Метотрексат — побочные действия и передозировка. Метотрексат - применение и побочные эффекты

Метотрексат: инструкция по применению и отзывы

Метотрексат – противоопухолевое средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – таблетки, покрытые оболочкой (по 50 шт. в полимерных банках, в картонной пачке 1 банка).

Действующее вещество – метотрексат, в 1 таблетке – 2,5 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Метотрексат является противоопухолевым, цитостатическим средством, относящимся к группе антиметаболитов. Он ингибирует дигидрофолатредуктазу, отвечающую за восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для продуцирования пуриновых нуклеотидов и их производных).

Метотрексат замедляет клеточный митоз, а также синтез и репарацию ДНК. Повышенную чувствительность к его действию проявляют ткани, склонные к быстрой пролиферации: эпителиальные клетки слизистой оболочки ротовой полости, мочевого пузыря, кишечника, клетки злокачественных опухолевых образований, эмбриональные клетки, клетки костного мозга. Кроме противоопухолевого, препарат характеризуется также иммунодепрессивным действием.

Фармакокинетика

При приеме внутрь всасывание метотрексата определяется величиной дозы: при приеме препарата в дозе 30 мг/м 2 он всасывается хорошо, а его биодоступность в среднем составляет 60%.

У пациентов детского возраста с диагнозом «лейкемия» абсорбция вещества варьируется от 23% до 95%. Максимальная концентрация метотрексата достигается за промежуток времени в диапазоне от 40 минут до 4 часов. Его сочетание с приемом пищи приводит к снижению скорости всасывания и уменьшению максимальной концентрации. Степень связывания с белками плазмы (преимущественно альбумином) достигает примерно 50%.

После распределения в тканях метотрексат в значительных концентрациях обнаруживается в почках, печени и особенно селезенке, переходя в форму полиглутаматов. В этих органах препарат может накапливаться на протяжении нескольких недель и даже месяцев.

После перорального приема препарат частично метаболизируется при участии кишечной флоры, преимущественно в печени (независимо от способа введения). При этом образуется полиглутаминовая форма метотрексата, обладающая фармакологической активностью и являющаяся ингибитором дигидрофолатредуктазы и синтеза тимидина. У пациентов, которые получают метотрексат в дозе менее 30 мг/м 2 , период полувыведения в начальной фазе равен 2–4 часам, а в конечной фазе, отличающейся большей продолжительностью, ‒ 3–10 часам при применении небольших доз и 8–15 часам – при применении значительных доз лекарственного средства. У больных с хронической почечной недостаточностью обе фазы экскреции метотрексата могут существенно пролонгироваться.

Метотрексат выводится в основном с мочой в неизмененном виде посредством канальцевой секреции и клубочковой фильтрации. С желчью экскретируется до 10% вещества, которое в дальнейшем реабсорбируется в кишечнике. Выведение метотрексата у пациентов с дисфункциями почек, выраженным транссудатом или асцитом существенно замедляется. При повторном введении препарат кумулируется в тканях в виде полиглутаматов.

Показания к применению

• Трофобластические новообразования;
• Неходжкинская лимфома, острый лимфобластный лейкоз;
• Тяжелая форма псориаза;
• Далеко зашедшие стадии грибовидного микоза;
• Ревматоидный артрит (при отсутствии эффекта других методов лечения).

Противопоказания

• Выраженные нарушения функции почек и/или печени;
• Гематологические расстройства, включая гипоплазию костного мозга, лейкопению, тромбоцитопению, анемию;
• Острая форма инфекционных заболеваний;
• Синдром иммунодефицита;
• Период беременности и грудного вскармливания;
• Возраст до 3 лет;
• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Согласно инструкции, Метотрексат с осторожностью рекомендуется назначать пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенным колитом, инфекционными заболеваниями бактериального, вирусного или грибкового генеза, при выпоте в плевральную полость, асците, обезвоживании, нефролитиазе или подагре в анамнезе; на фоне проводившейся ранее лучевой или химиотерапии.

Инструкция по применению Метотрексата: способ и дозировка

Таблетки Метотрексат принимают перорально.

Дозу и период лечения врач назначает на основании клинических показаний индивидуально с учетом схемы химиотерапии.

• Трофобластические опухоли: по 15-30 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней. Курс лечения повторяют от 3 до 5 раз с перерывом в одну или более недель (с учетом признаков токсичности). Кроме этого, возможно альтернативное назначение по 50 мг 1 раз в 5 дней с перерывом 1 месяц и более, курс предусматривает прием 300-400 мг препарата;
• Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии): по 15-20 мг на 1 м 2 поверхности тела больного 1 раз в сутки 2 раза в неделю или по 7,5 мг на 1 м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней;
• Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии): из расчета по 3,3 мг на 1 м 2 в сочетании с преднизолоном. После достижения ремиссии режим дозирования может составлять по 15 мг на 1 м 2 2 раза в неделю или 2,5 мг на 1 кг веса больного каждые 14 дней;
• Псориаз: по 10-25 мг в неделю, дозу следует повышать постепенно, после достижения оптимального клинического эффекта ее начинают снижать до уровня наименьшей эффективной дозы;
• Грибовидный микоз: начальная доза – по 25 мг 2 раза в неделю, в зависимости от реакции больного и гематологических показателей производится снижение дозы или отмена препарата;
• Ревматоидный артрит: начальная доза – 7,5 мг 1 раз в неделю однократно или в 3 приема с интервалом в 12 часов. С целью достижения оптимального клинического эффекта допускается повышение недельной дозы до 20 мг. После достижения желаемого результата дозу рекомендуется постепенно снижать до уровня наиболее низкой эффективной дозы. Длительность терапии определяется индивидуально. Детям при ювенильном хроническом артрите дозу определяют из расчета по 10-30 мг на 1 м 2 поверхности тела ребенка 1 раз в неделю или по 0,3-1 мг на 1 кг веса.

Побочные действия

• Система кроветворения: тромбоцитопения, анемия (в том числе апластическая), лейкопения, агранулоцитоз, нейтропения, эозинофилия, лимфопролиферативные заболевания, лимфаденопатия, панцитопения, гипогаммаглобулинемия;
• Сердечно-сосудистая система: перикардиальный выпот, перикардит, снижение АД, тромбоэмболия (тромбоз церебральных сосудов, артериальный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, тромбоз вен сетчатки, легочная эмболия);
• Пищеварительная система: тошнота, рвота, анорексия, стоматит, фарингит, гингивит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из желудочно-кишечного тракта (включая мелену, гематемезис), панкреатит, гепатотоксичность (повышение активности печеночных ферментов, печеночная недостаточность, острый гепатит, цирроз и фиброз печени, гипоальбуминемия);
• Нервная система: сонливость, головокружение, головная боль, гемипарез, дизартрия, парез, афазия, судороги; на фоне высоких доз – эмоциональная лабильность, транзиторное расстройство когнитивных функций, энцефалопатия (в том числе лейкоэнцефалопатия), необычная краниальная чувствительность;
• Орган зрения: нарушение зрения (включая преходящую слепоту), конъюнктивит;
• Дыхательная система: редко – дыхательная недостаточность, фиброз легких, альвеолит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), интерстициальный пневмонит (в том числе с фатальным исходом), симптомы интерстициальной пневмонии (потенциально опасной) – отдышка, сухой кашель, лихорадка;
• Кожный покров: зуд кожи, эритематозная сыпь, крапивница, нарушение пигментации, фоточувствительность, алопеция, телеангиоэктазия, экхимозы, эксфолиативный дерматит, фурункулез, угри, мультиформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), некроз и изъязвление кожи, токсический эпидермальный некролиз; при псориазе – жжение кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже;
• Мочеполовая система: цистит, почечная недостаточность или тяжелая нефропатия, протеинурия, азотемия, гематурия, нарушение ово- и сперматогенеза, снижение либидо, транзиторная олигоспермия, импотенция, вагинальные выделения, дисменорея, гинекомастия, выкидыш, дефекты развития плода, гибель плода, бесплодие;
• Опорно-двигательный аппарат: миалгия, артралгия, остеопороз, переломы, остеонекроз;
• Новообразования: лимфома, в том числе обратимая;
• Прочие: повышенная потливость, сахарный диабет, аллергические реакции (включая анафилактический шок), аллергический васкулит, некроз мягких тканей, синдром лизиса опухоли, внезапная смерть, оппортунистические инфекции, угрожающие жизни (в том числе пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция (включая ЦМВ-пневмонию), гистоплазмоз, нокардиоз, криптококкоз, сепсис (в том числе фатальный), опоясывающий лишай, простой и диссеминированный герпес.

Передозировка

Для передозировки Метотрексата специфическая симптоматика не характерна, поэтому ее определяют по уровню действующего вещества препарата в плазме крови.

В качестве лечения рекомендуется введение специфического антидота – кальция фолината – как можно скорее после приема препарата в высоких дозах, желательно на протяжении первого часа. Его доза должна быть равна или превышать соответствующую дозу метотрексата. Последующие дозы вводятся по мере необходимости в зависимости от содержания метотрексата в сыворотке крови. Во избежание преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах следует провести подщелачивание мочи и гидратацию организма, приводящие к ускоренному выведению препарата. Чтобы минимизировать риск развития нефропатии вследствие образования осадка метотрексата либо его метаболитов в моче, рекомендуется дополнительное определение рН мочи перед каждым введением и через каждые 6 часов в течение всего периода применения кальция фолината, использующегося как антидот. Введение последнего необходимо продолжать до снижения концентрации метотрексата в плазме до значения, не превышающего 0,05 мкмоль/л, и повышения рН до значений более 7.

Особые указания

Цитотоксичность препарата требует осторожного обращения с ним. Назначение препарата может производить только опытный специалист. Учитывая свойства и особенности действия Метотрексата, врач должен информировать больного о способности препарата вызывать тяжелые, а порой и фатальные побочные действия и о необходимости соблюдения строгого режима терапии для их минимизации.

Применение препарата следует сопровождать тщательным медицинским наблюдением для своевременного выявления признаков токсического действия, их оценки, и принятия адекватных мер.

Назначение должно производиться на основании полного общего анализа крови с определением содержания тромбоцитов, биохимического анализа крови с установлением активности ферментов печени, сывороточного альбумина, билирубина, исследования функции почек, рентгенографии грудной клетки, при необходимости – тестов на гепатит и туберкулез.

Прием Метотрексата должен проходить в условиях регулярного контроля состояния периферической крови на предмет содержания числа лейкоцитов и тромбоцитов. В течение первого месяца терапии анализ проводится сначала через день, затем с интервалом в 3-5 дней. В последующий период – 1 раз в 7-10 дней, при ремиссии – 1 раз в 1-2 недели. Перед каждым приемом препарата на наличие изъязвлений обследуется слизистая поверхность рта и глотки. Следует проверять: систематически – активность печеночных трансаминаз, функцию почек (клиренс креатинина, азот мочевины), уровень концентрации мочевой кислоты в крови; периодически – рентгеноскопические исследования органов грудной клетки. Состояние костномозгового кроветворения проверяют трижды (до начала терапии, в период лечения, после завершения курса).

Действие препарата может вызвать острую или хроническую гепатотоксичность, включая фиброз и цирроз печени. Хроническая гепатотоксичность может стать следствием приема общей кумулятивной дозы 1,5 г или длительной (2 и более лет) терапии метотрексатом, и привести к фатальному исходу.

Учитывая токсическое воздействие метотрексата на организм больного, следует избегать одновременного назначения других гепатотоксических средств, кроме случаев очевидной необходимости.

Степень токсического эффекта препарата может быть обусловлена отягощающими сопутствующими факторами, такими как ожирение, алкоголизм, сахарный диабет и пожилой возраст больного.

Для объективной оценки функции печени кроме биохимических параметров рекомендуется использовать данные биопсии печени, полученные до начала или после 2-4 месяцев лечения.

В случае умеренного фиброза печени или наличия признаков цирроза метотрексат следует отменить, при диагностировании легкой формы фиброза рекомендуется повторное проведение биопсии через 6 месяцев. При незначительных гистологических изменениях печени (легкое портальное воспаление, жировые изменения) следует соблюдать особую осторожность при дальнейшем применении препарата.

При язвенном стоматите и диарее необходимо прервать терапию метотрексатом из-за большого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника.

Больным следует избегать воздействия прямых солнечных лучей и ультрафиолетового облучения, чтобы не допустить развитие реакции фотосенсибилизации.

Следует учитывать влияние препарата на иммунную систему при проведении иммунологических тестов и возможное ухудшение реакции на вакцинацию. Поэтому в период 3-12 месяцев после отмены препарата больному не показана иммунизация (кроме случаев, рекомендованных врачом), лицам, проживающим с больным, следует отменить иммунизацию против полиомиелита. Больному необходимо носить маску, чтобы избежать контакта с получавшими вакцину против полиомиелита людьми.

В период лечения пациентам детородного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции, а также после окончания терапии – мужчинам в течение 3 месяцев, женщинам – на протяжении не менее после одного овуляционного цикла.

Для уменьшения токсичности высоких доз метотрексата после курса лечения больному показан прием кальция фолината.

Ввиду влияния препарата на центральную нервную систему (головокружения, ощущение усталости), пациентам необходимо воздержаться от управления транспортными средствами или механизмами в период терапии.

Применение при беременности и лактации

Для Метотрексата характерно тератогенное действие: он может вызывать врожденные пороки развития или внутриутробную смерть плода. Если беременность наступила во время лечения препаратом, рекомендуется прерывание беременности в связи с высоким риском негативного воздействия на плод. Метотрексат проникает в грудное молоко, поэтому во время курса терапии необходимо прекратить грудное вскармливание.

Лекарственное взаимодействие

Поскольку препарат является цитотоксичным, одновременный прием любых лекарственных средств должен быть согласован с лечащим врачом. Учитывая свойства и особенности Метотрексата, состояние больного и лекарственное взаимодействие препаратов, врач даст рекомендации, позволяющие избежать появления тяжелых побочных эффектов.

Аналоги

Аналогами Метотрексата являются: Веро-Метотрексат, Метотрексат Тева, Метотрексат-Эбеве, Методжект, Метотаб.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре до 25°C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Формула: C20H22N8O5, химическое название: N-метиламино]бензоил]-L-глутаминовая кислота (и в виде динатриевой соли).
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ антиметаболиты/ антагонист фолиевой кислоты.
Фармакологическое действие: цитостатическое, противоопухолевое, иммунодепрессивное.

Фармакологические свойства

Метотрексат ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, под действием которой из дигидрофолиевой кислоты синтезируется тетрагидрофолиевая кислота, которая, в свою очередь, является донором одноуглеродных групп в образовании тимидилата и пуриновых нуклеотидов, необходимых в синтезе ДНК. Также в клетках метотрексат полиглутаминируется, и образуются метаболиты, которые ингибируют не только дигидрофолатредуктазу, но и прочие фолатзависимые ферменты, в том числе и 5-аминоимидазол−4-карбоксамидорибонуклеотидтрансамилазу, тимидилатсинтетазу. Метотрексат подавляет митоз клеток, репарацию и синтез ДНК, меньше действует на синтез белка и РНК. Метотрексат имеет S-фазовую специфичность, активен против тканей, у которых высокая пролиферативная активность клеток, замедляет рост злокачественных новообразований.
Наиболее чувствительны к метотрексату активно делящиеся клетки опухолей, а также эмбриона, костного мозга, слизистых оболочек кишечника, полости рта, мочевого пузыря. Метотрексат обладает тератогенными свойствами, оказывает цитотоксическое воздействие. При проведении исследований на канцерогенность было обнаружено, что метотрексат приводит к хромосомным повреждениям в клетках костного мозга человека и соматических клетках животных, но данная информация не позволила сделать окончательные выводы о наличии канцерогенности препарата.
Метотрексат эффективен при терапии стероидзависимой бронхиальной астмы, хронических язвенных колитов, болезни Крона, синдрома Рейтера, грибовидного микоза (на поздних стадиях), псориатического артрита, ретикулярной эритродермии, ювенильного ревматоидного артрита, для профилактики реакций «трансплантат против хозяина». При приеме внутрь 30 мг/м2 и меньше полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (биодоступность составляет примерно 60%). У детей с лейкемией уровень всасывания препарата составляет от 23 до 95%. При увеличении дозы до 80 мг/м2 всасывание метотрексата значительно понижается. Максимальная концентрация достигается через 1–2 часа при пероральном и через 0,5 – 1 час при введении внутривенно. Прием пищи замедляет время всасывания примерно на 0,5 часа, но на степень всасывания и биодоступность не влияет. На 50–60% связывается с белками (в основном с альбумином). Через гематоэнцефалический проходит в ограниченной степени (зависит от дозы), поступает в грудное молоко и проникает через плацентарный барьер и оказывает тератогенное воздействие на плод. В клетках (не только печени) метаболизируется с образованием полиглутаматов, которые под действием гидролаз могут конвертироваться в метотрексат. При приеме внутрь частично метаболизируется микрофлорой кишечника. Небольшое количество полиглутаминированных производных продолжительное время удерживается в тканях. Длительность воздействия и время удерживания этих активных метаболитов зависит от типа ткани, клеток и вида опухоли. Незначительное количество метотрексата метаболизируется до 7-гидроксиметотрексата. Накопление данного метаболита происходит после приема высоких доз препарата, которые назначены для терапии остеосаркомы.
Конечный период полувыведения зависит от дозы и равен 3–10 часам при использовании низких доз и 8–15 часам при применении высоких доз препарата. 80–90% введенной внутривенно дозы метотрексата в неизмененном виде выводится почками в течение суток, и менее 10% выводится с желчью. Клиренс метотрексата широко варьирует, уменьшает при использовании в высоких дозах. Выведение метотрексата у пациентов с выпотом в плевральную полость или выраженным асцитом замедленно.

Показания

Хорионкарцинома матки, опухоли центральной нервной системы (лейкемоидная инфильтрация мозговых оболочек); острый лимфолейкоз; рак молочной железы; рак шеи и головы; рак мочевого пузыря, легких, желудка; неходжкинская лимфома; болезнь Ходжкина; ретинобластома; саркома Юинга; остеосаркома; саркома мягких тканей; ревматоидный артрит; рефрактерный псориаз (только при точном диагнозе и при резистентности к прочим видам лечения).

Способ применения метотрексата и дозы

Метотрексат принимают внутрь, вводят парентерально (внутриартериально, внутривенно, внутримышечно, интратекально), это зависти от показаний. Дозы подбираются индивидуально в зависимости от вида опухоли, ее стадии, переносимости и эффективности лечения. Используемые дозы метотрексата в соответствии со схемами терапии делятся на низкие (или обычные) (разовая доза менее 100 мг/м2), средние (разовая доза составляет 100–1000 мг/м2) и высокие (разовая доза более 1000 мг/м2). Лечение низкими дозами (без прикрытия фолинатом кальция): 2 раза в неделю внутривенно 15–20 мг/м2 или раз в неделю внутривенно 30–50 мг/м2, или внутривенно (внутримышечно) по 15 мг/м2 в день 5 дней с повтором через 2–3 недели.
Лечение средними дозами: внутривенно 50–150 мг/м2 (без прикрытия фолинатом кальция) с повтором через 2–3 недели или 240 мг/м2 (внутривенная инфузия больше 24 часов под прикрытием фолината кальция) с повтором через 4–7 дней; или 500–1000 мг/м2 (внутривенная инфузия больше 36–42 часов под прикрытием фолината кальция) с повтором через 2–3 недели.
Лечение высокими дозами (под прикрытием фолината кальция): 1000–1200 мг/м2 (внутривенная инфузия 1–6 часов) с повтором через 1–3 недели (необходимо наблюдение за содержанием метотрексата в крови). Интратекально вводят по 8–12 мг/м2 или 0,2–0,5 мг/кг массы тела через каждые 2–3 дня, максимальная доза составляет 15 мг/м2; после уменьшения симптомов промежутки между курсами лечения составляют 1 неделю, деле составляют 1 месяц, пока показатели цереброспинальной жидкости не придут в норму; профилактические введения интратекально показаны каждые 6–8 недель.
При тяжелом генерализованном резистентном псориазе, включая и псориатический артрит и прочие аутоиммунные болезни, водят метотрексат парентерально 10–50 мг с недельным интервалом; при резистентном ревматоидном артрите -1 раз в неделю внутримышечно 5–15 мг, максимальная доза составляет 25 мг в неделю. Внутрь (перед едой); начальная доза составляет 2,5–5 мг, затем постепенно дозу повышают до 7,5–25 мг в неделю, максимальная суммарная доза в неделю составляет 25 мг.
Метотрексат для парентерального введения в виде лиофилизированного порошка из-за наличия консерванта не пригоден для введения интратекально.
Необходимо избегать зачатия при терапии метотрексатом и после нее (женщинам - не менее одного овуляционного цикла, мужчинам не менее 3 месяцев после терапии). После курса терапии метотрексатом необходимо применение фолината кальция для снижения токсических эффектов препарата. Необходимо соблюдать правила применения и уничтожения метотрексата. Используют метотрексат только под тщательным контролем врача. Для раннего выявления признаков интоксикации необходимо регулярно контролировать состояние периферической крови, активность трансаминаз печени, функциональное состояние почек, периодически проводить рентгенологическое обследование органов грудной полости. Лечение метотрексатом отменяют, если число лимфоцитов в крови меньше 1,5 109/л, нейтрофилов - меньше 0,2 109/л, тромбоцитов меньше 75 109/л. Увеличение содержания креатинина на 50% и больше первоначального уровня требует проведения повторной оценки клиренса креатинина. Возрастание содержания билирубина требует интенсивного дезинтоксикационного лечения. Исследование кроветворения костного мозга стоит проводить до начала терапии, 1 раз во время терапии и по окончании курса терапии. Содержание метотрексата в плазме необходимо определять сразу же после окончания введения, а также через сутки, 2 и 3 суток. При терапии повышенными и высокими дозами необходимо следить за рН мочи. Терапию метотрексатом повышенными и высокими дозами комбинируют с усиленной гидратацией. При появлении язвенного стоматита и диареи лечение метотрексатом прерывают. При развитии пульмональной токсичности терапию метотрексатом прекращают из-за возможности необратимого токсического воздействия на легкие. Необходимо избегать употребления алкоголя и средств, которые обладают гепатотоксичностью; продолжительного нахождения на солнце. При комбинированной терапии необходимо использовать каждый препарат в назначенное время; при пропуске дозы препарат не принимают, а дозу не удваивают. Во время терапии метотрексатом не рекомендуется проведение вакцинации, также необходимо избегать контакта с больными бактериальными инфекциями, с людьми, которые получили вакцину против полиомиелита. Использовать живые вирусные вакцины у пациентов с лейкозом в стадии ремиссии не стоит в течение 3 месяцев после последнего курса химиотерапии. Появление черного дегтеобразного стула, необычных кровоизлияний или кровотечений, признаков угнетения работы костного мозга, точечных красных пятен на коже, крови в моче или кале требует срочной консультации врача. Необходимо стараться избегать ситуаций, при которых возможны развитие кровотечений кровоизлияний, а также травм. Асцит, плевральные экссудаты, выпот в области операционных ран могут привести к интоксикации организма метотрексатом. У пациентов с нейтропенией при развитии гипертермии необходимо эмпирически начать прием антибиотиков.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, анемия (включая и гипо - и апластическая), иммунодефицит, лейкопения, лейкоз с геморрагическим синдромом, тромбоцитопения, почечная или печеночная недостаточность.

Ограничения к применению

Инфекционные болезни, перенесенные недавно операции, язвы желудочно-кишечного тракта и ротовой полости, почечные конкременты или подагра в анамнезе (риск развития гиперурикемии), детский и пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Метотрексат противопоказан при беременности. На время терапии метотрексатом необходимо прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия метотрексата

Нервная система и органы чувств: энцефалопатия, головокружение, нарушение зрения, головная боль, сонливость, боль в области спины, афазия, ригидность мышц задней части шеи, паралич, судороги, гемипарез, утомление, спутанность сознания, слабость, атаксия, раздражительность, тремор, кома, избыточное слезотечение, конъюнктивит, катаракта, корковая слепота, светобоязнь;
система кровообращения и крови: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, гипогаммаглобулинемия, лимфопения, септицемия вследствие лейкопении, геморрагия, перикардит, гипотензия, экссудативный перикардит, тромбоэмболические изменения (церебральный тромбоз, артериальный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, тромбоз почечной вены, легочная эмболия);
система пищеварения: гингивит, язвенный стоматит, фарингит, тошнота, анорексия, рвота, затрудненное глотание, диарея, мелена, желудочно-кишечное кровотечение, изъязвление слизистых оболочек, поражение печени, энтерит, цирроз и фиброз печени; система дыхания: фиброз легких, интерстициальный пневмонит, обострение легочных инфекций;
мочеполовая система: цистит, азотемия, нефропатия, гематурия, выраженная нефропатия, гиперурикемия, дисменорея, нарушение процесса сперматогенеза и оогенеза, нестойкая олигоспермия, фетальные дефекты;
кожные покровы: зуд, кожная эритема, выпадение волос, фотосенсибилизация, угревидное высыпание, экхимоз, фурункулез, де - или гиперпигментация кожи, шелушение, образование волдырей, телеангиэктазия, фолликулит, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз;
аллергические реакции: озноб, лихорадка, крапивница, сыпь, анафилаксия;
прочие: иммуносупрессия, оппортунистическая инфекция (вирусная, бактериальная, протозойная, грибковая), васкулит, остеопороз.

Взаимодействие метотрексата с другими веществами

Пролонгированному и усиленному воздействию метотрексата, которое приводит к интоксикации, способствует совместное использование барбитуратов, нестероидных противовоспалительных препаратов , сульфаниламидов, тетрациклинов, кортикостероидов, триметоприма, парааминогиппуровой и парааминобензойной кислот, хлорамфеникола, пробенецида. Фолиевая кислота и ее производные уменьшают эффективность метотрексата. Метотрексат усиливает влияние непрямых антикоагулянтов (производные индандиона или кумарина) и увеличивает возможность развития кровотечений. Пенициллины уменьшают почечный клиренс метотрексата. При совместном использовании метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действий метотрексата. Всасывание метотрексата (для использования внутрь) может снижать неомицин (для приема внутрь). Если какие-либо препараты оказывают такое же действие на систему крови и кроветворения, как и метотрексат, то происходит усиление угнетения кроветворения при совместном использовании их с метотрексатом. Возможно развитие синергического цитотоксического эффекта при совместном использовании метотрексата с цитарабином. При совместном использовании интратекально метотрексата с ацикловиром парентерально возможны развития неврологических нарушений. Сочетание метотрексата с живыми вирусными вакцинами может привести к интенсификации процесса репликации вируса вакцины, уменьшению образования антител в ответ на введение как инактивированных, так и живых вакцин и усилению побочных явлений вакцины.

Передозировка

При передозировке метотрексатом отсутствуют специфические симптомы. Необходимо немедленное введение фолината кальция для нейтрализации токсического воздействия метотрексата на красный костный мозг. Доза фолината кальция должна быть не меньше дозы метотрексата, ее вводят в течение первого часа; по мере надобности вводят следующие дозы. Также необходимо увеличение гидратации организма, проведение ощелачивания мочи, чтобы избежать выпадения метотрексата и его метаболитов в осадок в мочевых путях.

Иммунодепрессивный, противоопухолевый препарат. Активно воздействует на клетки злокачественных опухолей. Отличается высоким уровнем токсичности. В аптеках отпускается по рецептуре.

Болезни, при которых используется метотрексат

• Нейролейкемия.
• Рак полового члена.
• Трофобластические опухоли.
• Миеломная болезнь.
• Миелобластный лейкоз.
• Лимфобластный лейкоз.
• Рак пищевода.
• Рак мочевого пузыря.
• Эпидермоидный рак шеи, головы.
• Рак печени.
• Рак легкого.
• Рак мочеточников.
• Рак молочной железы.
• Рак почки.
• Рак вульвы.
• Рак шейки матки.
• Рак яичка.
• Рак яичника.
• Грибовидный микоз.
• Неходжкинская лимфома.
• Ходжкинская лимфома.
• Рак предстательной железы.
• Ревматоидный артрит.
• Неметастатическая остеогенная саркома.
• Болезнь Крона.
• Псориаз.
• Синдром Сезари.
• Синдром Рейтера.
• Красный плоский лишай.
• Стероидозависимая бронхиальная астма.
• Хронический неспецифический язвенный колит.
• Псориатический артрит.
• Рассеянный склероз.
• Псориаз.

Инструкция по применению метотрексата

Внутрь, внутримышечно, внутривенно, интеракально. Таблетки принимать целыми, не разжевывая, перед едой. При лечении большими дозами препарата рекомендуется принимать кальция фолинат, чтобы снизить токсическое воздействие метотрексата.

Разновидности метотрексата

Таблетки:

• 2,5 мг АВ (активного вещества).

• 5 мг АВ.

Раствор для инъекций в ампулах:

• Объем 5 мг.

• Объем 10 мг.

• Объем 20 мг.

• Объем 50 мг.

Дозировка метотрексата

Точная дозировка индивидуальна. Рассчитывается на основе показаний, течения болезни, эффективности лечения, особенностей организма больного

Внутрь

Начальная доза 2,5-5 мг. Постепенно недельную дозу увеличивают, пока она не достигнет 7,5-25 мг. Недельная доза не должна превышать 25 мг. Как правило, недельную дозу распределяют на 3 приема, между которыми должно пройти не менее 12-ти часов. Затем делается перерыв на неделю.

Внутривенно, внутримышечно

Дозы рассчитываются с учетом массы тела пациента или площади поверхности его тела. Дозы, превышающие 100 мг на м2 площади, вводятся капельно внутривенно. Для снижения токсических эффектов параллельно вводят фолинат кальция.

Режимы дозирования в зависимости от схемы лечения:

• Суточная доза 400 мкг на 1 кг массы тела. Внутримышечно, внутривенно. Продолжительность курса 4 дня.
• 1 раз в 5 дней по 400 мкг на 1 кг массы тела. Внутримышечно, внутривенно. Продолжительность курса 4 недели.
• 1 раз в неделю по 30-40 мг на м2 площади поверхности тела. Внутримышечно, внутривенно.
• Принимать каждые 2-3 дня по 0,2-0,5 мг на 1 кг массы тела, или по 8-12 мг на м2 площади поверхности тела. Когда признаки симптомов исчезают, интервал увеличивают до 1 недели. После этого постепенно до 1 месяца. Принимать не более 15 мг на м2 площади поверхности тела. Интеракально (инъекция в ткани, окружающие спинной мозг).

Побочные действия метотрексата

• Головная боль.
• Головокружение.
• Энцефалопатия.
• Боли в спине.
• Вялость, сонливость.
• Сонливость.
• Светобоязнь.
• Тремор.
• Конъюнктивит.
• Судороги.
• Раздражительность.
• Тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, нейтропения.
• Геморрагия.
• Анемия.
• Септицемия.
• Гипотензия.
• Перикардит.
• Тромбоэмболия.
• Экссудативный перикардит.
• Фиброз легких.
• Интерстициальный пневмонит.
• Кровотечение ЖКТ.
• Затрудненное глотание.
• Поражение печени.
• Тошнота, рвота.
• Язвенный стоматит.
• Анорексия.
• Гингивит.
• Энтерит.
• Нарушение работы почек и мочевыводящих путей.
• Аллергическая реакция.
• Синдром Стивенса - Джонсона.
• Фурункулез. Образование волдырей.
• Кожная эритема. Шелушение кожи.
• Телеангиэктазия.
• Выпадение волос.
• Экхимоз.
• Фотосенсибилизация.

Противопоказания метотрексата

• Тромбоцитопения, лейкопения.
• Повышенная чувствительность.
• Анемия.
• Почечная недостаточность.
• Иммунодефицит.
• Печеночная недостаточность.
• Ветряная оспа.
• Беременность и лактация.
• Лейкоз, сопровождающийся геморрагическим синдромом.
• Язвенный колит.
• Нарушение функции спинного мозга.
• Стоматит.
• Плевральный выпот.

Прием с повышенной осторожностью:

• Язвенные поражения ЖКТ.
• Язвы в ротовой полости.
• Инфекционные заболевания.
• Восстановительный период после оперативного вмешательства.
• Обезвоживание.
• Почечные конкременты.
• Детский, пожилой возраст.
• Подагра.

Метотрексат при беременности

Во время беременности прием препарата противопоказан. Из-за высокой токсичности он может спровоцировать развитие врожденных патологий и привести к гибели плода. Грудное вскармливание при лечении рекомендуется прекратить. Также желательно воздержаться от зачатия ребенка во время лечения метотрексатом, чтобы избежать возможных осложнений для плода.

каждая таблетка содержит активное вещество: метотрексат - 2,5 мг или 5 мг; вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, повидон, кальция стеарат, крахмал картофельный; оболочка : опадрай II цветной (партия 85F)*. *Состав опадрай II цветного (партия 85F) - желтого : поливиниловый спирт, частично гидролизованный, макрогол/полиэтиленгликоль, хинолиновый желтый алюминиевый лак (Е-104), FD&C желтый № 6/ солнечный закат желтый FCF алюминиевый лак (Е-110), тальк, титана диоксид, железа оксид желтый (Е-172); - оранжевого : поливиниловый спирт, частично гидролизованный, макрогол/полиэтиленгликоль, FD&C желтый № 6/солнечный закат желтый FCF алюминиевый лак (Е-110), тальк, титана диоксид, железа оксид желтый (Е-172), FD&C голубой № 2/ индигокармин алюминиевый лак (Е-132).

Описание

таблетки двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой: дозировкой 2,5 мг - желтого цвета, дозировкой 5 мг - оранжевого цвета.

Фармакологическое действие

Является антиметаболитом группы структурных аналогов фолиевой кислоты. Оказывает противоопухолевое (цитостатическое), иммунодепрессивное действие. Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу.

Подавляет синтез и репарацию ДНК, клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы. После приема внутрь в дозе 30 мг/ м 2 и ниже быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 60%. У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95%. Абсорбция значительно снижается при превышении дозы 80 мг/м 2 (возможно из-за эффекта насыщения). При пероральном введении Сmах достигается через 1-2 ч. Прием с пищей замедляет время необходимое для достижения Сmах, примерно на 30 мин, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются. При приеме в терапевтических дозах независимо от пути введения практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод). Метаболизируется в клетках печени и других клетках с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Частично метаболизируется кишечной микрофлорой (после приема внутрь). Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время. Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли. Незначительно метаболизируется (при приеме обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3-5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при приеме высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы. Конечный Т1/2 носит дозозависимый характер и составляет 3-10 ч при введении низких (менее 30 мг/м 2) и 8-15 ч - высоких доз метотрексата (80 мг/м 2 и более). Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч, с желчью выводится менее 10%. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при высоких дозах. Выведение препарата у больных с выраженным асцитом или выпотом в плевральную жидкость замедленно. При повторном введении накапливается в тканях в виде метаболитов.

Показания к применению

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты и классифицируется как антиметаболит и цитотоксический агент.

Метотрексат используется для лечения взрослых с тяжелыми, активными, классическими или определенной локализации ревматоидными артритами, которые не реагируют или нетерпимы к обычной терапии.

Метотрексат также используется в лечении тяжелого, неконтролируемого псориаза, который не реагирует на другие виды терапии.

Метотрексат используется для получения регресса в широком диапазоне опухолевых заболеваний, включая острые лейкозы, неходжкинские лимфомы, остеогенная саркома и саркомы мягких тканей и солидные опухоли, особенно опухоли молочной железы, легких, головы и шеи, мочевого пузыря, шейки матки, яичников и карциномы яичка.

Противопоказания

Метотрексат противопоказан при следующих состояниях:

Значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль / л);

Злоупотребление алкоголем;

Нарушение функции почек (клиренс креатинина < 20 мл / мин);

Тяжелые острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ);

Язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта;

Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Метотрексат может вызвать гибель плода или тератогенное воздействие при введении беременным женщинам. Метотрексат противопоказан беременным женщинам с псориазом или ревматоидным артритом и должен быть использован для лечения опухолевых заболеваний только тогда, когда потенциальная польза перевешивает риск для плода. Женщины детородного возраста не должны применять метотрексат, пока не исключена беременность и должны быть полностью проконсультированы по поводу серьезного риска для плода, если они забеременели во время лечения.

Следует избегать беременности, если любой из партнеров получает метотрексат во время терапии лекарственным средством и в течение не менее трех месяцев после окончания терапии у пациентов мужского пола, и, по крайней мере, во время одной овуляции после терапии у пациенток.

Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев метотрексат противопоказан кормящим матерям.

Пациенты с псориазом или ревматоидным артритом с алкоголизмом, алкогольной болезнью печени или другими хроническими заболеваниями печени не должны получать метотрексат.

Пациенты с псориазом или ревматоидным артритом, которые имеют явные или лабораторные признаки синдрома иммунодефицита не должны получать метотрексат.

Пациенты с псориазом или ревматоидным артритом, у которых существуют патологические изменения крови, такие, как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, не должны получать метотрексат.

Пациентам с известной гиперчувствительностью к метотрексату не следует принимать препарат.

Беременность и период лактации

Исследования выявили тератогенное действие метотрексата, поэтому его не следует применять в период беременности. Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) и их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и минимум в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременела, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска негативного влияния метотрексата на плод. Метотрексат экскретируется в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время лечения препаратом следует прекратить.

Способ применения и дозы

Препарат принимается внутрь.

Дозировка для лечения ревматоидного артрита:

Взрослые:

Взрослым с тяжелыми, активными, классическими или определенной локализации ревматоидными артритами, которые не реагируют или нетерпимы к обычной терапии, метотрексат следует назначать в дозе 7,5 мг, перорально, один раз в неделю. В предписании рецепта обязательно должен быть определен конкретный день недели приема препарата.

Пожилые:

Метотрексат следует использовать с особой осторожностью у пожилых пациентов, должно быть рассмотрено уменьшение дозировки лекарственного средства.

Дети:

Безопасность и эффективность применения у детей не установлены, за исключением химиотерапии рака.

Дозировка для лечения псориаза:

Для лечения тяжелых форм псориаза рекомендуется принимать препарат в дозе 10 - 25 мг, перорально, один раз в неделю. Дозировка должна быть скорректирована в зависимости от реакции пациента и гематологической токсичности. В предписании рецепта обязательно должен быть определен конкретный день недели приема препарата.

Дозировка для лечения рака:

Рекомендованы разовые дозы, не превышающие 30 мг/м 2 , на период не более 5 дней. Между процедурами приема препарата рекомендуется период отдыха, продолжительностью не менее двух недель, для того, чтобы костный мозг мог восстановиться до уровня нормального функционирования.

Дозы, превышающие 100 мг, как правило, вводятся парентерально и должен быть использован инъекционный препарат. Дозы свыше 70 мг/м 2 не должны вводиться без прикрытия лейковорином или количественного определения сывороточных уровней метотрексата после 24 - 48 часов приема препарата.

Если метотрексат применяют в составе комбинированной химиотерапии, доза должна быть уменьшена, принимая во внимание любую перекрестную токсичность других лекарственных средств.

Побочное действие

Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия, лейкоэнцефалопатия (особенно у больных после облучения головного мозга), головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез, парез, дизартрия; при применении в высоких дозах: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность; в отдельных случаях - утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома; конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), эозинофилия, агранулоцитоз, ускорение СОЭ, лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания, гипогамма-глобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении; редко - перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны респираторной системы: редко - интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций, дыхательная недостаточность, альвеолит, интерстициальный пневмонит (в т.ч. фатальный), ХОБЛ.

Со стороны органов ЖКТ: гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, гематемезис, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени, острый гепатит, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз (вероятность повышена у больных, получающих непрерывную или длительную терапию), панкреатит.

Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, почечная недостаточность, азотемия, гематурия, протеинурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, фетальные дефекты, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, самопроизвольный аборт, гибель плода.

Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, изъязвление и некроз кожи, эксфолиативный дерматит.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.

Прочие: иммуносупрессия, инфекции: угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в т.ч. пневмоцистная пневмония), ЦМВ (в т.ч. ЦМВ-пневмония), сепсис (в т.ч. фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zoster и Herpes simplex (в т.ч. диссеминированный), остеопороз, артралгия, боль в пояснице, миалгия, остеонекроз, переломы, васкулит, сахарный диабет, лимфома (в т.ч. обратимая), синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть. При лечении ревматоидного артрита: более 10% - повышение активности "печеночных" трансаминаз, тошнота, рвота; 3-10% - стоматит, тромбоцитопения (менее 100 тыс./мкл); 1-3% - кожная сыпь, зуд, дерматит, диарея, алопеция, лейкопения (менее 3000/мкл), панцитопения, головокружение, интерстициальный пневмонит; прочие - снижение гематокрита, головная боль, инфекции (в т.ч. верхних дыхательных путей), анорексия, артралгия, боль в грудной клетке, кашель, дизурия, дискомфорт в глазах, носовое кровотечение, лихорадка, повышенная потливость, звон в ушах, вагинальные выделения. При лечении псориаза: алопеция, фоточувствительность, ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже. При лечении ювенильного ревматоидного артрита: повышение активности "печеночных" трансаминаз (14%), нарушение функции ЖКТ (11%), в т.ч. тошнота, рвота, диарея, стоматит (2%), лейкопения (2%), головная боль (1.2%), алопеция (0.5%), головокружение (0.2%), кожная сыпь (0.2%).

Передозировка

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют. Диагностируется по содержанию метотрексата в плазме.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС, барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, пара-аминобензойной и пара-аминогиппуровой кислот, пробенецида. Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических ЛС (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических ЛС может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол). НПВП на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунисала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). ЛС, блокирующие канальцевую секрецию (например, пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками. Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и др. гепатотоксические ЛС повышают риск развития гепатотоксичности. Фолатсодержащие ЛС (в т.ч. поливитамины) уменьшают токсическое влияние метотрексата на костный мозг. Аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток. Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита. Ацикловир для парентерального применения на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО), был выявлен рак кожи. Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Особенности применения

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 мес после приема препарата; др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Меры предосторожности

Следует избегать зачатия во время лечения метотрексатом и после него (мужчинам - 3 мес после лечения, женщинам - не менее одного овуляционного цикла). После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 недели), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Контроль за состоянием костно-мозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в т.ч. к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 мес после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждых дополнительных 1-1,5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 мес. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительное портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами. Учитывая возможность появления таких побочных реакций, как головокружение, спутанность сознания и сонливость, при применении метотрексата рекомендовано воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.

Форма выпуска

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку. По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача

Метотрексат таблетки аналоги, синонимы и препараты группы

Самолечение может быть вредным для вашего здоровья.
Необходимо проконсультироваться с врачом, а также ознакомиться с инструкцией перед применением.

Данный препарат используют в борьбе с раком, аутоиммунными заболеваниями, при внематочной беременности. С его помощью также вызывают медикаментозные аборты. Действие метотрексата направлено на ингибирование метаболизма фолиевой кислоты.

Начиная с 1950-х гг., этим препаратом начали заменять антифолат аминоптерин, отличавшийся большей токсичностью. Препарат был первоначально синтезирован биохимиком из Индии Йеллапрагадом Суббароу, а клинической разработкой занимался американский педиатр Сидни Фарбер. Препарат включен в Список основных лекарственных средств Всемирного организации здравоохранения, перечень самых важных лекарств, необходимых в основной системе здравоохранения.

Метотрексат был первоначально разработан и по-прежнему используется для химиотерапии либо самостоятельно, либо в сочетании с другими агентами. Он эффективен для лечения ряда раковых заболеваний, включая рак молочной железы , головы и шеи, лейкемию, лимфому, рак легких, остеосаркому, рак мочевого пузыря и трофобластические новообразования.

Аутоиммунные расстройства

Метотрексат применяют в терапии аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита, ювенильного дерматомиозита, псориаза, псориатического артрита, волчанки, саркоидоза, болезни Крона (хотя в недавнем обзоре был поднят вопрос, что при болезни Крона он используется недостаточно), экземы и многих форм васкулита. Хотя первоначально он был разработан как препарат химиотерапии (с использованием высоких доз), в низких дозах метотрексат в целом отличается безопасностью и хорошей переносимостью в лечении аутоиммунных заболеваний. Из-за его эффективности низкие дозы стали теперь терапией первой линии в лечении ревматоидного артрита. Еженедельные дозы полезны для терапии длительностью 12-52 недели, хотя из-за неблагоприятных эффектов ее прекращают в 16% случаев. Хотя метотрексат для аутоиммунных заболеваний принимается в более низких дозах, по сравнению с раком, по-прежнему распространены нежелательные эффекты, такие как потеря волос , тошнота , головные боли и кожная пигментация. Использование метотрексата с НСПВП безопасно при условии адекватного мониторинга. Не все пациенты реагируют на лечение метотрексатом, но в нескольких исследованиях и обзорах было показано, что большинство людей, принимающих его в течение одного года, испытали меньше боли, лучше функционировали, у них реже отекали и болели суставы , и активность заболевания в целом снизилась, как сообщили сами пациенты и их врачи . При помощи рентгена также было показано, что развитие болезни замедлилось или прекратилось у многих пациентов на метотрексате, а прогрессирование полностью остановилось почти у 30% больных, получавших препарат. Для лиц с ревматоидным артритом, получавшие метотрексат, характерен пониженный риск событий сердечно-сосудистой системы, таких как инфаркт миокарда (сердечные приступы и инсульты). Кроме того, его применяли при рассеянном склерозе.

Аборт

Метотрексат представляет собой абортивное средство и используется для прерывания беременности на раннем сроке, как правило, в сочетании с мизопростолом. Кроме того, он нашел применение в лечении внематочной беременности, если нет разрыва маточных труб.

Введение

Метотрексат можно принимать внутрь или вводить путем инъекции (внутримышечно, внутривенно, подкожно или в полость позвоночного канала). Пероральные дозы принимаются еженедельно, а не ежедневно, что помогает сократить токсичность. Рекомендуется стандартный мониторинг с полным анализом крови, функций печени и креатинина. Измерения креатинина показаны хотя бы каждые 2 месяца.

Видео о метотрексате

Побочные эффекты метотрексата

Среди наиболее распространенных побочных эффектов гепатотоксичность (повреждение печени), язвенный стоматит , снижение содержания белых кровяных телец в крови и, таким образом, предрасположенность к инфекции , тошнота, боли в животе, усталость , лихорадка , головокружение , острый пневмонит, редко фиброз легких и почечную недостаточность . Метотрексат отличается тератогенными свойствами (вреден для плода) и, следовательно, не применяется во время беременности.

Сообщалось о реакциях на метотрексат со стороны ЦНС, особенно, при введении в полость позвоночного канала, которые включают миелопатию и лейкоэнцефалопатии. Он имеет множество побочных эффектов со стороны кожи, в частности, при введении в высоких дозах.

Хотя он недостаточно понят, возможным серьезным неблагоприятным эффектом метотрексата является неврологическое повреждение и потеря памяти. Нейротоксичность может быть результатом пересечения препаратом гематоэнцефалического барьера и повреждения нейронов в коре головного мозга. Раковые больные , получающие это лекарство , часто называют эти эффекты «химиотерапия мозга» или «туман химиотерапии».

Лекарственное взаимодействие

Пенициллины могут уменьшить выведение метотрексата и тем самым увеличить риск токсичности. Хотя они могут быть использованы вместе, при этом рекомендовано усиление мониторинга. Было выявлено, что аминогликозиды, неомицин и паромомицин, уменьшают всасывание метотрексата в ЖКТ. Пробенецидом ингибируется экскреция метотрексата, в результате повышая риск его токсичности. Ретиноиды и триметоприм, как известно, взаимодействуют с метотрексатом, приводя к аддитивной гепатотоксичностм и гематоксичности, соответственно. Другие иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, могут усиливать его гематологические эффекты, следовательно, приводя потенциально к токсичности. В многочисленных случаях НСПВП также смертельно взаимодействуют с метотрексатом. Также было документально зафиксировано потенцирование закисью азота гематологической токсичности метотрексата. Ингибиторы протонного насоса, среди которых омепразол и противосудорожный препарат вальпроат, увеличивают концентрацию в плазме метотрексата, как и нефротоксических агенты, такие как цисплатин, желудочно-кишечные препараты , колестирамин и дантролен. Кофеин может лишь антагонизировать эффекты метотрексата на ревматоидный артрит посредством антагонизма рецепторов для аденозина.

Механизм действия

Метотрексат, как полагают, влияет на онкозаболевания и ревматоидный артрит в двух различных направлениях. В случае онкозаболеваний метотрексат конкурентно ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФР), фермент , который участвует в синтезе тетрагидрофолата. Афинность метотрексата для ДГФР выше почти в тысячу раз по сравнению с фолиевой кислотой. ДГФР катализирует превращение дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Фолиевая кислота необходима для нового синтеза нуклеозида тимидина, необходимого в синтезе ДНК . Кроме того, фолиевая кислота имеет высокое значение для биосинтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, поэтому синтез будет прерван. Метотрексат, следовательно, ингибирует синтез ДНК, РНК, тимидилатов и белков.

Ингибирование ДГФР не считается основным механизмом в лечении ревматоидного артрита, и, по-видимому, участвуют несколько механизмов, в том числе:

• ингибирование ферментов, участвующих в метаболизме пуринов, что приводит к накоплению аденозина;
• ингибирование активации Т-клеток и сдерживание экспрессии молекулы межклеточной адгезии посредством Т-клеток;
• селективная понижающая регуляция В-клеток;
• увеличение чувствительности CD95 активированных Т-клеток;
• ингибирование активности метилтрансферазы, и в результате происходит деактивация ферментативной активности, связанной с функцией иммунной системы.

Другим механизмом является подавление связывания интерлейкина 1 бета с его рецептором на клеточной поверхности.

История

В 1947 г. группа исследователей во главе с Сидни Фарбером смогла показать, что аминоптерин, химический аналог фолиевой кислоты, разработанный Йеллапрагадом Суббароу из Ледерле, может индуцировать ремиссию у педикатрических больных острым лимфобластным лейкозом. Разработка аналогов фолиевой кислоты была ускорена открытием, что введение фолиевой кислоты ухудшало лейкемию, и что диеты с дефицитом фолиевой кислотой могут, наоборот, производить улучшения. Механизм действия этих эффектов в то время оставался неизвестным. Продолжалась разработка других аналогов фолиевой кислоты, и метотрексат (тогда известный как аминоптерин) к 1950 г. был предложен в качестве средства для лечения лейкемии. Исследования на животных, опубликованные в 1956 г., показали, что терапевтический индекс метотрексата был лучше, чем у аминоптерина, в результате от клинического применения аминоптерина отказались в пользу нового препарата.

В 1951 г. Джейн С. Райт продемонстрировал использование метотрексата при твердых опухолях, показав ремиссию рака молочной железы. Группа Райта впервые продемонстрировала применение препарата при твердых опухолях, в отличие от лейкозов (рак костного мозга). Затем группа Мин Чиу Ли показала полную ремиссию у женщин с хориокарциномой и хориаденомой в 1956 г., а в 1960 г. Райт с коллегами продемонстрировали ремиссию фунгоидного микоза.