружные: мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, растворы, аэрозоли.
2.4. Дыхательные: аэрозоли (растворы, суспензии, эмульсии, порошки), ингаляции, газы.
2.5. Препараты для носа: растворы, ингаляции.
2.6. Лекарственные формы для глаз: растворы, мази, эмульсии.
2.7. Препараты для ушей: растворы, суспензии, мази, эмульсии.
2.8. Влагалищные: суппозитории, мази, кремы, растворы, аэрозоли, пены, таблетки, капсулы.
Каждый из способов применения отличается путем прохождения лекарственного средства (ЛС) через защитные барьеры организма и определяется последовательностью стадий перехода лекарственного вещества (ЛВ) из лекарственной формы.
4.1. ВСАСЫВАНИЕ ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ
Всасывание - это процесс поступления действующего вещества (ДВ) из места введения в кровь. Всасывание ЛВ зависит от пути введения его в организм, вида лекарственной формы, физико-химических свойств ЛВ (растворимости в липидах или гидрофильности вещества), а также от интенсивности кровотока в месте введения.
ЛС, принятые перорально, подвергаются всасыванию, проходя через ряд физиологических барьеров. Рассмотрим подробно механизмы всасывания (поступления) ДВ лекарственных препаратов.
4.2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ОРГАНИЗМЕ; БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ
Рассмотрим, каким путем достигается лечебный эффект. Действие ЛВ наступает после прохождения следующих стадий:
1. Высвобождение ЛВ из лекарственной формы (таблетки, суппозитория, мази и др.).
2. Переход ЛВ в биологическую жидкость и его всасывание (рис.
4.1, 4.2).
3. Распределение ЛВ между кровью, межклеточной жидкостью и клетками тканей.
4. Поступление молекул ЛВ в целевой орган (клетку) и связывание с белком-мишенью.
Организм человека является совершенным устройством, позволяющим защитить себя от повреждения чужеродными веществами. Природа предусмотрела 3 барьера, ограничивающих поступление химических веществ:
1. Селективная проницаемость стенок желудочно-кишечного тракта.
2. Разрушение чужеродных молекул гепатоцитами печени.
3. Селективная проницаемость гистогематической системы.
Рис. 4.1. Схема поступления лекарственных средств из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток:
1 - печень; 2 - желудок; 3 - печеночная артерия; 4 - желчный пузырь; 5 - поджелудочная железа; 6 - почка; 7 - ствол портальной вены; 8 - кишечник
Рис. 4.2. Первый барьер всасывания вещества - кишечник. Структура кишечника:
1 - железы; 2 - кровеносные сосуды; 3 - железы в субмукозе; 4 - стенка мукозы; 5 - эпителий; 6 - наружный слой эпителия; 7 - мукозная мембрана; 8 - ворсинки; 9 - кишечник; 10 - субмукоза; 11 - тонкий кишечник; 12 - двенадцатиперстная кишка; 13 - поперечная кишка; 14 - тощая кишка; 15 - нисходящая кишка; 16 - прямая кишка; 17 - анус; 18 - серозный слой; 19-21 - мышечные волокна
ЛС при пероральном приеме сначала поступает в желудок, где находится в течение около 1 ч в среде желудочного сока при рН около 2-3. Это приводит к разрушению кислотонеустойчивых лекарственных средств. Затем вещества попадают в кишечник.
Слизистая оболочка кишечника имеет бархатистую поверхность, образованную мельчайшими выростами - кишечными ворсинками, длина которых составляет ~0,2-1,2 мм. Наличие складок и мно- гочисленных (~4-5 млн) ворсинок на их поверхности обусловливает громадную площадь поверхности слизистой оболочки тонкой кишки. Это способствует эффективному пристеночному (мембранному) всасыванию ЛВ. Поверхность ворсинок образована одним слоем клеток эпителия тонкой кишки. Ворсинки имеют хорошо раз- витую сеть кровеносных и лимфатических сосудов. В кровеносные и
лимфатические сосуды ворсинки всасываются ЛВ и затем поступают в портальную вену (рис. 4.3). Барьером на пути лекарств в кишечнике является селективное всасывание и разрушение части веществ пище- варительными ферментами.
Затем через воротную вену ЛВ попадает в печень (см. рис. 4.3). Печень - это самый большой внутренний орган, выполняющий в организме жизненно важные функции. Печень участвует в метаболизме всех питательных веществ, пищеварении, синтезе и резервировании ряда необходимых организму веществ, расщеплении, детоксикации и экскреции ненужных или вредных для организма субстанций, кроветворении и осуществлении ряда других функций.
В ворота печени входят собственная печеночная артерия и воротная вена. Воротная вена несет венозную кровь от желудка, тон-
Рис. 4.3. Второй защитный барьер прохождения лекарственного средства - печень:
А - схематическая диаграмма печеночной дольки; Б - поперечный разрез печеночной доли; 1 - желчный проток; 2 - портальная (воротная) вена; 3 - артерия; 4 - купферовские клетки; 5 - канальцы; 6 - центральная вена; 7 - клетки печени; 8 - синусоиды
кой кишки и толстой кишки, поджелудочной железы и селезенки. Собственная печеночная артерия несет артериальную кровь. В печени артерия и воротная вена разветвляются до междольковых артерий и междольковых вен. Они располагаются между дольками печени (гепатоциты) вместе с желчными междольковыми проточками. Гепатоциты по форме напоминают многогранник диаметром ~10- 30 мкм. На поверхности мембраны гепатоцита имеется множество микроворсинок. Здесь происходит фильтрация и очистка крови от неблагоприятных факторов и лекарственных веществ, которые выводятся в состав желчи. Именно ферментные системы гепатоцита разрушают и выводят из крови большинство лекарственных веществ (см. рис. 4.3.)
За сутки гепатоцитами печени непрерывно образуется 1000- 1800 мл желчи (15 мл на 1 кг массы тела). Это печеночная желчь, кото- рая выводится в полость двенадцатиперстной кишки. Как продукт экскреции желчь является субстратом, в составе которого из организма выводятся конечные продукты метаболизма, в частности желчные кислоты, холестерол и желчные пигменты. Кроме эндогенных веществ, желчь может содержать и экзогенные вещества. С желчью из организма удаляются многие ЛВ, токсины и избыток некоторых веществ (медь, цинк, ртуть и др.).
Прохождение веществ через печень сопровождается многочисленными биохимическими реакциями. Оставшиеся вещества поступают в нижнюю полую вену, затем в правое предсердие и, как следствие, в системный кровоток. Если ЛС снова попадает в печень, то происходит дополнительное его разрушение.
Остаток лЛВ поступает в кровеносные сосуды (системный кровоток).
Попадая в системный кровоток, ЛС начинает распределяться по различным органам и тканям организма. Естественно, что в его распределении в организме бoльшoе значение имeeт интенсивность кровоснабжения органов и тканей.
При поступлении в кровяное русло ЛС прежде всего достигают богато васкуляризованные (хорошо кровоснабжаемых) органы - сердце, мозг, легкие, печень, почки, а затем уже происходит их перераспределение по так называемой вoднoй фазе организма, в том числе и по тканям с относительно замедленным кровотоком - скелетной мускулатуре, подкожной клетчатке, костной ткани и т.д.
В дальнейшем распределение лекарственных средств в организме обусловлено, с oднoй стороны, их липофильностью (способностью растворяться в жирах), а с другой стороны, сродством тех или иных лекарственных средств к определенным тканям и(или) органам. Однако действие ЛВ на тот или иной орган или ткань определяется главным образом не его концентрацией, а чувствительностью к ним этих образований. Сродство ЛВ к биологическим субстратам и определяет специфичность их действия.
Доказано, что подавляющее большинство ЛС распределяется в организме неравномерно. Это во многом обусловлено тем, что для того чтобы достичь клеток-мишеней, ЛС должно покинуть сосудистое русло, преодолев гистогематический барьер (от греч. histos - ткань, haima - кровь), т.е. барьер между кровью и клеткамимишенями.
В настоящее время выделяют несколько гистогематических барьеров - собственно гистогематический барьер - барьер между кровью и внеклеточной жидкостью; гематоэнцефалический барьер - барьер между кровью и тканями мозга; плацентарный барьер - барьер между кровью матери и организмом плода; офтальмический барьер - барьер между кровью и тканями и жидкостями глаза и т.д.
Наиболее просто устроен барьер между кровью и внеклеточной жидкостью, т.е. собственно гистогематический барьер. В качестве гистогематического барьера выступают стенки капилляра, кoтopые разграничивают плазму крови (примерно 3,5 л) и межклеточную (интерстициальную) жидкость (примерно 10,5 л).
Стенка капилляров представляет собой липидопористую мембрану, пронизанную порами. В артериальном отделе капилляров давление крови превосходит осмотическое. Именно в этом отделе капилляров происходит выход в ткани водорастворимых веществ, находящихся в плазме крови, в том числе и ЛС. В венозном отделе капилляров давление меньше, чем осмотическое давление интерстициальной жидкости, что и обусловливает переход в обратном направлении (внеклеточная жидкость - кровь) воды, электролитов, ЛС, т.е. венозный отдел капилляров осуществляет выведение веществ в венозную кровь.
Через липидный бислой стенки капилляров лeгко проходят вce жирорастворимые ЛС, тогда как водорастворимые ЛС преодолевают гистогематический барьер через поры, пронизывающие стенку капилляров.
В отличие от гистогематического барьера гематоэнцефалический барьер (рис. 4.4) - барьер между кровью и тканями мозга - практически не проходим для водорастворимых ЛС, что обусловлено особенностями его структурно-функционального строения.
Капилляры мозга по своему строению принципиально отличаются от капилляров, локализованных в дpyгих областях организма, отсутствием в их стенке каналов (пор), обусловливающих про- хождение через стенку капилляров водорастворимых соединений. Эндотелиальные клетки, образующие капилляры мозга, соединены между собой плотными контактами, кoтopые не позволяют водорастворимым веществам перемещаться из крови в ткани мозга и обратно. Помимо этого, наружную поверхность капилляров мозга охва- тывают отростки астроцитов (астроциты - разновидность клеток нервной системы, имеющая звездчатую форму с многочисленными отростками, расширенными на концах). Астроциты выполняют роль опорной структуры в нервной ткани. Полагают, что эти отростки не составляют механические препятствия для проникновения в мозг
Рис. 4.4. Схема поступления лекарственных средств из сосудов в межклеточное пространство. Гематоэнцефалический барьер:
А - контролируемое прохождение ионов и молекул через барьер эндотелиальной оболочки мембраны эндотелия сосудов; Б - нейроцеллюлярный контроль тонуса мышечной оболочки в отношении проницаемости по ионам и молекулам лекарственных веществ; 1 - клетки эндотелия; 2 - ионы и молекулы; 3 - эндотелиальная оболочка; 4 - фиброзная оболочка и астроциты; 5 - мышечная оболочка
водорастворимых ЛС, однако выделяемые астроцитами вещества повышают плотность контактов между эндотелиальными клетками капилляров мозга.
Липофильные, т.е. жирорастворимые, вещества в отличие от водорастворимых легко проникают через гематоэнцефалический барь- ер посредством простой диффузии. В результате ЛВ проникают в межклеточное пространство, а затем, преодолев барьер клеточной мембраны посредством диффузии или активного транспорта, непосредственно в клетку.
В клетках ЛС накапливается в местах расположения определенных ферментов, реагирует с ключевыми молекулами (рис. 4.5), изменяя их структуру, влияя на биохимические процессы. Например, молекула лизиноприла, присоеденяясь к ангиотензинпревращающему ферменту, изменяет его конформацию, что впоследствии приводит к снижению артериального давления.
Рис. 4.5. Схема взаимодействия вещества (лизиноприл) с молекулой-мишенью (ангиотензинпревращающий фермент) Lisinopril (Prinivil, Zestril) bound to ... (Natesh et. al. // Nature. - 2003. - Vol. 421. - P. 551-554)
Таким образом, действие ЛВ на организм является чрезвычайно сложным процессом, эффективность которого зависит от множества факторов, начиная от структуры молекулы вещества и заканчивая видом и технологией изготовления лекарственной формы.
4.3. БИОДОСТУПНОСТЬ
Биодоступность отражает количество неизмененного ДВ, достигающего системного кровотока (степень всасывания) относительно исходной дозы лекарственного средства. Определяют путем срав- нительного изучения динамики концентраций ЛВ в плазме крови и(или) в моче после приема исследуемой и стандартной лекарственной формы.
При внутривенном введении биодоступность различных ЛВ оказывается максимальной, т.е. равной 100%. При любых других путях введения она никогда не достигает максимума, поскольку полнота и скорость всасывания зависят от многих факторов биологического и фармацевтического характера.
К биологическим факторам относят индивидуальные особенности организма больного (пол, возраст, масса тела), состояние систем всасывания (в зависимости от места введения), особенности распределения, биотрансформации и экскреции ЛВ.
Из фармацевтических факторов основное значение имеют химические и физико-химические свойства ЛВ, лекарственная форма, в которой оно назначается, природа используемых для изготовления лекарственной формы вспомогательных веществ, особенности технологии производства лекарственной формы и др.
Поступление ЛВ в системный кровоток происходит путем освобождения его из лекарственной формы и последующего всасывания через биологические мембраны (см. рис. 4.1). Высвобождение ЛВ определяется скоростью дезинтеграции лекарственной формы и временем растворения вещества в биологических жидкостях.
Как правило, между скоростью растворения ЛВ в биологических жидкостях и его биодоступностью имеется линейная зависимость. Наиболее объективные данные дает метод прямого измерения концентраций лекарственного вещества в плазме крови и(или) в моче. Например, абсолютную биодоступность можно определить, сравнивая концентрации какого-либо ЛВ в плазме после внутривенного введения его раствора и после введения другим путем. Биодоступность
можно также определить, сопоставляя концентрации ЛВ, вводимого одним и тем же путем в разных лекарственных формах, одна из которых является эталонной.
Оценка биодоступности является одним из важных этапов в процессе разработки и при внедрении новых ЛС и препаратов.
На биодоступность ЛС влияют следующие факторы:
- путь введения препарата (энтеральный, парентеральный);
- особенности организма больного;
- биофармацевтические факторы (структура ЛВ, состав лекарственной формы, особенности технологии производства).
Динамика изменения концентрации любого ЛВ характеризуется примерно одинаковой зависимостью (рис. 4.6).
Рис. 4.6. Динамика концентрации лекарственного вещества в сыворотке крови
4.4. ВИДЫ БИОДОСТУПНОСТИ
Абсолютная биодоступность (F) применяется для оценки общего количества ЛВ, поступившего из данного лекарственного препарата в кровь больного, по сравнению с раствором того же вещества, введенного внутривенно.
Относительную биодоступность измеряют в сравнении с эталонным препаратом при одном и том же пути введения ЛС. Относительную биодоступность используют для сравнения различных серий препаратов, для ЛС при изменении технологии про- изводства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для разных лекарственных форм.
Относительную биодоступность (RF) вычисляют по формуле:
4.5. БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ
Эквивалентность - общий термин естествознания, обозначающий соответствие одних и тех же параметров одних объектов другим изучаемым объектам, нормам и правилам. В фармации приняты 3 вида эквивалентности: химическая, терапевтическая и биологическая. Соответствующая эквивалентность обозначает равенство, в пределах допустимых отклонений, химического состава, терапевтического действия и биологических свойств лекарственных средств и препаратов, их содержащих.
Оценка биологической эквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) ЛС проводится по методическим указаниям, утвержденным МЗ РФ 10.08.2004 г. Данный показатель является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) ЛС, не отличающихся лекарственной формой и содержанием ДВ от соответствующих лекарственных средств. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно
меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований.
Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС по следующим критериям:
Статистически одинаковые площади под концентрационной кривой (рис. 4.7);
Геометрические характеристики кривой «концентрация действующего вещества - время», в том числе: максимальная концентрация (см. рис. 4.7), время достижения максимальной кон- центрации (см. рис. 4.7).
Дополнительно динамику биодоступности оценивают по:
Максимальной, минимальной, средней, текущей концентрации действующего вещества: С пах; C min ; Css; Ct;
Времени:
Достижения максимальной концентрации действующего ве- щества
Полувыведения ЛС Xs;
Периода, в течение которого концентрация ЛС превышает среднюю концентрацию Xss;
Рис. 4.7. Динамика концентрации вещества из лекарственных форм в плазме крови:
С тах - максимальная концентрация; t max - время достижения максимальной концентрации; AUC - площадь под кривой «концентрация - время»
. периода, в течение которого концентрация ЛС превышает 75% от С тах.
На рис. 4.8 2 кривые изображают кинетику концентрации в крови одного и того же ЛВ, введенного в разных лекарственных формах (1 и 2). Горизонтальной линией отмечена минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие (например, 4 мкг/ мл). При этом очевидно, что при применении лекарственной формы (2) ЛВ хотя и полностью всасывается, но не достигает терапевтической концентрации и, следовательно, не оказывает терапевтического действия.
Рис. 4.8. Динамика концентрации в крови одного и того же лекарственного вещества, введенного в разных лекарственных формах:
МЭК - минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие; 1 - лекарственная форма А; 2 - лекарственная форма Б
Лекарственная форма 1 оказывает терапевтическое действие, так как превышает пороговую концентрацию МЭК.
На рис. 4.9. 2 кривые имеют разную форму, разные пики и неодинаковое время достижения максимальной концентрации, но площади под этими кривыми одинаковы, и, следовательно, обе лекарственные формы обеспечивают поступление в кровь одинакового количества ЛС.
При использовании лекарственной формы 1 концентрация ЛВ превышает минимальную токсическую и, следовательно, оказывает
Рис. 4.9. Кинетика лекарственного вещества, имеющего минимальную эффективную концентрацию (МЭК) 6 мкг/мл и минимальную токсическую концентрацию (МТК) 8 мг:
Площади под кривыми AUC A = 334,4 (мкг/мл) ? ч; AUC B = 334,2 (мкг/мл) ? ч; 1 - лекарственная форма А; 2 - лекарственная форма Б
токсическое действие. При применении лекарственной формы 2 ЛВ содержится в крови в терапевтической концентрации, но не достигает токсической концентрации и не оказывает повреждающего действия на организм больного.
На рис. 4.9 видно, что максимальная концентрация вещества при использовании лекарственной формы 1 достигается через 1 ч, а лекарственной формы 2 - через 3 ч.
ЛВ является снотворным средством. Оно достигнет минимальной терапевтической концентрации и окажет снотворное дейст- вие при использовании лекарственной формы 1 через 1 ч, а лекарственной формы 2 - только через 3 ч. С другой стороны, действие снотворного вещества при использовании первой лекарственной формы продолжается 5,5 ч, а второй - 8 ч. Следовательно, в связи с особенностями фармакокинетики одного и того же снотворного средства, приготовленного в разных лекарственных формах, различаются показания к их применению. Лекарственная форма 1 более пригодна при нарушениях засыпания, а лекарственная форма 2 - при снижении продолжи- тельности сна.
4.6. ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ НЕЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ
Терапевтическая неэквивалентность - различная лечебная эффективность лекарственных препаратов, полностью соответствующих требованиям ГФ, содержащих равные количества одного и того же ЛВ в одних и тех же лекарственных формах, но отличающихся методом изготовления или используемыми вспомогательными веществами.
4.7. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Биофармация в современной технологии лекарственных форм является научной основой поиска, создания и исследования высокоэффективных лекарственных препаратов. Она изучает зависимость действия лекарственных препаратов от фармацевтических факторов, влияющих на терапевтическую эффективность. В специальной литературе термин «фармацевтические факторы» получил распространение в последние 3 десятилетия прежде всего в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения.
В настоящее время рассматриваются следующие фармацевтические факторы, влияющие на терапевтическую эффективность ЛС:
Вид лекарственной формы и пути ее введения;
Вспомогательные вещества, их природа, физическое состояние, количество;
Химическая природа лекарственного вещества (соль, кислота, основание, количество гетероциклов, эфирные связи, комплексные соединения и т.д.);
Физическое состояние ЛВ (размер частиц, форма кристаллов, наличие или отсутствие заряда на поверхности частиц и др.);
Фармацевтическая технология и субмодальные факторы.
4.7.1. Вид лекарственной формы
Этот фактор является решающим при назначении лекарственного препарата врачом и выборе лекарственной формы препарата безрецептурного отпуска при консультации провизором. Например, в фармации применяют дротаверина гидрохлорид в виде таблеток и инъекционных растворов. В том случае когда
требуется мгновенное действие ЛВ, более рационально использовать дротаверина гидрохлорид в виде раствора для инъекций. Наоборот, применение дротаверина, используемого при лечении мигрени, целесообразно в виде таблеток. Таким образом, правильный выбор лекарственной формы - необходимое условие обеспечения оптимального действия ЛВ.
4.7.2. Влияние вспомогательных веществ, их природа, физическое состояние, количество
Вспомогательные вещества не только определяют вид и характеристики лекарственной формы, но и определяют интенсивность высвобождения ЛС из соответствующей лекарственной формы, а также динамику поступления ЛС в организм больного человека.
Пример влияния вспомогательных веществ (ПАВ) на эффективность лекарственных форм (суппозитории стрептомицина сульфата) представлен ниже (рис. 4.10).
Стрептомицина сульфат ограниченно всасывается при ректальном введении суппозиториев, изготовленных на масле какао, - не более 10 мкг/мл сыворотки крови (см. рис. 4.10, кривая 1).
Добавление поверхностно-активных веществ (наилучший эффект обеспечивает твин-80 (кривая 5) позволяет создать в крови кроликов
Рис. 4.10. Уровень стрептомицина сульфата в крови кроликов после введения его в виде суппозиториев с различными ПАВ:
1 - без ПАВ (контроль); 2 - с сорбитанолеатом; 3 - с натрия лаурилсульфатом; 4 - с эмульсионным воском; 5 - с твином-80
терапевтические концентрации антибиотиков (выше 20 мкг/мл) и в течение 4 ч обеспечить противотуберкулезное действие.
Особое значение для научного понимания роли вспомогательных веществ имеет изучение их взаимодействия с ЛВ и другими компонентами лекарственного препарата: образование водородных связей, соединения-включения, ван-дер-ваальсовые силы, ковалентные связи (свободнорадикальные взаимодействия, реакции, связанные с переносом элементарных частиц). Однако независимо от природы связи в подавляющем большинстве случаев конечным результатом в системе «лекарственное вещество - вспомогательное вещество» являются реакции комплексообразования и адсорбции. Это может быть обнаружено только с помощью специальных исследований. Образующиеся комплексы могут быть весьма прочными или, наоборот, легко распадаться, характеризоваться высокой поверхностной активностью, могут усиливать или ослаблять основную фармакологическую реакцию ЛВ.
Другим наглядным примером является использование твина-80 в качестве растворителя неполярных (нерастворимых в воде) веществ, например бета-каротина. Сплавление последнего с твином приво- дит к получению раствора, который может растворяться в воде, т.е. удается растворить в воде практически нерастворимые вещества в достаточно высоких концентрациях.
Таким образом, правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию ЛВ при сохранении терапевтического эффекта.
4.7.3. Химическая природа лекарственного вещества
Обычно химическая природа ЛВ, так же как и лекарственная форма, регламентируется прописью рецепта, где врач указывает ЛВ (соль, кислоту и т.д.) и форму.
Провизор-технолог в своей практической деятельности обязательно должен анализировать влияние химической формы вещества (соль, кислота, основание, количество гетероциклов, эфирные связи, комплексные соединения и т.д.) на возможность взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ, а также с факторами окружающей среды.
Например, соли всегда лучше растворяются в полярных растворителях, более устойчивы при хранении, чем основания. Вещества с большим количеством ненасыщенных двойных связей легко окисля-
ются кислородом воздуха. Таким образом, при изготовлении лекарственных препаратов обязательно учитывают химическую природу ЛВ, ее влияние на совместимость и стабильность.
4.7.4. Физическое состояние лекарственного вещества (размер частиц, форма кристаллов, наличие
или отсутствие заряда на поверхности частиц и др.)
Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придается особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого ЛВ. При тонком измельчении ЛВ лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т.д. Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность ЛВ вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при растворении ЛВ, скорость которого прямо пропорциональна площади поверхности и обратно пропорциональна величине частиц вещества. Например, при уменьшении размера частиц ацетилсалициловой кислоты до микронизированных увеличивалось приблизительно в 2 раза ее анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие.
Одновременно провизор-технолог должен учитывать, что чрезмерное измельчение приводит к разрушению и снижению стабильности ЛВ. В частности, измельчение ацетилсалициловой кислоты до размера частиц менее 1 мкм приводит к росту содержания салициловой кислоты выше пределов, допустимых в фармакопее. Кроме того, порошки чрезмерно измельченных субстанций утрачивают свойство сыпучести, что недопустимо по требованиям ГФ.
4.7.5. Фармацевтическая технология и субмодальные факторы
Интенсивность технологических процессов при производстве лекарственных препаратов может существенно влиять на эффектив- ность и стабильность, изменяя их в лучшую или худшую сторону. Особенно важными в этом отношении являются стадии растворения и фильтрования, плавления, смешивания и другие, при которых происходит изменение агрегатного состояния лекарственного и вспомогательного веществ, интенсификация и рост числа кон- тактов между ними. Даже кажущаяся на первый взгляд маловажной
такая операция, как порядок смешивания растворов, может определять эффективность и безопасность лекарственного препарата. Например, добавление водных растворов к спиртовым настойкам, а не наоборот, как принято в фармации, приводит к выпадению осадков лекарственных веществ, нарушая однородность дозирования.
Важную роль в эффективности медикаментозного лечения играют удобство приема, внешний вид лекарственной формы, органо- лептические свойства, называемые в литературе субмодальными факторами.
В 1990-е годы в США проводилось исследование, в котором все больные получали лактозное плацебо различной формы, массы и цвета. Несмотря на то что все таблетки не содержали ЛВ, больные статистически достоверно указали на наличие положительного эффекта таблеток треугольной формы, большого размера, синего цвета, с глянцевой и однородной поверхностью. Этот пример наглядно показывает, что изготовленные в аптеке препараты должны быть аккуратно оформлены, иметь красивый внешний вид, да и сам провизор, их отпустивший, должен хорошо выглядеть (элегантная одежда, коротко остриженные ногти, минимум косметики, приветливое выражение лица).
Таким образом, при разработке состава и технологии любого лекарственного препарата особое внимание следует уделять фармацевтическим факторам, от которых в значительной степени зависят их эффективность, безопасность и стабильность при хранении.
Контрольные вопросы
1. Какова роль биофармации в разработке терапевтически эффективных лекарственных препаратов?
2. Какова зависимость между фармацевтическими факторами и эффективностью лекарственных форм?
3. Как влияет размер частиц лекарственных веществ на кинетику их высвобождения?
4. Какова взаимосвязь между эффективностью действия лекарственных препаратов и физическим состоянием лекарственных веществ?
5. От каких условий зависит оптимальное измельчение лекарственных веществ?
6. Каково влияние вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов?
7. Какова взаимосвязь факторов, от которых зависит рациональный выбор основ для мазей и суппозиториев, и максимальное высвобождение лекарственных веществ?
8. Какие факторы с точки зрения биофармации обеспечивают в аптечной практике рациональную технологию лекарственных препаратов?
Тесты
1. Биофармация решает вопрос:
1. Как получить эффективный и безопасный лекарственный препарат?
2. Как получить стабильный при производстве, хранении и применении лекарственный препарат?
3. Как получить соответствующий требованиям контрольно-разрешительной системы Минздрава РФ лекарственный препарат?
2. Биодоступность отражает:
1. Количество неизмененного действующего вещества, достигающего системного кровотока (степень всасывания) относительно исходной дозы лекарственного средства.
2. Количество действующего вещества, достигающего системного кровотока.
3. Количество неизмененного действующего вещества, достигающего системного кровотока (степень всасывания) относительно его метаболитов.
3. Биодоступность определяют:
1. Путем изучения динамики концентрации лекарственного вещества в плазме крови и(или) в моче после приема исследуемой лекарственной формы.
2. Путем сравнительного изучения динамики концентраций лекарственного вещества в плазме крови и/или в моче после приема исследуемой и стандартной лекарственной формы.
3. Путем сравнительного изучения динамики концентраций лекарственного вещества в плазме крови и в моче.
4. При внутривенном введении биодоступность оказывается равной:
1. 0%.
2. 30%.
3. 50%.
4. 100%.
5. На биодоступность влияют следующие факторы:
1. Путь введения препарата.
2. Особенности организма больного.
3. Способ получения лекарственного вещества.
4. Биофармацевтические факторы.
6. Относительная биодоступность:
1. Измеряется в сравнении с эталонным препаратом при различных способах введения лекарственных средств.
2. Измеряется в сравнении с эталонным препаратом при одном и том же пути введения лекарственных средств.
3. Используется для сравнения различных серий препаратов при изменении технологии производства.
4. Используется для сравнения препаратов, выпущенных различными производителями.
7. Терапевтическая неэквивалентность - различная лечебная эффективность лекарственных препаратов, полностью соответствующих требованиям Государственной фармакопеи, содержащих равные количества одного и того же лекарственного вещества в одних и тех же лекарственных формах, но отличающихся:
1. Методом изготовления.
2. Фирмой-производителем.
3. Используемыми вспомогательными веществами.
8. Фармацевтические факторы, влияющие на терапевтическую эффективность лекарственных средств:
1. Вид лекарственной формы и пути ее введения.
2. Вспомогательные вещества, их природа, физическое состояние, количество.
3. Химическая природа лекарственного вещества.
4. Физическое состояние лекарственного вещества.
5. Фармацевтическая технология и субмодальные факторы.
ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ (ПРОДОЛЖЕНИЕ). ФАРМАКОДИНАМИКА. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ И ФАРМАКОДИНАМИКУ. ПОБОЧНОЕ И ТОКСИЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ. БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПЕРИОД ПОЛУЖИЗНИ И ЕГО ЗНАЧЕНИЕ
Информация о времени всасывания, распределения и элиминации, то есть о фармагокинетике лекарственных веществ может быть выражена математически. Это необходимо при планировании режимов клинического применения лекарственных препаратов. На основании фармакокинетических данных разрабатываются принципы рационального выбора и дозирования последних. Вместе с тем, наряду с этими расчетами, требуется постоянный клинический контроль за действием препарата, так как фармакокинетические исследования лишь дополняют этот контроль и позволяют делать более объективные выводы.
Элиминация большинства лекраственных веществ происходит в соответствии с экспоненциальной кинетикой, а именно таким образом, что за каждый равный промежуток времени из организма исчезает постоянная часть от общего количества введенного лекарственного вещества. В большинстве случаев скорость изчезновения лекарственного вещества из организма отражается в соответствующей скорости снижения уровня препарата в плазме.
Концентрация препаратов в биологических жидкостях определяется методом жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунного или ферментнохимического анализа, полярографически или спектрофотометрически. Повторное определение концентраций препарата в крови на протяжении курса лечения называется ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ МОНИТОРИНГОМ. Для этой цели иногда используют слюну, являющуюся безбелковым ультрафильтратом крови.
На основании полученных значений строится график, на оси абсцисс которого отмечается время отбора проб, а на оси ординат - концентрация лекарственного вещества в биологической пробе (наиболее часто - в плазме крови) в соответствующих единицах. Полученная кривая характеризует фармакокинетические процессы, происходящие с препаратом. Так, после однократного в/венного введения концентрация лекарственного вещества в плазме уменьшается экспоненциально. Скорость экспоненциального процесса может быть охарактеризована через константу скорости (К), отражающую изменение концентрации за единицу времени или через период полуэкспоненциального процесса (обозначаемого как Т 1/2 или t/2). Этот период равен времени, необходимому для завершения процесса на 50%.
О выведении лекарственных средств из организма можно судить по периоду полувыведения или периоду полуэлиминации, полужизни, полусуществования, который определяют как время снижения концентрации препарата в крови на 50% от введенного количества препарата или выведения 50% биодоступного количества препарата.
Термин "ПЕРИОД ПОЛУЭЛИМИНАЦИИ" более удачен, чем "ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ", так как лекарства не только выводятся, но и биотрансформируются. Период полуэлиминации можно определить по графику "концентрациявремя", измерив интервал времени, за который любая концентрация вещества на кривой уменьшилась наполовину.
Практически важно помнить, что за один период полувыведения из организма выводится 50% лекарственного средства, за два периода - 75%, за три периода - 90%, за четыре - 94%.
Поскольку для полной элиминации экспоненциального типа требуется время более длительное, чем четыре (4) периода полужизни, то при повторном введендии препарата через более короткие промежутки времени отмечается кумуляция (накопление) его. Подсчитано, что для того, чтобы достичь плато концентрации, то есть постоянной концентрации препарата в плазме, требуется около четырех периодов биологической полужизни препарата.
Важно, что снижение элиминации лекарственного средства приводит к удлинению биологического периода полужизни и пролонгированию действия препарата.
У некоторых же лекарственных средств фармакологическое действие может быть более длительным, чем можно предположить на основании их t/2. В связи с этим такие препараты, как гормон роста, анаприлин можно вводить с промежутками более длительными, чем их Т/2.
Чтобы избежать опасного повышения уровня препарата в плазме у больных со сниженной элиминацией при нарушении функции печени, почек или сердечно-сосудистой системы, следует снизить поддерживающие дозы его либо за счет уменьшения каждой дозы, либо за счет удлинения интервалов между введением пропорционально удлинению периода их биологической полужизни.
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Для оказания терапевтического эффекта лекарственное вещество должно быть доставлено в те органы или ткани, в которых осуществляется его специфическое действие (в биофазу). При внутрисосудистом введении лекарство сразу и полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения (перорально, в/м, п/к и т. д.) прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно пройти ряд биологических мембран клеток (слизистой желудка, клеток печени, мышц и т. д.) и только тогда какая-то часть его попадет в системный кровоток. Эффект препарата во многом зависит от того, какая часть от введенной дозы лекарственного средства попадает в системный кровоток. Этот показатель характеризует биологическую доступность средства (F). Таким образом, посуществу, биодоступность лекарства отражает концентрацию его у рецепторов, то есть в крови и тканях организма после всасывания. Естественно, что биодоступность одного и того же средства будет разная у каждого больного. Очевидно, что при внутивенном введении лекарства биодоступность его равна приблизительно 100%, а при других путях введения биодоступность почти никогда не достигает 100%.
Различают АБСОЛЮТНУЮ И ОТНОСИТЕЛЬНУЮ БИОДОСТУПНОСТЬ . Абсолютная биодоступность - это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/венного введения.
Важным показателем является ОТНОСИТЕЛЬНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ, которая определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. Другими словами, относительная биодоступность определяется для различных серий препаратов, для лекарственных средств при измене
нии технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных лекарственных форм. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении 2-х препаратов между собой.
Сравнительная биодоступность одних и тех же препаратов, сделанных разными фирмами (пример: кокарбоксиназа польского поисхождения и сделанная в г. Днепропетровске), определяется путем сопоставления химической, биологической и терапевтической эквивалентностей.
ХИМИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ - это совпадение у препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение изомерии, пространственной конфигурации атомов в молекуле лекарственного вещества.
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ означает одинаковоую, равную концентрацию действующего вещества в крови при приеме препарата разных фирм.
Наконец, ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ подразумевает одинаковый, равноценный терапевтический эффект.
Если перечисленные 3 характеристики совпадают, говорят, что лекарственные препараты обладают равной биодоступностью (биодоступны). В настоящее время имеется много примеров того, что аналогичные препараты биологически неэквивалентны вследствие различий в биодоступности. Практикующий врач должен помнить об этом, особенно при переводе больного с одного препарата на аналогичный препарат другой фирмы.
Безусловно, что на все эти вопросы может дать ответ только новая наука - а именно КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. Это самостоятельная наука со своим предметом и задачами исследования. Почему она выделилась в самостоятельный предмет? Прежде всего потому, что, как оказалось, не все можно изучать в эксперименте на животных. Например, психические процессы, которые в высшей степени свойственны лишь человеку.
Бурное развитие фармацевтической промышленности привело к созданию огромного количества лекарственных средств. Появилась лавина препаратов, создавших своеобразные лекарственные джунгли. Сложившаяся ситуация весьма затрудняет выбор нужного средства даже в одной группе лекарственных препаратов, мешает врачу сориентироваться на оптимальное для конкретного больного средство. На все эти вопросы помогает ответить клиническая фармакология.
В качестве примера можно привести возможности выбора препарата при коллагенозах (болезни соединительной ткани, ревматоидный артрит, ревматизм, системная красная волчанка и т. д.). С одной стороны - ацетилсалициловая кислота (аспирин), но вместе с тем, имеются другие современные ненаркотические анальгетики, обладающие, по сравнению с аспирином, рядом преимуществ: напроксен, пироксикам и т. д.
Что лучше, какой препарат данному больному будет более адекватен, какой дает наиболее выраженный терапевтический эффект? На эти вопросы и помогает ответить клиническая фармакология.
Основными задачами клинического фармаколога являются:
1) Выбор лекарственных средств для лечения конкретного больного.
2) Определение наиболее подходящих для него лекарственных форм и режима их применения.
3) Выбор пути введения препарата.
4) Мониторное наблюдение за действием препарата.
Для этой цели ставят датчики, дающие постоянную картину концентрации препарата в крови на мониторе. Изучаются все другие аспекты фармакокинетики.
5) Изучение нежелательных реакций и побочных эффектов на лекарства, их устранение, а также изучение последствий взаимодействия лекарств у данного больного.
6) Передача накопленных знаний путем обучения.
7) Организация лабораторных и информационных служб, а также консультации по планированию исследований (ВОЗ, 1971).
ФАРМАКОДИНАМИКА (ФД) - это раздел фармакологии, изучающий
1) механизмы действия (то есть сущность процессов взаимодействия с тканевыми, клеточными или субклеточными рецепторами - специфическими или неспецифическими)1.
2) фармакологические эффекты (то есть содержание и изменения вли яния препарата в зависимости от возраста, пола больного, характера и течения заболевания, сопутствующей патологии), а также 3) локализацию действия лекарств. Более коротко ФД можно определить как раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных средств на организм.
Обычно механизм действия лекарственного средства изучается в экспериментах на животных, так как почти всегда они одинаковы у животных и человека. Знание механизма действия лекарственного средства позволяет врачу осмысленно выбрать необходимый препарат для лечения.
Механизмов действия лекарственных средств много, но все их условно можно свести в 2 группы.
Первая группа механизмов связана с теми случаями, когда лекарства действуют на специфицеские рецепторы, - то есть это РЕЦЕПТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ.
Вторая группа механизмов связана с лекарствами, которые в силу своих физико-химических свойств действуют не через рецепторы. Здесь прежде всего можно указать действие лекарственных средств на специфические ферменты их физико-химическое воздействие на мембраны клеток и прямое химическое взаимодействие с веществами клеток.
В качестве примера нерецепторных механизмов можно привести
случай со средствами для наркоза, скажем с фторотаном. Он является отличным растворителем жиров, поэтому прежде всего действует на мембраны нервных клеток, вызывая фармакологический эффект - наркоз.
Разберем основные, чаще всего встречающиеся рецепторыне механизмы действия лекарственных средств.
Рецепторы в фармакологическом плане представляют собой функциональные биохимические макромолекулярные мембранные структуры, избирательно чувствительные к действию определенных химических соединений, а в нашем случае к действию лекарственных средств. Исследования последних лет показали, что фармакологические рецепторы представляют собой белки или ферменты (G-белки - одиночная пептидная цепь из 7 доменов) - в этом их принципиальное отличие от морфологических рецепторов.
Избирательная чувствительность лекарства к рецептору означает тот факт, что лекарственное вещество может, во-первых, связываться с рецептором, то есть обладает аффинитетом или сродством к нему. Другими словами, сродство или аффинитет означает способность лекарственного вещества к связи с рецептором.
Сродство или аффинитет отражает кинетические константы, связывающие лекарственное вещество, рецептор и реакцию на молекулярном уровне. Взаимодействие лекарственных веществ с рецептором приводит к возникновению ряда биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином эффекте.
Второй характеристикой лекарственного вещества является способность его вызывать фармакологический ответ, эффект после взаимодействия с рецептором. Эта способность обозначается как внутренняя активность лекарственного средства или его эффективность. До определенной степени биологическая реакция регулируется путем изменения числа рецепторов и их чувствительности.
В процессе эволюции образовались рецепторы, чувствительные к разнообразным эндогенным регуляторам. Согласно рецепторной теории, механизм действия лекарственных средств заключается в изменении скорости функционирования специфических систем организма при воздействии естественных медиаторов или экзогенных веществ на рецепторы.
Лекарственные средства, действие которых связано с прямым возбуждением или повышением функциональных возможностей (способностей) рецепторов, называются АГОНИСТАМИ, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - АНТАГОНИСТАМИ. Другими словами, если лекарственное вещество имеет обе характеристики (то есть и сродство и внутреннюю активность), то оно является агонистом. Поэтому, агонист - это вещество с высоким аффинитетом к рецептору и высокой внутренней активностью. Если же вещество имеет способность только связываться с рецептором (то есть обладает сродством), но при этом неспособно вызывать фармакологические эффекты, то оно вызывает блокаду рецептора и называется антагонистом.
Препараты, имеющие то же сродство к рецептору, что и агонист, или более слабое, но обладающие менее выраженной внутренней
активностью, называются частичными агонистами или агонистом-антагонистом. Эти препараты, используемые одновременно с агонистами, снижают действие последних вследствие их способности занимать рецептор.
Пример: атропин - имеет большую активность, чем ацетилхолин (эндогенный медиатор). Атропин провзаимодействует с рецепторами, но так как не имеет внутренней активности, физиологического эффекта не вызовет. Ввиду большего сродства к рецептору по сравнению с ацетилхолином, он будет препятствовать действию агониста, а именно ацетилхолина, а значит являться его антагонистом.
Лекарственные вещества могут действовать подобно или противоположно эндогенным медиаторам. Если лекарственное вещество действует подобно медиатору (ацетилхолину, норадреналину и др.), - такое вещество называется МИМЕТИК. Mim - корень "мим", пантомима, мимикрия. Отсюда холиномиметик, адреномиметик.
Лекарственное вещество, препятствующее взаимодействию медиатора с рецептором, называется блокатором (холиноблокатор, адреноблокатор, гистаминоблокатор и т. д.).
В литературе можно встретить термин "литик" (лизис - растворение, физический процесс). Термин довольно старый, однако иногда используется (холинолитик, адренолитик). Таким образом, термины "литик" и "блокатор" используют как синонимы.
В медицинской практике все более широкое применение находит одновременное назначение нескольких лекарственных средств. При этом они могут взаимодействовать друг с другом, изменяя выраженность и характер основного эффекта, его продолжительность или ослабляя побочные и токсические влияния. В этой связи специальный раздел фармакодинамики посвящен ВЗАИМОДЕЙСТВИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, которое классифицируют следующим образом. Выделяют ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ взаимодействие и ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ взаимодействие.
Фармацевтическое взаимодействие связано с фармацевтической несовместимостью лекарств в процессе их изготовления или хранения, а также при смешивании в одном шприце. При этом имевшаяся ранее фармакологическая активность у препаратов снижается или исчезает, а иногда появляются даже новые, токсические свойства.
Фармакологическое взаимодействие лекарств связано с изменениями их фармакокинетики, фармакодинамики или основано на химическом и физико-химическом взаимодействии в средах организма. При этом лекарственные препараты могут взаимодействовать друг с другом на любом этапе прохождения их через организм больного: при всасывании, в транспортной фазе, в процессе метаболизма, а также экскреции (фармакокинетическое взаимодействие).
Фармакодинамическое взаимодействие отражает изменение вызываемых каждым препаратом в отдельности процессов, связанных с реализацией эффекта. Иначе говоря, фармакодинамический тип взаимодействия основан на особенностях изменений механизмов и локализации действия используемых лекарственных средств, их основных эффектов. Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов. При этом одно лекарственное вещество может усиливать или ослаблять действие другого. Если лекарственные вещества действуют в отношении эффекта однонаправленно - это препараты синергисты (син - вместе, эрго - работа). Таким образом, синергизм сопровождается усилением конечного эффекта. Как правило, эти лекарственные вещества действуют на одни и те же рецепторы. Выделяют 2 варианта синергизма:
1) Эффекты совпадают по принципу простой суммы. Суммированный (или аддитивный, - лат. - additio - прибавление). Эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов. Например, так взаимодействуют средства для наркоза (закись азота + фторотан). Аналогичен вариант аддитивного эффекта при одновременном использовании аспирина и анальгина. Зачем это надо знать? Если аспирин больной вынужден принимать длительное время, то нужно учесть, что Аспирин действует ульцерогенно, то есть вызывает изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, а Анальгин обладает таким нежелательным эффектом как угнетение кроветворения. Учитывая аддитивный анальгетический эффект, можно без существнного риска его возникновения снизить, существенно уменьшить дозировки обоих средств, принимаемых больным.
2) Второй вариант синергизма - потенцирование или усиление эффекта. Данный вариант возникает тогда, когда при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов обоих средств. В качестве примера можно привести взаимодействие нейролептиков (аминазин) и средств для наркоза, взаимодействие антибиотиков и противомикробных сульфониламидов.
Иногда выделяют третий (3) вариант синергизма, - сенситизацию. Сенситизация - когда один препарат в минимальной дозе усиливает действие другого в их комбинации (применение малых доз инсулина в сочетании с KCl увеличивает уровень проникновения калия в клетки).
Кроме синергизма существует явление антагонизма. Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют АНТАГОНИЗМОМ, то есть в данном случае одно лекарственное средство препятствует действию другого.
Выделяют физический, химический и физиологический антагонизм. Данный вид взаимодействия чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами. Примером ФИЗИЧЕСКОГО антагонизма может быть указана способность адсорбирующих средств затруднять всасывание веществ из пищеварительного тракта (активированный уголь, адсорбирующий на своей поверхности яд; холестирамин).
Иллюстрацией ХИМИЧЕСКОГО взаимодействия может быть образование комплексонов (ионы некоторых тяжелых металлов - ртути, свинца - связывает пенициламин, ЭДТА), или так взаимодействует соляная кислота желудка и бикарбонат натрия (щелочь).
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ антагонизм связан со взаимодействием лекарств на уровне рецепторов, о характере которого уже говорилось выше.
По аналогии с синергизмом выделяют ПРЯМОЙ (когда оба лекарственных соединения действуют на одни и те же рецепторы) и КОСВЕННЫЙ (разная локализация действия лекарственных средств) антагонизм. В свою очередь прямой антагонизм бывает КОНКУРЕНТНЫЙ и НЕ
КОНКУРЕНТНЫЙ. При конкурентном антагонизме лекарственное вещество вступает в конкурентные отношения с естественными регуляторами (медиаторами) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть снята большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.
Неконкурентный антагонизм - это та ситуация, когда лекарственное вещество не может вытеснить естественный медиатор из рецептора, но образует с ним (медиатором) ковалентные связи.
ТОЧКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Основная масса рецепторов расположена на наружной и внутренней стороне мембраны клетки и ее органеллах. К наиболее частым точкам взаимодействия ЛС относятся: 1) медиаторы и гормональные рецепторы; 2) АТФ-фаза Na /K насоса, Ca , K и Na - внутримембранные каналы.
Последнее еще раз доказывает, что ЛС действуют на доступные ключевые механизмы билогических реакций, то есть на филогенетически детерминированные процессы, а не путем создания каких-то новых реакций.
Взаимодействие ЛС с рецептором происходит на уровне химических или физико-химических процессов. Наиболее часто характер реакции, ее сила, обратимость и длительность обусловлены свойствами связи ЛС с рецептором. Прочность связи зависит от расстояния электростатического взаимодействия между двумя атомами. Как правило, характер взаимодействия сложен, в нем могут участвовать различные виды связи, что определяется комплементарностью ЛС и рецептора, степенью сближения их между собой.
Самые слабые связи - вандерваальсовы (определяют специфичность взаимодействия веществ с реактивными системами). В большинстве случаев между ЛС и рецептором возникают ионные связи (обратимый характер).
ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ
1) МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ - действие вещества, возникающее на месте его приложения. Пример: использование местных анестетиков - внесение раствора дикаина в полость конъюктивы. Использование 1% раствора новокаина при экстракции зуба. Этот термин (местное действие) несколько условен, так как истинно местное действие наблюдается крайне редко, в силу того, что так как вещества могут частично всасываться, либо оказывать рефлекторное действие.
2) РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ - это когда лекарственное вещество действует на путях рефлекса, то есть оно влияет на экстеро- или интерорецепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соотвтетствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания улучшает их трофику рефлекторно (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы кожи). Препарат цититон (дыхательный аналептик) оказывает возбуждающее действие на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания. Другой пример - использование нашатырного спирта при обмороке (аммиак), рефлекторно улучшающего мозговое кровообращение и тонизирующго жизненные центры.
3) РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ - это когда действие вещества развивается после его всасывания (резорбция - всасывание; лат. - resorbeo - поглащаю), поступления в общий кровоток, затем в ткани. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного средства и его способности проникать через биологические барьеры. Если вещество взаимодействует только с функционально одноз начными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, действие такого вещества называется ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ. Так, некоторые курареподобные вещества (миорелаксанты) довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. Действие препарата празозина связано с избирательным, блокирующим постсинаптические альфа-один адренорецепторы эффектом, что ведет в конечном счете к снижению артериального давления. Основой избирательности действия ЛС (селективности) является сродство (аффинитет) вещества к рецептору, что определяется наличием в молекуле этих веществ определенных функциональных группировок и общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данными рецепторами, то есть КОМПЛЕМЕНТАРНОСТЬЮ.
Любой человек, принимая лекарство, всегда ждет максимально быстрого и качественного действия от него. Однако очень часто ожидаемое улучшение не наступает. Больного посещает недоумение. Почему так случается, ведь таблеточку я съел! Может она поддельная?!
Медику же в этой ситуации все ясно. Биодоступность средств разная. Поэтому представление об эффективности лекарств в медицине всегда связывают с их биологической доступностью, или биодоступностью, о которой мало что известно простому люду. Почему же она так важна?
Что такое биодоступность лекарственных средств?
Дабы добиться нужного лечебного эффекта, лекарство необходимо доставить в «органы-мишени», где собственно проявляется его действие. Биодоступностью называют способность фармпрепарата усваиваться в живом организме. Степень усвоения лекарства определяет скорость наступления и качество лечебного эффекта. Так на пути большинства таблеток до органов, на которые они должны подействовать, встречается…наш желудок. Чтобы вещества скрытые внутри таблетки не были уничтожены соляной кислотой желудочного сока сразу же, еще до начала всасывания в кровь, многие вещества помещены в растворимые капсулы. Они так быстро не разрушаются, как таблетки без оболочки. Данная мера, как и ряд других, повышает биодоступность того или иного препарата.
Главная характеристика биодоступности фармпрепаратов – скорость усвоения и степень накопления терапевтически значимого вещества в месте проявления его специфического действия. Биодоступность лекарств оценивается по концентрации активных компонентов медикамента в артериальной крови, так как экспериментально взять образец нужной ткани и исследовать на состав медикамента невозможно.
Биологическую доступность подразделяют на:
Абсолютную - процентное соотношение массы поглощенного лекарства введенного внесосудистым путем и массы этого ж вещества, только попавшего в кровоток напрямую (внутривенная инъекция, инфузия).
Относительную – показывает относительную степень усвоения лекарства из исследуемого фармпрепарата в сравнении с усвоением лечебного вещества из проверенных медикаментов. Оценивается она по содержанию активного компонента в крови и моче, применяется для изучения лекарств разных производителей.
На биодоступность медпрепаратов всегда оказывают влияние следующие факторы:
1. Путь введения (об этом мы говорили выше на примере прохождения средсвом желудка).
2. Лечебная доза, количество действующего вещества.
3. Индивидуальные особенности человека.
4. Химическая структура (некоторые лекарства, к примеру, пенициллин, инсулин, разрушаются в кислой среде желудка, и поэтому их не назначают принимать внутрь).
5. Состояние здоровья больного, его пищеварительного тракта, сердечно - сосудистого аппарата, печени и почек (например, при ускоренной перистальтике нарушается всасывание, что снижает биодоступность).
6. Биофармацевтические параметры (форма выпуска лекарства, состав и особенности его производства).
Биофармацевтические факторы очень значимы для энтеральных лекарств (капсул, таблеток). При внутреннем приеме медикаментов активное соединение, перед попаданием в системный кровоток поддается некоторым превращениям, и места назначения достигает в существенно меньшем объеме. Этим обуславливается низкая биодоступность пероральных лекарств (к примеру, фенацетина, тестостерона, норэпинефрина).
Причинным фактором иногда выступает недостаточно долгое пребывания в ЖКТ, присутствие некоторых заболеваний, генетические и возрастные особенности, пол, активность пациента, стрессоустойчивость и др. Также биодоступность снижается когда неправильно подобрана форма препарата и лекарственная субстанция не может полностью растворится в ЖКТ, или же разрушается в кислой среде желудке. Процесс всасывания лекарства может быть нарушен одновременным приемом других медикаментов.
Биодоступность разных фармпрепаратов
Лекарственное вещество попадает в систему крови в полном объеме только при внутрисосудистой инъекции. Когда лекарство вводиться иным путем (внутримышечный укол, пероральный прием, подкожное введение), ему доводиться преодолевать препятствия. Химическое соединение проходит через ряд клеточных мембран (мышцы, слизистая желудка, печень) и претерпевает изменений, «рассасывается». В результате кровеносной системы достигает только часть введенной дозы. А терапевтический эффект напрямую зависти от того насколько велика эта часть. И чем она больше, тем эффективнее будет лечение и доступность лекарства.
Определение биодоступности медикаментов заключается в оценке объема терапевтически активных компонентов, которые достигли кровеносного русла и стали доступными в месте проявления их действия.
Биодоступность лексредства (лекарственного средства) главным образом определяется формой выпуска. Парентеральное введение обеспечивает абсолютное всасывание. У других лекарственных форм этот показатель всегда будет меньше 100%. Поэтому различные виды лекарственных средств усваиваются в разной степени. Одно и то же лекарство, введенное разными способами, будет иметь разную биологическую доступность.
Например, при употреблении пероральных форм препарата Но-шпа пиковая концентрация активного вещества в крови достигается через 45-60 минут после приема, когда внутривенное введение дает эффект за считанные минуты и обеспечивает полное усвоение введенной дозы. Кроме того, после пресистемного метаболизма при внутримышечном, внутреннем и ректальном введении кровеносного русла достигает лишь 65% принятой дозы.
Обычно, в состав лекарства входят вспомогательные компоненты, которые не проявляют никаких фармакологических эффектов (индифферентные). Однако, иногда, они способны изменять биодоступность. Некоторые соединения, используемые для изготовления таблеток и капсул, могут негативно влиять на скорость растворения активного соединения. Правильному усвоению может помешать малая способность наполнителя диспергироваться. Биодоступность сильно зависима от характера покрытия, его состава (для капсулированных и таблетированных препаратов) и от технологии грануляции (для порошков). Так что активное вещество в капсуле таблетки – тоже не всегда хорошо усваивается.
Важно понимать, что любое серьезное лекарство должно использоваться по назначению врача. Только медицинский специалист способен точно определить какой препарат и в какой форме подойдет именно вам с учетом его биодоступности. Бесконтрольный прием лекарственных средств может быть не только безрезультативным, а еще и опасным для здоровья человека, что чревато серьезными последствиями. Впрочем, безрезультатность иногда также смертельна, когда требуется быстрое действие фармакологического средства.
Надеюсь Вам теперь несколько понятнее стал такой медицинский термин, как «биодоступность лекарственных средств», это что такое, вы теперь сможете разъяснить кому угодно.
Понятие о биодоступности лекарственных средств
Биодоступность (обозначают буквой F ) в фармакокинетике и фармакологии - в широком смысле это количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме человека (способность препарата усваиваться). Биодоступность это главный показатель, характеризующий количество потерь. То есть чем чем выше биодоступность лекарственного вещества, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.
Для изучения биодоступности лекарственных средств используют различные методы. Чаще всего проводят сравнительное изучение изменений концентраций лекарственного вещества в исследуемой и стандартной лекарственных формах в плазме крови и/или в моче.
Обычно биодоступность определяют по количеству лекарственного вещества в крови, то есть величине введенной дозы неизмененного лекарства, которая достигла системного кровообращения, и которая является одной из важнейших фармакокинетических характеристик лекарственного средства. При внутривенном введении биодоступность лекарства составляет 100 %. (Но и при этом биодоступность может быть уменьшена введением другого препарата). Если же данное вещество введено другими путями (например, перорально), то его биодоступность уменьшается, в результате его неполного всасывания и метаболизма, которому это лекарственное средство подвергается в результате первого прохождения.
Биодоступность является также одним из существенных параметров, применяемых в фармакокинетике, учитываемых при расчете режима дозирования для путей введения лекарственных средств, отличающихся от внутривенного. Определяя биодоступность некоторого лекарства, мы характеризуем количество терапевтически активного вещества, которое достигло системного кровотока и стало доступно в месте приложения его действия.
Абсолютная биодоступность - это отношение биодоступности, определенной в виде площади под кривой «концентрация-время» (ППК) активного лекарственного вещества в системном кровотоке после введения путем, иным, чем внутривенный (перорально, ректально, чрезкожно, подкожно), к биодоступности того же самого лекарственного вещества, достигнутой после внутривенного введения. Количество лекарственного вещества, всосавшегося после невнутривенного введения, является лишь долей от того количества лекарства, которое поступило после его внутривенного введения.
Такое сравнение возможно лишь после проведения уподобления доз, если применяли разные дозы для разных путей введения. Из этого следует, что каждую ППК корректируют путем деления соответствующей дозы.
В целях определения величины абсолютной биодоступности некоторого лекарственного вещества проводят фармакокинетическое исследование с целью получения графика «концентрация лекарственного вещества по отношению ко времени» для внутривенного и невнутривенного введения. Другими словами, абсолютная биодоступность - это ППК для откорректированной дозы, когда ППК, полученное для невнутривенного введения, разделено на ППК после внутривенного введения (вв). Формула расчета показателя F для некоторого лекарственного вещества, введенного перорально(по), выглядит следующим образом.
[ППК] по * ДОЗА вв
F= ───────────────
[ППК] вв * ДОЗА по
Лекарство, введенное внутривенным путем, имеет величину биодоступности, равную 1 (F=1), тогда как лекарственное вещество, введенное другими путями, имеет величины абсолютной биодоступности меньше единицы.
Относительная биодоступность - это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой рецептурной формой этого же лекарства, принятой за стандарт, или введенной в организм другим путем. Когда стандарт представляет внутривенно введенный препарат, мы имеем дело с абсолютной биодоступностью.
[ППК] по * ДОЗА вв относительная биодоступность= ─────────────
[ППК] вв * ДОЗА по
Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Достоверность полученных результатов значительно увеличивается при использовании перекрестного метода исследования, так как при этом устраняются различия, связанные с влиянием физиологического и патологического состояния организма на биодоступность лекарственного вещества.
Факторы, которые влияют на биодоступность . Абсолютная биодоступность некоторого лекарственного средства, введенная несосудистым путем, обычно меньше единицы (F ‹ 1,0). Разные физиологические факторы уменьшают биодоступность лекарств до их попадания в системный кровоток. К числу таких факторов относятся:
· физические свойства лекарственного средства, в частности, гидрофобность, степень диссоциации на ионы, растворимость),
· лекарственные формы препарата (немедленное высвобождение, применение вспомогательных веществ, методы производства, измененное - замедленное, удлиненное или длительное высвобождение,
· введено ли лекарственное средство натощак или после приема пищи,
· различия в течение суток,
· скорость опорождения желудка,
· индуцирование/ингибирование другими лекарственными средствами или пищей:
o взаимодействие с другими лекарствами (антацидами, алкоголем, никотином),
o взаимодействие с отдельными продуктами питания (грейпфрутовый сок, помело, клюквенный сок).
· белки-переносчики, субстрат для белка-переносчика (напр., P-гликопротеин).
· состояние желудочно-кишечного тракта, его функция и морфология.
При превалировании в клинической картине:
Нарушений гемодинамики:
1. Мезатон 1% -2,0-4,0 мл или Норадреналина гидротартрат 0,2 % - 2,0-4,0 мл или Дофамин (Допамин) 200 мг на 400,0 мл 0,9 % раствора NaCl или 5% раствора глюкозы. Препараты вводятся в/в капельно, скорость введения постепенно увеличивается под контролем системного АД.
2. Преднизолон 500 мг в/в струйно на 100,0 мл 0,9 % раствора NaCl с добавлением 5000 ЕД гепарина ("малая пульс - терапия").
Астматического (бронхообструктивного) синдрома:
1. Эуфиллин 2,4% -10,0 в/в на 20,0 физ.раствора в/в медленно и/или 2-а вдоха из ингалятора "Беротек" или "Сальбутамол"
2. Преднизолон 90-120 мг или дексазон 8-16 мг или гидрокортизон 125-250 мг в/в струйно.
Отека Квинке:
1. Адреномиметики - распылить в дыхательных путях 0,3 мл 0,1% раствора адреналина разведённого в 3 мл 0,9 % раствора хлорида натрия каждые 10 минут, или по 2-а вдоха из ингалятора "Беротек" или "Сальбутамол".
2. ГКС - преднизолон 90-120 мг или дексазон 8-16 мг или гидрокортизон 125-250 мг в/в струйно.
3. Антигистаминные препараты(Н-1- и Н-2-гистаминоблокаторы) в/в (см.выше).
4. 40-80 мг лазикса (фуросемида) в/в.
5. По показаниям, при неэффективности консервативных мероприятий - Трахеостомия.
1.Катехоламины (вазопрессорные препараты) в инъекционных форма (адреналин, норадреналин, дофамин, мезатон). Препараты данной группы оказывают периферическое сосудосуживающее действие за счёт стимуляции альфа-1- (адреналин, мезатон, дофамин в больших дозах, норадреналин) и альфа-2- (норадреналин) адренорецепторов сосудов. Стимулируют сократительную активность миокарда и увеличивают сердечный выброс (адреналин, дофамин в малых и средних дозах) за счёт стимуляции В-1-адренорецепторов миокарда, оказывают бронхолитическое действие (адреналин, дофамин в малых и средних дозах) за счёт стимуляции В-2-адренорецепторов бронхов.
2.Глюкокортикостероиды (ГКС) в инъекционных формах (преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон, целестон). Применяемые в больших дозах ГКС оказывают выраженное положительное действие на гемодинамику больного. Применение ГКС в стандартных дозах (1-2 мг/кг массы в расчёте на преднизолон) рассчитано, прежде всего, на гипосенсибилизацию больного и профилактику рецидива ЛАШ. Гипосенсибилизирующий эффект ГКС развивается не ранее чем через 1-2 часа после в/в введения препаратов данной группы (быстрее всего оказывает положительное действие гидрокортизон, как препарат наиболее близкий по свойствам к эндогенному гидрокортизону). Именно такой промежуток времени необходим для синтеза в организме больного специфических иммуносупрессорных белков. 3. Увлажнённый кислород.
4.Бронхолитики (препараты группы метилксантинов - 2,4% раствор эуфиллина для инъекций; препараты из группы В-2-адреномиметиков в ингаляторах - "Беротек", "Сальбутамол").
5.Плазмозамещающие растворы (0,9 % раствор NaCl, 5 % раствор глюкозы). Струйное введение кристаллоидных растворов способствует уменьшению относительной гиповолемии как за счёт увеличения объёма циркулирующей крови, так и за счёт рефлекторного сосудосуживающего действия при раздражении вводимым струйно препаратом эндотелия сосудов. Преимуществами кристаллоидных плазмозаменителей являются их способность быстро покидать сосудистое русло, что позволяет быстро ликвидировать гиперволемию, а так же их низкая аллергогенность в сравнении с производными декстран.
6.Препараты из группы Н-1- гистаминоблокаторов . Препараты этой группы эффективны примерно у 65 - 70 % пациентов с явлениями крапивницы или ангионевротического отека Квинке. Н-1-гистаминоблокаторы 1 поколения (супрастин, тавегил) в большей степени предотвращают дальнейшее воздействие гистамина, чем способствуют купированию уже развившихся проявлений анафилактического шока.
Используемые в настоящее время антагонисты Н1-гистаминорецепторов 2-го (например, Терфенадин (Селдан), Лоратадин (Кларитин), Астемизол (Гисманал), Цетиризин (Зиртек), Фенкарол) и 3-го поколений (Фексофенадин (Телфаст, Аллегра), Норастемизол (Сепракор), Дескарбоэтоксилоратадин) обладают примерно одинаковой эффективностью, но различаются силой седативного, холинергического эффектов и переносимостью. Напрмер, для препарато 2-го поколения характерным является кардиотоксичекий эффект обусловленный блокадой калиевых каналов, что приводит к удлинению интервала QT и развитию двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (типа "пируэт"). Кроме того, препараты 2-го и 3-го поколений Н-1-гистаминоблокаторов выпускаются только в лекарственных формах для приёма внутрь, что ограничивает их применении в ургентных ситуациях, но позволяет использовать эти препараты для профилактики рецидива ЛАШ. Если лечение антагонистами Н1-рецепторов эффективно, дозу препарата необходимо снижать постепенно во избежание обострения заболевания.
7.Блокаторы Н-2-гистаминорецепторов (циметидин, ранитидин) в инъекционных формах. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о целесообразности такого сочетания. В качестве монотерапии блокаторы Н2-рецепторов недостаточно эффективны. Назначение этих препаратов целесообразно только при сочетании анафилактического шока с определенными типами крапивницы и ангионевротического отека. В рефрактерных случаях необходим подбор комбинации препаратов.
Одними из основных противоаллергических препаратов для лечения аллергических заболеваний являются блокаторы Н,-гистаминовых рецепторов. Их широкое использование в аллергологической практике обосновано важнейшей ролью гистамина - главного медиатора аллергических реакций. В настоящее время известно 3 поколения этих препаратов. Препараты II (цетиризин, лоратадин, эбастин и др.) и III (фексофенадин, дезлоратадин) поколений обладают рядом преимуществ перед препаратами I поколения, которые заключаются в высокой их селективности и продолжительности терапевтического действия, в незначительности или полном отсутствии побочных эффектов, свойственных последним (седативный, антихолинергический эффекты, тахифилаксия и др.) Однако в остром периоде предпочтительнее использовать препараты 1 поколения (хлоропирамин, клемастин и др.). При лечении ринита и конъюнктивита применяют также местные антигистаминные препараты (азеластин, левокабастин).
При лечении аллергического ринита, конъюнктивита, бронхиальной астмы и атопического дерматита используют также кетотифен, который помимо антигистаминного эффекта оказывает стабилизирующее действие на мембраны тучных клеток. Препараты кромоглициевой кислоты - недокромил и кромогликат натрия, также обладающие мембраностабилизирующим свойством, применяются в виде капель, спреев и ингаляционных форм для лечения аллергического ринита, конъюнктивита, бронхиальной астмы. Пероральная форма недокромила натрия используется при пищевой аллергии.
В качестве препарата, повышающего способность сыворотки крови связывать гистамин, используют гистаглобулин - комбинированный препарат нормального человеческого иммуноглобулина и гистамина гидрохлорида. При лечении гистаглобулином повышается уровень антигистаминовых антител, а следовательно, снижается реакция на гистамин и уменьшается его выброс из тучных клеток. Препарат в большей степени используется для лечения классических атопических заболеваний и крапивницы.
При лечении бронхиальной астмы используются антагонисты ß2-адренергических рецепторов: короткого (сальбутамол, тербуталин, фенотерол) и длительного (сальметерол, формотерол, кленбутерол) действия. Препараты этой группы уменьшают спазм гладкой мускулатуры бронхов и секрецию. Антагонисты ß,- и (ß2-рецепторов являются соответственно неселективными и потому могут оказывать негативное воздействие на сердечную мышцу. Теофиллин, использующийся для лечения бронхиальной астмы, обладает бронходилатирующим и отхаркивающим свойством, положительно влияет на сократительную способность дыхательной мускулатуры. Теофиллин представлен препаратами короткого и длительного действия.
ГКС оказывают выраженное противовоспалительное и противоаллергическое воздействие. Применяют как системные, так и топические ГКС, которые выпускаются в виде эндоназальных и эндобронхиальных спреев (флутиказон, беклометазон, мометазон). Нередко применяются комбинированные ингаляционные препараты, включающие ГКС и ß2-агонисты (серетид, симбикорт и др.). Современные возможности позволяют применять различные лекарственные формы ингаляционных препаратов при лечении бронхиальной астмы: ингаляторы разных модификаций, спейсеры, небулайзеры и др. При атопическом дерматите применяются ГКС в виде мази и крема (гидрокортизон, бетаметазон, мометазон, метилпреднизолон, триамцинолон и др.). Возможно также назначение комбинированных местных препаратов: ГКС, антибактериальное и/или противогрибковое средство (тридерм, целестодерм В с гарамицином и др.). При конъюнктивите можно использовать капли, содержащие ГКС или комбинацию ГКС с антибактериальным препаратом; при различных аллергических заболеваниях тяжелого течения (бронхиальная астма, атопический дерматит, крапивница и др.) - таблетированные формы ГКС (преднизолон, метипред и т.д.); при лечении большинства аллергических заболеваний в период обострения - инфузионные формы ГКС короткого действия: дексаметазон, преднизолон, а также пролонгированные формы ГКС для парентерального введения.
К патогенетическим методам лечения аллергических заболеваний относится аллергенспецифическая иммунотерапия, которая проводится при лечении сезонных и круглогодичных заболеваний, протекающих как аллергическая реакция I типа: аллергический ринит, конъюнктивит, атопическая бронхиальная астма, атопический дерматит, анафилактическая реакция на ужаление перепончатокрылыми. Этот метод также применяется и при инфекционно-зависимой аллергической реакции, однако его эффективность в этих случаях дискутируется. Метод заключается в подкожном введении причинно-значимого аллергена с постепенным увеличением его концентрации. Аллерген вводят парентерально, перорально, сублингвально, интраназально, эндобронхильно. После аллергенспецифической иммунотерапии происходят снижение тканевой чувствительности к аллергену, неспецифической тканевой гиперреактивности и угнетение аллергического воспаления. аллергенспецифическая иммунотерапия является основным патогенетическим методом лечения больных атопическими заболеваниями. Для проведения аллергенспецифической иммунотерапии необходимы показания, отсутствие противопоказаний и квалифицированный подход к лечению.
Помимо лекарственных средств используются и другие методы лечения. При осложненной бронхиальной астмы с явлениями обструкции эффективны лечебные бронхоскопические процедуры. У пациентов с атопическим дерматитом и токсико-аллергической реакцией применяются экстракорпоральная иммунофармакотерапия, плазмаферез. При аллергическом рините с полипозом необходимо хирургическое лечение. Больным с респираторной аллергией полезны физиотерапевтические методы лечения, лечебный массаж, лечебная гимнастика, плавание.
При внутримышечном и подкожном введении создаются депо препарата в тканях, которые постепенно всасываются (резорбция), распределяются и оказывают эффект. Такой путь широко используется, когда лекарство разрушается (пенициллин) или не всасывается в желудочно-кишечном тракте (аминогликозиды).
Ингаляционный путь введения используется для введения газов и летучих веществ в анестезиологии, а также аэрозолей для лечения бронхиальной астмы.
Аэрозоли представляют собой частицы, взвешенные в газовой среде. Эти частицы могут быть жидкими (пары), твёрдыми (дым) или мелкодисперсным порошком. Аэрозоли позволяют добиться высокой концентрации препарата в дыхательных путях и оказывают быстрое и мощное локальное действие на слизистую бронхов.
Возможно, использование местных аппликаций препаратов на сухую кожу и слизистые. Следует иметь в виду, что часть препарата при местном применении неизбежно всасывается и оказывает резорбтивный эффект.
6.1 Побочные лекарственные эффекты.
Побочный эффект – это любое нежелательное или не предполагаемое следствие применения лекарства.
Все лекарства вызывать побочные эффекты. Риск побочных эффектов должен учитываться по сравнению с ожидаемой терапевтической пользой. Частота побочных эффектов составляет 10-15%. Частота выше при множественной лекарственной терапии и у пожилых.
Различают предсказуемые побочные эффекты. Они связаны с фармакологическими свойствами лекарства и представляют увеличенную, но качественно нормальную реакцию на лекарство.
Это самые распространенные побочные эффекты. Они связаны с дозой и наиболее предотвратимы.
Непредсказуемые побочные эффекты. Они связаны с особенностями пациента, а не с известными лекарственными эффектами. Они включают аллергию и идиосинкразию. Они встречаются реже, обычно не связаны с дозой, более опасны и требуют отмены лекарства.
По степени тяжести побочные реакции различают:
Малые - при них лечение не требуется.
Умеренные - при них требуется изменение лекарственной терапии, проводится специфическое лечение и удлиняется время пребывания в больнице.
Тяжелые . - они потенциально жизнеугрожающие, вызывают постоянные повреждения и требуют интенсивной терапии.
Летальные - они прямо или косвенно способствуют смерти больного.
От 10% до 20% больных в больнице имеют побочные реакции. Их делят на дозозависимые и не связанные с дозой.
Лекарственные средства, оказывая полезное терапевтическое действие, могут вызывать и нежелательные реакции организма. Согласно определению ВОЗ, побочный эффект определяется как любое нежелательное или вредное действие лекарственного средства. Побочные действия различной степени выраженности могут возникать при приеме всех лекарственных препаратов, и могут являться причиной снижения качества жизни больного во время лечения, а в отдельных случаях – приводят к серьезным нарушениям здоровья и могут носить жизнеугрожающий характер.
Нет лекарственных средств, полностью лишенных побочных эффектов. Врач должен быть знаком с ними, вовремя их диагностировать, предупреждать, а в случае появления – и лечить их.
Побочные эффекты лекарственных препаратов часто являются причиной отказа больного от лечения.
Различают следующие типы побочных реакций:
1. избыточный фармакологический эффект;
2. сопутствующие нежелательные побочные эффекты;
3. лекарственная зависимость, синдром отмены;
4. аллергические;
5. генетические;
6. идиосинкразия.
Избыточный фармакологический эффект. Он обусловлен избыточным содержанием препарата в организме вследствие накопления или вследствие передозировки лекарственного средства в результате сниженного выведения или метаболизма. Например, передозировка седативных препаратов ведет к длительному бессознательному состоянию. Передозировка антигипертензионных препаратов ведет к артериальной гипотензии. При передозировке лекарственных средств возможно появление токсических эффектов, не связанных с фармакологическим эффектом. Такого рода эффекты обычно носят органотропный характер и проявляются нарушениями со стороны почек, печени или крови
Так, например, передозировка антибиотиков из группы аминогликозидов ведет к нефротоксичности или ототоксичности. Предрасполагает к развитию органных токсических эффектов заболевание данного органа, а также назначение двух препаратов с однонаправленным токсическим действием, а также нарушение биотрансформации и элиминации.
Митохондриальные субстраты, янтарная, глутаминовая, яблочная кислоты в составе лекарственных средств, способны нормализовать процессы биотрансформации и элиминации лекарств при нарушениях функции печени и почек.
Сопутствующие нежелательные побочные эффекты. Они обусловлены введением лекарственного вещества в терапевтических дозах и обусловлены влиянием на однотипные рецепторы по всему организму. Практически каждый лекарственный препарат наряду с основным лечебным эффектом имеет сопутствующие эффекты, которые не нужны для лечения данного заболевания, но являются неизбежным приложением к основному действию. Например, использование при анафилактических кожных реакциях димедрола неизбежно сопровождается седацией и сонливостью в результате действия на ЦНС. Больного необходимо предупредить о возможных сопутствующих нежелательных эффектах и часто такого рода эффекты являются той ценой, которую платит больной за лечение.
Лекарственная зависимость . Она характеризуется потребностью в повторении приема лекарственных средств. Различают психическую зависимость, при которой прием препарата используется для получения приятных ощущений, связанных с повышением настроения. Постепенно психическая зависимость переходит в физическую, при которой прием препарата необходим для снятия крайне неприятных симптомов абстиненции. Наиболее часто психическая и физическая зависимость развивается к алкоголю, снотворным и наркотическим анальгетикам.
Другой формой лекарственной зависимости является синдром отмены . Резкая отмена препарата может вызвать значительное повышение функций, ранее подавляемых лекарственным препаратом. Так, быстрая отмена антиангинальных препаратов (нитраты, бета-блокаторы) ведет к приступу стенокардии. Поэтому производится постепенная отмена большинства лекарственных препаратов.
Генетически обусловленные побочные эффекты. Повседневная практика показывает, что эффект одного и того же лекарственного средства неодинаков у различных людей. Эти различия могут быть обусловлены генетическими факторами.
При повторном введении некоторых лекарственных веществ возможна лекарственная зависимость. Под лекарственной зависимостью понимают потребность в повторных приемах препарата для того, чтобы воспроизвести его воздействие на психику или избежать симптомов, связанных с прекращением приема этого вещества (синдром отмены).
Лекарственная зависимость может быть психической и физической.
Психическая зависимость характеризуется субъективной потребностью в повторном приеме для воспроизведения эйфории, повышения настроения и положительных эмоций, вызываемых этими веществами.
Физическая зависимость хар-ся крайне неприятными для больного явлениями абстиненции и лишь повторный прием соответствующего препарата снимает симптомы абстиненции. Если при психической зависимости, упрощенно говоря, человек принимает вещество для получения удовольствия, то при физической зависимости человек вынужден принимать вещество для снятия крайне тягостных симптомов абстиненции. Лекарственные вещества, способные вызвать лекарственную зависимость, находятся под контролем, и отпуск их сопряжен с рядом ограничений. Частным видом лекарственной зависимости является наркомания и токсикомания. Толерантность, психическая и физическая зависимость развиваются параллельно.
Предварительные данные показывают, что в этих случаях могут быть эффективными цефалоспорины 3 и 4 поколений - цефотаксим (клафоран), цефтриаксон (роцефин), цефпиром, цефепим (максипим), а также гликопептиды, в частности ванкомицин антибиотиками широкого спектра действия. Противогрибковыми препаратами являются амфотерицин В, флуконазол, кетоконазол.
Критерием эффективности антибактериальной терапии является стойкая нормализация температуры тела не позже, чем на третий день от начала лечения, и нормализация лейкоцитарной формулы. В этом случае общая продолжительность введения антибиотиков составляет 7-10 дней, то есть до рассасывания воспалительного инфильтрата в легких.
Дезинтоксикационная терапия. При нетяжелых пневмониях достаточно приема жидкости внутрь в объеме 1.5-2 л в сутки. При тяжелых пневмониях проводится инфузионная терапия. Во избежании развития отека легких следует строго контролировать количество вводимой жидкости. Ориентиром служат прежде всего клинические признаки, а не центральное венозное давление. Предпочтение отдается осмотически активным жидкостям. Эффективны препараты, изготовленные на основе поливинилпирролина (гемодез, неогемодез), поливинилового спирта (полидез). Их вводят в/в капельно по 200-400 мл два раза в сутки. При низком артериальном давлении показано вливание 100-200 мл полиглюкина среднемолекулярного декстрана, который благодаря относительно большой молекулярной массе циркулирует в крови до двух суток, удерживая жидкость в кровяном русле. К осмотически активным жидкостям можно добавить вливание в вену изотонического раствора NaCl, 5% раствора глюкозы. При снижении температуры тела и улучшении общего состояния больного инфузии жидкостей следует заменить обильным питьем.
Коррекция иммунных нарушений При пневмококковой долевой (крупозной)пневмонии нередко выражен гиперергичекий компонент воспаления. В этом случае благоприятное действие может оказать добавление к терапии после снижения температуры глюкокортикоидов -преднизолона в дозе 15-20 мг в сутки. В ряде случаев это значительно ускоряет рассасывание воспалительного инфильтрата.
Физиотерапия Играет существенную роль в лечении пневмонии. При нормализации температуры или снижении ее до субфебрильных величин, уменьшении выраженности интоксикации назначается электрическое поле УВЧ.
В последние годы интерес к макролидам значительно возрос, что объясняется не только их исключительной эффективностью при лечении атипичных пневмоний, но и возможностью применения при пневмококковых и стрептококковых пневмониях. Было установлено, что макролиды накапливаются в легочной паренхиме, слизистой оболочке бронхов, альвеолярных макрофагах, создавая высокие местные концентрации.
Таблетированные макролиды представлены в России широким спектром препаратов. Родоначальником этих антибиотиков является эритромицин, который назначается по 400-500 мг каждые 6 ч. Джозамицин применяется по 500 мг 3-4 раза в сутки. Мидекамицин назначается по 400 мг каждые 8 ч. Спирамицин выпускается в таблетках по 1,5 и 3,0 млн МЕ. При лечении атипичных пневмоний спирамицин назначают по 3,0 млн МЕ 2 раза в сутки. Рокситромицин используется по 150 мг каждые 12 ч, а в легких случаях может применяться по 300 мг 1 раз в сутки. Кларитромицин назначают по 250 мг каждые 12 ч. Кларитромицин также выпускается и в таблетках по 500 мг. Эта лекарственная форма может использоваться каждые 12 ч при пневмониях средней тяжести. Близким по спектру действия к макролидам является антибиотик из группы азалидов азитромицин. Этот антибиотик выпускается в капсулах по 250 мг и таблетках по 500 мг. Существуют две схемы лечения азитромицином. Препарат можно назначать по 500 мг в первые сутки и по 250 мг каждые 24 ч в последующие дни лечения. Другая схема предусматривает использование азитромицина по 500 мг каждые 24 ч. При таком режиме дозирования доказан длительный постантибиотический эффект, достигающий 72 ч, если азитромицин применяли не менее 3 дней. В случаях, когда предполагается бактериемия, азитромицин не используют и предпочтение отдают кларитромицину.
Из тетрациклинов в настоящее время применяется доксициклин, который назначают по 100 мг 2 раза в день в первые сутки лечения, а в дальнейшем по 100 мг с 24-часовыми интервалами. Офлоксацин и ципрофлоксацин являются наиболее широко применяемыми в нашей стране фторхинолонами, для них характерна высокая биодоступность, вследствие которой таблетированные препараты высокоэффективны. Фторхинолоны создают высокие тканевые концентрации в легочной паренхиме. Офлоксацин применяют по 200 мг каждые 12 ч, а ципрофлоксацин - по 250 мг каждые 12 ч. В отношении пневмококков и стрептококков эти фторхинолоны менее активны чем макролиды. Моксифлоксацин и левофлоксацин успешно подавляют практически любую флору, вызывающую пневмонии. Продолжительность лечения антибиотиками микоплазменной и хламидийной пневмонии составляет 2 недели, легионеллезной пневмонии - 3 недели.
У этой категории больных особенно высока вероятность этиологической роли псевдомонад и полирезистентных (госпитальных) штаммов энтеробактерий, стафилококков, энтерококков. Могут быть следующие варианты эмпирической терапии: карбапенемы внутривенно (меропенем 1 г 3 раза; имипенем 0,5 г 4 раза), антипсевдомонадные цефалоспорины IV поколения + аминогликозиды, антипсевдомонадные пенициллины (мезлоциллин, азлоциллин, пиперациллин, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавулановая кислота) + аминогликозиды, азтреонам + аминогликозиды, ципрофлоксацин (например, в комбинации с аминогликозидами); при подозрении на легионеллезную инфекцию - макролиды (эритромицин, азитромицин, мидекамицин и др.); при высокой вероятности стафилококковой или энтерококковой инфекции - гликопептиды (ванкомицин); при неэффективности предшествующей терапии, включавшей гликопептиды - противогрибковые препараты (амфотерицин В, флюконазол).
При аспирационных ГП высока вероятность этиологической роли анаэробов, поэтому в схему лечения включают антианаэробные препараты широкого спектра действия (защищенные b-лактамы, цефокситин, цефотетан, цефметазол, карбапенемы) или узкой направленности (метронидазол, тинидазол, линкомицин, клиндамицин) в комбинации с другими антибиотиками.
Длительность антибиотикотерапии при ГП, определяеемая обычно индивидуально, варьирует в зависимости от характера течения и колеблется от 7-10 до 14-21 дня. Клиническое улучшение не бывает явным в течение первых 48-72 часов и, следовательно, выбранную схему антимикробного лечения в этот период не следует менять; корректировать терапию лишь тогда, когда будет отмечено прогрессирующее ухудшение или будут получены соответствующие результаты первичного микробиологического исследования. Основным критерием завершения антибиотикотерапии является стойкая (в течение 3-4 дней) нормализация температуры. Сохранение отдельных клинических, лабораторных и/или рентгенологических признаков заболевания не является абсолютным показанием к продолжению антибактериальной терапии или ее модификации. В подавляющем большинстве случаев их разрешение происходит самопроизвольно или под влиянием патогенетической и симптоматической терапии.
Фармакотерапия острой астмы
В момент острого приступа БА терапия направлена на ликвидацию основных компонентов удушья (спазм бронхов; повышенное выделение слизи в просвет бронхов, отек стенки бронха). Эта терапия называется симптоматической, т.к. она помогает уменьшить или ликвидировать симптомы болезни, облегчает самочувствие пациента. Эта терапия не действует на аллергическое воспаление и повышенную чувствительность дыхательных путей - основные механизмы развития БА. После снятия приступа цель терапии - предупредить повторение приступов, что может быть достигнуто сочетанием медикаментозных и немедикаментозных методов терапии. Медикаментозная терапия, позволяющая предупредить обострение БА путем уменьшения или ликвидации аллергического воспаления дыхательных путей, называется базисной. Именно базисная терапия, в сочетании с комплексом гипоаллергенных мер (элиминации аллергенов), определяет успех в лечении астмы, помогает взять под контроль течение БА.
Итак, все препараты, которые используются для лечения бронхиальной астмы, принято делить на две группы: базисные или лечебные, то есть обладающие противовоспалительным эффектом, и симптоматические, обладающие преимущественно быстрой бронхолитической активностью.
Препараты бронхолитического действия применяются как для купирования острого приступа астмы при хроническом ее течении, так и для профилактики астмы физических нагрузок, острой астмы, индуцированной аллергеном, а также для снятия тяжелого бронхоспазма при обострении бронхиальной астмы.
Ключевые положения в бронхолитической терапии бронхиальной астмы:
* β2-агонисты короткого действия являются наиболее эффективными бронхолитиками;
* ингаляционные формы бронхолитических препаратов предпочтительнее по сравнению с оральными и парентеральными формами.
Селективные β2-агонисты первой генерации : албутерол (сальбутамол, вентолин), тербуталин (бриканил), фенотерол (беротек) и другие - представляют собой наиболее эффективные бронхолитики. Они способны быстро (в течение 3-5 мин) и на довольно долгий срок (до 4-5 ч) оказывать бронхолитическое действие после ингаляции в виде дозированного аэрозоля при легких и среднетяжелых приступах астмы, а при использовании растворов этих препаратов через небулайзер - и при тяжелых приступах в случае обострения астмы. Однако β2-агонисты короткого действия следует применять только для купирования приступа удушья. Они не рекомендуются для постоянной, базисной терапии, так как не способны уменьшать воспаление дыхательных путей и бронхиальную гиперреактивность.
Алгоритм терапии AC .
Лечение больного с AC должно начинаться в наиболее ранние сроки, уже в амбулаторных условиях - скорая помощь, а продолжаться в условиях приемного отделения стационара, отделений интенсивной терапии или реанимации. Основными медикаментами купирования AC являются:
1. Глюкокортикоиды (ГК) - Триамцинолон (азмакорт), Будесонид (пульмикорт), Преднизолон. принадлежат к числу наиболее эффективных противоастматических средств. Механизм их действия сложный. При лечении бронхиальной астмы на первом плане следующие эффекты:
Противовоспалительное действие - снижение высвобождения медиаторов воспаления (прост
Для цитирования:
Ших Е.В. Биодоступность пероральных препаратов // РМЖ. 2007. №2. С. 95
В условиях интенсивного развития фармацевтической промышленности и огромного разнообразия препаратов для перорального приема у специалистов возникает необходимость обновлять свои знания о препаратах этой категории и процессах, происходящих в организме при их всасывании.
Современные фармацевтические технологии позволяют изменять в определенном диапазоне фармакокинетические параметры перорально принимаемого лекарственного средства. Как правило, эти технологии направлены на повышение биодоступности лекарственного средства и/или уменьшение риска возникновения нежелательных реакций. Объективной характеристикой количества всосавшегося вещества является площадь под кривой концентрация-время (AUC).
На основные фармакокинетические параметры перорально принятого препарата (максимальная концентрация, время ее достижения, период полувыведения, константа скорости элиминации и др.), кроме его физико-химических свойств, существенное влияние могут оказывать состояние желудочно-кишечного тракта пациента и физиологические процессы в системе пищеварения.
В связи с этим представляется важным рассмотреть факторы, влияющие в организме человека на биодоступность лекарственной формы при пероральном приеме.
Физиологические процессы в ЖКТ, влияющие на биодоступность
пероральных лекарственных форм
При пероральном приеме активное вещество таблетки (пока она не растворилась) проходит последовательно ротовую полость, пищевод, желудок, тонкий кишечник.
В ротовой полости таблетка обволакивается слюной. Многие лекарственные формы для перорального приема покрыты специальной оболочкой, препятствующей воздействию на них ферментов слюны, поэтому препараты, назначаемые перорально, не рекомендуется разжевывать.
Длина тонкой кишки - 5 м (двенадцатиперстной - 27-30 см). Пища находится в желудке от 30 мин. до полутора часов, в тонкой кишке - около 4 часов. Как правило, те же самые временные промежутки сохраняются и для лекарственных препаратов, принятых через рот.
Процесс усвоения некоторых лекарственных веществ начинается уже в желудке. Играет роль не только кислотность желудочного сока, но и время опорожнения желудка. У больных с высокой кислотностью желудочного сока вследствие спазма пилорического отдела замедляется опорожнение желудка, в результате чего всасывание лекарственных средств также замедляется. При анацидном состоянии опорожнение желудка наступает быстро, и это приводит к ускорению всасывания лекарственных средств и более быстрому наступлению фармакодинамического эффекта.
Из желудка лекарственное средство поступает в двенадцатиперстную кишку, куда открывается общий желчный проток и проток поджелудочной железы. Компоненты желчи способствуют растворению липофильных препаратов, оболочек, капсул, таблеток с кишечнорастворимым покрытием. В кишечнике активное вещество высвобождается из лекарственной формы и взаимодействует с кишечным соком. При этом соли желчных кислот могут образовывать с некоторыми лекарственными средствами нерастворимые комплексы, что приводит к снижению их биодоступности.
Большинство перорально принимаемых веществ всасывается в тонком кишечнике, имеющем чрезвычайно развитую поверхность (около 200 м2). Скорость поступления в системный кровоток при этом зависит от кровоснабжения кишечника в зоне всасывания.
На процесс всасывания лекарственных веществ существенное влияние оказывает пища. Для большинства лекарственных средств характерно замедление всасывания под влиянием пищи, связанное с замедлением опорожнения желудка. Особенно замедляет эвакуацию желудочного содержимого горячая, кислая, жирная, чрезмерно соленая или сладкая пища, а также пища густой консистенции. Но в некоторых случаях длительное пребывание лекарственных средств в желудке, способствует их более полному растворению и после перехода химуса в тонкую кишку биодоступность может повыситься (например, нитрофурантоин, гипотиазид). В связи с этим прием лекарственных препаратов связывают с режимом питания .
Во-первых, пища может выступать в качестве механического барьера, препятствующего контакту лекарственного средства с эпителием кишечника. Во-вторых, ряд продуктов могут оказывать влияние на рН содержимого желудка. В-третьих, пища может взаимодействовать с лекарственными средствами с образованием хелатных комплексов.
Препарат рекомендуется принимать до еды, если нужно быстро создать высокую концентрацию в крови. В остальных случаях считается целесообразным назначать лекарственные препараты после еды. Лекарственные средства, характеризующиеся значительной биотрансформацией при первом прохождении через печень, целесообразно принимать сразу после еды, при этом их биодоступность увеличивается за счет уменьшения пресистемной элиминации.
Следует отметить, что снижение биодоступности при приеме с пищей некоторых лекарственных препаратов не считают показанием к их назначению перед едой, так как при этом лекарственное средство может оказать раздражающее действие, вызвать обострение гастрита, язвенной болезни и способствовать развитию диспептических явлений.
Учитывая особенности фармакокинетики витаминов, их целесообразно принимать во время еды.
Энтеральный (пероральный) путь введения лекарственного средства является самым распространенным в практической медицине.
Он наиболее удобен и относительно безопасен для пациента. Однако для самого препарата это наиболее долгий и трудный путь, в результате которого происходят естественные потери самого активного вещества, достигающего рецепторного аппарата. В связи с этим некоторые вещества не имеют лекарственной формы для приема внутрь, так как они разрушаются ферментами желудочно-кишечного тракта (например, инсулин и другие белки), кислой средой желудка (например, бензилпенициллин).
Механизмы всасывания
Самый простой механизм транспорта лекарственных веществ - пассивная диффузия через мембраны клеток кишечной стенки (энтероцитов). Скорость всасывания в этом случае пропорциональна градиенту концентрации веществ и существенно зависит от их растворимости в мембране (наиболее легко таким путем всасываются липофильные неполярные вещества). Диффузии, как правило, подвергаются электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии. Растворимость и степень ионизации лекарственного средства определяются рН содержимого желудка и кишечника. Необходимо подчеркнуть, что лекарственные средства путем пассивной диффузии хорошо всасываются не только в тонкой, но и толстой, и прямой кишках, что служит основой для разработки многих лекарственных средств с замедленным выделением действующего вещества, а также введения лекарственных средств ректальным путем.
Вода, электролиты и малые гидрофильные молекулы (например, мочевина) транспортируются в кровь другим механизмом - фильтрацией через поры в эпителии кишечника.
Активный транспорт, использующий специализированные механизмы клеточных мембран и молекулы-переносчики, обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, неорганических ионов, аминокислот, пиримидинов. Он требует для своего осуществления затрат энергии и характеризуется избирательностью, насыщаемостью, возможностью транспорта против градиента концентрации. При активном транспорте часто наблюдается конкуренция веществ за общий транспортный механизм (например, при усвоении некоторых витаминов и минеральных веществ). Степень всасывания зависит от дозы препарата, так как возможен феномен «насыщения белков-переносчиков».
Основной механизм всасывания ксенобиотков (синтезированных) лекарственных веществ - пассивная диффузия, активный транспорт используется редко. Для веществ природного происхождения, таких как аминокислоты, витамины, эссенциальные микроэлементы и др., в организме имеются специализированные активные транспортные механизмы. В этом случае основной путь усвоения - активный транспорт, а пассивная диффузия начинает играть роль только при очень высоких концентрациях.
Лекарственные вещества с большими молекулами или комплексы лекарственного вещества с крупной транспортной молекулой всасываются путем пиноцитоза. При этом происходит инвагинация мембраны клетки кишечного эпителия и образование пузырька (вакуоли), заполненного захваченной жидкостью вместе с лекарством. Вакуоль мигрирует по цитоплазме клетки к противоположной стороне и освобождает содержимое во внутреннюю среду организма. Однако пиноцитоз не имеет существенного значения для всасывания лекарственных средств и используется лишь в редких случаях (например, при усвоении комплекса цианокобаламина с белком - внутренним фактором Кастла) .
Фильтрация через поры имеет значение для всасывания лекарственных средств с молекулярной массой менее 100 Да.
Современные технологии
управляемого высвобождения
в производстве лекарственных средств
Современные аналитические методы позволяют определять в плазме крови сверхнизкие концентрации исследуемых лекарственных веществ, что дает возможность строить фармакокинетическую кривую с большой точностью и, соответственно, с большей определенностью судить о ее параметрах. Это в сочетании со знанием механизма усвоения конкретного вещества при пероральном приеме позволяет целенаправленно разрабатывать его лекарственную форму.
Для пероральных таблетированных препаратов применяются такие технологические приемы, как:
- использование вспомогательных веществ;
- гранулирование;
- микрокапсулирование;
- применение специального прессования;
- покрытие оболочками и т.д.
С их помощью можно изменять время распада таблетки, скорость растворения или выделения лекарственного вещества, место выделения и длительность нахождения в определенной зоне желудочно-кишечного тракта (над окном всасывания). А это, в свою очередь, определяет скорость и полноту всасывания, динамику концентрации лекарственного вещества в крови, то есть биодоступность препарата .
К сожалению, большинство применяемых в фармацевтике технологий производства таблетированных препаратов не позволяют независимо влиять на время и на место усвоения активного вещества, так как обычно препарат непрерывно продвигается по желудочно-кишечному тракту вместе с пищевым комком или химусом. То есть задержка времени высвобождения активного вещества неизбежно сдвигает место высвобождения ниже по пищеварительному тракту. Для некоторых конкретных препаратов предлагаются оригинальные методы решения этой проблемы: таблетки из микрочастиц с адгезивными свойствами, которые «приклеиваются» к слизистой оболочке, или таблетки, разбухающие в желудке настолько, что плавают на поверхности и/или не могут пройти через пилорический сфинктер в кишечник .
На скорость распада таблетки в желудке влияет способ их производства. Так, обычные (прессованные) таблетки прочнее тритурационных (формованных). Скорость распада зависит и от вспомогательных веществ, используемых для придания необходимых свойств таблетируемой смеси (сыпучесть, пластичность, прессуемость, содержание влаги и т.д.).
Кишечнорастворимые таблетки получают путем покрытия их желудочно-резистентной оболочкой или прессованием гранул или микрокапсул, предварительно покрытых такими оболочками. При необходимости оболочки могут обеспечивать и более длительную задержку растворения, чем на 1 час, который таблетка проводит в желудке.
Оболочка может быть достаточно толстой, например, сахарной, которая иногда имеет большую массу, чем ядро таблетки, содержащее лекарственное вещество. Тонкие пленочные оболочки (менее 10% от массы таблетки) могут выполняться из целлюлозы, полиэтиленгликолей, желатина, гуммиарабика и т.д.
Подбором оболочки и введением дополнительных веществ можно достичь замедления нарастания концентрации активного вещества в крови, что важно для снижения риска развития нежелательной реакции и/или сдвинуть время достижения максимума на несколько часов, если требуется продлить действие препарата и тем самым сократить кратность приема в целях повышения комплаентности.
Таблетки пролонгированного действия (ретард), например, обычно получают прессованием микрогранул лекарственного вещества в биополимерной оболочке или распределеннием в биополимерной матрице. При постепенном (послойном) растворении основы или оболочки высвобождаются очередные порции лекарственного вещества.
Современные высокотехнологичные способы доставки позволяют достичь постепенного равномерного высвобождения лекарственного вещества. Например, за счет создания осмотического давления внутри капсулы с действующим веществом. На этом принципе созданы новые лекарственные формы известных препаратов нифедипина (Procardia XL, Pfeizer), оксибутина хлорида (Ditrophan XL, Ortho-McNeil), метилфенидата (Concerta, ALZA) .
Управляемое (контролируемое) высвобождение может достигаться использованием в таблетках микрокапсул с лекарственным веществом, покрытых специальным полимером. После растворения внешнего слоя внутрь капсулы начинает поступать жидкость и по мере растворения ядра происходит постепенное высвобождение и диффузия лекарственного вещества через мембрану капсулы .
Основным фактором, ограничивающим производство и использование подобных лекарственных форм, остается условие необходимости высвобождения всего действующего начала за время прохождения таблеткой основных мест всасывания лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте - 4-5 часов.
Проблемы использования технологий управляемого высвобождения для производства комбинированных
препаратов
Особые технологические проблемы ставят перед разработчиками комбинированные препараты, содержащие несколько активных веществ, требующих для оптимального всасывания различных условий.
Разумеется, если требования к месту и времени усвоения для компонентов одинаковы, можно просто таблетировать смесь или при необходимости (например, для ограничения контакта между компонентами при хранении) предварительно гранулировать и капсулировать компоненты.
Если компонентам требуются различные отделы ЖКТ для оптимального всасывания (желудок и тонкий кишечник или проксимальные и дистальный отделы тонкого кишечника), то таблетки прессуют из гранул с разными скоростями растворения. В этом случае возможно также использование технологий многослойного таблетирования или контролируемого высвобождения (с несколькими компартментами).
Если компоненты комплексного препарата должны усваиваться в разное время (но в одном месте желудочно-кишечного тракта), то альтернативы раздельному приему нет. Примером могут служить некоторые пероральные контрацептивы.
Обычно в состав комбинированного лекарственного средства не включают компоненты, отрицательно влияющие на сохранность, усвоение или фармакологическое действие друг друга. С витаминно-минеральными комплексами дело обстоит гораздо сложнее. Многие из них содержат в одной таблетке десятки компонентов, между которыми возможны описанные антагонистические взаимодействия. Закономерны следующие вопросы. Насколько целесообразно объединение в одной таблетке такого большого количества биологически активных веществ? Могут ли современные фармацевтические технологии создать такую лекарственную форму, которая обеспечила бы оптимальное всасывание всех компонентов при одновременном приеме?
Особенности всасывания витаминов
и микроэлементов
Рассмотрим особенности всасывания витаминов в желудочно-кишечном тракте (табл. 1).
Все витамины подразделяются на два класса в зависимости от их растворимости: жирорастворимые (липофильные) и водорастворимые (гидрофильные). К первым относятся витамины A, D, E и K, ко вторым - все витамины группы B, витамины С и H (биотин). Естественно, что растворимость существенно влияет на всасывание.
Жирорастворимые витамины могут перейти в водную среду лишь в составе мицелл, образующихся при эмульгировании желчью (солями желчных кислот) жиров в проксимальном отделе тонкого кишечника. Там же происходит всасывание этих витаминов, т.е. их освобождение из мицелл внутрь клеток кишечной стенки (энтероцитов), транспорт особыми гликопротеинами (хиломикронами) из цитоплазмы энтероцитов в лимфу и кровь. Всасывание жирорастворимых витаминов происходит в основном путем пассивной диффузии и зависит от наличия жиров в химусе.
При всасывании водорастворимых витаминов пассивная диффузия играет заметную роль только при приеме нагрузочных (высоких) доз. При приеме витаминных комплексов, содержащих компоненты в профилактических дозах, основное значение имеет активный транспорт. Механизм транспорта различен для разных витаминов.
В состав профилактических витаминно-минеральных комплексов наиболее часто включают в виде солей следующие макро- и микроэлементы: кальций, магний, железо, медь, йод, селен, цинк, марганец.
Как и витамины, эти минералы всасываются в основном в тонком кишечнике. Для активного транспорта во внутреннюю среду большинству из них требуются переносчики. Однако специфичность транспортного процесса не так велика, как в случае витаминов. Поэтому для минералов нередка конкуренция за общий транспортный механизм, когда присутствие в кишечнике одного минерала снижает всасывание другого. Так, в присутствии кальция и магния усвоение железа может снизиться на 50%.
Минералы могут снижать всасывание и некоторых витаминов, влияя на их растворимость или нарушая работу специфических механизмов активного транспорта. Так, ионы кальция и магния уменьшают растворимость витамина в присутствии меди, цинка или железа снижается всасывание рибофлавина.
Известны также примеры межвитаминного взаимодействия, когда один витамин инактивирует другой или нарушает его всасывание.
Так, витамин С окисляет кобаламин уже в таблетке и блокирует его всасывание при растворении таблетки в пищеварительном тракте.
Для эссенциальных микронутриентов, входящих в состав комбинированных витаминно-минеральных препаратов, известны десятки подобных негативных взаимодействий.
К сожалению, рассмотренные выше современные лекарственные формы выпуска витаминно-минеральных комплексов могут предотвратить только часть таких нежелательных взаимодействий.
Наиболее просто предотвратить нежелательный контакт компонентов в период хранения. Например, раздельное гранулирование смесей, содержащих витамины С и В12, позволяет предохранить последний от окисления.
Но если требуется учесть несколько подобных взаимодействий, то усложнение технологического процесса оказывается неприемлемым по экономическим соображениям.
Нежелательных взаимодействий микронутриентов в желудочно-кишечном тракте, когда компоненты-антагонисты имеют разные места всасывания, можно избежать, если использовать при таблетировании отличающиеся по времени растворения гранулы или делать многослойные таблетки. К сожалению, большинство микронутриентов наилучшим образом усваиваются в одной и той же зоне желудочно-кишечного тракта - в проксимальном отделе тонкого кишечника, который химус проходит за достаточно короткое время (около 3 ч).
Например, для того чтобы предотвратить снижение усвоения железа из таблетки витаминно-минерального комплекса, предлагалось помещать железо в труднорастворимое ядро таблетки, а кальций и другие двухвалентные металлы вводить в растворимый внешний слой . К сожалению, метод оказался неэффективным, так как к моменту высвобождения и растворения ядра таблетка покидала оптимальное для всасывания в ЖКТ место.
Практически невозможно технологическими приемами снизить эффект негативных взаимодействий витаминно-минерального комплекса на метаболических путях организма. Для этого требуется согласованное изменение фармакокинетики компонентов .
Максимально эффективным методом предотвращения негативных взаимодействий между компонентами витаминно-минеральных комплексов на сегодняшний день является разделение приема микронутриентов-антагонистов по времени с интервалом в 4 часа.
Литература
1. Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник для студентов высших медицинских учебных заведений. Москва, Изд. дом «ГЭОТАР-МЕД». 2001.
2. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Суханов Б.П., Кудашева В.А. Микронутриенты в питании здорового человека. Москва, «Колос». 2002.
3. Коржавых Э.А., Румянцев А.С. Таблетки и их разновидности, Российские аптеки, 2003 г., №12.
4. О.С.Медведев в печати
5. Theeuwes F. Elementary osmotic pump. J. Pharm. Sci. 64, 1987-1991 (1975).
6. Theeuwes F. et al. Elementary osmotic pump for indomethacin. J. Pharm. Sci. 72, 253-258 (1983).
7. Semenchuk M. R. Avinza Elan. Curr. Opin. Investig. Drugs. 3, 1369-1372 (2002).
8. Gianguido Rindi and Umberto Laforenza. Thiamine Intestinal Transport and Related Issues: Recent Aspects. Proc Soc Exp Biol Med 2000 224: 246-255
9. Zempleni J., Galloway J.R. and McCormick D.B. Pharmacokinetics of orally and intravenously administered riboflavin in healthy humans. Am J Clin Nutr 1996 63: 54-66
10. Paul Holman M.A., B.Chir., M.R.C.Psych. Reprinted from. Journal of Australian College of Nutritional & Environmental Medicine Vol. 14 No. 1; July 1995: pages 5-16 PYRIDOXINE - VITAMIN B-6
11. EUROPEAN COMMISSION. HEALTH & CONSUMER PROTECTION DIRECTORATE-GENERAL. Directorate C - Scientific Opinions. C3 - Management of scientific committees II; scientific co-operation and networks. Scientific Committee on Food. SCF/CS/NUT/UPPLEV/42 Final. 28 November 2000
12. Traber M.G., Rader D., Acuff R.V., Ramakrishnan S., Brewer H.B., Kayden. Vitamin E
dose response studies in humans using deuterated RRR-alpha-tocopherol. Am J Clin Nutr 1998; 68:847-53.
13. Pereira S P, Shearer M J, Williams R, Mieli-Vergani G. Intestinal absorption of mixed micellar phylloquinone (vitamin K1) is unreliable in infants with conjugated hyperbilirubinaemia: implications for oral prophylaxis of vitamin K deficiency bleeding. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2003; 88: F113-F118.
14. US Patent 4 752 479.
15. Ших Е.В. Витаминный статус и его восстановление с помощью фармакологической коррекции витаминными препаратами. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. РАМН. Москва, 2002.
